Asociaţii medicamentoase – principalele tipuri de interacţiuni medicamentoase de care se va

ţine cont la prescrierea medicamentelor

I. Interacţiuni fizico-chimice
Diureticele de ansă (furosemid, acid etacrinic) sunt incompatibile din punct de vedere fizico-chimice şi în consecinţă nu se amestecă cu alte
medicamente.
Aminofilina este incompatibilă în soluţie cu CaCl2 şi nu se amestecă în soluţie injectabilă cu nici un alt medicament, iar în perfuzie nu se
amestecă cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalină, izoprenalină.
Vitaminele din grupul B şi vitamina C nu se asociază cu antibiotice sau aminoflină în soluţii injectabile. Penicilinele nu se administrează
parenteral în soluţii de glucoză (ar fi inactivate). Ampicilina nu se amestecă cu alte medicamente.
Bicarbonatul de sodiu (NaHCO3) nu se amestecă în soluţie cu săruri de calciu, atropină sau adrenalină.
Atropina sulfat nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu, noradrenalină.
Calciul gluconat nu se amestecă cu bicarbonat şi tetracicline.
Cloramfenicolul nu se amestecă cu tetraciclinele.
Dopamina nu se amestecă cu alte medicamente.
Diazepamul nu se amestecă cu alte medicamente în seringă, nu se diluează.
Digoxinul nu se amestecă cu alte medicamente.
Fierul injectabil nu se amestecă cu vitamina C (dar preparatele pentru administrare internă se asociază, pentru creșterea absorbție, care e mai
facilă în mediul acid).
Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestecă cu alte medicamente.
Gentamicina nu se amestecă cu alte medicamente. Kanamicina nu se amestecă cu alte antibiotice, barbiturice.
Lincomicina nu se amestecă cu alte antibiotice.
Heparina nu se amestecă cu gentamicină, barbiturice, opioide.
Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestecă cu insulină, opioide.
Insulina nu se amestecă cu aminofilină, heparină.
Izoprenalina nu se amestecă cu aminofilină, barbiturice, calciu, ser fiziologic.
Lidocaina nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu.
MgSO4 nu se amestecă cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
Metotrexatul nu se amestecă cu alte medicamente.
Noradrenalina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic, Ringer lactat.
Nitroprusiatul de sodiu nu se amestecă cu alte medicamente.
Oxacilina nu se amestecă cu alte antibiotice, aminofilină, bicarbonat de sodiu.
Oxitocina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu şi vitamina C.
Papaverina nu se amestecă cu substanţe acide (vitamina C, heparină).
Penicilina G potasică nu se amestecă cu aminofilină, vitaminele B, vitamina C, Ringer lactat. Tetraciclinele nu se amestecă cu alte medicamente.
II. 1. Interacţiuni farmacocinetice.
A. Predominant la nivelul absorbţiei
1. a. Tetraciclina şi alte antibiotice din această clasă formează compuşi insolubili cu sărurile de Mg 2+, Ca2+, Fe2+/3+, Al3+, deci nu se
vor da în administrare orală împreună cu astfel de compuşi sau cu lactate. Acidul fitic din alimente (vegetale) formează compuşi
insolubili cu ionii metalici (le scade absorbţia). La fel, fluoroquinolonele (ciprofloxacina) nu se asociază cu lactate sau săruri ale
diverselor metale.
Sucralfatul (medicament care protejează contra acidităţii gastrice) scade absorbţia digoxinei, tetraciclinei, fenitoinei etc.
Furosemidul şi Mg(OH)2 (antiacid) formează compuşi insolubili (scade semnificativ absorbţia diureticului).
Substanţele ce ↓ rata de golire a stomacului ↑ şi timpul de absorbţie (opiacee: loperamid, analgeticele narcotice); atropină;
ganglioplegice etc;
În cazul administrării concomitente pe cale internă, colestiramina ↓ absorbția: digitalice, diuretice tiazidice, antidiabetice orale,
anticoagulante orale cumarinice, salicilaţi, fenilbutazonă.
Tetraciclinele & fluoroquinolonele formează complexe inactive cu substanţele care conţin ioni metalici bivalenţi &trivalenţi
Preparatele cu Fe: se absorb ↑ în mediu acid (de exemplu, în prezența vitaminei C);
Blocantele H2 ↓ absorbția ketoconazol;
Antiacidele: ↓ absorbția digoxin, tetracicline, chinolone, ketoconazol, itraconazol, compuşi cu fier, acid urosodeoxicolic;
Eritromicina ↑ absorbția digoxin (distruge flora intestinală care inactivează parțial digoxinul administrat intern) & ↑
biodisponibilitatea anticoagulantelor orale.
Aciditatea gastrică distruge o serie de medicamente (insulină, benzilpenicilină), făcându-le inaccesibile absorbției. Calea internă
nu poate fi utilizată pentru administrarea acestora.
b. Parasimpaticoliticele şi opiaceele scad viteza de golire a stomacului, întârziind absorbţia medicamentelor la nivel intestinal
(ex.: antiinflamatoare nesteroidale).
Metoclopramidul este utilizat ca antiemetic datorită efectului antidopaminergic central, dar şi ca prokinetic datorită efectului
colinomimetic. Acesta grăbeşte evacuarea stomacului, determinând o absorbţie mai rapidă a etanolului, sărurilor de litiu (Li 2+)
(antimaniacal), acetaminofenului, salicilaţilor, tetraciclinelor etc. Antidepresivele triciclice şi anticolinergice scad evacuarea
gastrică, dar şi motiltatea intestinală. Astfel, acestea întârzie, dar cresc absorbţia anticoagulantelor orale etc.
2. Adrenalina este asociată cu anestezicele locale (ex: lidocaină) datorită efectului vasoconstrictor (scade pătrunderea
anestezicului în vas, crescând proporţia de anestezic care a pătrunde în fibra nervoasă. Procaina (anestezic local) formează cu
benzilpenicilina procainpenicilină, prelungind durata de acţiune a antibioticului.
B. Interacţiuni la nivel de transport. Au loc mai ales atunci când se asociază medicamente cu grad mare de legare de proteinele
plasmatice. Chinidina, verapamilul, nifedipin, amiodaronă deplasează digoxina de pe proteinele plasmatice, crescând riscul de
apariţie al efectelor toxice ale acesteia. Sulfamidele antidiabetice deplasează anticoagulantele orale de pe proteinele de legare,
crescând riscul de accidente hemoragice. Fenilbutazona poate deplasa warfarina de pe proteinele de legare, ↑ concentraţia
plasmatică a fracţiilor libere de warfarină, astfel încât se produce creşterea riscului de accidente hemoragice.
Glucocorticosteroizii ↓ nivelul plasmatic de salicilaţi prin deplasarea de pe proteinele plasmatice.
Antiinflamatoarele nesteroidiene, uricozuricele (probenecid, sulfinpirazona), fenitoin, metotrexat, antidiabeticele orale ↑
concentraţiile plasmatice de acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice.
Cloralhidrat poate deslocui warfarina de pe proteinele de transport plasmatice şi, astfel, produce ↑ efectului anticoagulant.
Fenilbutazona & sulfonamidele pot dislocui fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic.
C. Interacţiuni la nivel de metabolism.
1. a. fluoxetină, paroxetină, sertralină; ketoconazol, itraconazol; cimetidină, omeprazol; claritromicină, eritromicină ;
sulfonamide; doxicilină; propranolol, amiodaronă; clofibrat, benzafibrat; ciprofloxacin, norfloxacin; cloramfenicol; izoniazida;
allopurinol; ciclofosfamidă; disulfiram; fenilbutazonă; azapropazonă; dextropropoxifen.Cimetidina, fenilbutazona, eritromicina şi
troleandomcina, dicumarol, inhibă metabolizarea medicamentelor prin Cyp P 450, scăzând în special metabolizarea fenotoinei,
benzodiazepinelor, anticoagulantelor orale.
b. Fenobarbitalul, fenitoina, primidonă, fenitoină, carbamazepină; rifamcipicină; dexametazonă, steroizi anbolizanți;
spironolactonă; 3,4-benzopiren; 3-metil-colantren; etanol (autoinducție); nicotină cresc metabolizarea medicamentelor prin Cyp
P450, crescând în special metabolizarea anticoagulantelor orale, β-blocantelor, blocantelor canalelor de calciu.
2. Propranololul scade fluxul sangvin hepatic şi consecutive metabolizarea penicilinelor.
D. Interacţiuni la nivel de excreţie. Probenecidul este un medicament uricozuric utilizat în tratamentul gutei (boală caracterizată
prin exces de acid uric în organism, care se depune sub forma tofilor gutoşi la nivel articular). Probenecid acţionează prin
favorizarea eliminării acidului uric prin secreţie tubulară renală, la nivelul tubului contor distal. Însă la acelaşi nivel se realizează
şi eliminarea prin secreţie tubulară a penicilinei, acidul uric competiţionând cu aceasta la eliminarea prin secreţie activă la nivel
tubular renal. În consecinţă, asocierea probenecid cu penicilină trebuie să se realizeze cu scăderea sau spaţierea dozelor de
penicilină. Acidifierea urinii crește eliminerea medicamentelor bazice (amfetaminelor) – de exemplu, cu clorura de amoniu
(NH4Cl), acid ascorbic, acid mandelic, metionină, acid hipuric, probenecid – care crește eliminarea de acid uric; alcalinizarea
urinii (cu NaHCO3): ↑ eliminarea acidului acetilsalicilic, fenobarbitalului. Probenecid întârzie eliminarea indometacin,
sulfonamide antidiabetice, metotrexatului, derivațiloriodați, prin competiție pentru acelasi transportor tubular renal de secreție
tubulară. Benzilpenicilina compeționeaza cu acidul acetilsalicilic la mecanismul de secreție tubulară renală și scade efectul
uricozuric al acestuia. Blocantele receptorilor histaminergici H2 inhibă clearance-ul renal al medicamentelor bazice secretate de
tubii renali (procainamida, amfetamine). Acetazolamida (diuretic, inhibitor al anhidrazel carbonice,stimulează blochează
eliminarea urinară a protonilor H+) crește eliminarea de salicilați și crește eliminarea complexelor formate de agenții chelatori cu
metalele grele (prin alcalinizarea urinii).
II. 2. Interacţiuni farmacodinamice.
1. Asocierea hidralazinei cu β-blocante în terapia hipertensiunii arteriale. Hidralazina este un vasodilatator direct care scade
tensiunea arterială semnificativ, rezultând reacţia compensatorie de creştere a frecvenţei cardiace. Asocierea cu propranolol
(ambele medicamente au efect antihipertensiv) rezultă din faptul că propranolol scade tensiunea arterială mai ales prin scăderea
debitului cardiac (deci pin mecanism diferit de al hidralazinei), iar efectul de blocare al receptorilor β-adrenergici determină
scăderea frecvenţei cardiace (astfel se contrababnsează acţiunea hidralazinei asupra acestui parametru).
2. Glucocorticosteroizii întârzie toleranţa şi cresc eficienţa β-stimulantelor în astmul bronşic.
3. Efectul disulfiram-like. Etanolul este metabolizat la acetaldehidă, apoi acetaldehida este transformată în acetat prin
enzima aldehid-dehidrogenază. Acetaldehida (acest produs intermediar de metabolism) este responsabilă de unele efecte
neplăcute ale consumului etanolic (greţuri, vărsături, rash, cefalee, dureri abdmiminale). Acest fapt stă la baza tratamentului cu
disulfiram (inhibitor al aldehid-dehidrogenazei – în prezenţa unor catităţi mici de etanol, disulfiramul determină efectele
neplăcute amintite). Pe lângă acest medicament, efecte asemănătoare disulfiramului determină şi altele: grisefulvină, sulfamide
antidiabetice (ex.: tolbutamid), tolazolină, metronidazol, cefamandol, cefoperazonă, cefotetan, latamoxef, procarbazină,
cloralfibrat etc. Acestea nu se asociază niciodată cu etanolul.
4. La fumătoare (dependente de nicotină) şi consumatoare de etanol, anticoncepţionalele orale au risc crescut de efecte
adverse, mai ales tromboză venoasă).
5. În general nu se asociază medicamente din aceeaşi clasă sau cu acelaşi mecanism de acţiune – eficienţa ar fi scăzută, dar
riscul de efecte adverse crescut.
6. Antibacteriene.
A. a. se asociază sulfamidele (ex.: sulfometoxazol, sulfometadiazină, sufixazol) = false substrate (analogi PABA=acid para-
aminobenzoic) cu trimetoprim care inhibă dihidrofolat-reductaza şi scade sinteza acidului folic (metabolit strict necesar
bacteriilor, dar pe care omul îl poate lua din mediu). Prin acţiunea inhibitorie la diferite niveluri ale aceluiaşi lanţ metabolic
(sinteza de acid folic), între aceste antibacteriene (chimioterapice de sinteză) se manifestă sinergism de potenţare (efectelor
celor două date împreună este superior sumei efectelor fiecăruia dat separat, atât in vitro cât şi in vivo). Ex.: Cotrimoxazol
=Biseptol®.
b. se asociază frecvent β-lactamine (exemplu: peniciline – ampicilină, amoxicilină) cu aminoglicozide (gentamicină),
pentru că penicilinele cresc penetrarea intracelulară a acestora din urmă. De asemenea, creşte spectrul antibacterian acoperit.
 B. a. Nu se asociază antibiotice bactericide (active în faza de multiplicare rapidă bacterian, ex.: β-lactamine), cu
bacteriostatice (scad multiplicarea bacteriană, exemple: tetracicline, macrolide) – se antagonizează reciproc, dar riscul de efecte
adverse e crescut.
b. Nu se asociază medicamente cu toxicitate crescută la nivelul aceluiaşi organ sau sistem – ex.: aminoglicozide cu
cloramfeniol, toxice renale sau cloramfenicol cu inhibitori ai sintezei de acizi nucleici – sulfamide, trimetoprim, quinolone etc),
datorită toxicităţii medulare.
c. Nu se asociază medicamente active pe anaerobi (metronidazol, cloramfenicol) cu cele active mai ales pe Gram-negativi
(quinolone) pentru că nu are rost.

I. Efecte sinergice

I. A. Efecte terapeutice
Atropina și butilscopolamina realizează un sinergism de sumare (de exemplu, pentru efectul
antispastic). Scopolamina și papaverina realizează un sinergism de potențare (de exemplu, pentru
efectul antispastic).
Sulfametoxazol și trimetoprim realizeaza un sinergism de potențare.
Alte exemple de asociații:
Cisteinilleucotrienele stimulează contracția mușchiului neted bronșic prin acțiunea asupra
receptorului CysLT 1, iar aminofilina relaxează mușchiul neted bronșic prin antagonizarea
receptorilor de adenozină.
Levodopa este un precursor al dopaminei. Cantitatea mare de levodopa administrată pentru
tratarea bolii Parkinson este metabolizată la periferie la sinapsele dopaminergice și adrenergice.
Aceasta face doar o mică parte din levodopa administrată, aproximativ 1-2%, pentru a ajunge la
creier pentru a crește disponibilitatea dopaminei cerebrale. Aceste dezavantaje ar putea fi depășite
prin asocierea levodopa cu carbidopa sau benserazida, două substanțe care inhibă dopa
decarboxilaza, dar care nu traversează bariera hematoencefalică. Benserazida și carbidopa inhibă
DOPA-decarboxilaza periferică, cresc proporția de levodopa pentru a traversa bariera
hematoencefalică ajungând de la 1-2% la aproximativ 10%, ceea ce permite cantități mai mici de
levodopa administrate cu aproximativ 75-80%.
Adrenalina este asociată cu anestezicele locale (lidocaină, procaină etc.) datorită efectului său
vasoconstrictor.

I. A. Efecte adverse
Alcoolul etilic agravează sângerarea gastro-intestinală produsă de salicilați. Acidul
acetilsalicilic, în doze antiagregante, asociat cu nitriți nitrați crește riscul de hemoragii.
Beta-blocantele asociate cu diureticele tiazidice determină accentuarea unei dislipidemii.
Clorpropamida asociată cu diuretice tiazidice determina hiponatremie accentuată.
Aminoglicozidele asociate cu diuretice de ansă determină risc de ototoxicitate.
Fluorochinolonele asociate cu diuretice de ansă determină risc de condroxicitate.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / antagonistii receptorilor vasculari AT 1-R
pentru angiotensina II asociați cu diureticele economisitoare de K + determină hiperkaliemie
accentuată. Diureticele tiazidice / de ansă asociate cu digitalice produc hipopotasiemii.

Antagonismul medicamentos

Acidul folic nu se asociază cu medicamente care inhibă sinteza de acid folic (sulfonamide,
trimetoprim, metotrexat, fenitoin, izoniazida, contraceptive orale). Sulfonamidele nu se asociază cu
anticoagulante orale, antidiabetice orale, metotrexat, fenitoin.
Indometacin determină reducerea eficienței diureticelor de ansă.
 În supradozarea de anticoagulante orale se foloseste drept antidot Vitamina K. În supradozarea
de heparină se foloseste drept antidot Protamina sulfat. În supradozarea de pahicurare, pentru
decurarizare se folosesc drept antidot parasimpaticomimetice indirecte (neostigmina, piridostigmina).
În intoxicația acută cu atropină, se pot folosi drept antidot parasimpaticomimetice directe
(pilocarpina) sau indirecte (neostigmina). În intoxicația acuta cu organofosforate sau cu muscarină,
se foloseste drept antidot atropina.
Acetilcolina și atropina, acetilcolina și scopolamina, acetilcolina și pirenzepina etc., sunt în
relație de antagonism competitiv pe receptorii muscarinici M. Morfina și naloxon, morfina și
naltrexon, morfina și nalmefene etc sunt în relație de antagonism competitiv pe receptorii opioizi.
Gallamina este în relație de antagonism alosteric cu acetilcolina pe receptorii muscarinici M 2
cardiaci. Noradrenalina și adrenalina și histamina sunt în relație de antagonism fiziologic la nivel
vascular.
Carbunele activat este în relație de antagonism fizic cu molecule din anumite toxice, deoarece
le adsoarbe pe suprafața sa. Antiacidele sunt în relație de antagonism chimic cu HCl (acid clorhidric)
gastric.

Interacţiuni între medicamente şi alimente

Interacţiunile dintre alimente şi medicamente sunt mai frecvente decâ t se consideră , în mod obişnuit,
de că tre medicul practician. Unele dintre aceste interacţiuni pot influenţa în mod decisiv farmacocinetica şi,
implicit, rezultatele terapiei. Medicul nu trebuie să subestimeze niciodată indicaţia referitoare la momentul
din zi când trebuie luat medicamentul şi distanţa în timp dintre momentul administră rii şi momentul ingestiei
de alimente. Atunci când un medicament trebuie luat pe stomacul gol, medicul trebuie să insiste asupra
acestui fapt în momentul în care eliberează reţeta şi, în mod obligatoriu, să precizeze clar în instrucţia reţetei
această indicaţie. Indică m, în continuare, unele dintre aceste situaţii:
 Asocierea dintre medicamente şi alimente trebuie evitată în cazul necesită ţii de a se obţine efecte
terapeutice rapide, deoarece este întâ rziată absorbţia unor medicamente (antiinflamatoare nesteroidiene
analgezice, antipiretice, hipnotice, antihistaminice H1). În acest caz, medicamentele se administrează fie cu 1
oră înainte de masă , fie la 2 ore după ingestia de alimente.
 Sulfamidele hipoglicemiante, anorexigenele, antispasticele se administrează cu
1 oră înainte de masă .
 Aminofilina, reserpina, preparatele din fier se pot administra în timpul mesei.
 Prin reducerea pH-ului, sucul de grapefruit reduce absorbţia substanţelor uşor bazice (diazepam,
codeină , clonidină ).
 Alimentele scad absorbţia penicilinelor de semisinteză , cefalosporinelor, lincozaminelor,
macrolidelor, rifampicinei şi altor antibiotice antibacteriene. Este bine ca aceste medicamente să fie
administrate pe stomacul gol.
 Hipnoticele şi medicaţia antiastmatică bronhodilatatoare se administrează seara, înainte de
culcare.
 Tetraciclinele şi chinolonele nu se asociază cu alimentele ce conţin calciu (exemplu: produsele
lactate), pentru că formează complexe greu resorbabile cu ionii de Ca2+. Astfel, scade biodisponibilitatea şi nu se
mai ating concentraţiile eficiente antibacterian în organism.
 Levodopa nu se administrează cu alimente bogate în proteine.
 Gră simile alimentare cresc absorbţia medicamentelor liposolubile (exemplu: albendazolul,
hidroclorotiazida, griseofulvina etc.).
 Malnutriţia proteică (hipoalbuminemie) determină creşterea fracţiei libere a medicamentelor
care se leagă , în proporţie mare, de proteinele plasmatice (sulfamidele antidiabetice, antiinflamatoarele
nesteroidiene, fenitoina, anticoagulantele cumarinice).
 Legumele verzi cu un conţinut crescut de vitamina K (varza, conopida) diminuează eficacitatea
anticoagulantelor cumarinice (care acţionează ca antagonişti ai vitaminei K). În mod asemă nă tor, alimentele
cu un conţinut crescut de acid folic scad eficacitatea metotrexatului şi a sulfamidelor antibacteriene.
 Este contraindicată asocierea dintre alimente bogate în tiramină (brânzeturi fermentate, drojdie de
bere, bere, salam, carne afumată, ciocolată, vin roşu) cu medicamente IMAO.
  Sucul de grapefruit creşte biodisponibilitatea unor medicamente, prin scăderea metabolizării pe calea
CYP3A4 (nifedipina, nisoldipina, verapamil, statine, antihistaminice H1 etc.).

Consumul de etanol şi medicamentele

Etanolul nu este aliment, ci un toxic de agrement. Interacţiunile dintre etanol şi medicamente pot fi
de tip farmacodinamic sau de tip farmacocinetic. Indică m, în continuare, câ teva dintre aceste interacţiuni, cu
observaţia că , în general, nu este indicat, în nicio situaţie, să se asocieze etanolul cu administrarea de
medicamente.
 Este de evitat consumul concomitent de alcool etilic şi medicaţie cu efect de deprimare a
sistemului nervos central (sedative şi hipnotice, tranchilizante, neuroleptice, anticonvulsivante, antidepresive
triciclice, antiemetice, antihistaminice H1).
 Alcoolul etilic inhibă enzimele hepatice implicate în metabolizarea unor medicamente, precum
anticoagulantele orale, crescând, astfel, concentraţia medicamentului în sânge.
 Consumul cronic de etanol determină apariţia de gastrite etanolice şi de afecţiuni pancreatice ce
pot influenţa farmacocinetica.
 În administrare cronică, alcoolul etilic este un inductor al CYP2E1, scăzând, astfel, concentraţia
plasmatică a medicamentelor metabolizate prin acţiunea acestei enzime.
 Ciroza hepatică etanolică , steatoza hepatică şi hepatita cronică etilică afectează grav parenchimul
hepatic, inclusiv sistemele enzimatice implicate în metabolizarea medicamentelor. În acest caz, metabolizarea
va fi mai lentă . La aceeaşi doză pe kilogram/corp administrată bolnavului, concentraţia plasmatică şi tisulară
va fi mai mare.