UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

„CAROL DAVILA”, BUCUREŞTI

ŞCOALA DOCTORALĂ

DOMENIUL MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

Conducător de doctorat:
PROF. UNIV. DR. DĂNUŢ VASILE
Student-doctorand:
STĂNILOAIE DANIEL

2022
 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

„CAROL DAVILA”, BUCUREŞTI

ŞCOALA DOCTORALĂ

DOMENIUL MEDICINĂ

GANGLIONUL SANTINELĂ IN CANCERUL

COLORECTAL

Conducător de doctorat:
PROF. UNIV. DR. DĂNUŢ VASILE
Student-doctorand:
STĂNILOAIE DANIEL

2022
“Căci și bolnavii află și cunosc pe doctorii binefăcători și izbăvitori, nu din
vorbe, ci din fapte” *

Prof.Pr.Dr. DUMITRU STANILOAIE

*Filocalia. Vol1.Sibiu 1947, Institutul de Arte Grafice Dacia Traiană

3
4
Lista cu lucrările ştiinţifice publicate

1. Stăniloaie D, Budin C, IlcoA et al. In vivo sentinel lymph node detection with
indocyanine green in colorectal cancer. Maedica – A Journal of Clinical Medicine.
Mai 2022. doi: 10.26574/maedica.2022.17.2.264
https://www.maedica.ro/articles/2022/2/2022_17(20)_No2_pg264-270.pdf
2. Budin C, Ilco A, Vasile D, Georgescu DE, Stăniloaie D. "Fistura Score" as a
Predictive Instrument for Anastomotic Leak. Chirurgia (Bucur). 2021
Oct;116(5):591-598. Revista indexata ISI.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34749855/
3. Stăniloaie D, Budin C, Vasile D, Iancu G, Ilco A, Voiculescu DI, Trandafir AF,
Ammar T, Suliman E, Suliman E, Dragoş D, Tanasescu MD. Role of methylene
blue in detecting the sentinel lymph node in colorectal cancer: In vivo vs. ex
vivo technique. Exp Ther Med. 2022 Jan;23(1):72. doi: 10.3892/etm.2021.10995.
Epub 2021 Nov 24. PMID: 34934443; PMCID: PMC8649879.
Publication Impact Factor: 2.447
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34934443/
4. Budin C, Stăniloaie D, Vasile D, Ilco A, Balan DG, Popa CC, Stiru O, Tulin A,
Enyedi M, Miricescu D, Georgescu DE, Georgescu TF, Badiu DC, Mihai DA.
Hypocalcemia: A possible risk factor for anastomotic leak in digestive surgery. Exp
Ther Med. 2021 May;21(5):523. doi: 10.3892/etm.2021.9955. Epub 2021 Mar 22.
PMID: 33815596; PMCID: PMC8014963. Autor Corespondent: Daniel Stăniloaie
Spandidos Publication Impact Factor: 2,447
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33815596/
5. Budin C, Stăniloaie D, Ilco A, Tanase A, Ammar T, Seceleanu A, Vasile D.
Impactul financiar al complicațiilor fistuloase în chirurgia tubului digestiv.
Conferința Națională de Chirurgie, Craiova, 2019, sesiunea “Postere”.
6. Stăniloaie D, Budin C, Ilco A, Tanase A, Ammar T, Seceleanu A, Vasile D
Desfiinţarea fistulei recto-vaginale prin procedeul "Martius Flap", Congresul
National de Coloproctologie, Iasi , 14-16 martie 2019
7. Ilco A, Budin C, Stăniloaie D, Tănase A, Ammar T, Lăzăroiu A, Vasile D. Sepsis
cu punct de plecare din metastaze de adenocarcinoma cu origine pulmonară
abcedate paravertebral stâng în loja muşchilor psoas stâng şi obturator stâng.
Congresul Național de Chirurgie, Sinaia, 2018 (sesiunea “Postere”).

5
8. Ilco A, Budin C, Stăniloaie D, Tănase A, Ammar T, Vasile D. Complicațiile
hemoragice ale pseudochistului pancreatic. Congresul Național de Chirurgie,
Sinaia, 2018 (sesiunea “Postere”)
9. Moartea subită – Stăniloaie D, medicalstudent.ro Revista Studentilor Informaţi
(11.01.2012)

6
Lista cu abrevieri şi simboluri

99mTc technetiu 99 metastabil

AJCC american joint committee for cancer

AL fistula anastomotică

APC adenomatosis polyposis coli

APTT timp de tromboplastină parţial activat

AUC area under the curve

BC boala Crohn

CA 19-9 carbohydrate antigen 19-9

CCR cancerul colorectal

CEA antigenul carcinoembrionar

CI intervalul de confidenţă

DALM displazia asociată unei leziuni sau mase proliferative

EMA agenţia europeană a medicamentului

FAP polipoza adenomatoasă familială

FOBT fecal occult blood tests - teste pentru depistarea hemoragiilor oculte
din scaun

FDA food and drug administration

FIT testele imunohistochimice fecale

GLOBOCAN global cancer observatory

HR hazard ratio

ICG verde de indocianat

IBD boala inflamatorie intestinală

7
ICI inhibitorii punctului de control imun

IHC imunohistochimie

IMC indicele de masă corporală

INR international normalized ratio (Raportul internațional normalizat)

ITC celule tumorale izolate

JSCCR societatea japoneză pentru cancerul de colon şi rect

LN limfonodul

LNSM lymph node skip metastasis (metastaze oculte)

MSI instabilitate microsatelitară

MSI-H instabilitate microsatelitară ridicată

MPV volumul mediu al trombocitelor

M2-PK piruvat kinaza M2 fecală

NAFL ficatul gras non-alcoolic

NBI narrow band imaging ( Imagistica în bandă îngustă )

OS supravieţuirea globală

PLT trombocite

RDW red cell distribution width(lățimea distribuției celulelor roșii)

RMST restricted mean survival time

ROC receiver operating characteristics

ROS speciile reactive ale oxigenului

SD deviaţia standard

SEPT9 gena Septin 9

SL sindromul lynch

8
SLN sentinel lymph node ( ganglion santinelă)

SLNB sentinel lymph node biopsy ( biopsia ganglionului santinelă)

TMB încărcătura mutaţională tumorală

9
 Introducere

Importanţa, noutatea şi actualitatea temei

Cancerul colorectal (CCR) este o patologie multifactorială ce presupune o multiplicare

celulară autonomă a unui anumit tip celular, cu potenţial invaziv loco-regional şi la distanţă de
tumora primară, fiind un cancer limfofil.

CCR reprezintă una dintre cele mai importante cauze de morbiditate şi mortalitate,
fiind a treia cauză de mortalitate neoplazică din România, în continuă creştere.

De obicei CCR apare din celulele glandulare şi epiteliale ale intestinului gros.
Tumorile maligne se formează atunci când anumite celule ale epiteliului dobândesc o serie de
mutații genetice sau epigenetice care conferă acestora un avantaj selectiv[1]. Cu o replicare
anarhică anormală, aceste celule dau naștere unui adenom benign care în timp poate evolua
într-un carcinom. CCR cuprinde un grup heterogen de mutaţii şi este încă dificil de proiectat o
terapie moleculară de tip „catch all”[2].

Rolul chirurgiei oncologice în neoplasmul colorectal este reprezentat de efectuarea

colectomiei după ce s-a realizat ligatura primară a pediculilor vasculari. Tehnica colectomiei
presupune atât excizarea formaţiunii tumorale primare cât şi a tuturor ganglionilor limfatici
aferenţi zonei de drenaj tumoral.

Importanţa sistemului limfatic în diseminarea celulelor tumorale a fost bine

documentat. Identificarea ganglionului santinelă şi a teritoriului limfatic este o metodă
introdusă în tratamentul oncologic al tumorilor maligne de sân şi melanom încă din 1994 la
Institutul de Cancer John Wayne din California – Statele Unite ale Americii, unde medicii
au reușit să identifice corect statusul ganglionar la 95% dintre pacienți [3-6]. Detectarea
ganglionului santinelă şi a lanţurilor ganglionare prin colorarea cu colorant intravital
(albastru de metilen 1% sau verde de indocianat(ICG)), poate ghida intervenţia
chirurgicală, cu scopul exciziei complete a tumorii şi a ganglionilor limfatici care pot fi
invadaţi.

Motivatia alegerii temei de cercetare

Rolul acestei Teze de Doctorat este de a identifica prin intermediul a două tehnici,
ganglionul santinelă şi toţi ganglionii limfatici cu posibilă invazie neoplazică,
cartografierea bazinului limfatic regional şi practicarea unei exereze complete a tumorii.

10
 Injectarea substanţei colorante (albastru de metilen sau ICG) are rolul de a
identifica ganglionul santinelă şi de a ghida intervenţia chirurgicală cu scopul exciziei
complete a ariei de drenaj limfatic.

Ultima versiune a AJCC din 2018 raportează că, supravieţuirea pacienţilor creşte o
dată cu excizia unui număr cât mai mare de ganglioni limfatici. Pentru o acurateţe ridicată,
este indicat să existe un număr minim de 12 ganglioni limfatici excizaţi în cazul rezecţiilor
radicale ale CCR [7].

Examinarea pe piesa de exereză a tuturor ganglionilor limfatici, orientează

prognosticul pacienţilor şi stabileşte conduita terapeutică ulterioară etapei chirurgicale a
tratamentului oncologic multimodal.

In România s-a realizat un număr foarte mic de studii cu privire la determinarea

ganglionului santinelă în cancerul colorectal şi am considerat importantă alegerea acestei
teme pentru cercetare.

Incadrarea temei în preocupările internaţionale, naţionale, zonale şi ale

colectivului de cercetare

Tehnica identificării ganglionului santinelă s-a dovedit a fi o metodă deosebit de

eficientă în cancerul mamar şi melanomul malign prin estimarea statusului releelor
limfatice regionale. In aceste cazuri, statusul pozitiv/negativ al ganglionului santinelă
modifică conduita chirurgicală cu posibilitatea minimalizării intervenţiei. In cazul
cancerului colo-rectal, prezenţa sau absenţa invaziei ganglionului santinelă nu modifică
tehnica chirurgicală ci poate creşte acurateţea sa, prin identificarea anumitor situaţii când
chirurgul este nevoit să extindă limfadenectomia.

Ernest A. Gould a introdus pentru prima dată în anul 1960 termenul de ganglion
santinelă în timpul unei parotidectomii[8]. Ganglionul a fost trimis la medicul
anatomopatolog care a emis rezultatul: „ganglion limfatic invadat tumoral”. In anul 1977
Ramon M. Cabanas a identificat un ganglion santinelă la un pacient cu cancer penian[9].

Joosten et al, în 1999 a efectuat un studiu pe 50 de pacienţi cu cancer de colon, la

care a injectat albastru de metilen 1% peritumoral în 4 puncte cardinale. Cartografierea
limfatică a fost posibilă la 35 de pacienţi din 50 (70%). Examinarea histopatologică cu

11
coloraţie hematoxilin-eosină a identificat ganglioni limfatici invadaţi la 20 din cei 35 de
pacienţi[10].

In România, tehnica detectării şi biopsierii nodulului limfatic santinelă pentru

cancerul mamar a fost introdus încă din anul 2003 la Institutul Oncologic Bucureşti
„Prof.Dr.Al. Trestioreanu” şi a devenit tehnică standardizată pentru tumorile maligne
mamare stadiul T1-T2[11].

Un studiu prospectiv multicentric realizat în Elveţia în anul 2012 ce cuprinde 174

de pacienţi, arată o acurateţe ridicată de identificare a ganglionului santinelă de 89%,
media vârstei 73.7 ani, cu o preponderenţă a sexului masculin 54.6%. Identificarea
ganglionilor santinelă s-a făcut în acest studiu in vivo, injectând isosulfan blue 1% într-o
cantitate de 2mL. Timpul de detectare a ganglionului santinelă a fost între 0.5 şi 22 de
minute cu o medie de 5 minute[12].

Un studiu transversal, unicentric, efectuat în Spania pentru tumorile colorectale

care a utilizat tehnica ex vivo prin injectare de albastru de metilen 1% ce a inclus un număr
de 125 de pacienţi, a avut o rată de detectare a ganglionului santinelă de 98%. Incidenţa
mai mare a neoplaziei colonice în acest caz a fost la bărbaţi (80 cazuri) faţă de femei (45
cazuri). Localizarea ganglionului santinelă a fost mai frecvent la nivelul colonului
sigmoidian (58 cazuri) urmată de colonul drept (46 cazuri) colon transvers (8 cazuri) şi
colonul descendent (13 cazuri) [13].

Alt studiu publicat în anul 2000 în Statele Unite ale Americii, realizat într-un
centru Medical din statul Michigan, a inclus un număr de 86 de pacienţi, operaţi în
perioada octombrie 1996 - februarie 1999. Intraoperator s-a injectat Lymphazurin 1%,
peritumoral, subseros, înaintea ligaturii pediculilor vasculari. Identificarea ganglionului
santinelă a fost de 98.8% ( la 85 din 86 de cazuri). Nu au fost găsite metastaze ganglionare
în 56 de cazuri din 85 de cazuri cu ganglioni santinelă identificaţi. In 53 de cazuri din cele
56 pozitive, ceilalţi ganglioni limfatici au fost fără invazie tumorală. Cu ajutorul acestei
metode, 18% dintre pacienţi au primit un Stadiu III conform clasificării AJCC faţă de
stadiul I/II[14].

Un review al literaturii de specialitate publicat în anul 2012, efectuat pe un număr

de 57 de studii ce analizează identificarea ganglionului santinelă în cancerul colorectal,
arată o rată generală de identificare acceptabilă (92%). Rata de detectare a ganglionului/

12
ganglionilor santinelă depinde foarte mult de curba de învăţare. Probleme de tehnică pot
influenţa foarte mult rata de detecţie[15].

Un articol publicat în 2015, care face un review al literaturii din medline, pune în
evidenţă faptul că există metastaze oculte (skip metastases) în ganglionii limfatici santinelă
iar acest lucru are un impact negativ asupra supravieţuirii la 5 ani. Examinarea
imunohistochimică sau prin RT-PCR a ganglionilor, ar putea identifica aceste metastaze
oculte şi ar creste specificitatea şi sensibilitatea tehnicii[16].

O analiză a literaturii de specialitate căutată în PubMed şi publicată în 2022,

incluzând 27 de studii specializate ce cuprind 8786 de pacienți cu anastomoze colorectale
evaluate intraoperator cu angiografie prin fluorescență (ICG), a fost comparată cu pacienții
care au avut doar inspecția vizuală cu lumină albă a anastomozei. Evaluarea anastomozelor
colorectale cu ICG este asociată cu șanse mult mai mici de fistulă anastomotică în
comparație cu evaluarea tradițională cu lumină albă [17].

Obiectivele cercetării:

Această teză de doctorat a avut de urmărit cinci obiective:

1. Primul obiectiv de cercetare a fost o analiză descriptivă a variabilelor urmărite în

studiu. Analiza statistică descriptivă, pentru variabilele continue, au fost calculate
media, mediana, deviaţia standard (SD) minimul şi maximul distribuţiilor, iar
pentru variabilele categoricale au fost calculate frecvenţele absolute şi relative.

2. Al doilea obiectiv a fost reprezentat determinarea performanţelor celor două tehnici

de identificare a ganglionilor limfatici santinelă; Endpointurile principale fiind :
numărul de ganglioni identificaţi, procentul de ganglioni invadaţi din cei
identificaţi, numărul de ganglioni santinelă identificaţi, procentul de ganglioni
santinelă invadaţi din cei identificaţi.

3. Al treilea obiectiv a fost identificarea unor asocieri dintre caracteristicile tumorale

şi o serie de parametrii umorali; Endpointurile principale fiind valoarea acestor
parametrii, raportată la caracteristicile tumorale.

4. Cel de-al patrulea obiectiv a reprezentat o analiză de supravieţuire pentru toţi

pacienţii din studiu, cu identificarea unor factori demografico-clinici care pot

13
 influenţa supravieţuirea, endpointul principal fiind OS (overall survival –
supravieţuirea globală).

5. Rolul detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic regional

în cancerul colorectal.

Nivelul de semnificaţie α din studiu a fost 0.05, astfel că valorile p mai mici de
0.05 au fost considerate semnificative statistic.

Pentru realizarea tehnicii, este necesar ca pacienţii să respecte o serie de criterii.

Criterii de includere şi excludere atât pentru prima metodă de identificare

ganglionară utilizând albastru de metilen atât in vivo cât şi ex vivo cât şi pentru
determinarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat in vivo:

Criterii de includere:

 Prezenţa unei formaţiuni tumorale colorectale, diagnosticată serologic, imagistic,

histopatologic.

Criterii de excludere:

 Existenţa unei tumori maligne sincrone

 Prezenţa metastazelor hepatice, pulmonare, cerebrale, peritoneale

 Femeile însărcinate sau care alăptează

 Chimioterapia sau radioterapia preoperatorie cu excepţia tumorilor rectale

Comentarii sintetice privind metoda de cercetare abordată şi metodologia cercetării

In perioada cercetării doctorale am utilizat două tehnici de identificare a

ganglionului/ganglionilor santinelă. Ambele studii au fost unicentrice, desfăşurate în
Clinica de Chirurgie I a Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti de tip prospective
(detectarea ganglionului santinelă utilizând albastrul de metilen în cancerul colorectal:
tehnica in vivo şi ex vivo s-a desfăşurat în perioada ianuarie 2018 – februarie 2020 şi a
cuprins un număr de 26 pacienţi- Lot A) şi (detectarea ganglionului santinelă utilizând
verde de indocianat în cancerul colorectal prin tehnica in vivo desfăşurat în perioada

14
ianuarie 2020 – mai 2022 şi a cuprins un număr de 34 pacienţi- Lot B), experimental,
randomizat, dar fără un algoritm de randomizare înaintea studiului.

Cercetarea doctorală a fost aprobată de consiliul director şi comisia de etică a

Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti (55321/24.09.2019). Datele au fost obţinute de
la pacienţi, din foile de observaţie, buletinele de anatomie patologică cu respectarea
drepturilor pacienţilor, a eticii, deontologiei medicale şi a legii. Toţi pacienţii au fost de
acord cu prelucrarea datelor cu caracter personal şi au semnat un consimţământ informat în
care li s-a explicat pe întelesul fiecăruia, în ce constă intervenţia chirurgicală şi tehnicile de
detectare a ganglionului santinelă.

Conţinutul lucrării şi rezultatele obţinute

Cercetarea stiinţifică în cadrul tezei de doctorat intitulată „Ganglionul santinelă în

cancerul colorectal” a început în luna ianuarie a anului 2018, prin stabilirea unui protocol
personal de recrutare al pacienţilor şi a tehnicii de injectare a unui singur tip de colorant –
albastru de metilen 1%. Injectarea colorantului s-a făcut pentru o parte dintre pacienţi in
vivo şi pentru restul, ex vivo, neavând criterii pentru alegerea tipului de metodă. Acest tip
de studiu de tip prospectiv, a putut fi realizat cu avizul comitetului local de etică al
Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti. Ultimul pacient inclus în studiu, utilizând
albastru de metilen, a fost în luna februarie a anului 2020. După această dată, am început
un alt studiu în care am început să utilizez verde de indocianat pentru determinarea
ganglionului santinelă şi a bazinului limfatic regional. In cazul substanţei verde indocianat,
injectarea am realizat-o doar intraoperator – in vivo. Căutarea ganglionului / ganglionilor
santinelă am făcut-o cu ajutorul sondei KARL STORZ VITOM® ICG.

In prima parte a cercetării doctorale am realizat un studiu prospectiv, în care au fost

înrolați 26 de pacienți cu cancer de colon şi rect, având indicație chirurgicală curativă. Au
fost utilizate două tipuri de metode: in vivo (16 pacienți) și ex vivo (10 pacienți). Rata de
identificare a fost de 75% pentru tehnica in vivo și 60% pentru tehnica ex vivo, rezultând o
rată globală de identificare de 69,26%. Din 18 pacienți cu ganglioni santinelă identificați
cu ajutorul colorantului, examenul histologic de rutină a detectat metastaze la 6 pacienţi
(33,33%).

A doua parte a cercetării doctorale a constat în detectarea ganglionului santinelă

utilizând verde de indocianat în care au fost înrolați 34 de pacienți ce au îndeplinit criteriile

15
de includere. Noua pandemie de COVID-19 a generat perturbări substanțiale la nivel
mondial și a afectat semnificativ capacitatea spitalelor de a diagnostica și trata pacienții
oncologici[18]. Pacienții au avut acces limitat la serviciile medicale și au ajuns la spital în
stadii mai avansate. Ganglionii santinelă au fost identificați cu succes la 18 pacienți, rata
globală de identificare a fost de 52,94% (18/34 cazuri).

Comparând procentul numărului de ganglioni santinelă invadaţi din totalul

numărului de ganglioni santinelă examinaţi, am constatat că la pacienţii din lotul B,
procentul de ganglioni santinelă invadaţi este mai mare (86.20%) faţă de lotul A (37.50%)
demonstrând performanţa superioară a tehnicii cu verde de indocianat în identificarea
ganglionară şi în special a ganglionilor santinelă invadaţi.

Valoarea tezei este dată de rezultatele obţinute în urma efectuării celor două
tehnici, care nu se utilizează în mod curent în Clinicile de Chirurgie deoarece încă nu a fost
considerată o tehnică standardizată.

Evidenţierea caracterului interdisciplinar al cercetărilor efectuate

Tratamentul tumorilor maligne colorectale este multimodal, desfăşurându-se etapizat în

funcţie de tipul histopatologic, de localizare, împreună cu medicul anatomopatolog, oncolog şi
radioterapeut.

Piesele de exereză împreună cu ganglionii limfatici identificaţi in vivo şi ex vivo au

fost trimise separat către serviciul de Anatomie Patologică al Spitalului Universitar de Urgenţă
Bucureşti. In unele cazuri, ganglionii limfatici santinelă au fost trimişi „în bloc” cu piesa
tumorală, ei fiind marcaţi cu fire „de reper” pentru o disecţie mai laborioasă ce face parte din
tehnica medicului anatomopatolog.

Limitele cercetărilor efectuate

Principala limitare a cercetărilor efectuate este dată de numărul relativ mic de

pacienţi incluşi în studiu însă, având în vedere criteriile de includere şi excludere din cele
două studii, noutatea tehnicii şi caracterul experimental, prezentarea tardivă pacienţilor în
unitatea medicală cu o patologie tumorală malignă, restricţiile intraspitalicesti induse de
pandemia Covid-19, loturile studiate au fost suficente pentru a putea elabora rezultate
coerente care să constituie noi repere de cercetare.

16
 Perspectivele de continuare a cercetărilor

În concluzie, ar trebui efectuate cercetări suplimentare asupra modului în care

aplicarea clinică a detectării ganglionului santinelă poate fi utilizată în cancerul colorectal.

Cazurile în care ganglionii limfatici nu au prezentat invazie neoplazică necesită o

evaluare suplimentară pentru a găsii posibilitatea prezenței micrometastazelor oculte
(LNSM) folosind tehnici de imunohistochimie și reacția de polimerizare în lanț (RT-
PCR).

17
 I. Partea generală

Stadiul actual al cunoaşterii

18
 1.Cancerul colorectal

1.1. Epidemiologie

1.1.1 Incidenţa

Incidenţa reprezintă totalitatea cazurilor de îmbolnăvire provocate de o boală, pe o

anumită perioadă de timp, raportată la totalul populaţiei.

O analiză a datelor GLOBOCAN din 2020, arată că incidenţa cancerului colorectal

(C18-C21) în ierarhia globală a cancerelor, ocupă locul 3 la nivel mondial reprezentând
10% din totalul cancerelor diagnosticate, aproximativ 2.000.000 de cazuri.

Fig 1.1 Incidenţa cancerelor la nivel mondial, statistica Globocan 2020 [21]

19
 Fig1.2 Incidenţa cancerelor în rândul bărbaţilor, toate vârstele [22]

Fig1.3 Incidenţa cancerelor în rândul femeilor, toate vârstele [22]

Incidenţa CCR raportată pe sex: locul 3 în rândul bărbaţilor după cancerul

pulmonar şi prostatic, mai frecvent decât în cazul femeilor, unde ocupă locul 2 după
cancerul de sân. Nici o țară nu are CCR ca fiind cel mai diagnosticat cancer în rândul
femeilor [19]. Țările dezvoltate au cel mai mare risc de cancer colorectal. Pentru cancerul
de colon, Europa de Sud,Australia,Noua Zeelandă și Europa de Nord sunt regiunile cu cea
mai mare incidență. Pentru cancerul rectal, aceste regiuni sunt Europa de Est, Australia,

20
Noua Zeelandă și Asia de Est. America de Nord figurează, de asemenea, printre ţările cu
cele mai mari rate de incidență pentru cancerul colorectal. Ţara cu cea mai mare incidență
a CCR la 100,00 de locuitori este Ungaria în rândul bărbaților și Norvegia în rândul
femeilor. În Japonia, Coreea de Sud, Arabia Saudită, Oman, Yemen, Emiratele Arabe
Unite, Bahrain, Qatar, Kuweit și Slovacia, CCR este cel mai diagnosticat cancer în rândul
bărbaților. Între timp, toate regiunile Africii, precum și sudul Asiei, au cele mai scăzute
rate de incidență pentru CCR între ambele sexe. Pot exista multe variaţii la nivelul unei
naţiuni din cauza anumitor factori care reprezintă disparitățile în accesul la screening-
uri[20].

1.1.2 Mortalitatea

Mortalitatea este un indicator care masoară numărul de persoane care decedează,

raportat la o anumită populaţie, într-o anumită perioadă de timp. Cele mai noi date
GLOBOCAN arată că mortalitatea prin cancer colorectal este pe locul 2 la nivel mondial.

Fig1.4 International Agency for Research on Cancer. [21]

21
 Fig1.5 Numărul de decese prin cancer la nivel mondial, ambele sexe, toate vârstele [21]

Fig1.6 (Populaţia mondială standard)(cazuri/100.000) a incidenţei (albastru) versus

mortalitate (roşu) în România şi la nivel mondial [22]

O comparaţie între incidenţa şi mortalitatea cancerelor la nivel mondial versus

România, ţara noastră arată o incidenţă a cancerului de sân pe primul loc, urmat de

22
cancerul de prostată, cancerul pulmonar şi colorectal. In ceea ce priveşte mortalitatea, în
România cancerul colorectal se situează în poziţia 3, identic cu cea la nivel mondial.

1.1.3 Supravieţuirea

Imbunătăţirea tratamentului CCR prin efectuarea screeningului non-invaziv şi

invaziv al pacienţilor, contribuie la scăderea mortalităţii şi la creşterea supravieţuirii. Un
factor de supravieţuire important este reprezentat de excizia endoscopică a polipilor cu
potenţial ridicat de malignizare. CCR rămâne o problemă de sănătate majoră cu mortalitate
ridicată în întreaga lume. O creștere a incidenţei CCR la persoanele sub 50 de ani a fost
descrisă recent. Majoritatea cazurilor de CCR sunt sporadice, în timp ce 20-30% sunt
familiale. Cauzele moștenite (cu mutaţii genice cunoscute) contribuie cu până la 6-10% din
toate cazurile [23].

Supravietuirea la 5 ani a pacientilor cu CCR

65.1%
Fig. 1.7 Imaginile verzi reprezintă bolnavii care au supravieţuit 5 ani sau mai mult.
Imaginile gri reprezintă bolnavii care au murit de cancer colorectal [24].

23
1.2 Etiopatogenia

Cancerul colorectal este o boală multifactorială. Mulţi dintre factorii de risc, se pare
că sunt cunoscuţi însă relaţia cu carcinogeneza colică implică interferenţe metabolice
complexe şi o predispozitie genetică [25]. Cel mai frecvent debut al CCR este la nivelul
unor formaţiuni tumorale non-maligne, formate prin proliferarea celulelor epiteliale ale
mucoasei. Aceste formaţiuni tumorale care cel mai frecvent sunt polipi pediculaţi sau
sesili, pot creşte treptat timp de 10-20 ani, timp în care, dimensiunea şi riscul de
transformare malignă a polipilor creşte [26,27].

Factorii de risc în aparitia CCR se pot divide în:

FACTORI DE RISC ASOCIAŢI CU TERENUL [25]

1.2.1 Leziunile preneoplazice

Polipii adenomatoşi şi polipii seraţi repezintă cel mai frecvent substrat pe care se
formează CCR. La acest nivel se oglindeşte importanţa screening-ului. Polipii colonici se
clasifică după număr (unici, multiplii, sindroame polipozice), aspectul macroscopic
(pediculaţi,sesili,plani), dimensiune mici<1cm, mari ≥ 1cm, aspectul histopatologic
(tubulari, tubulo-viloşi,viloşi,seraţi). La aceste caracteristici, histologia mai adaugă
prezenţa displaziei şi a markerilor moleculari de transformare malignă. Există o asociere
strânsă între polipii adenomatoşi şi riscul de transformare malignă a acestora [25,28].

Există două tipuri principale de polipi neoplazici care au potențialul malign de a

evolua către cancer colorectal: polipi adenomatoși convenționali și polipii seraţi. Polipii
adenomatoși pot fi clasificați în continuare în funcție de următoarele caracteristici:
dimensiunea, gradul de displazie și proporția componentelor viloase. Polipii serați pot fi
clasificaţi în polipi hiperplazici, leziuni sesile serate și polipi seraţi tradiționali [29]. Multe
ghiduri folosesc acești factori intrinseci și numărul de polipi pentru a sugera intervalul
adecvat de urmărire pentru colonoscopia de supraveghere după polipectomia colorectală.
Cu toate acestea, în practica clinică, determinarea corectă a intervalului de urmărire pentru
fiecare pacient nu este atât de simplu. De exemplu, mulți pacienți au atât polipi
adenomatoşi cât și polipi serați [30]. În cazul unui pacient care se prezintă atât cu polipi
adenomatoşi avansaţi cât şi cu polipi serați avansaţi, este dificil de determinat care polip
prezintă un risc mai mare de neoplasm metacron şi care ar trebuii, prin urmare, să fie
prioritizat pentru determinarea intervalului de urmărire cu ajutorul colonoscopiei de

24
supraveghere. În plus, nu este clar dacă riscul de neoplasm colorectal metacron este la fel
de mare la pacienţii cu polipi adenomatoşi multiplii (≥ 3) dar mici (< 10 mm în
dimensiune) fără caracteristici histologice cu risc ridicat de malignitate, faţă de pacienții cu
polipi adenomatoşi aflaţi într-un stadiu mai avansat. Prezenţa a mai mult de două
adenoame este un alt factor de risc pentru cancerul colorectal [31].

Displazia asociată unei leziuni sau mase proliferative (DALM)

A fost inventată în 1981 de Blackstoone et al. pentru a descrie leziunile displazice

vizibile, identificate la colonoscopiile efectuate pacienţilor cu boală inflamatorie
intestinală. DALM a fost asociată frecvent cu carcinomul invaziv şi s-a recomandat
rezecţia chirurgicală a segmentului colic. La momentul actual, DALM nu se poate
diferenţia macroscopic de un polip inflamator. Examenul histopatologic este cel care
certifică prezenţa displaziei. Studiile arată că acest tip de displazie a fost cel mai frecvent
întâlnită la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale [32, 33].

1.2.2 Condiţii ereditare cu risc pentru cancer colorectal

Sindromul Lynch (SL) este cea mai frecventă formă de cancer colorectal ereditar.
Acesta se datorează mutaţiilor genelor care corectează erorile de nepotrivire din timpul
replicării ADN. Aceste gene sunt:MLH1,MLH2,MSH6 şi PMS2. Strategia aplicată pentru
diagnosticul SL este testarea genetică a pacienţilor care prezintă criterii clinice. Aceste
modificări conduc la instabilitate microsatelitară (MSI) la nivelul ADN-ului tumoral
producându-se distrugerea expresiei proteinei corespondente de la nivelul ţesutului tumoral
[34]. Există 2 tipuri de instabilitate microsatelitară la nivelul ADN. MSI şi MSI-H
(instabilitate microsatelitară ridicată) care necesită testare moleculară. Ambele tipuri MSI
şi MSI-H cât şi absenţa expresiei genei mutante pot fi identificate pe suprafaţa tumorală
prin tehnici de imunohistochimie (IHC) şi teste moleculare. MSI-H şi încărcătura
mutaţională a tumorii (TMB) sunt biomarkeri predictivi pentru inhibitorii punctelor de
control imun (ICI) [35]. Rolul TMB ca predictor al imunoterapiei a fost confirmat în mai
multe tipuri specifice de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar fără celule mici și
melanomul, iar studii preliminare au fost efectuate la pacienți cu CCR, însă având în
vedere faptul că eficiența globală a imunoterapiei în domeniul cancerului colorectal nu este
mare, cercetările asupra TMB în cancerul colorectal nu a fost încă bine stabilit [36-42]. SL

25
 este asociat şi cu un risc ridicat de apariţie a cancerelor extracolonice: endometru (30-
51%), ovar (4-15%), gastric (18%), intestinul subţire (3-5%), tract urinar (2-20%),
pancreas (4%), căi biliare, creier şi tegument [43].

Pacienţii cu posibilitatea prezenţei SL, necesită investigaţii după ce au prezentat criterii

clinice Amsterdam I[47]:

-1 sau mai mulţi membrii din familie, diagnosticaţi cu CCR, dintre care unul este rudă
de gradul I cu pacientul ce are CCR.

-2 sau mai multe generaţii cu CCR

- 1 sau mai multe CCR diagnosticate la vârsta tânără <50 ani

Criteriile Amsterdam II şi Bethesda adaugă istoricul familial pentru polipi

adenomatoşi, CCR şi istoric de cancer extracolonic asociat SL [44-46].

Amsterdam II [47]

 3 sau mai multe rude cu un cancer asociat (cancer colorectal, cancer endometrial, intestin
subțire, ureter sau pelvis renal);

 2 sau mai multe generații succesive afectate;

 1 sau mai multe rude diagnosticate înainte de vârsta de 50 de ani;

 1 ar trebui să fie o rudă de gradul I a celorlalte două;

 FAP trebuie exclus în cazurile de carcinom colorectal;

 Tumorile trebuie verificate prin examen histopatologic.

Bethesda [47]

 CCR diagnosticat la un pacient cu vârsta sub 50 de ani;

 Prezența sincronă sau metacronă a CCR sau alte tumori asociate SL, indiferent de vârstă;

 CCR cu mare instabilitate microsatelitară, examen histopatologic la un pacient < 60 de

ani;

 CCR diagnosticat la una sau mai multe rude de gradul I cu o tumoră asociată SL, unul
dintre cancere fiind diagnosticat la vârsta < 50 de ani;

26
 CCR diagnosticat la două sau mai multe rude de gradul I / gradul II cu tumori asociate SL,
indiferent de vârstă.

Sindroame polipozice ereditare sunt rare, autozomal dominante şi reprezintă

aproximativ 1 % din CCR. Detectarea precoce şi clasificarea precisă a acestor sindroame
sunt esenţiale pentru iniţierea programelor de supraveghere pentru depistarea precoce a
cancerului. Au fost descrise mai multe sindroame de polipoză şi fiecare are propria sa bază
genetică [48,49].

Polipoza adenomatoasă familială (FAP)

Reprezintă un sindrom de polipoză ereditară determinată de mutaţii ale genei APC.

Manifestările clinice sunt dominate de dezvoltarea polipilor adenomatoşi la nivelul
colonului şi rectului la care se pot asocia manifestări extracolonice ( polipi gastrici,
duodenali, peri-ampulari) şi extraintestinale (hipertrofia congenitală a epiteliului pigmentar
al retinei 75%, osteoame, tumori desmoide). Debutul este în copilărie sau adolescenţă [50].
Pacienţii ce prezintă FAP au risc pentru dezvoltarea altor cancere ( hepatic, căi biliare,
extrahepatice, glande suprarenale, tiroidiene) [25].

Polipoza adenomatoasă familială atenuată( FAAS)

Reprezintă forma atenuată a FAP, în sensul că numărul polipilor prezenţi este mai
mic (20-100 polipi) şi riscul pentru CCR apare la vârsta de 40-50 ani[25].

Sindromul Gardner şi Sindromul Turcot

Reuneşte mai multe leziuni printre care polipi colonici, tumori benigne ale
ţesuturilor moi (chiste epidermoide, fibroame) osteoame şi anomalii dentare. Sindromul
Turcot include polipi colonici şi tumori ale sistemului nervos central[25].

Polipoza asociată cu mutaţii ale genei MUTYH

Se consideră că patogeneza este determinată de acumularea de mutaţii câstigate ale

genei APC, datorită pierderii capacităţii de reparare a ADN prin mutaţii ale MUTYH.
Riscul cumulativ pentru CCR a fost apreciat la 89% pentru grupa de vârstă de 70 ani. Sunt
rare localizările gastro-intestinale ale polipilor şi manifestările extraintestinale [25].

27
 Sindromul Peutz-Jeghers

Polipoza familială cu polipi hamartomatoşi cu transmitere autozomal dominantă.

Sindromul Peutz-Jeghers afectează rar colonul şi rectul, fiind frecvent întâlnit la nivelul
intestinului subţire. Manifestările extraintestinale fiind: hiperpigmentaţia cutaneo-mucoasă.
Bolnavii diagnosticaţi cu acest sindrom prezintă un risc pentru boli neoplazice colonice şi
extracolonice la vârste tinere [25].

Polipoza juvenilă familială

Polipoza familială cu prezenţa polipilor hamartomatoşi are o transmitere autozomal

dominantă. Polipii sunt localizaţi în principal la nivelul colonului şi rectului însă se pot
întâlnii şi la alte nivele ale tractului gastro-intestinal (gastric,duodenal,pancreatic). Aceşti
polipi pot prezenta insule de adenom şi astfel creşte riscul de CCR[25].

Boala Cowden

Polipoza hamartomatoasă autozomal dominantă, în relaţie cu mutaţii genetice ale

genei supresoare tumorale PTEN. Distribuţia polipilor este la nivelul stomacului şi
colonului. Aceşti bolnavi asociază multiple manifestări extraintestinale: - leziuni muco-
cutanate ( papule cheratozice, pete cafe au lait, vitiligo) tiroidiene, sân. Există un anumit
risc de dezvoltare a CCR dar şi pentru alte cancere ( cancer tiroidă 10%, cancer sân
50%)[25].

Sindromul Bannayan- Riley-Ruvalcaba

Este reprezentat de polipoza colonică şi ileală cu polipi hamartomatoşi. Una dintre

manifestările cutanate ale Sindromul Bannayan-Riley-Ruvalcaba, sunt macule pigmentate
ale penisului. In literatură este prezentat un băiat de 13 ani cu hiperpigmentare gingivală
alături de angiofibroame faciale și la nivelul urechilor[51].

Boala Lhermitte-Duclos

Boala Lhermitte-Duclos sau gangliocitomul cerebelos displazic, este o leziune

hamartomatoasă rară datorită dezvoltării anormale și expansiunii emisferice unilaterale a
cerebelului. De obicei apare la adulții tineri, se manifestă prin dureri de cap, tulburări de
vedere, disfuncție cerebeloasă, ataxie, paralizii ale nervilor cranieni și hidrocefalie. Adesea,
apare în asociere cu boala Cowden[52].

28
Sindromul Muir-Torre

Este o variantă rară a Sindromului Lynch. Adenoamele colonice şi CCR apar în

conjuncţie cu multiple leziuni cutanate[25].

Sindromul Cronkhite-Canada

Este o afecţiune non-familială. Polipii sunt de tip hamartomatoşi, asemănători cu

polipii juvenili, pot prezenta insule de adenom şi au distribuţie difuză gastro-intestinală.
Clinic pacienţii prezintă diaree, slăbire, durere abdominală. Manifestările extraintestinale
cuprind modificări distrofice ale fanerelor, alopecie, hiperpigmentare cutanată.
Transformarea malignă este rară[53].

1.2.3 Istoricul familial de cancer colorectal – Sindromul de cancer colorectal familial

X

Cancerul colorectal familial de tip X este o predispoziţie heterogenă a CCR care,

deşi prezintă un model de cancer similar, ambele fiind caracterizate de îndeplinirea
criteriilor clinice Amsterdam. Cu toate acestea, Sindromul de cancer colorectal familial X
și SL diferă la nivel molecular, deoarece SL este cauzată de o nepotrivire a genelor de
reparare (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 care funcționează defectuos, prezentând
astfel instabilitate microsatelitară (MSIH – instabilitate ridicată a microsateliților). În
schimb, pacienții cu Sindromul de cancer colorectal familial X nu prezintă nicio
modificare a genelor MMR și, în consecință, nu prezintă intabilitate microsatelitară[54].

Vârsta de manifestare clinică este mai avansată (57 de ani) faţă de LS, tumorile
fiind localizate mai frecvent la nivelul colonului stâng cu necroze frecvente. Strategia de
screening poate fi utilă la o vârstă de 5-10 ani mai tânără decât vârsta celui mai tânăr caz
din familie [55].

1.2.4 Istoricul personal

Pacienţii cu polipi adenomatoşi au un risc de recidivă după polipectomie. Strategia

de control post-polipectomie are ca scop identificarea polipilor adenomatoşi nou-apăruţi,
rezecţia lor, pentru a prevenii apariţia CCR. Un studiu restrospectiv efectuat pe un număr
de 2031 de pacienţi ce au fost supuşi polipectomiei endoscopice, a arătat o rată de recidivă
de 7,1% ( 22 de cazuri). Examenul histopatologic după ce-a de-a doua excizie a arătat doar

29
leziuni benigne, fără modificări celulare maligne. Astfel, riscul de apariţie al CCR la
pacienţii cu polipectomie pentru polipi adenomatoşi, a fost zero[56].

CCR şi Bolile Inflamatorii intestinale

Boala inflamatorie intestinală (IBD), este un termen ce cuprinde Boala Crohn (BC)
și colita ulceroasă fiind caracterizată prin inflamația cronică a tractului gastrointestinal. S-a
sugerat faptul că IBD este strâns legat de riscul ridicat de a dezvolta cancer colorectal sau
gastric [57-59]. Mai mulţi factori au fost incriminaţi în creşterea riscului de CCR : vârsta
tânără a pacientului la debut, durata îndelungată a bolii, pancolita, durata simptomelor,
prezenţa focarelor DALM. Substratul este reprezentat de inflamaţia cronică de lungă
durată. CCR asociat bolilor inflamatorii intestinale se dezvoltă prin intermediul secvenţei
displazie-cancer. In cazul colitei ulcerative, riscul cumulativ este de 30-50% după o
evoluţie a bolii de 25-35 de ani. In cazul BC riscul de transformare malignă a leziunilor
este mult mai redusă. Opțiunile medicale actuale de tratament în IBD au fost îmbunătățite
substanțial, controlând inflamația severă și reducându-se riscul de CCR în acest
context[60].

1.2.5 Sindromul metabolic, obezitatea şi diabetul zaharat

Sindromul metabolic defineşte prezenţa a cel puţin 3 afecţiuni din următoarele

entităţi: obezitate, toleranţa alterată la glucoză, creşterea trigliceridelor, scăderea HDL,
creşterea valorilor tensiunii arteriale. In multiple studii epidemiologice, sindromul
metabolic şi componentele sale individuale au fost asociate cu un risc crescut de CCR[61-
62].

Ficatul gras non-alcoolic (NAFLD) este cea mai frecventă manifestare hepatică a
sindromului metabolic[63]. CCR și NAFLD au factori de risc comuni, cum ar fi obezitatea
şi sindromul metabolic[64]. Într-un studiu transversal realizat în China, NAFLD a fost
asociat cu șanse de 1,87 de ori mai mari de a avea CCR [65]. Un studiu coreean de cohortă,
de asemenea a confirmat că femeile cu NAFLD prezintă un risc de 3,08 ori mai mare
pentru dezvoltarea CCR [66,67].

1.2.6 Acromegalia

Acromegalia este cauzată de o tulburare hormonală care se produce atunci când

glanda hipofiză produce o cantitate crescută de hormon de creștere, fiind asociată cu risc

30
crescut de boli cardiovasculare, respiratorii, metabolice şi complicaţii neoplazice cu
mortalitate mai mare decât în populația generală. Cu toate acestea, mortalitatea în
acromegalie a scăzut iar cauzele de deces la persoanele afectate s-a schimbat în ultimii ani
ca urmare a tratamentului îmbunătățit. În rapoartele recente, tumorile maligne (35%) au
fost cauza cea mai frecventă de deces, urmată de boli cardiace și cerebrovasculare.
Pacienții cu acromegalie prezintă un risc crescut de polipi colorectali[68].

1.2.7 Colecistectomia

Acesta a fost un domeniu de mare interes în rândul cercetătorilor și au fost

publicate și dezbătute multe studii. Marea majoritate a studiilor nu au putut găsii o asociere
între CCR și colecistectomie [69-70] deși unele lucrări sugerează riscuri duble la 10-20 de
ani după intervenţia de colecistectomie. Riscul de cancer este descris să scadă pe măsură ce
distanța față de canalul biliar crește [71] și prin urmare, cancerele rectale nu au nici o
asociere cu colecistectomia. Cu toate acestea, o meta-analiză recentă a 10 studii de cohortă
realizată de Zhang şi colab. concluzionează un risc crescut de CCR după colecistectomie în
populația vestică, în special la sexul feminin[72]. Schernhammer et al., în observația lor,
au propus, de asemenea, un risc semnificativ de CCR la pacienţii cu colecistectomie [73].
Boala biliară este mai răspândită la sexul feminin deşi nu s-au găsit studii care să
echivaleze asocierea cu genul feminin a CCR la pacientele colecistectomizate.

FACTORII DE RISC DE MEDIU[25]

1.2.8 Factorii de risc geografici, stilul de viaţă şi dieta.

Creşterea incidenţei CCR în statele în curs de dezvoltare poate să fie rezultatul

creşterii prevalenţei obezităţii, asociată cu schimbarea stilului de viaţă de tip vestic, cu
alimente bogate în calorii, inactivitate fizică şi creşterea prevalenţei fumatului [25].

Între 1990 și 2019 cazurile noi de cancer colorectal s-au dublat la 157 din 204 țări
și teritorii, iar decesele din cauza cancerului colorectal s-a dublat la 129 din 204 de țări și
teritorii. Datorită creşterii economice rapide şi industrializarea rapidă, clasa de mijloc din
țările în curs de dezvoltare adoptă un stil de viață occidentalizat caracterizat printr-o
alimentație nesănătoasă (sărac în fructe și legume, bogat în carne roșie și carne procesată),
comportament sedentar (de exemplu, petrecerea mult timp privind vizionarea la televizor),
și mai puțină activitate fizică, împreună cu substanțele de abuz (alcool și fumat). Aceste

31
 modificări comportamentale au dus la o incidenţă crescută a unor boli legate de stilul de
viață, inclusiv cancerul colorectal[74].

1.2.9 Infecţiile

Cercetările privind microbiomul uman au relevat corelații extinse între populațiile

bacteriene, fiziologia gazdei și apariţia unor boli. Colibactina este o toxină bacteriană
puternic asociată cu CCR. Structura colibactinei și a legăturilor sale a fost elucidată recent.
Colibactina este un metabolit secundar complex produs de unele tulpini de Escherichia coli
intestinale genotoxice. Prezența bacteriilor producătoare de colibatină se corelează cu
frecvența și severitatea cancerului colorectal la om[75].

Tulpinile genotoxice de E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes,

Citrobacter koseri, dăunează ADN-ului gazdei și provoacă formarea tumorii în studii pe
animale, iar acest fenotip genotoxic se crede că derivă dintr-un metabolit secundar -
cunoscut sub numele de colibactină [76]. In ultimii 15 ani s-au depus eforturi substanţiale
pentru a dezvălui structura moleculară a colibactinei, dar progresul este lent din cauza
instabilităţii sale, a titrului scăzut şi a logicii evazive [77].

In bolile inflamatorii intestinale şi în CCR a fost identificată o stare de disbioză

intestinală. Mecanismele prin care se poate produce CCR: dezechilibrul între flora
microbiană cu efect anti-inflamator şi flora pro-inflamatorie, bacteriile care produc
colibactin şi un proces de lezare/reparare repetat asociat inflamaţiei [78,79].

O cercetare mai poate fi axată pe studierea alimentaţiei în raport cu microflora

intestinală. Dieta este un modulator al florei intestinale. Schimbările dietetice pot afecta
microflora intestinală cu generarea unor stimuli pentru apariţia CCR [80,81].

Modificarea compoziţiei florei intestinale comensale prin administrarea de

bifidobacterii şi bacterii producătoare de acid lactic, ar avea un rol de protecţie pentru
apariţia CCR. Cantitatea bifidobacteriilor de la nivelul mucoasei colonice a fost mai redusă
la pacienţii cu CCR şi boli inflamatorii intestinale faţă de pacienţii cu diverticulită. Cu
ajutorul metodelor moleculare, profilul bacterian intestinal ar putea folosii la o predicţie
ultraprecoce a riscului pentru CCR[82].

32
 1.2.10 Factorii chimici

Expunerea la factori de risc chimici industriali, poate apărea la locul de muncă, în

industriile ce se ocupă cu prelucrarea de nitrozouree, dimetilhidrazina[25]. Dimensiunea
efectului expunerilor profesionale, luate în considerare în ansamblu, pentru CCR, este
probabil mai mic decât expunerea la tutun și consumul de alcool. Totuși în unele ramuri
industriale, cum ar fi prelucrarea pielii, băuturi, fabricarea metalelor, repararea și instalarea
de mașini, industrii ce utilizează cauciuc și plastic, riscul ar putea crește la niveluri
comparabile cu expunerea la alcool şi tutun [83].

1.2.11 Stresul oxidativ

Speciile reactive ale oxigenului (ROS) au fost implicate în mai multe afecţiuni şi se
pare că au un rol în carcinogeneză. Inflamaţia cronică poate produce stres oxidativ cu
instabilitate genomică la nivel celular [25]. Studii recente au raportat că diverse pesticide
cum ar fi organofosfaţii pot induce stres oxidativ în diferite țesuturi [84-87]. S-a raportat o
corelaţie semnificativ pozitivă între diferitele stadii tumorale, concentrațiile de peroxidare
lipidică și lipsa de antioxidanți în serul pacienților cu cancer colorectal [88-90].

33
 1.3 Metodele de screening pentru CCR

Metodele de screening se împart în teste de prevenţie şi teste de detecţie.

1.3.1 Testele de prevenţie a CCR sunt teste imagistice (endoscopice sau radiologice) care
pot detecta atât CCR cât şi polipii colorectali, care odată excizaţi, riscul de recidivă sau
transformare malignă se reduce substanţial[25].

1.3.1.1 Colonoscopia

Este un „gold standard” pentru identificarea CCR, a polipilor colonici, având

posibilitatea biopsierii formaţiunilor tumorale, cu formularea unui diagnostic prin examen
histopatologic.

Dezavantajele metodei sunt: necesitatea pregătirii pacientului înaintea intervenţiei,

discomfortul procedurii, necesitatea sedării bolnavului, complicaţiile legate de procedură –
sângerarea şi perforaţia. Dintre metodele de screening, colonoscopia are rezultatele cele
mai bune, cu o sensibilitate de 98% şi specificitate 99% pentru leziuni >6mm[25]. Cu
toate acestea, mai multe studii prospective de cohortă și caz-control susțin beneficiile
colonoscopiei, arătând o reducere a incidenței și mortalității din CCR până la 80% pt
colonul stâng și până la 60% pentru colonul drept [91-96]. Aceste date au fost și ele
confirmate prin meta-analiză a lui Brenner și colab. [97], care a evidențiat că reducerea
mortalității s-a datorat în principal capacității colonoscopiei de a detecta polipii și CCR la
nivelul colonului drept.

1.3.1.2 Irigografia cu dublu contrast

Are o sensibilitate şi specificitate mică pentru detectarea polipilor colo-rectali.

Diverticuloza, spasmul colic şi lipsa pregătirii înaintea intervenţiei scad foarte mult
acurateţea diagnosticului [25,98]. Utilizarea irigografiei pentru screening a inceput să
dispară în marile centre universitare.

1.3.1.3 Colonoscopia CT

Colonoscopia tomografică computerizată (CTC) devine una dintre tehnicile emergente

pentru studiul colonului, în special în țările occidentale. Expune pacienții la rate scăzute de
radiații, evită riscurile asociate cu sedarea și este o alternativă utilă colonoscopiei cu
sedare. CTC permite evaluarea colonului printr-o serie de imagini 3D și poate identifica

34
polipi > 10 mm în 90% din cazuri și polipi de 6-9 mm în 70-80% din cazuri[99]. Între 2003
și 2008, au fost efectuate un total de șapte studii tip „review” cu scopul de a compara
performanța CTC cu cea a colonoscopiei clasice. Toți au raportat o sensibilitate redusă
pentru polipii mici și sensibilitatea investigaţiei a crescut cu dimensiunea polipului. De
asemenea, s-a raportat o bună tolerabilitate a procedurii și o incidență scăzută a
evenimentelor adverse [100-103].

1.3.1.4 Videocapsula endoscopică

Examinarea colonului cu videocapsula endoscopică, necesită o pregătire adecvată. Este

o metodă neinvazivă, fără posibilitatea prelevării de biopsii. Din păcate, studiile care
evaluează acest instrument au arătat performanțe mai scăzute faţă de colonoscopie, cu o
sensibilitate cuprinsă între 56 și 76% și specificitate între 64 și 69% [104,105].

1.3.1.5 Narrow band imaging - Imagistica în bandă îngustă (NBI)

Imagistica în bandă îngustă este o tehnică utilizată pentru testele medicale de

diagnostic endoscopic, în care lumina de lungimi de undă albastre și verzi este utilizată
pentru a îmbunătății detaliile anumitor aspecte ale suprafeței mucoasei. Un filtru special
este activat electronic printr-un comutator din endoscop care duce la utilizarea luminii
ambientale cu lungimi de undă de 415 nm (albastru) și 540 nm (verde). Deoarece absorbția
maximă a luminii are loc la aceste lungimi de undă, vasele de sânge vor apărea foarte
întunecate, permițând vizibilitatea lor îmbunătățită și identificarea altor structuri de
suprafață[106].

Fig. 1.8 Imagine de endoscopie cu lumină albă. Săgeata arată o ruptură a

mucoasei[107]

35
 Fig. 1.9 Imagine în bandă îngustă (NBI)[107]

1.3.2 Testele de detecţie sunt teste biologice, teste fecale care pot depista prezenţa unui
CCR într-un stadiu precoce.

1.3.2.1 Teste pentru depistarea hemoragiilor oculte din scaun (FOBT)

FOBT a fost printre primele teste care au fost utilizate pentru screeningul CCR și
identifică prezența hemoglobinei în fecale prin acțiunea peroxidazei între grupul hem și
guaiac. Utilizarea FOBT a început în anii 1960 în timpul erei precolonoscopice însă,
proporții mari din loturile de pacienţi ce efectuau screening, au făcut colonoscopie [108-
112]. Există două tipuri de FOBT: testele chimice bazate pe guaiac (calitative) şi testele
imunohistochimice (caliative sau cantitative).

1.3.2.2 Testele fecale bazate pe guaiac

Acestea identifică hemoglobina printr-o reacţie de peroxidare care transformă

hârtia impregnată cu guaiac în albastru. Testele nu sunt specifice pentru hemoglobina
umană şi pot interacţiona cu prezenţa sângelui din alimente (carne roşie) impunând câteva
restricţii alimentare înaintea efectuării investigaţiei. De asemenea, dozele mari de vitamina
C pot induce rezultate fals negative [25].

1.3.2.3 Testele imunohistochimice fecale (FIT)

Este o metodă de screening mult mai sensibilă decât cea bazată pe guaiac.
Utilizează anticorpi specifici pentru globină. Poate detecta doar sângerări de la nivelul
tractului digestiv inferior deoarece globina este digerată în timpul tranzitului intestinal
[25].

36
1.3.2.4 Testele genetice din materii fecale

CCR eliberează componenete ADN şi ARN care pot fi identificate cu ajutorul unui
test aprobat de FDA ( Food and Drug Administration) numit Cologuard. Este utilizat ca
metodă de screening, fiind neinvaziv, este foarte usor acceptat de populaţie. In cazul în
care este pozitiv, pacientul este îndrumat în vederea efectuării colonoscopiei pentru
confirmare[113]. Cologuard este capabil să detecteze modificări genetice precum mutațiile
ADN, instabilitatea microsatelitară, repararea alterată a nepotrivirii ADN. Aceste
caracteristici fac testarea ADN-ului superioară testului imunohistochimic din materii
fecale, în ceea ce privește sensibilitatea pentru detectarea CCR (92,3% față de 73,8%)
[114]

1.3.2.5 Detectarea piruvat kinazei (M2-PK)

Piruvat kinaza M2 fecală (M2-PK) a fost evaluată în studii clinice, arătând rezultate
promițătoare pentru detectarea precoce a CCR. Totuși impactul evaluării M2-PK fecale
asupra performanței programelor de screening CCR de primă rundă nu este cunoscută. Am
investigat dacă M2-PK fecal singur sau în combinație cu FIT poate îmbunătăți eficacitatea
screening-ului CCR în populația generală. Piruvat kinaza de tip M2 (M2-PK) este o
variantă a enzimei piruvat kinaza care se exprimă în timpul dezvoltării cancerului și joacă
un rol central în controlul metabolismului celulelor cu rată mare de proliferare [115,116].
În CCR și adenom, M2-PK este eliberat în fecale și poate fi cuantificat cu ușurință prin
acest test [117].

Într-un studiu publicat în 2016 cu un număr de 1027 de subiecți incluşi, 572

(55,7%) au acceptat să participe și a furnizat mostre atât pentru FIT, cât și pentru M2-PK.
Grupul italian de screening colorectal (GISCOR), a evaluat că rata de participare a fost mai
mult decât acceptabilă (acceptabilă > 45%, de dorit > 65%), indicând că adăugarea
evaluării M2-PK fecale la protocolul de screening nu a redus semnificativ performanța
programului. Rata de pozitivitate a fost semnificativ mai mică pentru M2-PK fecal
comparativ cu FIT (5,8% vs. 12,3%, P < 0,001) din care rezultă o specificitate mai mare
pentru testul M2-PK; 10 subiecți au avut atât FIT, cât și M2-PK pozitive. De fapt,
pozitivitatea FIT este legată de prezenţa adenoamelor și tumorilor maligne sângerânde, în
timp ce pozitivitatea M2-PK este legată de eliberarea în fecale a unui biomarker metabolic
în timpul proliferării tumorale. Adăugarea M2-PK a dus la identificarea a 18 neoplasme
care au avut rezultat negativ la FIT. În concluzie, M2-PK fecal nu este o alternativă de

37
încredere la FIT pentru screeningul CCR, dar atunci când este combinat cu FIT oferă
potențialul de a detecta suplimentar adenoame şi cancere care fie nu sângerează, fie
sângerează doar intermitent[118].

1.3.2.6 Teste genetice sanguine

Mai mulţi markeri ADN(APC, KRAS, P53 MLH1,HLTF) pot fi testaţi din plasma
pacienţilor. Mutaţiile genei APC pentru adenoamele avansate este destul de mică 9%[25].
S-a descoperit că gena Septin 9 (SEPT9) este asociată cu o varietate de boli și joacă
un rol în dezvoltarea tumorilor. Mai multe studii au arătat că SEPT9 poate servi ca un
marker pentru screening-ul precoce, diagnosticul și prognosticul unor tumori maligne și
are potențialul de a deveni o nouă țintă pentru terapia anti-cancer[119]. Grützmann și colab
au comparat starea de metilare a genei SEPT9 din plasma pacienților diagnosticaţi cu
diverse tumori maligne. Ei au arătat că rata pozitivă de metilare la pacienții cu CCR a fost
de 72% (90/125), în timp ce la pacienții fără CCR a fost doar 11,5% (11/96), ceea ce a
confirmat că metilarea genei SEPT9 poate acționa ca un marker de diagnostic specific al
CCR[120]. Acum, detectarea SEPT9 din sângele periferic a fost utilizată pe scară largă în
screening-ul, diagnosticul, prognosticul și monitorizarea recidivei CCR în China, deoarece
testul are o specificitate și sensibilitate ridicată dar și preț scăzut[121].

1.3.2.7 Testele urinare

Markerii tumorali au capacitatea de a ajunge în urină şi de a fi excretaţi. Testele

urinare sunt neinvazive, însă sensibilitatea şi specificitatea sunt mici pentru a putea fi
utilizate în screeningul CCR.

1.4 Particularităţi de explorare diagnostică

1.4.1 Biomarkeri serologici

1.4.1.1 Antigenii carbohidraţi

Au fost testaţi mai mulţi antigeni carbohidraţi pentru valoarea lor potenţial
diagnostică, prognostică şi predictivă în CCR: CA 19-9, CA 50, CA 125, CA 120, CA 72-
4, CA242, CAM43, CAM 26. Ultimele ghiduri remarcă doar utilizarea CEA deoarece
ceilalţi markeri au fost dozaţi pe grupuri populaţionale mici şi experienţa este limitată [25].
Cel mai studiat antigen carbohidrat este CA19-9 dar experienţa mai multor centre

38
medicale nu recomandă utilizarea CA 19-9 pentru screening, diagnostic, stadializare,
supraveghere sau monitorizarea pacienţilor cu CCR [123-125].

CEA (Antigenul carcinoembrionar)

Antigenul carcinoembrionar (CEA) poate fi crescut la 60% până la 90% dintre

pacienții cu cancer colorectal. Nivelul CEA preoperator a fost recent sugerat a fi un
indicator de prognostic. CEA nu este un instrument eficient de screening pentru această
malignitate. Prognosticul este mai rezervat la pacienţii cu nivel înalt preoperator al CEA şi
stadii morfologice mici decât cei cu nivel scăzut al CEA şi stadiu morfologic mai avansat.
Se consideră că valoarea serologică a CEA are aceeaşi valoare predictivă pozitivă ca şi
pozitivare ganglionară. Mulți chirurgi şi oncologi utilizează niveluri seriale de CEA după o
intervenție chirurgicală cu intenție curativă pentru a detecta recidiva precoce a CCR. Cu
toate acestea, CEA nu este asociat cu nici un beneficiu de supraviețuire. După chirurgia de
rezecţie, CEA scade progresiv şi revine la normal într-un interval de 4-6 săptămâni. De
asemenea, este important de remarcat că CEA poate fi ușor crescută în următoarele
patologii [122, 25]:

- hepatice: ciroza hepatică, icter, abcese hepatice

- gastro-intestinale: gastrită, ulcer peptic, pancreatită, diverticulită, Boala Crohn şi colita

ulcerativă

- renale: insuficienţa renală, cistita granulomatoasă

- fumători

Tabel I.1 Sensibilitatea şi specificitatea antigenilor carbohidraţi în CCR [25]

Antigen carbohidrat Sensibilitate % Specificitate %

CA 19-9 18 92

CA 50 30 86

CA 72-4 25 96

CA125 13 99

39
 CA 195 71 100

1.4.1.2 Markeri fecali genetici

Testele fecale se bazează pe prezenţa unor biomarkeri cu valoare pentru CCR, care
sunt prezenţi în lumenul colonului prin trei mecanisme posibile[25]:

- markeri de „scurgere” care reflectă o pierdere a constituenţilor circulanţi prin afectarea

circulaţiei sanguine şi limfatice datorate creşterii tumorale

- markeri de secreţie de la nivelul epiteliului modificat tumoral

- markeri de exfoliere prin exfolierea colonocitelor viabile sau apoptotice

Un biomarker fecal trebuie să fie absent la pacienţii fără neoplaziii. Există o serie
de avantaje pentru analiza ADN fecală: ADN ul tumoral este eliberat continuu în scaun
faţă de sângerările care sunt intermitente; turnoverul celulelor tumorale este mai mare
decât al epiteliului normal şi prin exfoliere asigură un flux crescut de colonocite
transformate malign. Reactia PCR poate realiza amplificarea unor cantităţi mici de ADN
prezent în materiile fecale. Transformarea tumorală malignă se datorează acumulării de
mutaţii la nivelul oncogenelor, genelor de supresie tumorală şi a celor de reparare a erorilor
de imperechere MMR [25]. Există trei căi implicate în carcinogeneză:

- Instabilitatea cromozomială care cuprinde mutaţii ale genelor APC, Kras, DCC, TP
53

- Instabilitatea microsatelitară prin inactivarea genelor de reparare şi a erorilor de

imperechere

- Modificarea epigenetică prin metilarea regiunilor promotoare ale genelor de

supresie tumorală, care favorizează proliferarea celulară şi dezvoltarea tumorală.

1.4.1.3 Markeri fecali proteici

Calprotectina

CCR este asociat cu un proces inflamator local. Prezenţa calprotectinei în lumenul

colonului se datorează detasării neutrofilelor de la nivelul suprafeţei colice.Sensibilitatea

40
raportată în literatură este de 90% şi specificitatea de 72%. Cercetările au raportat o
existenţă a corelaţiei calprotectinei fecale cu stadiul CCR, nivelul fiind mai ridicat în
stadiile T3 şi T4 faţă de T1-T2 fără corelaţie cu localizarea tumorii, gradul histopatologic
sau cu procesul intra sau peritumoral[126-127].

1.4.1.4 Markeri fecali metabolomici

Metabolomica reprezintă o metodă prin care se detectează o multitudine de

metaboliţi finali, molecule intermediare, precursori ai proteinelor, molecule semnal care
permit constituirea unei amprente unice care poate reflecta starea de sănătate sau de boală.
Avantajele metabolomicii sunt: caracterul dinamic şi capacitatea de a reflecta modificări
ale statusului metabolic înainte de a se produce, accesibilitate prin cost şi rapiditatea
testelor. Cu toate acestea, diagnosticul CCR rămâne în mare măsură apanajul mijloacelor
endoscopice şi morfologice [25,128-133].

1.4.2 Colonoscopia optică

Sigmoidoscopia flexibilă și colonoscopia oferă o vizualizare excelentă a colonului

și a rectului. Sigmoidoscoapele măsoară 60 cm lungime. Adâncimea completă de inserție
poate permite vizualizarea la fel de înaltă ca flexura splenică, deși mobilitatea colonului
sigmoid limitează adesea posibilitatea întinderii examinării. Pregătirea parțială cu clisme
este de obicei adecvată pentru sigmoidoscopie, iar majoritatea pacienților pot tolera această
procedură fără sedare. Colonoscoapele măsoară 100 până la 160 cm în lungime şi sunt
capabile să examineze întregul colon şi ileonul terminal. Un preparat oral complet pentru
intestin este de obicei necesar de administrat cu 12-24 de ore înaintea efectuării procedurii.
Atât sigmoidoscopia cât și colonoscopia pot fi utilizate diagnostic și terapeutic. În general,
electrocauterizarea nu trebuie utilizată în absența unui preparat intestinal complet din cauza
riscului de explozie intestinală a metanului sau a hidrogenului gazos. Colonoscoapele
posedă un singur canal prin care instrumentele pentru biopsie sau electrocauterizare pot fi
utilizate; acest canal oferă, de asemenea, capacitatea de aspirare și irigare. Colonoscoapele
terapeutice posedă două canale pentru a permite aspirație/irigare simultană și utilizarea
penselor de biopsie sau electrocauterizare[134].

1.4.3 Examenul radiologic

In funcţie de tehnicile şi aparatura existentă, se urmăreşte stabiliarea unui

diagnostic complet ce ar putea face un bilanţ al extensiei şi stadializării, pentru a putea

41
aplica un protocol terapeutic cât mai eficient[25]. Irigoscopia are un rol important în cazul
pacienţilor cu risc înalt pentru colonoscopie sau cazul colonoscopiilor incomplete.
Irigoscopia rămâne o procedură radiologică de elecţie pentru investigaţia afecţiunilor
colonului datorită considerentelor economice[135-137].

1.4.4 Videocapsula endoscopică

Endoscopia cu videocapsula folosește o cameră mică ingerabilă. După înghițirea

camerei, imagini ale mucoasei tractului gastrointestinal sunt capturate, transmise prin
radiofrecvență la un receptor ținut cu centură de pacient iar apoi sunt descărcate pe un
computer pentru vizualizare și analiză. Videocapsula endoscopică este în mare măsură
folosită pentru a detecta leziunile intestinului subțire, a polipilor, urmărirea pacienţilor cu
boli inflamatorii intestinale şi mai rar pentru screeningul CCR [25,138].

1.4.5 Ultrasonografia

Intestinul gros se poate examina cu mai multă uşurinţă decât intestinul subţire prin
intermediul ultrasonografiei deoarece există o localizare relativ superficială a unor
segmente (descendent, ascendent).

Ecografia convenţională

Are o sensibilitate ridicată în diagnosticul tumorilor de colon ( aproximativ 92%).

Este o metodă simplă, neinvazivă, neiradiantă. Explorarea începe în fosa iliacă dreaptă,
continuându-se cu explorarea cecului, ascendentului, transversului, descendentului apoi a
sigmoidului[25,139-141]. Vizualizarea haustrelor este un alt element ecografic
caracteristic structural al colonului însă gazele intraluminale nu permit aprecierea
întregului perete datorită atenuării ultrasunetelor de către gaze[142].

Hidrosonografia colonică

Această tehnică presupune distensia retrogradă a lumenului colonic prin instilarea

de apă. In acest fel, se obţine o calitate mai bună a imaginilor prin eliminarea artefactelor
determinate de gazele intestinale. Se administrează o clismă cu 1500mL de apă intrarectal
şi intravenos un miorelaxant[25].

42
Ecografia Doppler

Este utilizată pentru analiza vascularizaţiei în cazul detectării la ecografia

conventională a unei mase tumorale. Ecografia Doppler mai poate contribuii la
diferenţierea unei ingroşări parietale colonice de etiologie inflamatorie, ischemică sau
tumorală. O îngroşare tumorală parietală apare intens vascularizată cu un flux
crescut[25,143].

Ecoendoscopia colonică

Se realizează prin introducerea unei sonde intraluminale cu frecvenţă înaltă.

Recent, ecoendoscopia s-a dovedit superioară computer tomografiei în stadializarea
cancerului de colon şi rect. Este o metodă foarte utilă în diagnosticul leziunilor limitate la
submucoasă, permiţând diferenţierea de o compresiune extrinsecă. Permite diferenţierea
între o leziune solidă şi chistică, stabilirea originii tumorale, dimensiunea[144-146].

1.4.6 Tomografia computerizată

In prezent tomografia computerizată este utilizată în diagnosticul iniţial al

cancerului colorectal, însă nu de primă linie, ci după efectuarea prealabilă a unei
colonoscopii. Progresele tehnologice şi perfecţionarea protocoalelor de examinare permit
CT-ului să joace un rol important în depistarea formaţiunilor tumorale colorectale.
Examinarea CT preoperatorie rămâne însă utilă pentru planificarea intervenţiei
chirurgicale, pentru pregătirea şedinţelor de radioterapie şi urmărirea postoperatorie în
vederea depistării recidivelor locoregionale sau la distanţă[147]. Aspectul
tomodensitometric al cancerului colorectal apare ca o masă de ţesut moale cu dezvoltare
semicircumferenţială sau circumferenţială care poate determina stenozarea lumenului şi
posibilitatea densificării ţesuturilor din jur. Informaţiile oferite de computer tomografie
privind localizarea tumorii şi existenţa leziunilor sincrone poate modifica strategia tehnicii
chirurgicale[25,148].

1.4.7 Imagistica prin rezonanţă magnetică în cancerul colo-rectal

Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) aduce un aport semnificativ de

informaţii în cancerul rectal, rezultatele în cazul cancerului de colon sunt similare cu cele
aduse de tomografia computerizată. Tumorile rectale pot avea o localizare la nivelul
rectului inferior, mijlociu sau superior şi în funcţie de aceasta, se poate alege tipul de

43
intervenţie chirurgicală. Rectul inferior este localizat inferior de muşchii ridicători anali şi
se întinde până la 5 cm de canalul anal unde grăsimea mezorectală se îngustează până la
dispariţie. Rectul mijlociu este situat la 5 şi 10 cm de marginea anală şi este circumscris de
grăsimea mezorectală, fiind situat între 5 şi 10 cm de marginea anală. Rectul superior este
situat la 10-15 cm de marginea anală iar peretele anterior al său este acoperit de reflexia
peritoneului. Extensia tumorii în profunzimea peretelui rectal şi extraparietal este un factor
determinant în selecţia pacienţilor ce au indicaţie de terapie adjuvantă preoperatorie dar şi
în alegerea abordului chirurgical în scop curativ. Evaluarea imagistică preoperatorie este
importantă în privinţa stadiului tumoral, adâncimea infiltrării extraparietale, a invaziei
venoase extramurale şi peritoneale, respectiv relaţia tumorii cu complexul sfincterian
[25,149-152].
Avantajele IRM[153]:
- Nu utilizează radiaţii ionizante
-Imaginea IRM are un contrast natural superior celui întâlnit la CT
-Formează imagini în orice plan

Dezavantajele IRM[153]:
- Costuri mari de achiziţie, întreţinere şi exploatare
-Specializarea personalului este costisitoare
-Timpul de examinare este mai mare
-Calitatea imaginilor depinde mai mult decât în alte explorări, de cooperarea
pacientului.
Contraindicaţiile examinării IRM[153]:
Absolute:
- stimulator cardiac
- defibrilator implantabil
-corpi străini intraoculari
-clipuri vasculare feromagnetice
Relative:
- neurostimulatoarele
-injectomatele
-impanturile cohleare a căror activitate poate fi perturbată de câmpul magnetic
-unele valve metalice cardiace
-dispozitive intrauterine

44
1.5 Stadializarea tumorală

1.5.1 Stadializarea tumorală conform clasificării Japoneze

Societatea japoneză pentru cancerul de colon şi rect (JSCCR) a fost înfiinţată în

1973, de aproape cinci decenii. In tot acest timp, incidenţa cancerului colorectal a crescut
în Japonia de 4,5 ori. Din păcate, Japonia are în momentul de faţă una dintre cele mai mari
incidenţe a cancerului colorectal din lume. Prima ediție a Regulilor generale ale clasificării
japoneze a carcinomului colorectal realizată de (JSCRC) a fost publicată în limba japoneză
în 1977.

Această clasificare se aplică carcinoamelor primare CCR și nu se aplică recidivelor

sau metastazelor. Se recomandă ca pentru tumorile colorectale primare, altele decât
carcinoamele, să fie înregistrate conform acestei clasificări. Intestinul gros cuprinde
colonul (cecul, colon ascendent, colon transvers, colon descendent și colon sigmoid) și rect
(joncțiunea rectosigmoidă, rectul superior și rectul inferior). De asemenea, ediţia actuală a
JCCRC clasifică separat tumorile apendiculare și ale canalului anal, faţă de cele din colon
şi rect[154,155].

Constatările sunt înregistrate folosind litere mari pentru tumorile primare (T),
metastazele ganglionilor limfatici (N) și metastaze la distanta (M). Dacă gradul constatărilor
trebuie subclasificat, atunci este înregistrată folosind litere mici plasate după numărul arab
numeral (de exemplu, T4a).

„X” denotă absența sau incertitudinea, atribuirea unei categorii date (de exemplu,
NX), se inregistrează punerea în evidenţă folosind numere romane și sunt înregistrate
subclasificări folosind litere mici (de exemplu, Etapa IIIa).

Categoriile de constatări clinice, chirurgicale şi patologice[154]:

Sunt identificate prin plasarea literelor mici „c” – clinice, „s”- chirurgicale și
respectiv „p”- patologice în fața constatării desemnate.

Constatări clinice: constatări fizice, imagistică de diagnostic, constatări și

biopsie/citologie ca diagnostic preoperator.

Constatări chirurgicale: descoperire intraoperatorie.

45
 Constatări patologice: constatări patologice ale specimenelor obţinute prin
tratamente endoscopice şi/sau chirurgicale, inclusiv citologie intraoperatorie şi
intraoperatorie rapidă.

Constatări în urma tratamentului preoperator (chimioterapie/radioterapie)

Sunt identificate în urma tratamentului preoperator prin prefixul „y”.

Constatările clinice în urma tratamentului preoperator sunt identificate prin „yc” și

constatări patologice în urma tratamentului preoperator sunt identificate prin „yp”.

Recidivele sunt consemnate prin prefixul „r”.

Fig 1.10: Diviziunile anatomice ale colonului şi rectului conform JSCCR[154].

46
 Fig 1.11 : Diviziunile peretelui procto-anal conform JSCCR[154].

Circumferinţa peretelui rectului şi a cavităţii anale este împărţit anatomic în 4

cadrane: perete anterior (Ant), peretele posterior (Post), peretele stâng (Lt) și peretele drept
(Rt). Tumorile localizate pe toată circumferinţa sunt „Circ” – circumferenţiale.

Tabel I.2 Grupurile Ganglionare limfatice şi numerotarea lor conform JSCCR[154].

ARTERA ARTERA ARTERA ILIACĂ

Ggl limfatici Pericolici şi
Perirectali
MEZENTERICĂ
SUPERIOARĂ
Ganglionii limfatici de-a
lungul arterelor
marginale şi lângă
peretele intestinal.
Ganglioni limfatici
pericolici (201, 211, 221)
MEZENTERICĂ
INFERIOARĂ
Ganglionii limfatici Ganglionii limfatici
de-a lungul situaţi medial de plexul
arterelor marginale, rectal pelvin şi de-a
lângă peretele lungul arterei rectale
intestinal și de-a medii.
lungul arterei
Ganglionii limfatici
sigmoidiene;
perirectali (251)
Ganglioni limfatici
pericolici (231, 241:
241-1, 241-2, 241-t)

Ggl limfatici intermediari Ganglionii limfatici de-a Ganglionii limfatici

lungul arterei ileocolice, de-a lungul arterei
artera colică dreaptă şi colice stângi și

47
 artera colică medie. sigmoidiene. Artera
mezenterică
Ganglionii arterei
inferioară între
ileocolice (202)
originea arterei
Ganglionii arterei colice colice stângi şi
drepte (212) arterele
sigmoidiene.
Ganglionii arterei colice
medii ram drept (222-rt) • Ganglionii arterei
colice stângi (232)
Ganglionii arterei colice
medii ram stâng (222-lt) • Ganglionii
arterelor sigmoidiene
(242: 242-1, 242- 2)

• Ganglionii
trunchiului
mezenteric inferior
(252)

Ggl limfatici principali Ganglionii limfatici la Ganglioni limfatici

originea arterelor de-a lungul arterei
ileocolice, colica dreaptă mezenterice
și colica medie inferioare de la
originea arterei
• Ganglionii arterei
mezenterice
ileocolice (203)
inferioare până la
• Ganglionii arterei cea a arterei colice
colice drepte (213) stângi

• Ganglionii colicii medii • Ganglionii

(223) rădăcinii a
mezenterice
inferioare (253)

Ganglionii limfatici laterali Ganglionii limfatici de-

48
 a lungul arterelor iliace
interne și de-a lungul
vaselor și nervilor
obturatori

• Ganglionii iliaci interni

proximali (263P)

• Ganglionii iliaci interni

distali (263D)

• Ganglionii obturatori
(283)

Ganglionii limfatici de-

a lungul arterelor iliace
externe iliace comune și
arterelor sacrale
mediane

• Ganglionii iliaci
comuni (273)

• Ganglionii iliaci
externi (293)

• Ganglionii sacrali
laterali (260)

• Ganglionii sacrali
mediani (270)

• Noduri de bifurcație
aortică (280)

Ganglionii limfatici Ganglionii limfatici

inferiori înghinali (292)

49
Ganglionii limfatici Ganglionii limfatici Ganglioni limfatici
proximali de la nivelul localizati în segmentul de-a lungul aortei
ganglionilor limfatici superior al arterei
• Ganglionii para-
principali mezenterice și de-a
aortici (216)
lungul aortei

• Ganglionii rădăcinii
arteriale mezenterice
superioare (214)

• Ganglioni para-aortici
(216)

Alţi Ganglioni limfatici • Noduri infra-pilorice

(206)

• Ganglionii
gastroepiploici (204)

• Ganglioni hilari splenici

(210)

50
Fig 1.12 Harta staţiilor ganglionare şi a grupurilor ganglionare limfatice. Roşu: ganglioni
pericolici şi perirectali; Albastru:ganglioni limfatici intermediari; Galben: Ganglioni
limfatici principali; Verde: Ganglioni limfatici laterali; Gri: Ganglionii limfatici inferiori;
Alb: Ganglioni limfatici proximali de la nivelul ganglionilor limfatici principali[154].

51
 In cadrul acestei teze de doctorat, a fost utilizată Clasificarea TNM, fiind un sistem
internaţional, utilizat în marea majoritate a centrelor de excelenţă în chirurgia oncologică
din lume.

1.5.2 Stadializarea tumorală conform clasificării TNM American Joint Committee on

Cancer (AJCC) [157]

Clasificarea TNM nu reprezintă cu acuratețe prognosticul pacienților cu cancer

colorectal existând diferențe semnificative între pacienții cu stadii TNM similare. Ratele de
supraviețuire ale pacienților cu CCR sunt influențate de stadiul bolii și de prezența
metastazelor. În timp ce pacienții în stadiu incipient cu cancer localizat au o rată de
supraviețuire de 90% la 5 ani, pacienții intermediari (tumori invazive regionale) au o rată
de supraviețuire de 70% la 5 ani, iar pacienții în stadiu avansat cu metastaze la distanță au
o rată de supraviețuire de 10% la 5 ani. Stadiul bolii gradul de diferenţiere tumorală sunt
factori importanți în determinarea progresiei bolii și a supraviețuirii globale (OS) a
pacienților cu CCR [156]

Tabel I.3 - Definirea tumorii primare

T Categorie T Criterii

TX Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 Fără evidenţiere a tumorii primare

T1 Carcinom in situ, carcinom intramucos; intraepitelial sau invazia laminei

propria fără invazia muscularei mucoase

T2 Tumora invadează muscularis mucosae

T3 Tumora invadează musculara proprie până în ţesutul pericolorectal

T4 Tumora invadează peritoneul visceral; invadează sau aderă la organele

adiacente

T4a Tumora invadează peritoneul visceral al unui organ adiacent incluzând

perforaţia tumorii în structura adiacentă

T4b Tumora invadează direct sau aderă la un organ adiacent / segment de tub

52
 digestiv

Tabel I.4 Ganglionii limfatici regionali [157]

N Categorie N Criterii

NX Ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi

N0 Fără metastaze ganglionare regionale

N1 1-3 ganglioni limfatici invadaţi (pozitivi)

N1a 1 ganglion limfatic pozitiv

N1b 2-3 ganglioni limfatici regionali pozitivi

N1c Fără ganglioni limfatici pozitivi, dar sunt prezente depozite tumorale în
subseroasă, mezenter sau ţesutul perirectal/mezorect

N2 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici pozitivi

N2a 4-6 ganglioni limfatici pozitivi

N2b 7 sau mai multi ganglioni limfatici pozitivi

Tabel I.5 Metastaze la distanţă [157]

M Categorie M Criterii

M0 Fără metastaze la distanţă

M1 Metastaze la distanţă în unul sau mai multe organe

M1a Metastaze într-un singur organ fără metastaze peritoneale

M1b Metastaze în două sau mai multe organe fără metastaze peritoneale

M1c Metastaze peritoneale cu/fără prezenţa în alte organe

53
 Tabel I.6 Clasificarea gradului de diferenţiere tumorală[157]

G Definire

Gx Gradul nu poate fi evaluat

G1 Bine diferenţiat

G2 Moderat diferenţiat

G3 Slab diferenţiat

G4 Nediferenţiat

Tabel I.7 Stadializarea CCR American Joint Committee on Cancer Editia VIII – [157]

Când T este... N este.... M este.... Stadiu

Tis N0 M0 0

T1, T2 N0 M0 I

T3 N0 M0 IIA

T4a N0 M0 IIB

T4b N0 M0 IIC

T1-T2 N1/ N1c M0 IIIA

T1 N2a M0 IIIA

T3-T4a N1/N1c M0 IIIB

T2-T3 N2a M0 IIIB

T1-T2 N2b M0 IIIB

T4a N2a M0 IIIC

T3-T4a N2b M0 IIIC

54
T4b N1-N2 M0 IIIC

Orice T Orice N M1a IVA

Orice T Orice N M1b IVB

Orice T Orice N M1c IVC

55
 1.6 Aspecte anatomopatologice în CCR

Majoritatea (90%) dintre toate CCR sunt adenocarcinoame. Caracteristica lor

definitorie este invazia prin musculara mucoasei în submucoasă. Deși majoritatea cazurilor
sunt diagnosticate ca adenocarcinom NOS, mai multe subtipuri histopatologice pot să fie
distinse, cu caracteristici clinice și moleculare specifice. In afara adenocarcinomului
obişnuit întâlnit în majoritatea CCR, putem descrie câteva variante histopatologice
[25,158]:

Adenocarcinomul mucinos

O neoplazie este desemnată ca adenocarcinom mucinos dacă > 50% din suprafaţa
leziunii este compusă din bazine de mucină extracelulară care conțin epiteliu malign
evident sub formă de aglomerări, straturi sau celule tumorale individuale, inclusiv celule
cu „inel în pecete”. Acesta este cel mai frecvent subtip, cu o prevalență cuprinsă între 5%
și 20%. Multe adenocarcinoame sunt MSI-H, ceea ce corespunde unui grad histologic
scăzut. Neoplaziile care au stabilitate microsatelitară se comportă ca lezuni de grad înalt
[25,158].

Adenocarcinomul „în inel cu pecete”

Acest tip histopatologic se stabileste când >50% din celulele tumorale conţin în
citoplasmă o cantitate mare de mucină care dislocă nucleul şi îl împinge la periferia celulei,
mulându-l pe membrana acesteia. Celulele „în inel cu pecete” pot apărea şi în lacurile de
mucus din adenocarcinomul mucinos cu o cantitate minimă de mucină extracelulară
numită „linita plastică”. Carcinoamele „în inel cu pecete” au comportament agresiv cu
excepţia MSI-H care sunt de grad scăzut. Tumorile în care celulele „în inel cu pecete”
ocupă mai puţin de 50% din suprafaţă sunt clasificate ca adenocarcinoame cu componentă
„în inel cu pecete”[25,158].

Carcinomul medular

Se caracterizează prin placarde de celule maligne cu nuclei veziculoşi, nucleoli

proeminenţi şi citoplasma eozinofilă abundentă, cu limfocite intraepiteliale. Aproape toate
carcinoamele medulare sunt MSI-H şi au un prognostic favorabil de cele mai multe ori
[25,158].

56
 Adenocarcinomul serat

Adenocarcinomul serat are arhitectură similară cu cea a polipului serat sesil, cu

prezenţa de zone mucinoase, cribriforme sau trabeculare. Aproximativ 10-15% din toate
CCR pot fi clasificate ca adenocarcinom serat [25,158]

Adenocarcinomul de tip comedo-cribriform

Conţine glande cribriforme mari, necroza centrală, asemănătoare din carcinoamele

mamare. Prezintă în general stabilitate microsatelitară[25,158].

Adenocarcinomul micropapilar

Acest subtip este caracterizat prin grupuri mici de celule tumorale în spațiile
stromale mimând canalele vasculare, > 5% din tumoră ar trebuii să prezinte acest aspect
pentru diagnostic. Incidența sa variază de la 5% la 20%. Acest subtip are un risc mare de
invazie a ganglionilor limfatici și factori de prognostic slab, cum ar fi invazia
limfovasculară și invazia perineurală care sunt frecvent prezente[25,158].

Carcinomul adenoscuamos

Acest subtip rar are o incidență < 0,1% și prezintă caracteristicile atât ale
adenocarcinomului, cât și ale carcinomului cu celule scuamoase, similar cu carcinoamele
adenoscuamoase observate în altă parte în tractul gastro-intestinal[25,158].

Adenocarcinomul adenoma-like

Acest subtip, descris anterior ca „adenocarcinom vilos” și „adenocarcinom papilar

invaziv”, este definit ca un adenocarcinom invaziv în care > 50% din zonele invazive au
aspect asemănător adenomului cu structuri viloase, cu aspect de grad scăzut. Se observă o
reacție desmoplastică minimă. Incidența sa variază de la 3% la 9% . Acest subtip este
caracterizat prin dificultăţi în stabilirea unui diagnostic al componentei invazive pe biopsii,
au o rată mare de mutație KRAS și un prognostic favorabil [25,158].

57
1.7.Strategia terapeutică a CCR

1.7.1 Abordul deschis vs laparoscopic

In cazul intervenţiilor chirurgicale laparoscopice, perioada de recuperare

postoperatorie este mai rapidă, fără impact faţă de rata de recidivă şi supravieţuire. Pentru
colectomiile laparoscopice comparativ cu cele pe cale deschisă, se recomandă ca atunci
când chirurgul deţine experienţă în tehnicile minim invazive avansate, colectomia să se
realizeze pe cale laparoscopică[25].

O analiză retrospectivă a unui studiu publicat în 2022 în Cehia, ce a urmărit 57 de

pacienți, înrolaţi indiferent de vârstă sau sex, care au fost supuşi unei hemicolectomii
drepte elective pentru adenocarcinom de colon, durata studiului desfăşurându-se pe o
perioadă de 2 ani. Studiul compară metodele laparoscopice și clasice pe baza rezultatelor
perioperatorii și postoperatorii. În aproape niciuna dintre datele monitorizate nu s-a găsit o
diferență semnificativă statistic între varianta laparoscopică și clasică. Durata operației a
fost de 128 min pentru cea clasică, 150 min pentru cea laparoscopică, procentul de
conversie a fost de 16,7%. O diferență semnificativă statistic a fost găsită în cantitatea de
sânge pierdută, laparoscopic 74±106 ml vs clasic 159±96ml p≤0,05. Durata medie a
spitalizării postoperatorii a fost de 7,2 zile pentru laparoscopic şi 8,1 zile pentru tehnica
clasică. Indicele de complicații a fost de 8,9 în laparoscopie şi 17,8 în metoda
convențională[159].

1.7.2 Marginile de rezecţie

Segmentul colic excizat trebuie sa aibă o lungime de minim 5cm de fiecare parte a
tumorii[160]. Marginile de rezecţie sunt mult mai largi deoarece pentru realizarea
limfadenectomiei este necesară excizia completă a mezocolonului, cu ligatura vasculară
centrală[25]. Limfadenectomia regională are rol curativ şi prognostic oferind informaţii cu
privire la invazia loco-regională ce ghidează tratamentul oncologic multimodal. Pentru
realizarea corectă a intervenţiei, trebuie realizată excizia completă de mezocolon şi ligatura
vaselor la emergenţa lor. Acesta este şi principiul metodei prin care se realizează excizia
completă de mezorect. Vasele corespunzătoare segmentului colonic rezecat trebuie
ligaturate şi secţionate cât mai central: la emergenţa din vasele mezenterice superioare
pentru hemicolectomiile drepte, iar în hemicolectomia stângă, artera mezenterică inferioară
la nivelul originii din aortă iar vena mezenterică inferioară cât mai distal inferior de

58
marginea inferioară a corpului pancreatic. Se poate observa o corelaţie directă între
numărul ganglionilor limfatici evaluaţi per pacient şi rata supravieţuirii la pacienţii cu
cancer colonic în stadiul II şi III[25]. Pentru o stadializare adecvată trebuie analizaţi cel
puţin 12 ganglioni limfatici regionali [161].

1.7.3 Tipul rezecţiei colonice în funcţie de localizarea tumorii primare

Pentru localizările de la nivelul apendicelui cecal, cec, colon ascendent este

indicată hemicolectomia dreaptă. Hemicolectomia dreaptă radicală standard, presupune
ligatura centrală a vaselor ileocolice, colice drepte şi a ramului drept al arterei colice medii.
Abordul dinspre lateral spre medial începe prin incizia peritoneului la nivelul liniei Told I.
Disecţia este continuată către medial, urmărind planul dintre fascia Told I care trebuie
menţinută intactă şi fascia Gerota localizată posterior. Elementele anatomince care trebuie
expuse în plan posterior sunt duodenul, ureterul drept, vasele genitale. Disecţia unghiului
hepatic este continuată cu secţionarea jumătăţii drepte a ligamentului gastrocolic. Abordul
dinspre medial spre lateral dezvoltată în cadrul tehnicii „no touch” a fost popularizată în
cadrul rezecţiilor colorectale laparoscopice fiind utilizată şi în chirurgia deschisă. Tehnica
„no touch” presupune retracţia căre stânga a intestinului subţire, tracţionarea şi
identificarea vaselor mezenterice superioare, cu ligatura vaselor ileocolice, colice drepte şi
colice medii. Disecţia fasciei Told I se va face dinspre medial către lateral [25,162].

Pentru localizările de la nivelul flexurii hepatice a colonului, treimea proximală sau

intermediară a colonului transvers, se recomandă hemicolectomia dreaptă extinsă ce
presupune ligatura centrală la emergenţa din vasele mezenterice superioare: vasele
ileocolice, colice drepte, colice medii. Un neoplasm localizat în treimea intermediară a
colonului transvers, poate fi rezecat printr-o colectomie segmentară transversă[25,162].

In cazul neoplaziilor localizate la nivelul colonului stâng este indicată

hemicolectomia stângă cu ligatura centrală a vaselor mezenterice inferioare, extirpându-se
jumătatea stângă a colonului transvers, flexura splenică, colonul descendent şi cel sigmoid
inclusiv joncţiunea rectosigmoidiană. Intervenţia poate fi urmată în acelaşi timp operator
de restabilirea continuităţii digestive printr-o anastomoză colo-colică. Fiind în genere
indicată în scopul extirpării unei leziuni neoplazice, obiectivul intervenţiei cuprinde şi
lifadenectomia corespunzătoare oncologic, care interesează grupele nodale până la cele
principale situate la originea arterei mezenterice inferioare. Aceste grupe drenează întreaga
limfă a colonului stâng şi rectului alcătuind „axila abdominală”.

59
 Pentru cancerul unghiului splenic, din punct de vedere topografic, hemicolectomia
stângă asigură o exereză mulţumitoare. Din punct de vedere al limfadenectomiei,
intervenţia clasică apare insuficientă. Limfaticele unghiului spenic drenează prin două
curente dintre care unul către nodulii limfatici situaţi la originea arterei mezenterice
inferioare şi un al doilea la nivelul contactului cu vena mezenterică inferioară, apoi ia o
direcţie ascendentă pentru a ajunge în nodulii retropancreatici la originea arterei
mezenterice superioare. Limfaticele cu punct de plecare în peretele dorsal al colonului pot
ajunge prin ligamentul gastrocolic până la nodulii limfatici localizaţi în hilul splinei. O alta
cale ascendentă de drenaj este constituită din limfatice ce-şi au originea la nivelul
colonului transvers care comunică cu nodulii gastroepiploici şi limfaticele marii curburi
gastrice pentru a ajunge în hilul splenic[162].

Pacienţii cu neoplasm de colon sigmoid beneficiază de ligatura centrală a arterei

mezenterice inferioare sau în funcţie de localizarea tumorii, ligatura trunchiului
sigmoidienelor cu practicarea unei intervenţii tip Hartman fără refacerea tranzitului în
aceeaşi şedinţă operatorie. Se execută mobilizarea sigmoidului şi a rectului superior prin
secţionarea celor două foiţe peritoneale ale mezocolonului pe toată întinderea lor, la o
distanţă de aproximativ 1cm de la reflexia peritoneului pe peretele dorsal[25,163].
Tumorile rectale nonmetastatice, necesită din punct de vedere chirurgical o rezecţie
printr-o amputaţie abdomino-perineală sau o rezecţie anterioară de rect. Obiectivul
principal al intervenţiilor chirurgicale radicale cu tentă curativă este exereza tumorală, a
mezenterului rectosigmoidian şi excizia completă a mezorectului cu prezervarea nervilor
vagi. Obţinerea unor margini de rezectie chirurgicală libere este unul dintre cei mai
importanţi factori de prognostic în CCR. Statusul marginilor, nu numai că prezice riscul de
recidivă locală, ci ghidează şi planul terapeutic postoperator. Excizia totală de mezorect
reprezintă tehnica standard în cazul tumorilor rectale mijlocii şi inferioare, în care disecţia
are loc într-un plan avascular, situat între fascia viscerală a mezorectului şi fascia parietală
a pelvisului. Intervenţia efectuată într-o manieră corectă, mezorectul intact împreună cu
toţi ganglionii şi cu rectul sunt îndepărtaţi într-o singură piesă de rezecţie. Pentru tumorile
localizate la nivelul rectului superior, o excizie partială a mezorectului cu o margine de
siguranţă de 5 cm este acceptată. La nivelul promontoriului sacrat sunt identificaţi nervii
hipogastrici care coboară în spaţiul presacrat sub forma literei Y, fiind necesară păstrarea
lor intactă pentru funcţiile sexuale şi urinare[25].

60
1.8 Complicaţiile postoperatorii conform Clasificării Clavien-Dindo

Motivele pentru care a apărut o astfel de clasificare[164,165]:

1. Nu există un astfel de consens definit pentru evaluarea evenimentelor adverse
postoperatorii.
2. Complicațiile, de orice fel, împiedică evaluarea procedurilor chirurgicale și interpretarea
rezultatului chirurgical.
3. Variaţii majore, moderate, minore, uşoare, sau complicații severe de la chirurg la chirurg
și de la centru la centru.
4. Complicațiile postoperatorii cresc durata de spitalizare, mortalitatea şi costurile.

Semnificația clasificării Clavien-Dindo și modificările acesteia[164,165]:

• Măsoară morbiditatea
• Deviaţia de la evoluţia postoperatorie normală (clasele I–IV).
• Clasificare prin consecinţele terapeutice
• Alocarea unui grad pentru fiecare complicație identificată

Tabel I.8 Complicaţiile chirurgicale conform Clasificării Clavien-Dindo [164]

Clasificarea complicaţiilor postoperatorii Clavien-Dindo

Grad I Orice abatere de la evoluţia normală
postoperatorie, fără a fi necesară
administrarea unui tratament farmacologic
special sau o intervenţie chirurgicală,
endoscopică sau radiologică. Se permite
administrarea medicaţiei antiemetice,
antipiretice, analgezice,diuretice,
reechilibrare electrolitică. Include şi
deschiderea unei supuraţii de plagă, la patul
pacientului.
Grad II Necesitatea unui tratament farmacologic cu
alte tipuri de medicamente decât cele
permise pentru complicaţiile de Grad I.
Acest grad include şi situaţia transfuziei de

61
 sânge şi nutriţia parenterală totală.
Grad III Necesitatea unei intervenţii chirurgicale,
endoscopice sau radiologice.
- IIIA intervenţie efectuată fără anestezie
generală
- IIIB intervenţie efectuată sub anestezie
generală
Grad IV Complicaţii cu ameninţarea vieţii ( inclusiv
complicaţii neurologice(ce necesită tratament
de terapie intensivă)
-IVA disfuncţie de organ (include şi
hemodializa)
-IVB disfunţie multiplă de organe
Grad V Decesul pacientului

62
 2. Conceptul de ganglion santinelă

În chirurgia oncologică, importanța conceptului de ganglion santinelă este în

creștere, deoarece este necesar să reducem amploarea intervenţiilor chirurgicale și
morbiditatea asociată acesteia păstrând în același timp siguranța oncologică adecvată.
Recent, s-au dezvoltat tehnici de cartografiere a ganglionilor limfatici, unde metoda cea
mai promițătoare pare a fi cea cu imunofluorescenţă, care utilizează colorant verde de
indocianină. Această tehnică oferă o sensibilitate ridicată în detectarea ganglionului
santinelă în comparație cu alte metode existente care utilizează un alt colorant (albastru de
metilen) în combinație cu un radiotrasor[166].

Cunoașterea statusului ganglionilor limfatici regionali este esențială pentru

stabilirea stadializării și a rezultatelor prognostice în cancerul mamar şi melanomul malign.
Stadializarea ganglionilor limfatici axilari prin biopsia ganglionilor limfatici santinelă
(SLNB) este o metodă utilizată pe scară largă și este acum considerat un standard de
îngrijire la pacienții fără dovezi clinice de metastazare a ganglionilor limfatici axilari în
cancerul de sân precoce. Metoda SLNB standard existentă este o tehnică duală care
implică injectarea unui trasor radioactiv tehnețiu-99m şi albastru de metilen 1%. In ciuda
eficacităţii, implicarea radioizotopilor creează provocări logistice, inclusiv manipularea și
eliminarea izotopilor, instruirea personalului, cerințele legislative, precum și reticența
pacienţilor şi a personalului de a fi expuşi la radiaţii. Constrângerile radioizotopilor au
condus la dezvoltarea unor metode alternative neradioactive[167]. Cu toate acestea, multe
studii au susținut că numai utilizarea albastrului de metilen în identificarea ganglionului
santinelă duce la o rată de identificare SLN mai mică, care ar putea atrage îngrijorări cu
privire la impactul advers potențial asupra prognosticului pe termen lung[168].

Starea ganglionilor limfatici este cel mai bun marker predictiv pentru recidivă și
supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal[169]. Ratele de supraviețuire sunt
dependente de stadiul TNM: în Stadiile I și II ratele de supraviețuire la 5 ani sunt între 82-
93%, scăzând la 59% în prezența metastazelor ganglionare (Stadiul III) [170]. Principalul
factor de prognostic în cancerul colorectal este stadiul ganglionilor limfatici. Rata de
supraviețuire la 5 ani este de aproximativ 80% la pacienții fără invazie metastatică a
ganglionilor limfatici[171].

63
 Ganglionii limfatici care drenează primii limfa din zona tumorii sunt cunoscuți ca
ganglioni santinelă și se consideră că sunt primul loc pentru metastază[172].

Identificarea ganglionului santinelă este o metodă oncologică valoroasă, care are ca

scop cartografierea drenajului limfatic. Invazia ganglionilor limfatici este o caracteristică
importantă de prognostic. În cancerul colorectal, limfadenectomia nu este influențată de
starea pozitivă sau negativă a ganglionului santinelă. Identificarea ganglionilor limfatici cu
posibilă invazie prin colorarea tumorii primare cu albastru de metilen poate duce la
îmbunătățirea stadializării și managementului. Cu alte cuvinte, administrarea ulterioară a
terapiei neoadjuvante (chimioterapie) la pacienții corespunzători poate duce la rate mai
mici de recidivă.

Conceptul de ganglion santinelă se bazează pe premisa că drenajul limfatic al

tumorilor trece inițial printr-un număr unic sau mic de ganglioni limfatici înainte de a se
răspândi către ganglionii limfatici mai îndepărtați[173]. Ganglionul santinelă este, prin
urmare, ganglionul limfatic cel mai probabil să adăpostească celule metastatice[174].

În melanomul malign și cancerul de sân, determinarea stării ganglionului santinelă

poate preveni disecția inutilă a ganglionilor limfatici și morbiditatea ridicată asociată. În
cancerul colorectal, cunoașterea statusului (pozitiv sau negativ) al ganglionului santinelă
nu influențează tehnica chirurgicală de disecție a ganglionilor limfatici deoarece aceasta
trebuie efectuată complet indiferent. Cu toate acestea, se poate îmbunătății detectarea
metastazelor oculte care adăpostesc ganglionii limfatici, ceea ce duce la o precizie crescută
a diagnosticului[175].

În prezent, ICG şi albastrul de metilen au aprobarea FDA şi EMA, în Europa,

Orientul Mijlociu și Africa. ICG poate fi utilizat pentru a pune în evidenţă fluxul sanguin,
în studiile clinice ca trasor limfatic, atâta timp cât pacienții obțin un consimțământ
informat. ICG este singurul colorant fluorescent care a fost raportat pentru cartografierea
SLN in vivo în CCR cu cohorte de până la 48 de pacienți și rate de succes ale detectării
SLN variind de la 65,5 la 100%. Precizia acestei tehnici pare să se diminueze odată cu
creșterea stadiului tumorii care este cel mai probabil un rezultat al modelelor de drenaj
distorsionate cauzate de creșterea transmurală a tumorilor avansate[176].

64
 Chirurgia axilară este încă esențială în managementul cancerului de sân precoce.
Procedurile conservatoare, cum ar fi biopsia ganglionului santinelă (SLNB) sunt mai puțin
invazive decât disecția tradițională a ganglionului axilar.

Verdele de indocianină (ICG) este un agent de contrast care devine fluorescent

atunci când este excitat de lumină cu lungimea de undă de 800-900 nm. În ultimii ani,
utilizarea intraoperatorie a fluorescenței în scopuri angiografice a fost extinsă de către
chirurgi și în cadrul centrelor din întreaga lume. Obiectivul este de a evalua perfuzia
intestinală înainte și după realizarea anastomozei pentru a reduce riscul de fistula
anastomotică[177]. Fistula anastomotică este cea mai de temut complicație după orice
rezecție colorectală fiind asociată cu o mortalitate crescută și cu rezultate oncologice mai
slabe pe termen lung, în special la pacienții cu cancer rectal. Rate ridicate de fistulă
anastomotică sunt încă raportate, în ciuda îmbunătățirilor succesive ale dispozitivelor de
capsare și tehnicilor minim invazive în ultimii ani [178-181].

Sistemul de imagistică cu fluorescență ce utilizează de verde indocianat permite

identificarea vaselor limfatice și a fluxului sanguin în timpul intervenției chirurgicale. Unul
dintre cei mai importanți factori pentru stadializare și prognostic în cancerul colorectal este
statusul ganglionilor limfatici regionali. În literatură, există mai multe metode de
identificare a ganglionilor limfatici santinelă, printre care utilizarea albastrului de metilen,
verde de indocianat şi techenţiu (99m Tc). Articolul curent prezintă utilizarea indocianatului
în identificarea ganglionului / ganglionilor santinelă în tumorile maligne ale colonului
printr-o tehnică realizată in vivo, înaintea ligaturii primare a pediculilor vasculari.

Etapa chirurgicală a tratamentului oncologic multimodal, trebuie să fie cât mai

precisă şi să realizeze o excizie completă atât a formaţiunii tumorale cât şi o
limfadenectomie completă, precisă, fără să rămână ganglioni restanţi ce pot fi invadaţi
tumoral. Tehnica identificării şi biopsierii ganglionului santinelă este o metodă oncologică
valoroasă, ce are ca scop evaluarea bazinului limfatic regional, cu avantajul unei
stadializări corecte a bolii, a prognosticului pacienţilor, dar şi a indicaţiei terapiei
neodjuvante în cadrul tratamentului oncologic.

Mortalitatea ridicată a cancerelor colorectale este cauzată de recidivele

locoregionale şi a metastazelor. Acestea se datorează micrometastazelor neidentificate prin
examinare histologică clasică din ganglionii limfatici. Verdele de indocianat este o
substanţă anionică, hidrosolubilă, având multiple aplicaţii în prezent în medicină[182].

65
 Terapia fotodinamică implică administrarea de medicamente fotosensibilizante și
ulterior, expunerea țesutului sau a celulelor la lumină[183-184]. Acest tratament a fost
aplicat pentru tumori și alte condiții non-maligne. Indocianatul este capabil să patrundă în
celulelele vii fără să producă modificări degenerative[185] fiind aprobat pentru utilizare în
medicina umană încă din 1959 pentru teste de funcţionalitate cardiacă şi hepatică[186-
187].

Identificarea ganglionului santinelă şi a ganglionilor limfatici implicaţi în drenajul

tumoral, conduce la realizarea unei intervenţii chirurgicale de radicalitate oncologică prin
excizia tuturor ganglionilor cu posibilă invazie neoplazică.

In cazul cancerului colo-rectal, prezenţa sau absenţa invaziei ganglionului santinelă

nu modifică tehnica chirurgicală ci creşte acurateţea sa, prin identificarea anumitor situaţii
când chirurgul este nevoit să extindă limfadenectomia.

Verdele de indocianină este un colorant disponibil pe scară largă, de importanță

clinică, care este utilizat de mai bine 50 de ani[188]. Când este injectat intravenos,
indocianina (fluorofor de 800 nm) se leagă de proteinele plasmatice, fiind astfel limitat la
compartimentul intravascular cu eliminări minime către interstitiu. Injectarea subseroasă
sau sub-mucoasă de indocianat duce la absorbția de către vasele limfatice, legându-se din
nou de proteine plasmatice, transportând indocianatul la cisterna Chyli unde intră în
circulație. ICG este exclusiv excretat de ficat prin bilă fără să fie metabolizat[189].
Sistemul de imagistică cu fluorescență este unul dintre cele mai populare tehnici
imagistice din domeniul biomedical pentru vizualizarea ţesuturilor şi celulelor atât in vivo
cât şi ex vivo. Beneficiile acestei tehnici cuprind un contrast ridicat, sensibilitate ridicată,
concentraţii mici pot pune în evidenţă sistemul limfatic loco-regional[190].

Un studiu efectuat într-un centru oncologic din Germania în 2017, pe un lot de 104
paciente cu cancer mamar, unde s-a administrat concomitent Technetiu99m şi indocianat a
avut o rată de detecţie de 98% a ganglionului santinelă[191]. Utilizarea indocianatului a
câştigat tot mai mult teren în faţa albastrului de metilen şi Technetiu 99m în multe centre
internationale.

Departamentul de chirurgie a sânului din Chongqing China a inclus în studiul său,

471 de paciente cu cancer mamar, ce au fost împărţite în două grupuri. Primului grup i s-a
administrat albastru de metilen+radioizotop (271 de paciente) cu 4-12 ore înaintea

66
intervenţiei chirurgicale iar celui de-al doilea grup albastru de metilen+indocianat (200 de
pacienţi) cu 10 minute înaintea intervenţiei şi urmărirea zonei prin intermediul unui
detector de fluorescenţă. Rezultatul studiului nu a identificat diferenţe semnificative între
cele două grupuri ceea ce arată că utilizarea indocianatului în combinaţie cu albastrul de
metilen poate reprezenta o alternativă foarte bună în identificarea ganglionului santinelă
având în vedere că ambele substanţe sunt non-radioactive[192].

Un alt studiu efectuat pe 227 de paciente cu neoplasm uterin ce au fost împărţite în

două loturi – primul 179 de paciente pentru care s-a utilizat doar indocianat, a avut o rată
de succes de 79%; - al doilea lot de 30 paciente pentru care s-a utilizat indocianat în
combinaţie cu albastru de metilen a avut o rată de succes de 77%[193].

O altă categorie de neoplazii pentru a care a căpătat interes utilizarea indocianatului

este carcinomul papilar tiroidian. Un studiu efectuat pe 100 de pacienţi cu carcinom papilar
tiroidian, împărţit în 2 subgrupe , A - 40 pacienţi în cadrul cărora s-a utilizat o combinaţie
de indocianat şi nanoparticule de carbon şi Grup B – 60 de pacienţi s-au utilizat doar
nanoparticule de carbon. Nanoparticulele de carbon reprezintă un nou trasor pentru
identificarea ganglionilor limfatici, utilizat pe scară largă în studii clinice realizate în
China. Aceste particule au un diametru mai mare decât capilarele sanguine dar mai mic
decât vasele limfatice. Astfel, nanoparticulele injectate peritumoral, sunt captate imediat de
către macrofage. Ganglionii limfatici se colorează în negru şi sunt usor de identificat în
timpul limfodisecţiei. Rezultatul a pus în evidenţă un număr de 72 de ganglioni limfatici
santinelă din grupul A. In grupul B au fost detectaţi 66 de ganglioni limfatici santinelă.
Studiul a demonstrat eficacitatea combinării celor 2 substanţe în cresterea sensibilităţii
tehnicii comparativ cu utilizarea indocianatului singular[194].

O altă arie de interes pentru identificarea ganglionului santinelă utilizând verde de

indocianină este cancerul prostatic. Un studiu efectuat la Insitututul Oncologic „Prof Dr I
Chiricuţă” Cluj Napoca pe un lot de 4 pacienţi, doar la 2 pacienţi s-a obţinut o marcare
fluorescentă a staţiilor ganglionare iliace externe. Rezultatul histopatologic nu a identificat
metastaze la nivelul ganglionilor marcaţi şi nici în staţiile evidate în cadrul
limfadenectomiei pelvine extinse unde au fost excizaţi în medie 11 limfoganglioni[195].

Un review al literaturii publicat în 2011 ce cuprinde 17 studii de specialitate

realizate în cancer mamar, cancer gastric, cancer colorectal, cancer de piele şi cancer
pulmonar căutate în bazele de date PubMed și Medline arată că indocianina este încă în

67
stadiile sale incipiente și trebuie efectuate studii mai aprofundate pentru a evalua
potențialul și limitările sale[196]. O comparaţie între utilizarea albastrului de metilen vs
indocianat, s-a făcut într-un studiu ce a cuprins un lot de 132 de paciente cu cancer
endometrial. Dintre acestea, 46 au suferit o intervenţie chirurgicală robotică şi 86 au fost
operate laparoscopic. Injectarea de albastru de metilen s-a făcut pe o parte a uterului şi
indocianat pe partea contralaterală. Utilizarea indocianatului în loc de albastru de metilen a
avut ca rezultat o creștere cu 26,5% a ratelor de detectare a ganglionilor limfatici santinelă
la femeile cu cancer endometrial[197].

In 2019, a fost raportat un caz de şoc anafilactic la un bărbat în vârstă de 53 de ani,

diagnosticat cu o masă tumorală renală stângă. Din istoricul medical al bolnavului a
rezultat un infract miocardic în antecedente, prezenţa unui diabet zaharat insulino-
necesitant. Nu a prezentat complicaţii anestezice anterioare, alergii alimentare, la substanţa
de contrast sau medicamentoase. Intervenţia chiruirgicală asistată robotic a debutat cu o
abordare transperitoneală. Inainte de ligatura hilului renal s-au administat: manitol 12,5 mg
şi verde de indocianină 5mg intravenos. La scurt timp pacientul a dezvoltat hipotensiune
arterială severă şi tahicardie ventriculară. Robotul a fost deblocat şi s-a administrat imediat
epinefrină şi fenilefrină. Pacientul a iesit cu succes prin cardioversie, a revenit la ritm
sinusal şi s-a stabilizat hemodinamic. Enzimele cardiace au fost negative. Intervenţia
chirurgicală a fost finalizată cu succes, rezultatul histopatologic a rezultat un carcinom cu
celule clare [198].

Cartografierea ganglionului limfatic santinelă (SLN) folosind imagistica cu

fluorescență este o tehnică recentă pentru a îmbunătății stadializarea ganglionilor în mai
multe tipuri de tumori. Prezența micrometastazelor de cancer colorectal (CCR) a fost
definită recent ca boala N1, determinând necesitatea chimioterapiei adjuvante. În CCR,
rata raportată a micrometastazelor SLN detectate prin tehnici de ultrastaging este de până
la 30%. Scopul unui studiu prospectiv publicat în ianuarie 2020, este de a raporta
rezultatele preliminare ale analizei de sensibilitate a imagisticii prin fluorescenţă pentru
cartografierea SLN ex vivo și cercetarea micro-metastazelor în CCR, la pacienții cu
ganglioni santinelă negativi. Eşantionul a inclus 22 de pacienți cu CCR, 1 mL de ICG
(5 mg/mL) a fost injectat submucos în jurul tumorii pentru a identifica SLN. SLN-urile
negative au fost investigate în continuare cu tehnici de ultrastaging. Au fost extrași 363 de
ganglioni limfatici (59 ganglioni limfatici santinelă; medie per caz:2,7). Rata de detecție a
fost de 100%, sensibilitate: 100% și fals negativ 0%. Investigațiile cu ultrastadializare nu

68
au arătat micro-metastaze în SLN. Autorii au ales să folosească în ordine injecția
submucoasă ex-vivo să nu injecteze ICG la pacient (evitând astfel reacția medicamentului)
și pentru o gestionare ușoară pentru a reduce scurgerea ICG-ului [199].

Concentrația ICG raportată în diferite studii variază de la 2,5 mg/mL până la 5

mg/mL și majoritatea autorilor au aplicat 1 până la 4 ml în fiecare punct cardinal, cu trei
până la cinci minute înainte de vizualizare [200].

69
II. Contribuţii personale

70
 3. Obiectivele lucrării şi ipotezele de cercetare

Partea specială detaliază rezultatele obţinute în cele două studii efectuate pe un

eşantion reprezentativ pentru o populaţie de pacienţi diagnosticaţi şi trataţi pentru
neoplasme colo-rectale într-un centru terţiar, având urmărite cinci obiective:

1. Primul obiectiv de cercetare a fost o analiză descriptivă a variabilelor urmărite în

studiu. Analiza statistică descriptivă, pentru variabilele continue, au fost calculate
media, mediana, deviaţia standard (SD) minimul şi maximul distribuţiilor, iar
pentru variabilele categoricale au fost calculate frecvenţele absolute şi relative.

2. Al doilea obiectiv a reprezentat determinarea performanţelor celor două tehnici de

identificare a ganglionilor limfatici santinelă; Endpointurile principale fiind :

 numărul de ganglioni identificaţi.

 procentul de ganglioni invadaţi din cei identificaţi.

 numărul de ganglioni santinelă identificaţi.

 procentul de ganglioni santinelă invadaţi din cei identificaţi.

3. Al treilea obiectiv a fost identificarea unor asocieri dintre caracteristicile tumorale

(stadiu, grading, tipul histopatologic) şi o serie de parametrii umorali (CEA, CA
19-9, FIBRINOGEN, PLT, RDW, MPV, CALCIU). Endpointurile principale fiind
valoarea acestor parametrii, raportată la caracteristicile tumorale.

4. Cel de-al patrulea obiectiv a reprezentat o analiză de supravieţuire pentru toţi

pacienţii din studiu, cu identificarea unor factori demografico-clinici care pot
influenţa supravieţuirea, endpointul principal fiind OS (overall survival –
supravieţuirea globală).

5. Rolul detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic regional

în cancerul colorectal.

71
 Ipoteza de cercetare urmăreşte:

 dacă cele două metode de identificare a ganglionilor santinelă sunt echivalente sau
nu din punct de vedere al performanţei;

 identificarea ganglionului santinelă cu invazie tumorală are/nu impact asupra

supravieţuirii pacienţilor;

 dacă prin tehnicile de identificare a ganglionului santinelă şi a bazinului limfatic

regional sunt identificaţi şi excizaţi mai mulţi ganglioni limfatici decât prin tehnica
clasică;

72
 4. Metodologia generală a cercetării ştiinţifice

Pentru realizarea direcţiilor de cercetare, am utilizat rezultatele obţinute a două

tehnici, efectuate pe parcursul cercetării ştiinţifice din cadrul şcolii doctorale. Ambele au
fost unicentrice, desfăşurate în Clinica de Chirurgie I a Spitalului Universitar de Urgenţă
Bucureşti (detectarea ganglionului santinelă utilizând albastrul de metilen în cancerul
colorectal: tehnica in vivo şi ex vivo s-a desfăşurat în perioada ianuarie 2018 – februarie
2020 şi a cuprins un număr de 26 pacienţi) şi (detectarea ganglionului santinelă utilizând
verde de indocianat în cancerul colorectal prin tehnica in vivo desfăşurat în perioada
ianuarie 2020 – mai 2022 şi a cuprins un număr de 34 pacienţi).

Studiile s-au realizat prospectiv, experimental, randomizat dar fără un algoritm de

randomizare înaintea studiului, pe un eşantion de 60 de pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm
de colon sau rectal, cu indicaţie de chirurgie radicală, la care a fost efectuat unul din
procedeele de identificare a ganglionilor cu ajutorul unor substanţe-trasor, eşantion
reprezentativ pentru o populaţie de pacienţi diagnosticaţi şi trataţi pentru neoplasme colo-
rectale într-un centru terţiar.

Pacienţii au fost împărţiţi în două loturi : lotul A, a fost format din 26 de pacienţi la
care trasorul a fost albastru de metilen 1%, şi lotul B format din 34 de pacienţi la care
trasorul a fost verde de indocianat.
Criteriul de includere a fost reprezentat de existența unei tumori maligne
colorectale cu diagnostic histopatologic confirmat şi indicaţie chirurgicală curativă.
Criteriile de excludere au fost:
-coexistenţa unei alte tumori maligne (tumora sincronă);
- prezența tumorilor metastatice;
-sarcina sau alăptarea
-chimioterapie preoperatorie.
Pentru analiza statistică a fost folosit programul R[201], cu următoarele pachete
instalate : survival[202,203], survminer[204], gtsummary[205], table1[206], lattice[207],
effects[208-210].
Nivelul de semnificaţie α din studiu a fost 0.05, astfel că valorile p mai mici de
0.05 au fost considerate semnificative statistic.

73
 5. Materiale si metode

5.1 Detectarea ganglionului santinelă utilizând albastrul de metilen în cancerul

colorectal: tehnica in vivo şi ex vivo

Caracteristicile pacienţilor:

In acest lot au fost înrolați 26 de pacienți (14 femei, 12 bărbați), cu vârste cuprinse
între 35 și 83 de ani. Pacienții au fost internați în Secția Chirurgie Generală si Urgenţă I a
Spitalului Universitar de Urgență București în perioada ianuarie 2018 – februarie 2020.
Prezentul studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Universitar de Urgență
București nr. 55321/24.09.2019. Consimțământul scris informat a fost obținut de la
pacienți înainte de intervenţia chirurgicală.

Albastrul de metilen 1%, a fost folosit pentru a identifica ganglionii limfatici cu

posibilă invazie neoplazică. Două tehnici, in vivo și ex vivo, au fost folosite pentru a
identifica ganglionul santinelă și teritoriul limfatic.

Metoda:

Evaluarea preoperatorie a inclus un istoric complet, examen fizic, hemoleucograma

completă, biochimie completă ( inclusiv calciu total, calciu seric, proteine totale,
albumină), coagulare (APTT, INR, FIBRINOGEN), markeri tumorali (antigen
carcinoembrionar CEA, CA 19-9). Pacienții au fost examinați prin intermediul
colonoscopiei cu biopsie; malignitatea a fost confirmată prin examen histopatologic, iar
ulterior a fost efectuată o tomografie computerizată (torace-abdomen-pelvis) pentru a putea
identifica gradul de invazie loco-regională şi la distanţă.

Identificarea ganglionului santinelă s-a bazat pe injectarea de albastru de metilen

1% prin 2 tehnici: in vivo (în 16 cazuri) şi ex vivo (în 10 cazuri). Tehnicile chirurgicale
folosite au fost: hemicolectomie dreaptă (13 cazuri), hemicolectomie dreaptă extinsă (1
caz), hemicolectomie stângă (2 cazuri), Operaţia Dixon (3 cazuri) și Operaţia Hartmann (7
cazuri).

74
Tehnica de identificare in vivo a ganglionului santinelă

Intervenția începe cu o laparotomie exploratorie pentru a confirma localizarea

tumorii primare, pentru a exclude orice metastaze la distanță și pentru a ne asigura că toate
criteriile de excludere sunt îndeplinite.Un volum total de 2 ml de albastru de metilen 1%
(10 mg/ml) este injectat subseros, 0,5 ml în fiecare punct cardinal, folosind o seringă cu ac
de calibrul 26 Gauge. Pentru a reduce riscul de răspândire a fragmentelor tumorale în
sistemul limfatic, nu s-au efectuat masări la nivelul tumorii după injectarea colorantului.
După un interval de timp de 1-10 minute după injecție, identificarea primilor
ganglioni a devenit posibilă prin inspectarea mezocolonului[211]. Primul/primii ganglioni
limfatici coloraţi au fost excizaţi şi trimişi separat faţă de piesa de exereză către
Departamentul de Anatomie Patologică. Zona limfadenectomiei a fost stabilită astfel încât
să includă toți ganglionii limfatici colorați; după aceea, pediculii vasculari corespunzători
au fost ligaturați. După excizia completă a tumorii şi a mezourilor aferente ce conţin
ganglionii limfatici, a fost verificat intreg cardul colic pentru a putea verifica dacă alte
teritorii limfatice au captat albastrul de metilen, verificând astfel prezenţa/absenţa unor
teritorii de drenaj limfatic aberant.

Fig 5.1 Determinare in-vivo a ggl santinelă (piesă de hemicolectomie dreaptă)

75
Fig 5.2 Determinare in-vivo a ggl santinelă (piesa de hemicolectomie dreaptă)

Fig 5.3 Piesa de rezecţie recto-sigmoidiană tip Hartmann. Determinare in vivo

76
 Fig 5.4 Ganglion santinelă excizat separat

Tehnica de identificare ex vivo a ganglionului santinelă

Această tehnică constă în injectarea a 1% (10 mg/ml) albastru de metilen, 0,25-1 ml

în fiecare punct cardinal, la aproximativ 15-30 min după excizia piesei de rezecţie din
cavitatea peritoneală [212-214]. Volumul colorantului injectat variază considerabil (de la
0,25 la 5,0 ml) în rapoartele publicate anterior [215-221].

În studiul de față, colorantul a fost injectat subseros în un mod similar cu cel folosit
în tehnica in vivo: 0,5 ml la fiecare punct cardinal (cantitate totală de 2 ml), folosind o
seringă cu ac de calibrul 26 Gauge. Ganglionii santinelă care au capturat colorantul în
primele 5-10 min după injectare [222] au fost marcaţi prin fire de sutură, apoi excizaţi și
trimişi separat la Secția de Anatomie Patologică. Descoperirile anterioare au sugerat că
există varianta injectării colorantului submucos în timpul colonoscopiei. Aceasta variantă
are dezavantajele de a fi consumatoare de timp lipsa unui beneficiu dovedit științific față

77
de injectarea subseroasă în timpul intervenției chirurgicale pe colon deschis[223].

Fig 5.5 Injectare albastru de metilen, sud Fig 5.6 Injectare albastru de metilen, nord

Fig5.7Injectare ex vivo albastru de Fig 5.8 Injectare ex vivo albastru de

metilen, est metilen, vest

78
Fig 5.9 Imagine postinjectare Fig 5.10 Imagine din laboratorul de
Anatomie patologică după scoaterea
piesei din soluţia de formol

Fig 5.11 Imagine din laboratorul de Anatomie Patologică; piesă de hemicolectomie

dreaptă, ce conţine o tumoră de cec.

79
 Fig 5.12 Imagine a unei piese de hemicolectomie dreaptă, în laboratorul de
Anatomie Patologică, după secţionare. Se observă central, formaţiunea tumorală
burjonată, colorată în albastru.

Fig 5.13 Secţionare transversală Fig 5.14 Secţionare transtumorală

Pentru stadializarea tumorală și clasificarea cazurilor, am folosit sistemul TNM al

(AJCC) [7]. Tabelul I ataşat în ANEXA1, prezintă caracteristicile grupului de studiu,

80
 gradul histologic al tumorii, numărul ganglionilor limfatici examinați, invadaţi, santinelă
şi câţi dintre cei santinelă au fost invadaţi.

Tehnica in vivo este preferată deoarece are avantajul de identificare a drenajului

limfatic aberant care poate ghida limfadenectomia [225-227].

Limfadenectomia completă a fost efectuată în toate cele 26 de cazuri, indiferent de

starea de colorare a ganglionilor limfatici. Cazurile în care ganglionii limfatici au fost
lipsiți de metastaze, necesită o evaluare suplimentară în căutarea micrometastazelor (skip
metastasis) folosind tehnici de imunohistochimie sau reacția de polimerizare in lanţ (RT-
PCR), dar aceste metode sunt mult mai costisitoare, consumatoare de timp.

5.2 Detectarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat în cancerul

colorectal prin tehnica in vivo

Pacienţi şi metode

Sistemul de imagistică cu fluorescență ce utilizează verde indocianină permite

identificarea vaselor limfatice, a ganglionilor limfatici și a fluxului sanguin în timpul
intervenției chirurgicale.

Lotul de pacienti incluşi în acest studiu este în număr de 34. Toţi pacienţii au avut
un consimţământ scris informat înainte de injectarea de verdelui de indocianină cu avizul
comitetului local de bioetică. Tehnica pentru care am optat este cea in-vivo. Aceasta se
desfăşoară intraoperator, imediat după laparotomia exploratorie şi verificarea condiţiilor de
excludere. După identificarea tumorii primare se prepară soluţia de indocianat. Am utilizat
un flacon de 25 mg ce conţine verde de indocianină sub formă de pudră, pe care l-am
diluat cu 10 mL ser steril. Soluţia astfel obţinută este extrasă într-o seringă de 10mL căreia
i se montează un ac de 26 Gauge. Se injectează peritumoral, la nivelul celor 4 puncte
cardinale câte 2,5mL de soluţie de indocianat şi se asteaptă aproximativ 30 minute, alte
studii au impus un timp de aşteptare de 10-20 minute. In vederea vizualizării ganglionilor
santinelă, am utilizat sonda KARL STORZ VITOM ICG pentru chirurgia deschisă, în
modul ICG[229-231].

81
Fig 5.15 Sonda pentru vizualizare ICG. Poza proprie.

Fig 5.16 Sonda pentru vizualizare ICG. Poza proprie.

82
Fig 5.17 Flacon cu verde de indocianat pulbere şi tipul de seringă utilizată. Ac 26
Gauge şi seringa de 10 mL. Acord de utilizare a recipientului ANEXA 8

Fig 5.18 Injectare verde de indocianină Fig 5.19 Injectare verde de indocianină

83
Fig 5.20 Injectare verde de indocianină Fig 5.21 Injectare verde de indocianină

Fig 5.22 Ggl santinelă (sageată) Fig 5.23 Ganglioni santinelă marcaţi cu
fire separate pe piesa de exereză colică

84
 Fig 5.24 Ganglioni santinelă marcaţi cu fire
separate pe piesa de exereză colică

Fig 5.25 Traiect limfatic ce a captat indocianat. Vizualizare Vitom ICG Karl Storz.
Colecţie personală.

85
Fig 5.26 Multiple imagini limfoganglionare colorate cu verde de indocianină. Vizualizare
cu sonda KARL STORZ VITOM pentru chirurgia deschisă, în modul ICG SPECTRA A.

Fig 5.27 Limfoganglioni ce au captat verde de indocianină, vizualizaţi cu sonda KARL

STORZ VITOM pentru chirurgia deschisă, în modul ICG SPECTRA A.

86
Fig 5.28 Ganglioni limfatici localizaţi în mezocolonul sigmoidian. Colecţie
personală

Fig 5.29 Ganglioni limfatici localizaţi în mezocolonul sigmoidian. Colecţie

personală

87
Fig 5.30 Ganglioni limfatici localizaţi în mezocolonul sigmoidian. Colecţie
personală

Fig 5.31 Ganglioni limfatici localizaţi în mezocolonul sigmoidian. Colecţie

personală

88
Fig 5.32 Ganglioni limfatici localizaţi în mezocolonul sigmoidian. Colecţie
personală

Fig 5.33 Ganglioni limfatici localizaţi în mezocolonul sigmoidian. Colecţie

personală

89
Fig 5.34 Ganglioni limfatici localizaţi în mezocolonul sigmoidian. Colecţie
personală

Fig 5.35 Ganglioni limfatici şi traiecte vasculare limfatice aferente localizate în

mezocolonul sigmoidian. Colecţie personală

90
Fig 5.36 Ganglioni limfatici localizaţi în mezocolonul sigmoidian marcaţi cu fire
separate. Colecţie personală

Fig 5.37 Ganglioni limfatici localizaţi la nivelul unghiului hepatic al colonului.

Colecţie personală

91
Fig 5.38 Seroasa colică. Colecţie personală

Fig 5.39 Ganglioni limfatici şi vase limfatice localizate în rădăcina colonului ascendent.
Colecţie personală

92
Fig 5.40 Piesa de hemicolectomie dreaptă după injectare in vivo de verde de indocianat.
Colecţie personală

Fig 5.41 Piesă de hemicolectomie dreaptă

93
Fig 5.42 Locul de injectare al verdelui de Fig 5.43 Ganglioni santinelă - săgeţi

indocianat

Fig 5.44 Ganglioni santinelă marcaţi cu fire de reper

94
Fig 5.45 Ganglioni santinelă marcaţi cu fire de reper.

Fig 5.46 Ganglioni santinelă marcaţi cu fire de reper

95
Fig 5.47 Piesa de hemicolectomie dreaptă Fig 5.48 Locul injectării verdelui de
indocianat

Fig 5.49 Ganglion limfatic santinelă Fig 5.50 Ganglioni limfatici

secţionat circumferenţial. Dimensiune
aproximativă 1,0-1,5 cm

96
Fig 5.51 Ganglioni limfatici santinelă. Fig 5.52 Ganglion limfatic santinelă.
Dimensiune aproximativă 0,5cm Dimensiune aproximativă 0,2-0,5 cm

Fig 5.53 Ganglion limfatic santinelă. Dimensiune < 0,5cm

97
Fig 5.54 Limfoganglion regional cu micrometastază. Coloraţie Hematoxilin-Eozină,
obiectiv 4X

Fig 5.55 Limfoganglion ce a fost marcat cu verde de indocianat. Metastază de

adenocarcinom colonic. Coloraţie Hematoxilin-Eozină, obiectiv 20x

98
Fig 5.56 Limfoganglion invadat cu metastază de adenocarcinom colonic, coloraţie
Hematoxilin-Eozină, obiectiv 20X. Săgeata galbenă: citoplasma; Săgeata verde: nucleul
celulelor tumorale. Sageata rosie: necroză.

Fig 5.57 Limfoganglion cu invazie de adenocarcinom colonic, cu necroză intraluminală.

Coloraţie Hematoxilin-Eozină, obiectiv 10X.

99
 6.Rezultate

6.1. Obiectivul 1- Analiza descriptivă a variabilelor urmărite în studiu

Analiza statistică descriptivă, pentru variabilele continue au fost calculate media,

mediana, deviaţia standard (SD), minimul şi maximul distribuţiilor, iar pentru variabilele
categoricale au fost calculate frecvenţele absolute şi relative:

Tabel VI.1 Analiza descriptivă a variabilelor urmărite în studiu

Lot A Lot B Global

Variabila
(N=26) (N=34) (N=60)
Varsta
Medie (SD) 67.7 (12.5) 67.4 (9.58) 67.6 (10.8)
Mediana [Min, Max] 69.0 [35.0, 83.0] 68.0 [47.0, 84.0] 68.5 [35.0, 84.0]
Sex
F 14 (53.8%) 13 (38.2%) 27 (45.0%)
M 12 (46.2%) 21 (61.8%) 33 (55.0%)
Mediu
Rural 8 (30.8%) 8 (23.5%) 16 (26.7%)
Urban 18 (69.2%) 26 (76.5%) 44 (73.3%)
Metoda
Ex vivo 10 (38.5%) 0 (0%) 10 (16.7%)
In vivo 16 (61.5%) 34 (100%) 50 (83.3%)
Fibrinogen
Medie (SD) 424 (129) 487 (158) 460 (148)
Mediana [Min, Max] 409 [158, 757] 434 [318, 1100] 423 [158, 1100]
RDW
Medie (SD) 48.1 (10.1) 46.2 (8.83) 47.0 (9.37)
Mediana [Min, Max] 45.1 [31.8, 74.4] 44.4 [31.0, 68.3] 44.6 [31.0, 74.4]
MPV
Medie (SD) 8.32 (0.933) 8.08 (0.758) 8.18 (0.839)
Mediana [Min, Max] 8.45 [7.00, 9.89] 8.05 [6.90, 10.6] 8.10 [6.90, 10.6]
PLT
Medie (SD) 303 (103) 339 (109) 324 (107)
Mediana [Min, Max] 303 [147, 507] 329 [139, 596] 315 [139, 596]

100
 Lot A Lot B Global
Variabila
(N=26) (N=34) (N=60)

Ca
Medie (SD) 8.26 (1.11) 7.60 (1.88) 7.88 (1.61)
Mediana [Min, Max] 8.25 [5.14, 9.80] 8.49 [3.82, 9.58] 8.35 [3.82, 9.80]
CEA
Medie (SD) 16.8 (22.0) 7.69 (10.3) 11.8 (17.0)
Mediana [Min, Max] 7.20 [1.49, 84.1] 2.84 [0.760, 40.7] 5.70 [0.760, 84.1]
Lipsa 5 (19.2%) 8 (23.5%) 13 (21.7%)
CA 19-9
Medie (SD) 35.9 (44.5) 30.7 (54.6) 33.1 (49.7)
Mediana [Min, Max] 18.7 [0.800, 180] 14.6 [0.800, 264] 17.6 [0.800, 264]
Lipsa 5 (19.2%) 10 (29.4%) 15 (25.0%)
Localizare
Colon Drept 14 (53.8%) 10 (29.4%) 24 (40.0%)
Colon Stang 6 (23.1%) 17 (50.0%) 23 (38.3%)
Rect 6 (23.1%) 7 (20.6%) 13 (21.7%)
Tip
Inel cu Pecete 1 (3.8%) 3 (8.8%) 4 (6.7%)
Mucinos 8 (30.8%) 4 (11.8%) 12 (20.0%)
NOS 17 (65.4%) 27 (79.4%) 44 (73.3%)
Grading
G1 3 (11.5%) 3 (8.8%) 6 (10.0%)
G2 19 (73.1%) 27 (79.4%) 46 (76.7%)
G3 4 (15.4%) 4 (11.8%) 8 (13.3%)
Invazie Limfo-Vasculara
Absenta 13 (50.0%) 18 (52.9%) 31 (51.7%)
Prezenta 13 (50.0%) 16 (47.1%) 29 (48.3%)
Invazie Perineurala
Absenta 20 (76.9%) 13 (38.2%) 33 (55.0%)
Prezenta 6 (23.1%) 21 (61.8%) 27 (45.0%)
Stadiul T
1&2 5 (19.2%) 3 (8.8%) 8 (13.3%)
3 16 (61.5%) 21 (61.8%) 37 (61.7%)

101
 Lot A Lot B Global
Variabila
(N=26) (N=34) (N=60)
4 5 (19.2%) 10 (29.4%) 15 (25.0%)
Stadiul N
0 17 (65.4%) 17 (50.0%) 34 (56.7%)
1 5 (19.2%) 11 (32.4%) 16 (26.7%)
2 4 (15.4%) 6 (17.6%) 10 (16.7%)
Stadiu TNM
1 4 (15.4%) 1 (2.9%) 5 (8.3%)
2 13 (50.0%) 16 (47.1%) 29 (48.3%)
3 9 (34.6%) 17 (50.0%) 26 (43.3%)
Complicatii Clavien-Dindo
0 8 (30.8%) 16 (47.1%) 24 (40.0%)
1 17 (65.4%) 14 (41.2%) 31 (51.7%)
2 0 (0%) 2 (5.9%) 2 (3.3%)
3 1 (3.8%) 2 (5.9%) 3 (5.0%)
Deces
Nu 22 (84.6%) 32 (94.1%) 54 (90.0%)
Da 4 (15.4%) 2 (5.9%) 6 (10.0%)
Perioada Urmarire
Medie (SD) 34.8 (11.8) 11.7 (8.54) 21.8 (15.3)
Mediana [Min, Max] 34.0 [5.00, 52.0] 11.0 [1.00, 28.0] 22.0 [1.00, 52.0]
Ganglioni Examinati
Medie (SD) 17.6 (8.00) 19.3 (10.5) 18.6 (9.47)
Mediana [Min, Max] 17.0 [2.00, 33.0] 18.0 [4.00, 45.0] 18.0 [2.00, 45.0]
Ganglioni Invadati
Medie (SD) 1.62 (3.53) 2.35 (5.56) 2.03 (4.77)
Mediana [Min, Max] 0 [0, 14.0] 0 [0, 25.0] 0 [0, 25.0]
Ganglioni Santinela
Medie (SD) 0.923 (0.845) 0.853 (1.21) 0.883 (1.06)
Mediana [Min, Max] 1.00 [0, 3.00] 0 [0, 4.00] 1.00 [0, 4.00]
Ggl. Santinela Invadati
Medie (SD) 0.346 (0.689) 0.735 (1.11) 0.567 (0.963)
Mediana [Min, Max] 0 [0, 2.00] 0 [0, 4.00] 0 [0, 4.00]

102
 Reprezentarea pacienţilor în funcţie de sex - Lot A

12
46%
14
54% Femei
Bărbaţi

Fig 6.1 Reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul A în funcţie de sex

In lotul A, cei mai mulţi pacienţi au fost de sex feminin 14 (54%) faţă de bărbaţi 12(46%).

Reprezentarea pacienţilor în funcţie de sex - Lot B

13(38%)

21(62%) Femei
Barbati

Fig 6.2 Reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul B în funcţie de sex

In lotul B populaţia majoritară a fost de sex masculin 21 (62%) faţă de femei 13 (38%).

103
 Reprezentarea pacienţilor în funcţie de mediul de provenienţă
Lot A
8
31%

Urban
18 Rural
69%

Fig 6.3 Reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul A în funcţie de mediul de provenienţă

In lotul A, populaţia majoritară a fost din mediul urban 18 (69%) faţă de mediul
rural 8 pacienţi (31%).

Reprezentarea pacienţilor în funcţie de mediul de provenienţă Lot B

8(24%)

Urban
Rural

26(76%)

Fig 6.4 Reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul B în funcţie de mediul de provenienţă

In lotul B, populaţia majoritară a fost din mediul urban 26 (76%) faţă de mediul
rural 8 pacienţi (24%).

104
 9
8
7
6
5 9
4
3 5
2 4
3 3
1 1 1 Număr de cazuri
0 0 0

Fig 6.5 Reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul A în funcţie de localizarea tumorii

4
7
3 6
5
2
3 3
1 2 2 2 2
1 1
0

Fig 6.6 Reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul B în funcţie de localizarea tumorii

105
 In analiza statistică, am inclus variabilele pentru localizare ca fiind: colon drept,
colon stâng şi rect.

13
14
12
10
7
8
6
3
4 2
1
2
0

Fig 6.7 Reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul A în funcţie de intervenţia

chirurgicală efectuată

AMPUTATIE RECT TIP MILLES 3

OPERAŢIA HARTMANN 4

OPERAŢIA DIXON 7

TRANSVERSECTOMIE 3

HEMICOLECTOMIE STÂNGĂ 7

HEMICOLECTOMIE DREAPTĂ LĂRGITĂ 2

HEMICOLECTOMIE DREAPTĂ 8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Fig 6.8 Reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul B în funcţie de intervenţia chirurgicală
efectuată

106
6.2 Obiectivul 2 - Determinarea performanţelor celor două metode de identificare
ganglionară: albastru de metilen vs verde de indocianat

Protocolul de analiză a fost următorul: pentru numărul de ganglioni examinaţi şi

pentru numărul de ganglioni santinelă examinaţi a fost folosit un test Welch t bidirecţional
pentru două eşantioane independente.

De asemenea a fost comparat procentul de ganglioni invadaţi din totalul

ganglionilor (la fel şi pentru ganglionii santinelă) cu ajutorul unui test χ2 (chi-square)
bidirecţional pentru două proporţii independente sau a unui test Fisher’s exact
bidirecţional. Valorile au fost calculate analizând valorile din Anexa 1 şi Anexa 2.

Analiza pentru numărul de ganglioni examinaţi prin cele 2 metode de injectare:

Tabel VI.2 Analiza numărului de ganglioni examinaţi prin intermediul celor două metode:

Lot A, N = Diferenta (95% valoare

Variabila N 26 Lot B, N = 34 CI)1,2 p1

Ggl Examinati, Medie 17.58 19.32

60 -1.7 (-6.5 la 3.0) 0.47
(SD) (8.00) (10.51)
1
Welch Two Sample t-test
2
CI = Interval Confidenta

Rezultatul testului ne arată că nu au existat diferenţe cu semnificaţie statistică între

cele două loturi (p > 0.05).

107
 Fig 6.9 Comparaţie a numărului de ganglioni examinaţi pentru loturile A şi B.

Analiza pentru numărul de ganglioni invadaţi din cei examinaţi:

Tabel VI.3 Analiza numărului de ganglioni invadaţi din cei examinaţi

Lot A, N = Lot B, N = Diferenta (95% valoare

Variabila N 26 34 CI)1,2 p1

Ggl Invadati, Medie 1.62 2.35

60 -0.74 (-3.1 la 1.6) 0.53
(SD) (3.53) (5.56)
1
Welch Two Sample t-test
2
CI = Interval Confidenta

Diferenţa a fost fără semnificaţie statistică (p > 0.05).

108
 Fig 6.10 Comparaţie a numărului de ganglioni invadaţi pentru loturile A şi B.

Analiza pentru procentul de ganglioni invadaţi raportat la ganglionii descoperiţi:

Tabel VI.4 Analiza numărului de ganglioni examinaţi şi invadaţi vs totalul celor examinaţi

Ganglioni Examinaţi Lot A Lot B

Invadaţi 42 / 457 80 / 657

Neinvadaţi 415 / 457 577 / 657

Rezultatul testului chi-square bidirecţional pentru două proporţii independente (χ2

= 2.46, grade de libertate = 1, p = 0.1164) ne relevă că diferenţele au fost fără semnificaţie
statistică.

109
Analiza pentru procentul de ganglioni santinelă invadaţi, raportat la ganglionii
santinelă descoperiţi:

Tabel VI.5 Analiza procentului de ganglioni santinelă invadaţi din totalul ganglionilor
santinelă examinaţi

Ganglioni Santinelă Examinaţi Lot A Lot B

Invadaţi 9 / 24 (37.50%) 25 / 29 (86.20%)

Neinvadaţi 15 / 24 (63.50%) 4 / 29 (13.80%)

Rezultatul testului Fisher bidirecţional, p = 0.0004, ne indică faptul că diferenţele

sunt cu semnificaţie statistică, la pacienţii din lotul B, procentul de ganglioni santinelă
invadaţi este mai mare faţă de cel de la pacienţii din lotul A.

110
6.3 Obiectiv 3 - Identificarea unor asocieri între caracteristicile tumorale şi o serie de
parametrii umorali

Au fost folosite modele de regresie lineară univariată simplă cu variabilă

dependentă de valoarea parametrului umoral al cărui efect asupra caracteristicilor tumorale
am dorit să îl evaluez, iar variabilele independente au fost caracteristicile tumorale.

Analiza pentru valoarea CEA :

Tabel VI.6 Analiza valorii CEA raportată la variabilele urmărite în studiu

Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Tip HP 47

Inel cu Pecete —

Mucinos 5.4 (-11 la 22) 0.521

NOS -16 (-31 la -1.2) 0.040

Grading 47

G1 —

G2 0.87 (-17 la 19) 0.925

G3 0.13 (-21 la 21) 0.991

Invazie Limfo-Vasculara 47

Absenta —

Prezenta -5.6 (-15 la 4.1) 0.266

Invazie Perineurala 47

Absenta —

Prezenta -5.1 (-15 la 4.7) 0.313

111
Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Stadiul T 47

2 —

3 3.6 (-11 la 18) 0.627

4 17 (0.64 la 33) 0.048

Stadiul N 47

0 —

1 -5.0 (-16 la 6.3) 0.392

2 2.1 (-12 la 16) 0.767

Stadiu TNM 47

1 —

2 12 (-8.1 la 33) 0.242

3 8.6 (-12 la 29) 0.420

1
CI = Interval Confidenta

Din tabel se observă că au existat două asocieri cu semnificaţie statistică :

Tipul histopatologic al neoplasmului, cu tipul NOS având asociate valori mai mici
cu 12 ng/mL ale CEA, în raport cu neoplasmul cu celule “în inel pecete”, de asemenea
valoarea CEA pentru tipul mucinos este apropiată de valoarea CEA în cazul neoplasmului
cu celule “în inel cu pecete”; acest efect este reprezentat în graficul următor :

112
 Fig 6.11 Reprezentarea grafică a valorii CEA în raport cu tipul histopatologic

Stadiul tumoral T, cu CEA pentru stadiile T4 mai mare cu 17 ng/mL faţă de stadiul
T2, valoare CEA pentru tumorile în stadiul T3 fiind cu 3.6 mai mare faţă de cele în stadiul
T2 (în stadiul T2 a fost inclusă şi singura tumoră din studiu aflată în stadiul T1) :

Fig 6.12 Reprezentarea grafică a valorii CEA în raport cu categoria T.

113
Analiza pentru valoarea CA 19-9 :

Tabel VI.7 Analiza valorii CA 19-9 raportată la variabilele urmărite în studiu

Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Tip HP 45

Inel cu Pecete —

Mucinos -70 (-120 la -20) 0.008

NOS -114 (-160 la -67) <0.001

Grading 45

G1 —

G2 -2.6 (-55 la 50) 0.923

G3 -10 (-77 la 57) 0.769

Invazie Limfo-Vasculara 45

Absenta —

Prezenta 5.4 (-24 la 35) 0.720

Invazie Perineurala 45

Absenta —

Prezenta 8.9 (-21 la 38) 0.560

Stadiul T 45

2 —

3 7.4 (-29 la 44) 0.695

4 75 (32 la 119) 0.001

114
Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Stadiul N 45

0 —

1 -3.3 (-36 la 29) 0.844

2 36 (-4.9 la 77) 0.092

Stadiu TNM 45

1 —

2 28 (-32 la 89) 0.366

3 35 (-26 la 96) 0.262

1
CI = Interval Confidenta

Au fost evidenţiate 2 efecte cu semnificaţie statistică şi un efect care are asociată o

valoare p marginal nesemnificativă.

A fost evidenţiată o asociere între valoarea CA 19-9 şi tipul HP de cancer:

- tumorile cu celule “în inel cu pecete” având asociate cele mai mari valori de CA 19-9

- tumorile mucinoase au avut valori ale CA 19-9 cu 70U/mL mai mici faţă de forma cu
celule “în inel cu pecete”

-forma NOS a avut valori cu 114U/mL mai mici faţă de forma cu celule “în inel cu
pecete”, efectul fiind prezentat în graficul următor:

115
 Fig 6.13 Reprezentarea grafică a valorii CA 19-9 în raport cu tipul histopatologic

Un alt efect cu semnificatie statistică, a fost în cazul categoriei tumorale T:

- tumorile în categoria T4 cu valori ale CA 19-9 cu 75U/mL mai mari faţă de tumorile în
stadiul T2

- tumorile în categoria T3 având valori CA 19-9 similare cu cele din stadiul T2, efectul
fiind redat în graficul următor :

116
 Fig 6.14 Reprezentarea grafică a valorii CA 19-9 în raport cu stadiul categoriei T

Un efect pentru care nu au fost dovezi suficiente (valoare p marginal

nesemnificativă, p = 0.09) a fost cel legat de categoria tumorală N, cu tumorile în categoria
N2 cu valori CA 19-9 cu 36 mai mari faţă de cele în categoria N0 (tumorile în stadiul N1
au avut valori CA 19-9 similare cu cele în N0), efectul fiind redat în graficul următor:

Fig 6.15 Reprezentarea grafică a valorii CA 19-9 în raport cu stadiul categoriei N

117
Analiza pentru valoarea fibrinogenului :

Tabel VI.8 Analiza valorii fibrinogenului raportată la variabilele urmărite în studiu

Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Tip HP 60

Inel cu Pecete —

Mucinos 126 (-39 la 291) 0.140

NOS 40 (-109 la 190) 0.597

Grading 60

G1 —

G2 -17 (-144 la 111) 0.799

G3 -35 (-194 la 124) 0.665

Invazie Limfo-Vasculara 60

Absenta —

Prezenta -42 (-117 la 33) 0.275

Invazie Perineurala 60

Absenta —

Prezenta 12 (-64 la 88) 0.763

Stadiul T 60

2 ___

3 84 (-29 to 197) 0.152

4 68 (-59 to 195) 0.299

118
Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Stadiul N 60

0 —

1 -23 (-110 la 63) 0.598

2 -95 (-199 la 7.6) 0.107

Stadiul TNM 60

1 —

2 118 (-19 la 255) 0.127

3 50 (-89 la 188) 0.485

1
CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică.

Analiza pentru PLT:

Tabel VI.9 Analiza valorii PLT raportată la variabilele urmărite în studiu

Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Tip 60

Inel cu Pecete —

Mucinos 44 (-78 la 166) 0.483

NOS -2.3 (-112 la 108) 0.967

Grading 60

G1 —

119
Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

G2 25 (-68 la 117) 0.605

G3 -4.3 (-119 la 111) 0.941

Invazie LimfoVasculara 60

Absenta —

Prezenta -14 (-69 la 41) 0.623

Invazie Perineurala 60

Absenta —

Prezenta 0.01 (-55 la 55) >0.999

Stadiul T 60

2 —

3 27 (-55 la 110) 0.517

4 55 (-37 la 148) 0.248

Stadiul N 60

0 —

1 48 (-15 la 111) 0.139

2 -22 (-97 la 53) 0.564

Stadiul TNM 60

1 —

2 22 (-81 la 125) 0.681

3 40 (-64 la 144) 0.456

1
CI = Interval Confidenta

120
Fără efecte cu semnificaţie statistică.

Analiza pentru RDW :

Tabel VI.10 Analiza valorii RDW raportată la variabilele urmărite în studiu

Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Tip HP 60

Inel cu Pecete —

Mucinos -4.6 (-15 la 6.1) 0.401

NOS -2.2 (-12 la 7.5) 0.662

Grading 60

G1 —

G2 6.2 (-1.8 la 14) 0.133

G3 7.1 (-2.8 la 17) 0.164

Invazie Limfo-Vasculara 60

Absenta —

Prezenta 0.89 (-3.9 la 5.7) 0.715

Invazie Perineurala 60

Absenta —

Prezenta -2.4 (-7.2 la 2.3) 0.322

Stadiul T 60

2 —

121
Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

3 -2.4 (-9.6 la 4.8) 0.509

4 0.72 (-7.4 la 8.8) 0.863

Stadiul N 60

0 —

1 2.9 (-2.7 la 8.5) 0.321

2 2.7 (-3.9 la 9.4) 0.427

Stadiul TNM 60

1 —

2 1.3 (-7.7 to 10) 0.780

3 3.9 (-5.1 to 13) 0.400

1
CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică.

Analiza pentru MPV :

Tabel VI.11 Analiza valorii MPV raportată la variabilele urmărite în studiu

Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Tip HP 60

Inel cu Pecete —

Mucinos 0.42 (-0.53 la 1.4) 0.387

NOS 0.51 (-0.36 la 1.4) 0.255

122
Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Grading 60

G1 —

G2 0.19 (-0.53 la 0.91) 0.614

G3 -0.09 (-1.0 la 0.81) 0.849

Invazie Limfo-Vasculara 60

Absenta —

Prezenta 0.26 (-0.16 to 0.69) 0.230

Invazie Perineurala 60

Absenta —

Prezenta -0.05 (-0.48 to 0.38) 0.805

Stadiul T 60

2 —

3 0.12 (-0.53 la 0.76) 0.726

4 -0.11 (-0.84 la 0.62) 0.765

Stadiul N 60

0 —

1 0.26 (-0.25 la 0.76) 0.322

2 -0.11 (-0.71 la 0.48) 0.713

Stadiul TNM 60

1 —

123
Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

2 -0.10 (-0.91 la 0.71) 0.803

3 0.03 (-0.79 la 0.84) 0.950

1
CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică.

Analiza pentru nivelul de Ca :

Tabel VI.12 Analiza valorii calcemiei raportată la variabilele urmărite în studiu

Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Tip 60

Inel cu Pecete —

Mucinos 0.88 (-0.90 la 2.7) 0.337

NOS 1.6 (-0.02 la 3.2) 0.057

Grading 60

G1 —

G2 -0.18 (-1.6 la 1.2) 0.796

G3 -0.59 (-2.3 la 1.1) 0.503

Invazie Limfo-Vasculara 60

Absenta —

Prezenta -0.32 (-1.1 la 0.50) 0.448

Invazie Perineurala 60

124
Predictor N Beta (95% CI)1 valoare p

Absenta —

Prezenta -1.0 (-1.8 la -0.23) 0.014

Stadiul T 60

2 —

3 -0.42 (-1.7 la 0.82) 0.512

4 -0.89 (-2.3 la 0.50) 0.216

Stadiul N 60

0 —

1 -0.47 (-1.4 la 0.48) 0.338

2 -1.0 (-2.1 la 0.13) 0.088

Stadiul TNM 60

1 —

2 0.01 (-1.5 la 1.5) 0.989

3 -0.66 (-2.2 la 0.87) 0.402

1
CI = Interval Confidenta

A fost evidenţiat un efect cu semnificaţie statistică şi unul cu valoarea p foarte

aproape de limita de semnificaţie statistică a studiului:

- Asocierea cu semnificaţie statistică a fost în contextul invaziei perineurale. La

pacienţii care au avut invazie perineurală, valoarea Ca seric este cu 1 mg mai mică
faţă de pacienţii fără invazie perineurală :

125
 Fig 6.16 Reprezentarea grafică a valorilor Calciului seric şi invazia perineurală

- a existat o asociere la limita semnificaţiei statistice, între tipul HP de neoplasm şi

valoarea Ca seric. La pacienţii cu tumori NOS, valoarea Ca fiind cu 1.6 mg mai
mare faţă de pacienţii cu tumori “în inel cu pecete”.

Fig 6.17 Reprezentarea grafică a valorii Calciului seric şi tipul histopatologic

126
6.4 Obiectiv 4- Analiza de supravieţuire a pacienţilor incluşi în eşantion cu
identificarea unor factori demografico-clinici care pot influenţa supravieţuirea

Cel de-al 4-lea obiectiv a urmărit să analizeze supravieţuirea globală (OS) la

pacienţii din eşantion şi să identifice factori cu rol prognostic pentru aceasta.

A fost făcută o analiză non-parametrică Kaplan-Meier fiind calculate mortalitatea,

mediana de supravieţuire şi RMST (restricted mean survival time) – o statistică care
estimează supravieţuirea medie a pacienţilor şi au fost comparate curbele de supravieţuire
cu ajutorul unui test log-rank.

Având în vedere situaţia din eşantionul meu, cu o urmărire medie de aproximativ

22 de luni (sub 2 ani) şi prognosticul mult îmbunătăţit al neoplasmului colo-rectal (cu
perioade mari de supravieţuire), mediana de supravieţuire nu este o statistică robusă,
pentru ca nu a putut fi estimată, neexistând o perioadă de timp după care doar 50% dintre
pacienţi sa fie supravieţuitori. Am decis să folosesc o statistică care este subestimată
numeric, atât timp cât sunt încă pacienţi supravieţuitori în lot şi anume RMST.

Studiile de supravieţuire sunt studii longitudinale, întinse pe o perioadă lungă de

timp (un studiu de supravieţuire este considerat închis, în momentul în care toţi pacienţii
înrolaţi decedează). RMST este o statistică care are un comportament robust, chiar şi în
momentul în care se face o secţiune transversală în studiu iar marea majoritate a pacienţilor
nu sunt decedaţi[232,233]. Am decis să folosesc această statistică, când evaluez influenţa
unor predictori asupra supravieţuirii, folosind pachetul R survRM2[234].

Am folosit de asemenea şi o analiză semiparametrică Cox, care mi-a permis să

evaluez influenţa predictorilor cu ajutorul raportului ratelor de hazard (HR = hazard ratio).

Modelul Cox presupune o proporţionalitate între valorile ratelor de hazard pentru

fiecare predictor (coeficientul beta este constant în timp), am preferat să testez acest model
cu ajutorul unui test chi-square cu H0 (ipoteza nulă) = coeficientul este constant în timp şi
inspectând plotul de evoluţie a coeficientului în timp beta (t).

127
Analiza pe întreg esantionul :

Tabel VI.13 Analiza mortalităţii pe întreg eşantionul

Strata N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)

Esantion Intreg 6 / 60 (10.00) 46.35 N/A (N/A)

Mortalitatea la pacienţii din eşantion a fost de 10%, iar supravieţuirea medie a fost
de 46.35 luni. Nu a putut fi estimată mediana supravieţuirii.

Fig 6.18 Reprezentarea grafică a curbei de supravieţuire Kaplan-Meier pe întreg eşantionul

Analiza pentru sex :

Tabel VI.14 Analiza mortalităţii în funcţie de sex

Strata Sex N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)

Sex F 2 / 27 (7.40) N/A (N/A)

Sex M 4 / 33 (12.12) N/A (N/A)

128
 Mortalitatea a fost mai mare la sexul masculin, în vreme rezultatul testului log-rank
: χ2 = 1, grade de libertate = 1, p = 0.30 ne indică că diferenţele dintre curbele de
supravieţuire sunt fără semnificaţie statistică.

Fig 6.19 Reprezentarea grafică a curbei de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de sex

Tabel VI.15 Valorile RMST în funcţie de sex

Valorile RMST :

Sex RMST 95% CI RMST

M 39.59 33.90 la 45.28

F 43.47 40.16 la 46.77

Tabel VI.16 Comparaţie între valorile RMST :

Comparatia Diferenta Valoare p 95% CI

M vs F -3.87 0.248 -10.45 la 2.70

129
 Diferenţa de aproape 4 luni în favoarea sexului feminin, este fără semnificaţie statistică.

Tabel VI.17 Regresia Cox :

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Sex

F 2 —

M 4 2.31 (0.42 la 12.7) 0.335

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără diferenţe cu semnificaţie statistică.

Fig 6.20 Plot diagnostic - sex

Plotul ne arată deviaţii de la linia orizontală pentru beta (t), dar la testul formal
rezultatul : χ2 = 0.45, grade libertate = 1, p = 0.50 ne indică că acestea sunt fără diferenţe
cu semnificaţie statistică.

130
Analiza pentru mediul de provenienţă :

Tabel VI.18 Mortalitatea în funcţie de mediul de provenienţă :

Strata Mediu N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)

Mediu Rural 2 / 16 (12.50) N/A (N/A)

Mediu Urban 4 / 44 (9.09) N/A (N/A)

Mortalitatea a fost mai mare la pacienţii din mediul rural, în vreme rezultatul
testului log-rank: χ2 = 0.1, grade de libertate = 1, p = 0.80 ne indică că diferenţele dintre
curbele de supravieţuire sunt fără semnificaţie statistică.

Fig 6.21 Reprezentarea grafică a curbei de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de mediul

de provenienţă

131
 Tabel VI.19 Valorile RMST în funcţie de mediul de provenienţă

Mediu Provenienta RMST 95% CI RMST

Mediu Rural 43.90 34.84 la 52.96

Mediu Urban 45.92 41.36 la 50.48

Tabel VI.20 Comparaţia valorilor RMST raportat la mediul de provenienţă

Comparatia Diferenta Valoare p 95% CI

Rural vs Urban -2.01 0.697 -1.96 la 16.52

Diferenţa de 2 luni în favoarea pacienţilor din mediul urban, este fără semnificaţie
statistică.

Tabel VI.21 Regresia Cox pentru mediul de provenienţă

Predictor Deces N HR (95% CI)1 p-value

Mediu

Rural 2 —

Urban 4 0.76 (0.14 la 4.18) 0.756

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Nu au fost efecte cu semnificaţie statistică.

132
 Fig 6.22 Plotul diagnostic – mediu de provenienţă

Plotul ne arată deviaţii de la linia orizontală pentru beta (t), dar la testul formal
rezultatul : χ2 = 2.31, grade libertate = 1, p = 0.13 ne indică ca acestea sunt fără
semnificaţie statistică; se observă că în perioada imediat postoperatorie, mortalitatea pentru
lotul de pacienţi din mediul urban este mai mică (beta este negativ, cu HR mai mic decât
1).

Analiza pentru valoarea fibrinogenului la diagnostic (fiind o variabilă continuă,

doar analiza Cox poate fi folosită):

Tabel VI.22 Regresia Cox pentru fibrinogen

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Fibrinogen 6 1.00 (1.00 la 1.01) 0.077

1
HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

Valoarea p marginal nesemnificativă, ne determină să folosim o analiză ROC

(Receiver Operating Characteristics), pentru determinarea unei valori de cut-off.

133
 Curba ROC este o curbă bidimensională în care pe axa Y avem sensibilitatea și pe
axa X avem specificitatea. Această curbă ne ajută să măsurăm eficiența unui model. Cu cât
aria de sub curbă este mai mare (maximul este 1) cu atât modelul este mai bun.

Analiza AUC:

Aria > 0,9 – excelent

0,9 > Aria > 0,8 – foarte bun

0,8 > Aria > 0,7 – bun

0,7 > Aria > 0,6 – corect

Aria < 0,6 – modelul se respinge

Fig 6.23 Analiza ROC pentru fibrinogen

Valoarea optimă a fibrinogenului de cut-off a fost 514.50. Am facut o analiză

pentru valorile fibrinogenului mai mari sau egale cu 514.5 faţă de cele mai mici.

134
 Tabel VI.23 Analiza fibrinogenului şi a mortalităţii din eşantion

Strata Val Fibrinogen N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)

>= 514.50 4 / 15 (26.66) 28.00 (27.00 la N/A)

< 514.50 2 / 45 (4.44) N/A (N/A)

Mortalitatea a fost de aproape de 6 ori mai mare la pacienţii cu fibrinogen mai mare
sau egal cu 514.50, rezultatul testului log-rank: χ2 = 6.20, grade de libertate = 1, p = 0.01
ne indică că diferenţele dintre curbele de supravieţuire sunt cu semnificaţie statistică.

Fig 6.24 Curba de supravieţuire în funcţie de valoarea fibrinogenului

Tabel VI.24 Valorile RMST pentru fibrinogen

Fibrinogen RMST 95% CI RMST

>= 514.5 36.40 26.15 la 46.64

< 514.5 48.44 45.01 la 51.88

135
 Tabel VI.25 Comparaţie între valorile RMST pentru fibrinogen:

Comparatia Diferenta Valoare p 95% CI

>=514.5 vs <514.5 -12.04 0.029 -22.85 la -1.24

A existat o diferenţă de supravieţuire de 1 an în favoarea pacienţilor cu fibrinogen

mai mic de 514.5, efectul fiind cu semnificaţie statistică.

Tabel VI.26 Regresia Cox în funcţie de valoare:

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Fibrinogen

< 514.5 2 —

>= 514.5 4 6.60 (1.20 to 36.3) 0.030

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Riscul de deces a fost de 6.60 ori mai mare la pacienţii cu fibrinogen mai mare sau
egal cu 514.5, efectul fiind cu semnificaţie statistică.

136
 Fig 6.25 Plot diagnostic pentru fibrinogen

Plotul ne arată deviaţii de la linia orizontală pentru beta (t), iar la testul formal
rezultatul : χ2 = 4.42, grade libertate = 1, p = 0.036 ne indică că acestea sunt cu
semnificaţie statistică; se observă că efectul devine manifest după 6-7 luni de la operaţie,
creşte constant, fiind maxim la 26 de luni, după care urmează o tendinţă de stabilizare,
chiar o usoară scădere.

Analiza pentru valoarea RDW (variabila continuă) :

Tabel VI.27 Analiza supravieţuirii în raport cu valoarea RDW

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

RDW 6 0.98 (0.89 la 1.07) 0.624

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, urmează plotul diagnostic :

137
 Fig 6.26 Plot diagnostic pentru RDW

Fără deviaţii de la orizontală pentru beta (t), testul formal : χ2 = 0.05, grade
libertate = 1, p = 0.82 .

Analiza pentru valoarea MPV (variabila continuă) :

Tabel VI.28 Analiza supravieţuirii în raport cu valoarea MPV

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

MPV 6 0.61 (0.23 la 1.62) 0.318

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, urmează plotul diagnostic :

138
 Fig 6.27 Plot diagnostic pentru MPV

Beta (t) are caracter oscilant, dar variaţia totală în timp este mică, lucru în
concordanţă cu rezultatul la testul formal : χ2 = 0.10, grade libertate = 1, p = 0.74

Analiza pentru PLT (variabila continua) :

Tabel VI.29 Analiza supravieţuirii în raport cu valoarea PLT

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

PLT 6 1.00 (0.99 la 1.00) 0.423

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, urmează plotul diagnostic :

139
 Fig 6.28 Plot diagnostic pentru PLT

Beta (t) are caracter oscilant, dar variaţia totală în timp este mică, lucru în
concordanţă cu rezultatul la testul formal : χ2 = 2.78, grade libertate = 1, p = 0.10

Analiza pentru valoarea Ca (variabilă continuă) :

Tabel VI.30 Analiza supravieţuirii în raport cu valoarea Ca

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Ca 6 0.68 (0.43 la 1.10) 0.116

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, urmează plotul diagnostic :

140
 Fig 6.29 Plot diagnostic pentru Ca

Beta (t) are caracter oscilant, dar variaţia totală în timp este mică, lucru în
concordanţă cu rezultatul la testul formal: χ2 = 0.01, grade libertate = 1, p = 0.96

Analiza pentru valoarea CEA (variabilă continuă) :

Tabel VI.31 Analiza supravieţuirii în raport cu valoarea CEA

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

CEA 5 1.01 (0.97 la 1.05) 0.604

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, urmează plotul diagnostic :

141
 Fig 6.30 Plot diagnostic pentru CEA

Observăm o scădere a coeficientului pe măsura creşterii perioadei de timp de la

diagnostic, după 16 luni coeficientul se stabilează aproape de valoarea 0 (fără efect al
predictorului), rezultatul la testul formal : χ2 = 1.35, grade libertate = 1, p = 0.25 ne indică
că nu poate fi respinsă independenţa de timp a beta (t). Este posibil ca o valoare crescută a
CEA să fie factor de risc pentru o evoluţie mai gravă a bolii, dar doar pe o perioadă scurtă
de timp de la diagnostic şi de la terapia cu intenţie radicală.

Analiza pentru valoarea CA 19-9 (variabila continuă) :

Tabel VI.32 Analiza supravieţuirii în raport cu valoarea CA 19-9

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

CA 19-9 5 1.01 (0.99 la 1.02) 0.312

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, urmează plotul diagnostic :

142
 Fig 6.31 Plot diagnostic pentru CA 19-9

Aspectul grafic şi rezultatul la testul formal : χ2 = 0.78, grade libertate = 1, p = 0.38

ne relevă faptul că efectul valorii CA 19-9 asupra evoluţiei bolii, este similar cu efectul
CEA.

Analiza pentru localizarea tumorii (au fost 3 localizări : colon drept, colon stâng şi
rect):

Tabel VI.33 Mortalitatea raportată la localizarea tumorii

Strata Localizare N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)

Colon Drept 1 / 24 (4.16) 49.40 N/A (N/A)

Colon Stang 3 / 23 (13.04) 42.20 N/A (27.00 la N/A)

Rect 2 / 13 (15.38) 42.70 N/A (N/A)

Cea mai mică mortalitate şi cea mai mare RMST au fost observate pentru cancerele
de colon drept, cancerele de colon stâng şi de rect având statistici de supravieţuire

143
 asemănătoare, testul log-rank : χ2 = 2.70, grade de libertate = 2, p = 0.30 ne indică că
diferenţele dintre curbele de supravieţuire sunt fără semnificaţie statistică.

Fig 6.32 Curba de supravieţuire a pacienţilor în funcţie de localizarea tumorii

Tabel VI.34 Regresia Cox pentru analiza supravieţurii în funcţie de localizarea tumorii

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Localizare

Colon Drept 1 —

Colon Stang 3 5.20 (0.53 la 51.3) 0.158

Rect 2 4.99 (0.45 la 55.4) 0.191

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta
Fără efecte cu semnificaţie statistică, graficul diagnostic:

144
 Fig 6.33 Plot diagnostic pentru localizarea tumorii

Beta (t) oscilează, are un caracter descrescător, testul formal : χ2 = 2.57, grade
libertate = 2, p = 0.27 ne indică că nu poate fi respinsă constanta în timp a beta (t), graficul
ne indică că tumorile de colon stâng şi de rect au iniţial pe termen scurt un prognostic mai
prost decât cele de colon drept. Pe termen lung însă, datele par să indice un prognostic mai
sever pentru tumorile de colon drept.

Analiza pentru tipul HP:

Având în vedere că pentru tipul histopatologic avem trei variabile, este imposibilă
testarea RMST, testul fiind fezabil doar pentru variabile cu două categorii.

Tabel VI.35 Analiza RMST în funcţie de tipul histopatologic

Strata Tip HP N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)

Inel cu Pecete 2 / 4 (50.00) 7.50 7.50 (5.00 la N/A)

Mucinos 3 / 12 (25.00) 42.60 N/A (28.00 la N/A)

NOS 1 / 44 (2.27) 49.70 N/A (N/A)

145
 Cea mai severă evoluţie a fost pentru neoplasmul cu celule „în inel cu pecete” (cea
mai mare mortalitate şi cea mai mică valoare RMST), în vreme ce evoluţia cea mai bună a
fost pentru tumorile NOS (mortalitatea cea mai mică, şi valoarea cea mai mare RMST),
testul log-rank : χ2 = 45.40, grade de libertate = 2, p < 0.001 ne indică că diferenţele dintre
curbele de supravieţuire sunt semnificative statistic.

Fig 6.34 Curba de supravieţuire a pacienţilor în funcţie de tipul histopatologic

Tabel VI.36 Regresia Cox pentru analiza supravieţurii în funcţie de tipul histopatologic

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Tip HP

Inel cu Pecete 2 —

Mucinos 3 0.04 (0.00 la 0.49) 0.012

NOS 1 0.01 (0.00 la 0.10) <0.001

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

146
 La lotul examinat (au fost doar 4 cazuri de neoplasme cu celule „în inel cu
pecete”), riscul de deces la tumorile cu celule „în inel cu pecete” a fost de 25 ori mai mare
faţă de tumorile mucinoase (limita superioară a CI ne indică un risc de deces de 2 ori mai
mare) şi de aproape 100 ori mai mare (limita superioară CI a fost de 10 ori mai mare),
efectele fiind semnificative statistic, cu graficul de diagnostic :

Fig 6.35 Plot diagnostic pentru tipul histopatologic

Beta (t) a fost constantă în timp, χ2 = 2.33, grade libertate = 2, p = 0.31.

Analiza pentru gradingul tumoral :

Similar cu localizarea tumorii şi tipul histopatologic, este imposibilă testarea

RMST, testul fiind fezabil doar pentru variabile cu două categorii.

Tabel VI.37 Mortalitatea raportată la gradul de diferenţiere tumorală

Strata Grading Tum. N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)

G1 1 / 6 (16.66) 38.00 28.00 (28.00 la N/A)

G2 3 / 46 (6.52) 44.70 N/A (N/A)

G3 2 / 8 (25.00) 32.60 N/A (10.00 la N/A)

147
 Mortalitatea cea mai mare şi RMST cea mai redusă a fost observată pentru tumorile
G3, testul log-rank: χ2 = 3.30, grade de libertate = 2, p = 0.20 ne indică că diferenţele
dintre curbele de supravieţuire sunt fară semnificaţie statistică.

Fig 6.36 Curba de supravieţuire a pacienţilor în funcţie de gradul de diferenţiere tumorală

Tabel VI.38 Regresia Cox şi gradingul tumoral

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Grading Tumoral

G1 1 —

G2 3 0.52 (0.05 la 4.99) 0.568

G3 2 2.36 (0.21 la 26.3) 0.484

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta
Fără efecte cu semnificaţie statistică, în continuare este redat graficul de diagnostic:

148
 Fig 6.37 Plotul diagnostic şi grading tumoral

Beta (t) are caracter oscilant, cu variaţia totală în timp mare, dar rezultatul la testul formal :
χ2 = 4.25, grade libertate = 2, p = 0.12 ne relevă ca beta (t) este constantă în timp.

Analiza pentru prezenţa invaziei limfo-vasculare :

Tabel VI.39 Invazia limfo-vasculară

Strata Invazie LV N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)

Absenta 1 / 31 (3.22) N/A (N/A)

Prezenta 5 / 29 (17.24) N/A (28.00 la N/A)

Mortalitatea a fost de peste 5 ori mai mare la pacienţii cu invazie limfo-vasculară,

faţă de pacienţii fără invazie limfo-vasculară, rezultatul testului log-rank : χ2 = 3.30, grade
de libertate = 1, p = 0.07 ne indică că diferenţele dintre curbele de supravieţuire sunt
marginal nesemnificative.

149
 Fig 6.38 Curbele de supravieţuire Kaplan-Meier şi invazia limfovasculară

Tabel VI.40 Valorile RMST şi invazia limfo-vasculară

Invazie Limfo-Vasculara RMST 95% CI RMST

Prezenta 41.44 34.16 la 48.71

Absenta 49.38 46.32 la 52.45

Tabel VI.41 Comparaţie între valorile RMST a pacienţilor cu si fără invazie

limfovasculară:

Comparatia Diferenta Valoare p 95% CI

Prezenta vs Absenta -7.94 0.049 -15.84 la -0.05

Diferenţa a fost cu semnificaţie statistică, pacienţii cu invazie limfo-vasculară

prezentă au un RMST cu aproape 8 luni mai mic faţă de pacienţii fără invazie limfo-
vasculară.

150
 Tabel VI.42 Regresia Cox şi invazia limfo-vasculară

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Invazie Limfo-Vasculara

Absenta 1 —

Prezenta 5 5.93 (0.68 la 51.5) 0.106

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, în continuare este redat graficul de diagnostic:

Fig 6.39 Plot diagnostic pentru invazia limfo-vasculară

Beta (t) are o evoluţie oscilantă, dar pe parcursul de urmărire variază foarte puţin,
testul formal : χ2 = 0.01, grade libertate = 1, p = 0.91 nu poate respinge ipoteza de a fi
constantă în timp a beta (t).

151
Analiza pentru prezenţa invaziei perineurale :

Tabel VI.43 Invazia perineurală

Strata Invazie PN N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)

Absenta 3 / 33 (9.09) N/A (N/A)

Prezenta 3 / 27 (11.11) N/A (N/A)

Valorile celor două mortalităţi au fost similare, testul log-rank : χ2 = 1.70, grade de
libertate = 1, p = 0.20 ne indică că diferenţele dintre curbele de supravieţuire sunt fără
semnificaţie statistică.

Fig 6.40 Curba de supravieţuire Kaplan-Meier şi invazia perineurală

152
 Tabel VI.44 Valorile RMST pentru invazia perineurală:

Invazie Perineurala RMST 95% CI RMST

Prezenta 43.54 35.86 la 51.22

Absenta 47.57 43.95 la 51.19

Tabel VI.45 Comparaţie între valorile RMST ale invaziei perineurale :

Comparatia Diferenta Valoare p 95% CI

Prezenta vs Absenta -4.02 0.352 -12.52 la 4.46

Diferenţa a fost fără efecte cu semnificaţie statistică.

Tabel VI.46 Regresia Cox pentru invazia perineurală

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Invazie Perineurala

Absenta 3 —

Prezenta 3 2.83 (0.54 la 14.7) 0.216

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, în cele ce urmează fiind redat plotul diagnostic.

153
 Fig 6.41 Plotul diagnostic şi invazia perineurală

Beta (t) are o evoluţie care are caracter net descrescător, la testul formal : χ2 = 2.67,
grade libertate = 1, p = 0.10 rezultatul este marginal nesemnificativ, este posibil ca efectul
predictorului (caracter mai sever al evoluţiei bolii la pacienţii cu invazie perineurală
prezentă, să fie prezent doar pentru o perioada limitată de timp de la momentul
diagnosticului).

Analiza pentru stadiul variabilei T (a existat un singur pacient cu stadiul T1, el

fiind considerat în analiză cu stadiul T2):

Tabel VI.47 Stadiul valorilor variabilei T

Strata Stadiul T N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)

T2 0 / 8 (0.00) 43.00 N/A (N/A)

T3 4 / 37 (10.81) 38.60 N/A (N/A)

T4 2 / 15 (13.33) 36.10 N/A (28.00 la N/A)

154
 Evoluţia cea mai favorabilă a fost la pacientii in stadiul T2, cu mortalitate 0 şi cea
mai mare RMST, rezultatul testului log-rank : χ2 = 1.70, grade de libertate = 2, p = 0.40 ne
indică că diferenţele dintre curbele de supravieţuire sunt fără semnificaţie statistică.

Fig 6.42 Curba de supravieţuire Kaplan-Meier pentru categoria T a stadiului TNM

Nu poate fi facută o analiză pentru RMST (3 categorii ale variabilei) şi nici o

analiză Cox (au 0 evenimente pentru stadiul T2).

Analiza pentru stadiul variabilei N (fiind 3 categorii pentru variabilă, nu a putut fi

efectuată analiza pentru RMST):

Tabel VI.48 Stadiul valorilor variabilei N

Strata Stadiul N N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)

N0 2 / 34 (5.88) 48.40 N/A (N/A)

N1 1 / 16 (6.25) 46.40 N/A (N/A)

N2 3 / 10 (30.00) 34.90 N/A (10.00 la N/A)

155
 Mortalitatea a fost de aproximativ 5 ori mai mare la pacienţii din categoria N2, faţă
de pacienţii cu tumori cu valoarea categoriei N mai precoce, de asemenea RMST a fost cu
aproximativ 12 luni mai mică, testul log-rank : χ2 = 8.10, grade de libertate = 2, p = 0.02
ne indică că efectul este cu semnificaţie statistică.

Fig 6.43 Curba de supravieţuire Kaplan-Meier pentru categoria N

Tabel VI.49 Regresia Cox pentru categoria N

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Stadiul N

N0 2 —

N1 1 1.36 (0.12 la 15.1) 0.803

N2 3 8.19 (1.33 la 50.4) 0.023

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

156
 Riscul de deces a fost de aproximativ 8 ori mai mare pentru categoria N2 faţă de
stadiul N0, acest efect fiind cu semnificaţie statistică, pacienţii din categoria N1 neavând
un risc de deces diferit faţă de pacienţii în stadiul N0, plotul diagnostic fiind reprezentat
ulterior :

Fig 6.44 Plotul diagnostic şi stadiul variabilei N

Se observă că beta (t) scade începând cu 7 luni post-diagnostic, acţiunea

predictorului fiind până la aproximativ 24 de luni (când beta (t) are o valoare în jurul lui 0),
dar la testul formal χ2 = 4.29, grade libertate = 2, p = 0.12 nu poate fi respinsă constanta în
timp a beta (t).

Analiza pentru stadiul TNM :

Tabel VI.50 Stadiul TNM

Strata TNM N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)

I 0 / 5 (0.00) 51.00 N/A (N/A)

II 2 / 29 (6.89) 47.60 N/A (N/A)

III 4 / 26 (15.38) 41.80 N/A (10.00 la N/A)

157
 Pacienţii în stadiul I au avut mortalitate 0 şi cea mai mare RMST, testul log-rank :
χ2 = 2.70, grade de libertate = 2, p = 0.25 ne indică că diferenţele dintre curbele de
supravieţuire sunt fără semnificaţie statistică.

Fig 6.45 Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de stadiul TNM

Analiza pentru numărul de ganglioni identificaţi :

Tabel VI.51 Regresia Cox pentru ganglionii identificaţi

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Ganglionii Identificati 6 0.96 (0.87 la 1.07) 0.465

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Fără efecte cu semnificaţie statistică, plotul diagnostic :

158
 Fig 6.46 Plotul diagnostic şi numărul de ganglioni identificaţi

Functia beta (t) este constantă în timp, testul formal : χ2 = 0.05, grade libertate = 1,
p = 0.82.

Analiza pentru numărul de ganglioni invadaţi :

Tabel VI.52 Regresia Cox pentru ganglionii invadaţi

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Ganglioni Invadati 6 1.31 (1.09 la 1.56) 0.003

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Un ganglion invadat în plus creşte cu 31% riscul de deces, efectul fiind cu

semnificaţie statistică.

159
 Fig 6.47 Plotul diagnostic şi numărul de ganglioni invadaţi

Beta (t) are un caracter descrescător, fiind maxim precoce postoperator, după care
este aproape de 0 la 28 de luni postoperator, predictorul acţionând în special pe o perioadă
de timp apropiată de momentul diagnosticului, rezultatul la testul formal : χ2 = 3.90, grade
libertate = 1, p = 0.048 ne permite să respingem constanta în timp a beta (t).

Analiza pentru ganglionii santinelă identificaţi :

Tabel VI.53 Analiza mortalităţii în raport cu ganglionii santinelă identificaţi

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Santinela Identificati 6 2.47 (1.13 la 5.39) 0.023

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Riscul de deces a crescut de aproape 2.5 ori, pentru fiecare ganglion santinelă
identificat în plus, efectul fiind cu semnificaţie statistică.

160
 Fig 6.48 Plotul diagnostic şi numărul de ganglioni santinelă identificaţi

Beta (t) are caracter descrescător, dar la testul formal nu a putut fi respinsă
constanta în timp a beta (t) : χ2 = 2.52, grade libertate = 1, p = 0.11.

Analiza pentru numărul de ganglioni santinelă invadaţi :

Tabel VI.54 Analiza mortalităţii în raport cu ganglionii santinelă invadaţi

Predictor Deces N HR (95% CI)1 valoare p

Santinela Invadati 6 2.25 (1.01 la 5.03) 0.047

1
HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta

Un ganglion santinelă invadat în plus, se asociază cu o creştere de 2.25 ori a

riscului de deces, efectul fiind cu semnificaţie statistică.

161
 Fig 6.49 Plotul diagnostic şi numărul de ganglioni santinelă invadaţi

Beta (t) are caracter descrescător, dar la testul formal nu a putut fi respinsă
constanta în timp a beta (t) : χ2 = 1.72, grade libertate = 1, p = 0.19.

162
 6.5 Obiectivul 5 –Rolul detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului
limfatic regional în cancerul colorectal

Pentru realizarea acestui obiectiv am comparat rezultatele cercetării studiilor mele,

cu un eşantion identic de 60 de pacienţi considerat lot martor. Pacienţilor din lotul martor
nu li s-a efectuat niciuna din cele 2 metode de identificare ganglionară. Aceştia au fost
internaţi în Clinica de Chirurgie I a Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti în perioada
2009-2014 şi au respectat aceleaşi criterii de includere şi excludere.

Am analizat comparativ numărul de ganglioni examinaţi şi procentul de ganglioni

invadaţi din cei examinaţi în cele două eşantioane cu scopul de a verifica dacă tehnica
detectării ganglionului santinelă, identifică mai mulţi ganglioni limfatici per pacient decât
intervenția chirurgicală convențională, putând influenţa astfel stadializarea şi ulterior
conduita terapeutică în ceea ce priveşte tratamentul oncologic multimodal.

Eşantionul 1= 60 pacienţi cărora li s-a efectuat una dintre cele două metode de identificare
ganglionară;

Eşantionul 2 = 60 de pacienţi, operaţi clasic fără nici o metodă de identificare ganglionară,

lot martor;

Fig VI.55 Analiza comparativă a ganglionilor examinaţi şi invadaţi în lotul martor şi lotul
studiat

Eşantionul 1 Eşantionul 2

Ganglioni 1114 514

examinaţi

Ganglioni 122 114

invadaţi

Procentul de 10,95% 22,17%

ganglioni invadaţi
din cei examinaţi

163
 Metodele de cartografiere a drenajului limfatic cu identificarea ganglionilor
santinelă, cresc rata de exereză ganglionară de 2,16 ori faţă de tehnica clasică, crescând
astfel acurateţea examinării ganglionare. Numărul de ganglioni limfatici identificați a fost
semnificativ îmbunătățit în grupul de studiu faţă de lotul martor.

Reprezentarea grafică a lotului martor vs lotul studiat

1200
1114
1000

800

600
514
400

200
114 122
0
Ganglioni examinaţi Ganglioni invadaţi

Fig 6.50 Reprezentarea grafică a numărului de ganglioni santinelă examinaţi şi invadaţi în

lotul martor (roşu) şi lotul studiat (verde)

Numărul de ganglioni limfatici invadaţi nu a fost mai mare în lotul martor raportat
la numărul de ganglioni identificaţi însă numărul ganglionilor excizaţi a fost aproape dublu
în lotul studiat faţă de lotul martor. Identificarea invaziei ganglionare poate fi limitată de
mai mulţi factori:

- experienţa medicului anatomo-patolog

- examinarea simplă microscopică cu coloraţie hematoxilin-eozină

- examinarea prin teste de imunohistochimie şi RT-PCR a ganglionilor santinelă dar

şi a celor necoloraţi, ar putea identifica şi alţi ganglioni invadaţi cu micrometastaze
(metastaze oculte) având posibilitatea de a modifica stadilizarea şi ulterior
tratamentul oncologic postoperator.

Toți pacienții cu CCR care au ganglioni limfatici invadaţi tumoral la examinarea

histopatologică postoperatorie, sunt tratați cu chimioterapie. Pacienții cu ganglioni negativi
sunt de obicei tratați numai prin intervenție chirurgicală. Lipsa unei limfadenectomii cât

164
mai ample, creşte riscul de recidivă în decurs de 5 ani, în ciuda evaluării ganglionare
incomplete.

Cartografierea ganglionului limfatic santinelă (SLN) a fost dezvoltată pentru a găsii

acei ganglioni cu posibilă invazie neoplazică, detectați de diferite substanţe colorante
precum albastru de metilen,verde de indocianat sau radioizotopi-techenţiu 99m.

Pacienții fără metastaze ganglionare după cartografierea SLN și examinarea

histopatologică, pot evita chimioterapia adjuvantă suplimentară scăzând mortalitatea şi
morbiditatea asociată acesteia.

Cartografierea limfatică și detectarea ganglionului santinelă în cancerul de colon

este o metodă fezabilă și sigură, cu o rată mare de identificare a SLN, care nu modifică
amploarea intervenţiei chirurgicale ci creşte acurateţea acesteia.

Tehnica detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic

regional în cancerul colorectal este important în tratamentul cancerelor de colon, în special
în stadiile incipiente și poate duce la o intervenție chirurgicală de radicalitate oncologică.

165
 7.Discuţii

Prognosticul CCR este direct legat de stadiul TNM al bolii. Pacienții cu ganglioni
neinvadaţi tumoral au o supraviețuire mai bună la 5 ani decât cei cu ganglioni invadaţi
tumoral (70–80% vs.30%) [235]. Chiar și după rezecția chirurgicală a CCR în stadiu
incipient (stadiul I și II), recidiva neoplazică se dezvoltă la mai mult de 15% dintre pacienți
în decurs de 5 ani. Diferiți factori contribuie la recidiva bolii: biologia tumorală, rezecția
chirurgicală inadecvată, ganglionii limfatici cu metastaze oculte, invazia neurovasculară,
perforația intestinală și examinarea insuficientă a ganglionilor [236-238]. Mulți dintre
acești pacienți pot beneficia de chimioterapie adjuvantă; prin urmare, evaluarea precisă a
stării ganglionilor limfatici rămâne un factor major pentru utilizarea chimioterapiei
adjuvante. Tehnica detectării ganglionului santinelă găsește mai mulţi ganglioni per
pacient și detectează mai mulți pacienți cu boală ganglionară și micrometastaze decât
intervenția chirurgicală convențională[239-242].

Micrometastaza atunci când nu este detectată și rămâne netratată, se asociază cu o

creștere a recidivei cancerului și a decesului [243,244]. Micrometastazele atunci când sunt
tratate cu chimioterapie prelungesc supraviețuirea [245-247]. Rezecția oncologică
completă și conservarea structurilor importante în timpul intervenției chirurgicale
colorectale sunt puncte cheie pentru a obține rezultate optime în timpul și după operație.
Progresele recente în chirurgia ghidată cu fluorescenţă ne-au ajutat să vedem mai mult și să
putem obține o mai bună înțelegere a multor factori care pot ajuta chirurgii să scadă
morbiditatea și mortalitatea pacienților lor. Diferite emisii fluorescente pot ajuta o
vizualizare multicanal a lungimii de undă (numită și multispectrală sau multicolor).
Folosind această tehnică, diferite structuri anatomice pot fi observate, inclusiv tumori,
ureterele, vase limfatice și nervi [248]

Starea ganglionilor limfatici este printre cei mai puternici factori de prognostic al
pacienților cu cancer de colon și servește drept criteriu de selecție pentru chimioterapia
adjuvantă, în general rezervat bolii ganglionare pozitive. La pacienţii cu ganglioni negativi,
rezecția oncologică standard este considerată a fi tratamentul curativ, recurența bolii poate
aparea în decurs de 5 ani după operație cel mai probabil din cauza examinării inadecvate a
ganglionilor limfatici (LN) și ulterior understaging [249,250].

Verdele de indocianină este un colorant fluorescent vizibil în lumina infraroșie.

Este util pentru identificarea structurilor anatomice (căi biliare, uretere, paratiroide, canal

166
toracic), vascularizarea tisulară (pentru anastomoze în chirurgia colorectală, esofagiană,
gastrică, bariatrică, pentru plastii și lambouri în chirurgia peretelui abdominal, ficat,
herniile strangulare şi în ischemia intestinală), pentru identificarea tumorilor (ficat,
pancreas, suprarenale, carcinomatoză peritoneală, tumori retroperitoneale și limfoame),
pentru identificarea ganglionului santinelă și cartografierea limfatică a tumorilor maligne
(cancer gastric, sân, colon, rect, esofag și piele). Dovezile sunt foarte încurajatoare, deși
sunt necesare studii mai prospective și randomizate cu un număr mai mare de pacienți
pentru a obține concluzii definitive cu privire la utilizarea sa [251].

Această tehnologie intraoperatorie este un instrument valoros pentru efectuarea

disecției ganglionilor limfatici de-a lungul lanțului limfatic iliac sau pentru identificarea
mai bună a planurilor de disecție rectală [252].

Experiența dobândită din alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân,

demonstrează importanţa căutării ganglionului santinelă şi în cancerul colorectal.

Dacă ganglionul santinelă este localizat și s-a dovedit a fi pozitiv, ar fi indicată o

disecție completă a ganglionilor limfatici aferenţi ariei de drenaj tumoral[253-260]. Acest
lucru subliniază importanţa unei metode extrem de sensibile care ne-ar permite să
cartografiem acești ganglioni santinelă în mod adecvat, ajutându-ne să detectăm limfa
metastatică implicată.

Utilizarea verdelui de indocianat şi a luminii cu fluorescență în chirurgia

colorectală pentru fistula anastomotică (AL), este un domeniu de interes activ și în curs de
cercetare [261]. Beneficiul asteptat este că evaluarea intraoperatorie a perfuziei
anastomotice poate contribui la asigurarea unui flux adecvat cu sânge și astfel, eventual, la
reducerea riscului de fistulă anastomotică [262-265]. Utilizarea imaginilor prin
fluorescență în chirurgia colorectală, poate fi împărțită în patru categorii: (1) evaluarea
perfuziei tisulare și a vascularizației; (2) evaluarea tumorii; (3) drenajul limfatic și (4)
identificarea tractului urinar [266].

In ceea ce priveşte determinarea performanţelor celor două metode de identificare a

ganglionului santinelă, am identificat o diferenţă semnificativă statistic, între cele două
metode. Analiza numărului de ganglioni santinelă invadaţi vs totalul ganglionilor santinelă
examinaţi, pune în evidenţă cu ajutorul unui test Fisher bidirectional un rezultat p=0.0004,
la pacienţii din lotul B, procentul de ganglioni santinelă invadaţi din totalul ganglionilor

167
santinelă identificaţi este mai mare faţă de cel din lotul A. Tehnica de identificare a
ganglionilor santinelă utilizând verde de indocianat a fost mai performantă din punct de
vedere al detectării ganglionilor santinelă invadaţi decât metoda ce a utilizat albastru de
metilen 1%.

Legat de metodele de detectare a ganglionilor santinelă pentru cancerul colorectal

în mod individual (albastru de metilen vs verde de indocianat) am identificat un studiu
publicat în 2016 pe un eşantion de 20 de pacienţi diagnosticaţi cu CCR, internați pentru
colectomie electivă, a utilizat albastru de metilen 1% versus ICG pentru detectarea
ganglionului santinelă prin metoda ex vivo. Injectarea folosind albastru de metilen 1% și
ICG s-a efectuat peritumoral în patru puncte cardinale similar cu metoda utilizată de mine.
Sensibilitatea, specificitatea și acuratețea au fost de 43% (3/7), 100% (9/9) și respectiv
79% (15/19), pentru tehnica cu albastru de metilen și 57% (4/7), 100% (11/11) și respectiv
84% (16/19), pentru tehnica cu verde de indocianat. Studiul arată că tehnica ICG este
fezabilă cu o rată de detecție SLN de 95%. Sensibilitatea raportată în acest studiu utilizând
albastru de metilen 1% și cu ICG de 43% respectiv 57%, sunt scăzute și nu suficient de
predictive pentru statusul ganglionar[267,268].

Un studiu realizat în Germania din 2020 care a investigat relația dintre imagistica
prin fluorescenţă utilizând ICG (ICG-FI) și constatările histopatologice ale invaziei
metastatice ale ganglionilor limfatici regionali ale neoplasmului de flexură splenică, a
înrolat 72 de pacienți, dintre care 13 (18,1%) aveau ganglioni limfatici invadaţi metastatic.
Au fost evaluaţi un total de 25 de LN metastatici. LN-urile invadate metastatic nu au
prezentat fluorescență pe ICG-FI, indiferent de mărimea LN, din cauza obstrucției fluxului
limfatic; 8 din 10 limfonoduli invadaţi metastatic nu au prezentat fluorescenţă. Astfel,
disecția LN nu ar trebui omisă chiar dacă LN-urile nu au fluorescență intraoperatorie[269].

Un alt studiu publicat în 2019, care a avut obiective similare cu studiul meu, fiind
tot un studiu controlat randomizat, compară verdele de indocianină cu albastru de metilen
pentru detectarea ganglionului santinelă în cancerul endometrial. Acest studiu a inclus 132
de pacienți, iar 46 de pacienți au fost supuși unei intervenții chirurgicale asistate robotic, în
timp ce 86 au suferit o intervenţie chirurgicală laparoscopică. Detectarea cu succes a
ganglionului santinelă a fost de 90,9% folosind ICG și 64,4% folosind colorant albastru de
metilen 1%. Utilizarea ICG în loc de colorant albastru de metilen a avut ca rezultat o

168
creștere cu 26,5% (IC 95% 17,4%–35,6%) a ratelor de detectare a ganglionului santinelă la
examinarea histopatologică, în rândul femeilor cu cancer endometrial[270].

O meta-analiză publicată în 2019, a inclus 11 studii şi a avut ca obiectiv evaluarea

performanței generale a utilizării verdelui de indocianină pentru cartografierea
ganglionului santinelă la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer
colorectal. Media de vârstă a fost similară cu cea din eşantionul meu 66,5 vs 67,6; media
numărului de ganglioni examinaţi per pacient 11 vs 18 în studiul meu, variind de la 2-23 vs
2-45. Rata de detecție pentru cartografierea ganglionului santinelă a fost 91% (80–98%). In
studiul meu cu verde de indocianat unde au fost incluşi 34 de pacienţi, rata de detectare a
fost de 41,17% ( cartografierea ganglionului santinelă s-a realizat în 14 cazuri din 34).
Totusi, rezultatele din literatura de specialitate variază foarte mult. Cu toate acestea, mai
este nevoie de o cercetare suplimentară, care evaluează performanța verdelui de
indocianină în cancerul colorectal; astfel, nu se pot face recomandări din literatura
existentă în ceea ce priveşte performanţa şi securitatea acestui tip de detectare [271]

O altă meta-analiză publicată în 2019 a inclus opt studii ce au descris utilizarea

unei substanţe fluorescente ca agent de cartografiere pentru SLNM în cancerul de colon.
S-au identificat mai multe dificultăți anatomice și tehnice ce fac ca identificarea SLNM cu
imagistica prin fuorescență NIR în cancerul de colon să fie deosebit de dificilă în
comparație cu alte tipuri de cancer. În consecință, rapoartele privind acuratețea SLNM
variază foarte mult. Studiile viitoare ar trebui să încerce să standardizeze procedura SLNM
și să se concentreze pe tumorile de colon în stadiu incipient, validarea trasorului
compoziția, modul de injecție și îmbunătățirea ghidării optice în timp real.

Un alt studiu recent al lui Weixler et al. include 220 pacienți cu cancer de colon în
stadiul I–III, 170 analizate cu albastru de metilen și 50 analizaţi cu ICG folosind o
metodologie similară cu cea utilizată de mine şi au descoperit că verdele de indocianină are
o rată de detecție de 98% pentru cartografierea ganglionilor limfatici[272].

Un articol care a cuprins un număr de 69 de pacienţi cu indicaţie curativă pentru

neoplasmul colorectal, a utilizat atât metoda ex vivo cât şi in vivo cu albastru de metilen
1% injectat subseros. Numărul mediu de ganglioni limfatici santinelă a fost de 2,3 în
grupul in vivo și 2,6 în grupul ex vivo (p = 0,192). Rata de detectare a fost ceva mai mare
în grupul ex vivo decât în grupul in vivo: 90,6 vs. 81,1% (p = 0,219). In comparaţie cu
studiul meu, rezultate au fost invers, in sensul că prin tehnica in vivo 16 (61.5%) au fost

169
 detectaţi mai mulţi ganglioni limfatici santinelă decât ex vivo 10 (38.5%). Datorită
simplității și aplicabilității sale în mediile clinice de rutină investigarea ulterioară a
cartografierii prin metoda ex vivo poate fi utilă[273].

Aplicarea clinică a cartografierii ganglionului santinelă în cancerul de colon prin 2

tehnici in vivo vs. ex vivo, utilizând albastru de metilen 1%, a fost efectuată la 34 de
pacienți intr-un studiu Korean publicat în anul 2014. Vârsta medie a fost de 67,3 ani
(interval, 44-81 ani). Tumora primară au fost localizată în următoarele locuri: 13 cazuri
în colonul drept (38,2%) și 21 cazuri în colonul stâng (61,8%). Cartografierea SLN a fost
efectuată cu succes la 88,2% dintre pacienți. Nu a existat o diferență semnificativă
statistic în rata de identificare între cele două metode ( in vivo vs ex vivo) (90,9% vs.
87,0%, P = 1,000). Acest studiu a arătat că tehnica in vivo este comparabilă cu tehnica ex
vivo în detectarea SLN-urilor în cancerul de colon. Ambele metode de cartografiere au
arătat o sensibilitate scăzută și o rată mare de metastaze oculte[274].

Un studiu efectuat pe un eşantion de 45 de pacienți diagnosticați cu cancer de

colon, a folosit o combinație de albastru de metilen și technetium (99mTc). La câteva
minute după injectarea trasoarelor, colonul și mezenterul au fost examinate vizual pentru
identificarea oricăror ganglioni limfatici colorați cu albastru și o sondă gamma finder
pentru detectarea zonelor cu radioactivitate ridicată. Ganglionii santinelă au fost
identificați cu succes la 43 de pacienți (95,6%) cu o medie de 1,7 noduri/pacient. Biopsia
ganglionului santinelă în cancerul colorectal este o problemă extrem de controversată.
Identificarea ganglionului santinelă cu albastru de metilen 1% este o metodă aplicabilă şi
în cancerul colorectal, având costuri mici şi usor de folosit[275]. Totuşi sistemul de
imagistică cu fluorescentă ICG este totuși considerată a fi o metodă potențial mai sigură,
mai convenabil și mai rentabil cu înlocuirea sistemului radioghidat.

Curba de învățare este deosebit de importantă pentru a crește acuratețea tehnicii de

identificare a ganglionului santinelă și este responsabilă pentru rezultatele fals negative în
unele cazuri. Pentru a crește rata de identificare a ganglionilor santinelă este nevoie de o
curbă de învățare mai lungă. Paramo și colab. au luat în considerare efectuarea a minim 5
cazuri pentru a obține rezultate fiabile în procedura detectării ganglionului santinelă în
CCR [276]. Nordgard și Bembenek recomandă o curba de învățare de cel puțin 20–30 de
cazuri [277-279].

170
 In rândul pacienţilor din eşantion (n=60), fibrinogenul mai mare sau egal cu 514.50
a fost asociat cu o mortalitate de 6 ori mai mare decat pacienţii sub această valoare,
rezultatul testului log-rank : χ2 = 6.20, grade de libertate = 1, p = 0.01. Am căutat studii
eligibile în bazele de date electronice PubMed, Embase și Web of Science pentru publicații
care investighează relaţia dintre fibrinogenemie şi supravieţuirea globală în cancerul
colorectal identificând o meta analiză care cuprinde 10 studii. Analiza grupată a indicat că
hiperfibrinogenemia a fost semnificativ legată de un OS mai prost (HR 1,87; 95% CI 1,40,
2,48; P <0,001)[280].

Antigenul carbohidrat CEA a avut valoarea cea mai ridicată în cazul tumorilor
mucinoase, apoi tipul „în inel cu pecete” iar cele mai mici valori pentru tipul NOS, ceea ce
demonstrează o corelare între valoarea CEA şi gradul de severitate al tipului
histopatologic. Valoarea ridicată a CEA preoperator indică o rată mai înaltă de severitate a
tipului histopatologic şi un prognostic mai prost.

Un studiu din 2016, a analizat un număr total de 181 pacienți cu CCR, 160 au avut
tratament chirurgical (88,4%), în timp ce 21 de cazuri(11,6%) au fost clasificate ca
inoperabile. Rezultatele arată că nivelurile ambilor markeri, CEA și CA 19-9, au fost
statistic semnificativ mai mari în grupul de pacienți inoperabili (91,34 ng/mL și, respectiv,
242,4 U/mL). Concentrații mari a markerilor tumorali CEA și CA 19-9 la pacienții cu CCR
sunt semne ale bolii avansate cu un prognostic prost[281].

Valoarea CA 19-9 a avut asociate cele mai mari valori în rândul tumorilor cu celule
„în inel cu pecete” fiind urmate de tumorile mucinoase cu valori de 70U/mL mai mici faţă
de forma cu celule “în inel cu pecete” iar forma NOS a avut valori cu 114U/mL mai mici
faţă de forma cu celule “în inel cu pecete”. Antigenii carbohidrati au rol prognostic, însă
studiul meu reflectă o asociere între valorile crescute ale CA 19-9 şi gradul de severitate al
tipului histopatologic.

Pacienţii care au avut prezentă invazia perineurală (PNI+), valoarea Ca seric este cu
1 mg mai mică faţă de pacienţii fără invazie perineurală (p=0,014). Un studiu publicat în
anul 2021 ce a cuprins un număr de 508 cazuri de cancer rectal cu indicatie curativă, a
urmărit nivelul de calciu preoperator comparândul cu mai multe variabile, printre care si
invazia perineurală. Din 508 pacienţi incluşi în eşantion, 335 au prezentat calcemie
normală/crescută şi nu au avut invazie perineurală la examinarea histopatologică [282]. De

171
asemenea, în literatură, invazia perineurală este asociată cu scăderea importantă
supravieţuirii[283].

Pacienţii din lotul analizat de mine în cadrul cercetării doctorale, pune în evidenţă o
supravieţuire medie cu aproape 8 luni mai mică la pacienţii cu LVI+ faţă de pacienţii LVI-.
O analiză retrospectivă pe un număr de 855 pacienţi, a inclus 346 (40,5%) cu
invazie limfovasculară și 150 (17,5%) cu invazie perineurală. După intervenția
chirurgicală, mortalitatea a fost de 18,4% pentru cei cu invazie limfovasculară și 8% pentru
pacienții cu invazie perineurală. LVI și PNI pot fi utile în identificarea pacienților cu CCR
care ar putea beneficia cel mai mult de terapia sistemică adjuvantă. Pe de altă parte,
prezența LVI și PNI reflectă o supraviețuire mai scurtă a pacientului oncologic.

Un studiu prospectiv publicat în 2011 în Germania, a inclus 26 de pacienți cu

adenocarcinom de colon în care intraoperator a fost injectat peritumoral o cantitate medie
de 2,0 ml ICG, urmată de cartografierea limfatică și SLNB. În total, cinci din nouă cazuri
au avut invazie metastatică a SLN. Toți pacienții cu SLN pozitivi au primit chimioterapie
adjuvantă pentru cancerul de colon. Imunohistochimia a relevat trei din nouă cazuri cu
celule tumorale izolate (ITC) în SLN care nu ar fi fost detectate de convenţional prin
metode histologice asigurând upstaging în 3 cazuri (33%). În acest studiu evaluarea SLNB
pentru cancerul colonic, prin utilizarea ICG, rata de identificare de 96% demonstrează
fezabilitatea navigației prin fluorescență pentru SLNB[200]

S-a demonstrat că ghidarea ICG nu este influențată de indicele de masă corporală

(IMC) sau invazia limfatică așa cum se arată pentru metodele convenționale. Navigarea
prin fluorescență în cancerul de colon poate viza ultrastadializarea și permite depistarea
drenajului limfatic aberant în afara rezecției planificate [277]. O meta-analiză a 15 studii
pulicate ce conţin un total de 513 pacienţi, a arătat faptul că utilizarea ICG într-o
concentraţie mai mică dar într-un volum mai mare (prin diluarea pulberii de ICG cu o
cantitate mai mare de ser steril) duce la rezultate mai bune în ceea ce priveşte detectarea
ganglionilor santinelă invadaţi.

Pentru cancerul de colon, metodele convenționale au arătat rate de detecție variind

între 81% și 98% cu o sensibilitate în de până la 90% [284-286]. Abordarea standard
pentru evaluarea ganglionilor limfatici se bazează pe disecția manuală și prin evaluarea
lamelor colorate cu H&E. Pentru tumorile în stadiul III (ganglioni pozitivi), chimioterapia
adjuvantă crește rata de supraviețuire, în timp ce în tumorile aflate în stadiu II cu ganglioni

172
negativi, în majoritatea cazurilor, chimioterapia este contraindicată din cauza morbidității
crescute fără un real beneficiu[287].

Deocamdată aplicarea clinică a detectării ganglionului santinelă în cancerul

colorectal, care este utilizat în cancerul de sân și melanom, nu poate fi transferat ca metodă
standardizată în tratamentul chirurgical al cancerului de colon şi rect. Efectuarea
limfadenectomiei complete în cazul pacienţilor cu ganglioni santinelă neinvadaţi tumoral
este imperios necesară, putând avea consecinţe pozitive asupra prognosticului pacienţilor.

Având în vedere metodologia de lucru, designul studiului şi originalitatea lucrării,

acestea sunt în concordanţă cu metodologia general acceptată şi raportată pentru acest tip
de cercetare.

173
 8. Concluzii şi contribuţii personale

Concluzii

Principalele concluzii care reies din rezultatele obţinute în urma cercetării ştiinţifice
a acestei teze de doctorat sunt:

1. Tehnica identificării ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat, are cea mai
bună performanţă în detectarea ganglionilor limfatici santinelă invadaţi în cazurile de
CCR.

2. Antigenii carbohidraţi (CEA şi CA 19-9) deşi au rol în monitorizarea pacienţilor după

rezecţia chirurgicală şi stabilirea prognosticului, în studiul meu valorile crescute
preoperator s-au asociat cu un tip histopatologic mai agresiv dar şi cu un stadiu mai
avansat al neoplaziei.

3. Tipul histopatologic NOS are cele mai mici valori preoperatorii ale CEA şi CA 19-9
având un prognostic foarte bun.

4. Tumorile care invadează peritoneul visceral, invadează sau aderă la organele adiacente
aflate în stadiul categoriei T4, au cele mai mari valori ale CA 19-9.

5. Cazurile care au avut 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici pozitivi, au avut valoarea
CA19-9 cu 36 de ori mai ridicată faţă de cazurile fără invazie tumorală a ganglionilor
limfatici şi o mortalitate de 5 ori mai mare faţă de cazurile cu ganglioni limfatici negativi.
Astfel valoarea antigenilor carbohidraţi preoperator au o valoare deosebit de importantă
asupra severităţii neoplaziei dar şi a supravieţuirii.

6. Tipul histopatologic „în inel cu pecete” a avut o mortalitate de 25 de ori mai mare
comparativ cu tumorile mucinoase reflectând o agresivitate net superioară a tumorilor „în
inel cu pecete” .

7. Invazia perineurală este asociată cu o valoare a calciului seric mai mică decât cazurile
fără invazie. Hipocalcemia preoperatorie poate reprezenta un factor predictiv aupra
severităţii invaziei tumorale însă este nevoie de studii pe loturi mai mari de pacienţi pentru
a stabilii acest aspect.

174
8. In lotul studiat, invazia limfovasculară a fost asociată cu o mortalitate de 5 ori mai mare
faţă de cazurile fără invazie. Astfel prezenţa invaziei limfovasculare decelate în urma
examinării histopatologice orientează supravieţuirea pacienţilor postoperator.

9. Fibrinogenul crescut preoperator se asociază cu o mortalitate mai mare de 6 ori faţă de

cei cu fibrinogen normal. Pacienţii cu fibrinogen normal preoperator au avut o
supravieţuire mai mare cu 1 an faţă de cei cu hiperfibrinogenemie.

10. Un ganglion invadat în plus creşte cu 31% riscul de deces, astfel este imperios necesar
să avem o limfadenectomie cât mai completă cu un număr cât mai mare de ganglioni
limfatici excizaţi per pacient.

11. Un ganglion santinelă invadat în plus, creşte riscul de deces de 2.25 ori.

12. Riscul de deces a fost de 8 ori mai mare la pacienţii cu categoria N2 faţă de cazurile
fără ganglioni invadaţi tumoral.

13. O stadializare a categoriei N precisă devine esențială iar examenul histopatologic clasic
uneori nu reușește să identifice ganglionii limfatici cu micrometastaze sau depozite
tumorale, care ar putea explica recidiva locală sau la distanță la pacienții în stadiul II.

14. Metodele de cartografiere a drenajului limfatic cu identificarea ganglionilor santinelă şi

a bazinului limfatic regional, cresc rata de exereză ganglionară de 2,16 ori faţă de exereza
clasică, crescând astfel acurateţea examinării ganglionare.

15. Numărul de ganglioni limfatici identificați a fost semnificativ îmbunătățit în grupul de

studiu faţă de lotul martor, cu o rată de exereză a ganglinilor limfatici dublă faţă de tehnica
clasică, crescând astfel acurateţea examinării.

16. Cazurile în care ganglionii limfatici nu au prezentat metastaze, necesită evaluări

suplimentare pentru a elimina posibilitatea prezenţei micrometastazelor (skip metastases)
utilizând tehnici de imunohistochimie şi reacţia de polimerizare în lanţ (RT-PCR) putând
dezvălui micrometastaze care ar fi fost ratate la examinarea de rutină cu hematoxilin
eozină (H&E), realizând astfel o stadializare mai precisă „upstaging” şi implicit
administrarea chimioterapiei ca tratament postoperator, crescând astfel prognosticul
pacienţilor.

175
17. Radioterapia distruge conformaţia normală a ductelor limfatice şi implicit anatomia
ganglionară constituind un criteriu de excludere în studiile viitoare pentru cazurile de
cancer rectal.

18. Numărul de ganglioni limfatici invadaţi este mai mare cu cât tumora se prezintă într-
un stadiu mai avansat şi diseminarea limfatică a celulelor tumorale este mai sigură.

Contribuţii personale

Pe perioada efectuării şcolii doctorale, am realizat două studii prospective,

unicentrice, experimentale ce au avut ca scop identificarea ganglionilor santinelă la
pacienţii cu cancer colorectal, utilizând două tehnici diferite la pacienţii cu indicaţie
chirurgicală curativă urmărind 5, obiective principale:

Obiectivul 1 realizează o amplă analiză descriptivă a variabilelor urmărite în studiu

( vârstă, sex, mediul de provenienţă, tipul metodei utilizate în studiu, valoarea
fibrinogenului, RDW, MPV, PLT, Ca, CEA, CA 19-9, localizarea tumorii, tipul
histopatologic, gradul de diferenţiere tumorală, invazia limfovasculară şi perineurală,
stadiul tumoral conform clasificării TNM, complicaţiile postoperatorii conform clasificării
Clavien-Dindo, deces, numărul de ganglioni examinaţi, numărul de ganglioni invadaţi,
numărul de ganglioni santinelă identificaţi şi numărul de ganglioni santinelă invadaţi
pentru fiecare lot în parte, totalul eşantionului fiind de 60 pacienţi, un număr semnificativ
pentru acest tip de studiu.

Obiectivul 2 a cuantificat performanţa celor două metode de identificare ganglionară

detectând o performanţă crescută a tehnicii de identificare a ganglionului santinelă
utilizând verde de indocianat şi sonda Karl Storz Vitom ICG comparativ cu metoda ce a
utilizat albastru de metilen; la pacienţii din lotul B procentul de ganglioni santinelă
invadaţi este mai mare (86.20%) faţă de cel de la pacienţii din lotul A (37.50%)
demonstrând o eficienţă superioară în favoarea utilizării verdelui de indocianat.

Obiectivul 3 a urmărit identificarea unor asocieri între anumite caracteristici

tumorale (tip histopatologic, grad de diferenţiere tumorală, invazia limfo-vasculară sau
perineurală, valoarea categoriei T şi N, stadiul TNM) şi o serie de parametrii umorali
(CEA, CA 19-9, fibrinogenemia, PLT, RDW, MPV, Calciu).

176
 Obiectivul 4 a analizat supravieţuirea globală (OS) la pacienţii din eşantion cu
identificarea unor factori cu rol prognostic pentru aceasta.

Obiectivul 5 a cercetat valoarea predictivă a detectării ganglionului santinelă şi a

cartografierii bazinului limfatic regional în cancerul colorectal, comparând rezultatele
cercetării personale, cu un lot martor în care nu s-a efectuat niciuna dintre cele două
metode de identificare ganglionară.

Obiectivele propuse au fost îndeplinite iar principalele rezultate sunt:

1. Analiza comparativă a numărului de ganglioni santinelă invadaţi din totalul

ganglionilor santinelă examinaţi, pune în evidenţă faptul că în lotul B (unde s-a utilizat ca
trasor verdele de indocianat), procentul de ganglioni santinelă invadaţi este mai mare
(86.20%) faţă de cel din lotul A (unde s-a utilizat ca trasor albastru de metilen 1%)
(37.50%), p = 0.0004.

2. Tipul histopatologic al neoplasmului, cu tipul NOS are asociate valori mai mici
cu 12 ng/mL ale CEA, în raport cu neoplasmul cu celule “în inel pecete”.

3. Valoarea CEA pentru tipul mucinos este apropiată de valoarea CEA în cazul
neoplasmului cu celule “în inel cu pecete”.

4. Tumorile cu celule “în inel cu pecete” având asociate cele mai mari valori ale
CA 19-9, tumorile mucinoase au avut valori ale CA 19-9 cu 70U/mL mai mici faţă de
forma cu celule “în inel cu pecete”, forma NOS a avut valori cu 114U/mL mai mici faţă de
forma cu celule “în inel cu pecete”.

5. Tumorile în categoria T4 au avut valori ale CA 19-9 cu 75U/mL mai mari faţă de
tumorile în stadiul T2, tumorile în categoria T3 având valori CA 19-9 similare cu cele din
stadiul T2.

6. Un efect pentru care nu au fost dovezi suficiente (valoarea p marginal

nesemnificativă, p = 0.09) a fost cel legat de categoria tumorală N, cu tumorile în categoria
N2 cu valori CA 19-9 cu 36 mai mari faţă de cele în categoria N0 (tumorile în stadiul N1
au avut valori CA 19-9 similare cu cele în N0).

7. Pacienţii care au avut invazie perineurală, valoarea Ca seric este cu 1 mg mai

mică faţă de pacienţii fără invazie perineurală.

177
 8. Mortalitatea a fost de peste 5 ori mai mare la pacienţii cu invazie limfo-
vasculară, faţă de pacienţii fără invazie limfo-vasculară.

9. Am identificat o asociere la limita semnificaţiei statistice, între tipul

histopatologic al neoplasmului şi valoarea Ca seric. La pacienţii cu tumori NOS, valoarea
Ca fiind cu 1.6 mg mai mare faţă de pacienţii cu tumori “în inel cu pecete”.

10. Mortalitatea pacienţilor din eşantion a fost de 10%, iar supravieţuirea medie
(RMST) a fost de 46.35 luni.

11. Mortalitatea a fost de aproape de 6 ori mai mare la pacienţii cu fibrinogen mai
mare sau egal cu 514.50 (p = 0.01).

12. A existat o diferenţă de supravieţuire de 1 an în favoarea pacienţilor cu

fibrinogen mai mic de 514.5.

13. Riscul de deces a fost de 6.60 ori mai mare la pacienţii cu fibrinogen mai mare
sau egal cu 514.5.

14. O valoare crescută preoperator a CEA este factor de risc pentru o evoluţie mai
gravă a bolii.

15. Cea mai mică mortalitate şi cea mai mare supravieţuire a fost observată pentru
cancerul de colon drept, urmate de cancerele de colon stâng şi de rect.

16. Cea mai severă evoluţie a fost pentru neoplasmul cu celule „în inel cu pecete”
(cea mai mare mortalitate şi cea mai mică valoare RMST), în vreme ce evoluţia cea mai
bună a fost pentru tumorile NOS (mortalitatea cea mai mică şi valoarea cea mai mare
RMST).

17. La lotul examinat (au fost doar 4 cazuri de neoplasme cu celule „în inel cu
pecete”), riscul de deces la tumorile cu celule „în inel cu pecete” a fost de 25 ori mai mare
faţă de tumorile mucinoase (limita superioară a CI ne indică un risc de deces de 2 ori mai
mare) şi de aproape 100 ori mai mare (limita superioară CI a fost de 10 ori mai mare).

18. Diferenţa a fost cu semnificaţie statistică, pacienţii cu invazie limfo-vasculară

prezentă, au un RMST cu aproape 8 luni mai mică faţă de pacienţii fără invazie limfo-
vasculară.

178
 19. Mortalitatea a fost de aproximativ 5 ori mai mare la pacienţii din categoria N2,
faţă de pacienţii cu tumori cu valoarea categoriei N mai precoce, de asemenea RMST a
fost cu aproximativ 12 luni mai mică,

20. Riscul de deces a fost de aproximativ 8 ori mai mare pentru categoria N2 faţă
de stadiul N0, acest efect fiind cu semnificaţie statistică, pacienţii din categoria N1
neavând un risc de deces diferit faţă de pacienţii în stadiul N0.

21. Pacienţii în stadiul I conform clasificării AJCC, au avut mortalitate 0 şi cea mai
mare RMST.

22. Excizia tumorală şi limfadenectomia s-a realizat în toate cazurile, indiferent de

statusul ganglionilor limfatici. După finalizarea intervenţiei, s-a verificat locul exciziei
tumorii şi emergenţa pediculilor vasculari ligaturaţi pentru a ne asigura că nu există zone
restante colorate.

179