UNIVERSITATEA DE ȘTIINȚE AGRONOMICE ȘI

MEDICINĂ VETERINARĂ BUCUREȘTI

FACULTATEA DE BIOTEHNOLOGII

MASTER „BIOTEHNOLOGII ÎN INDUSTRIA FARMACEUTICĂ”

SISTEME COLOIDALE DE TRANSPORT ȘI CEDARE A

MEDICAMENTULUI

“Nanotehnologia în tratarea cancerului de diverse

etiologii”
-referat-

Prof. coordonator,

Prof. univ. dr. Cristina DINU- PÎRVU

Masteranzi,

Ioana FIDLER

Cristina POPESCU

Andrei MAREȘ

Cosmin PRISTAVU
București

-2019-

1
 TEMA ANALIZATĂ

Nanotehnologia este un domeniu de cercetare la răscruce de biologie, chimie, fizică,

inginerie și medicină. Proiectarea nanoparticulelor multifuncționale capabile să țintească
celulele canceroase, să livreze și să elibereze medicamente într-o manieră reglementată și să
detecteze celule canceroase cu o specificitate și o sensibilitate enormă sunt doar câteva
exemple ale aplicării potențiale a nanotehnologiei în bolile oncologice. În această revizuire
discutăm despre progresele recente ale nanotehnologiei cancerului, acordând o atenție
deosebită sistemelor de nanoparticule care se află în practica clinică sau în diferite etape de
dezvoltare pentru imagistica și terapia cancerului. (F. Alexis și colab., 2008)

Potrivit Institutului Național al Cancerului din SUA (OTIR, 2006) „Nanotehnologia

va schimba chiar fundamentele diagnosticului, tratamentului și prevenirii cancerului”. Am
văzut deja cum nanotehnologia, un domeniu extrem de larg și versatil, poate afecta multe
dintre disciplinele sale de compunere în moduri uimitor de inovatoare și imprevizibile. De
fapt, nanotehnologia și ideile și metodele pe care le cuprinde pot fi aplicate la aproape orice
problemă cu care se confruntă cercetătorii de frunte astăzi. Chiar și problemele aparent
imposibile precum HIV și cancerul devin doar obstacole în calea soluțiilor, dacă luăm o
abordare imaginativă. (G.Ali Mansoori și colab., 2007)

Această lucrare se concentrează asupra cancerului, care este una dintre cele mai
cercetate boli din comunitatea medicală și științifică de astăzi. Scopul acestei lucrări este de a
discuta unele dintre cele mai recente și inovatoare soluții care au fost făcute posibile prin
apariția nanotehnologiei și de a oferi câteva sugestii pentru locurile viitoare de cercetare.

2
3
 INTRODUCERE

Înainte de a ne dedica pe deplin problemei principale a acestui raport care tratează

aplicațiile nanotehnologiei în prevenirea, detectarea și tratarea cancerului, trebuie să abordăm
cauzele care stau la baza și mecanismele genetice implicate în cancer.

Cuvântul „cancer” a fost aplicat pentru prima dată la boală de către Hippocrates (460-
370 î.C.), filosoful grec, care a folosit cuvintele „carcinos” și „carcinom” pentru a se referi la
tumori care nu formează ulcer și care formează ulcer. Cuvintele se referă la un crab, probabil
datorită aspectului extern al tumorilor canceroase, care au proiecții asemănătoare ramurilor
care seamănă cu ghearele unui crab.

În țesuturile necanceroase creșterea este limitată, în sensul că reproducerea celulară

este strict controlată. După ce s-au dezvoltat un anumit număr de celule, controlul feedback-
ului (inhibarea contactului) limitează diviziunea celulară, permițând repararea țesutului, dar
nu expansiunea. Cancerul sau neoplasmul, pe de altă parte, implică țesuturi compuse din
celule care se divid și / sau cresc anormal. Cancerul este o boală înrădăcinată genetic, care
implică apariția simultană a două categorii generale de defecțiuni celulare. Numărul precis de
modificări genetice necesare pentru aceste defecțiuni rămâne nesoluționat pentru orice
cancer, dar pentru cancerele adulte se consideră că, în general, variază între 5 și 15 (Souhami
și colab., 2004; Fu și colab., 2005).

4
 I. NANOTEHNOLOGIA CANCERULUI

Ca în cazul oricărei terapii pentru cancer, problema principală este realizarea

concentrației dorite de agent terapeutic în locurile tumorale, distrugând astfel celulele
canceroase, reducând în același timp deteriorarea celulelor normale. Cu această viziune, este
imperativ să se creeze agenți singuri cu potențial extraordinar pentru a contribui important la
prevenirea, detectarea și tratarea cancerului. În acest sens, sunt dezvoltate mai multe strategii
terapeutice orientate către ligand, inclusiv imunotoxine, radioimunoterapeutice și
imunoconjugate medicamentoase pentru a depăși problemele asociate cu medicamentele
chimioterapeutice convenționale, oferind astfel instrumente suplimentare în arsenalul terapiei
cancerului. Deși acești agenți conjugați au arătat o eficacitate promițătoare în comparație cu
medicamentele chimioterapeutice convenționale, limitările la livrarea lor rămân încă o
problemă majoră. Progresele recente sugerează că nanotehnologia (care implică crearea și
manipularea materialelor la nivel de nano-scală pentru a crea produse care prezintă proprietăți
noi) va avea un impact profund asupra prevenirii, diagnosticului și tratamentului bolilor. (R.
Misra și colab., 2010)

5
 II. ABORDAREA PREVENTIVA A NANOTEHNOLOGIEI

In general, cel mai bun mod de a elimina o problemă este eliminarea cauzei. În
cancer, problema poate fi percepută diferit, în diferite stadii ale bolii. Cel mai aparent, dacă
mutațiile genetice sunt cauza de bază, atunci trebuie să contracareze cauzele mutației. Din
păcate, mutațiile genetice sunt cauzate de artificii sau cancerigeni naturai doar o parte din
timp. În alte momente, acestea pot apărea spontan în timpul replicarii ADN-ului și a
diviziunii celulare.
Deși există puține cercetări actuale cu privire la tratamentele preventive care
utilizează nanotehnologie, ele sunt cu adevărat posibile. După o revizuire atentă a celei mai
avansate perioade de boală, prin metode de tratament la nano scală, se poate observa cu
ușurință de ce nanotehnologia propusă ca alternativa la tratamentele preventive curente a
atras atât de puternic atenția comunități științifice și medicale din ultimii ani. De fapt, bazat
pe nanotehnologie, tratamentele nu sunt mai dificil de conceput decât timpul folosit în
prezent de boală. Cu toate acestea, necesită timp și investiții monetare pentru a se dezvolta
astfel de metode de tratament în timp scurt. Pentru a demonstra viabilitatea tratamentelor
bazate pe nanotehnologie, să luăm în considerare un melanom;
Exemplu: Melanomul, o formă de cancer de piele, este cauzat în principal de radiații
ultraviolete de la Soare (Figura 5). Metoda actuală de tratament preventiv împotriva
bombardamentului cu acest tip de radiații dăunătoare implică suspendarea unei substanțe care
sa absoarba sau împrăștie radiațiile ultraviolete într-o emulsie groasă. Folosim emulsia,
numită protecție solară, pentru a ne acoperi pielea înainte de expunerea prelungită la soare.
Unele dintre problemele acestei metode sunt că această emulsie poate fi frecată cu ușurință și
își poate pierde eficacitatea în timp, fiind necesar ca aceasta să fie reaplicată periodic. O
problemă și mai mare este că lăsăm deschideri în stratul de protecție solară în timpul aplicării
acesteia , datorită imperfecțiunilor la scară macro și micro-scară pe pielea noastră.
Acest lucru permite radiației Ultra Violet (UV) să pătrundă prin stratul mort de piele,
răspândindu-se într-o zonă mai largă datorită difracției fantei și provocând daune mai
răspândite.
Toate aceste probleme îndepărtează eficacitatea generală a acestei metode preventive.

6
 Fig 1. Radiația UV-una dintre cele mai proeminente cauze de deteriorare a ADN-ului

III. ȘTIINȚA ȘI TEHNOLOGIA NANOPARTICULELOR

In mod clar, cele mai actuale metode de tratament bazate pe nanotehnologie în timpul
bolii implică utilizarea unor tipuri de nanoparticule
O nanoparticula generala este formata dintr-un miez care poate avea o constituție care
variază de la foarte simplu la extrem de complex, în funcție de intenția prevăzută cerere.
Miezul poate conține unul sau mai multe medicamente cu sarcină utilă, precum și
permeabilitate și intensificatori de vizibilitate.
Suprafața poate fi goală sau conjugată cu liganzi de țintire, cum ar fi anticorpul
(figura 2) (Singer, 1959) sau liganzi de polietilen glicol (figura 3) (Tabata și colab.,1997;
Mehvar,2000) pentru a preveni absorbția de macrofage a nanoparticulei.
Pe lângă nanoparticule realizate din aur, oxid de fier, oxid de titan și oxid de zinc alte
nanostructuri, așa cum este discutat mai jos, au o promisiune pentru noi tratamente pentru
cancer bazate pe nanotehnologie.

7
 Fig 2. Anticorp Fig 3. Ligand

IV. DETECTAREA ȘI DIAGNOSTICUL PRIN

NANOTEHNOLOGIE

O altă problemă importantă care trebuie abordată este diagnosticul de cancer prin
nanotehnologie.
În scopul de a oferi un tratament timpuriu și astfel mai eficient al cancerului, detectarea
timpurie a boalii este crucială. Două abordări pentru detectarea cancerului pot fi:
• diagnostic in vitro (bazat pe laborator)
• diagnostic in vivo.
Deși detectarea in vivo este încă o provocare, studiile de detecție in vitro au produs
recent câteva descoperiri impresionante (Jain, 2005).

4.1.Diagnostic in vitro
Metodele de nanotehnologie in vitro se bazează pe conceptul de cipuri de calculator.
De exemplu, cu utilizarea unor descoperiri recente în nanoarrays, poate acum detecta mai
mulți markeri biomoleculari la concentrații foarte mici în diverse lichide biologice.
În prezent, există două metode de nanodispunere la fel de eficiente.
Prima metodă implică nanofire conectate la ampermetru electronic avand o
sensibilitate ridicată. Fiecare nanofir este proiectat să fie un bun situs de legare pentru o
anumita biomolecula. Biofluidul studiat este trecut printr-un canal unde este permis sa intre in
contact direct cu reteaua. Conductanța firelor se schimbă pe măsură ce moleculele se leagă,
iar detectarea este posibilă prin măsurarea conductanței în timp real (Zheng și colab., 2005).

8
 A doua metodă implică o nanodispunere a microscopului cu forțe atomice (AFM)
cantilever care sunt echipate cu anticorpi specifici moleculelor selectate. Matricea este
scufundata într-un biofluid în care moleculelor prezente li se permite să se lege cu anticorpii.
Pe măsură ce se leagă, ele provoacă devierea pârghiilor și măsurarea devierii printr-o
combinație a unui fascicul laser puternic focalizat și fotodetectori sensibili, cu o tehnică
similară cu cea utilizată în AFM. Ambele metode pot genera date care au exactitate foarte
mare, chiar și cu concentrații în intervalul de părți pe milion.

4.2. Diagnostic in vivo

Unele tehnici promitatoare in vivo sunt în prezent în curs de dezvoltare. O metodă

este să folosiți nanoarrays similare cu cele descrise mai sus. Cu toate acestea, din cauza
condițiilor care sunt mult mai adverse la un pacient viu, concentrații semnificativ mai mari
ale moleculelor dorite, sunt necesare pentru detectarea precisă. O altă metodă este
implantarea biosenzorilor direct la pacien p,entru a-i transmite informațiile colectate către
date externe colector. Problema majoră a acestor metode care rămâne încă nerezolvată este
biofouling sau adoptarea nespecifică a proteinelor serice la senzori.
Proteinele serice sunt prezente atât în mediile sănătoase, cât și în cele maligne, exactitatea
măsurătorilor poate fi mult afectata. Această problemă a fost eficientă în detectarea in vivo
pentru destul de mult timp. Ferrari (2005) sugerează mai multe măsurători inedite trebuie
dezvoltate metode care depind de alte proprietăți fizice și de la care semnalul de biofouling
poate fi decuplat folosind algoritmi matematici adecvați.

5. APLICAREA NANOTEHNOLOGIEI ÎN TERAPIA CANCERULUI

5.1.Terapia cancerului nou mediată de nanotehnologie

În tratamentul cancerului, tratament vizat - în care numai celulele canceroase sunt

ucise și celulele normale nu sunt afectate – are devin din ce în ce mai de dorit. Introducerea
nanotehnologiei a adus noi materiale și căi pentru cele vizate tratamentul cancerului.
Proprietățile proiectate ale nanoparticulelor sunt deschizând ușa către noi strategii
noninvazive pentru terapia cancerului care anterior nu erau posibile, inclusiv bazate pe
nanotehnologie avansați strategiile de terapie a cancerului, cum ar fi fotodinamica

9
terapie (PDT), radioterapie și radiofrecvență.

5.2.Terapia genică bazată pe nanotehnologie

Terapia genică se bazează pe conceptul că specificul exogen, genele pot fi încorporate

în genomul celulelor tumorale pentru a produce o efect tumoricidal. Reprezintă una dintre
cele mai rapide dezvoltări în cercetarea preclinică și clinică a cancerului. Deși vectorii virali
au fost în mod tradițional agenții primari utilizați pentru a livra genele care vizează celulele,
acestea prezintă riscul imunității grave și răspunsuri inflamatorii la nivelul gazdei. Problema
asociată cu vectorul viral este toxicitatea, imunitatea și inflamarea răspunsuri, controlul
genelor și problema de țintire; în plus, există întotdeauna o frică de recuperare a virusului și
de a cauza boala. S-a depășit acest lucru, s-a arătat mult interes în nonviraliatatea
tehnicii de transfer de gene. Avantajul utilizării nonvirale a vectorilor se administrează
repetat la un cost foarte mic și mai puțin reacție imună, datorită nontoxicității lor. Cel mai
larg spectru de vectorii nonvirali folosiți sunt polimeri cationici mediați de lipozomi și
nanoparticule.
Proprietățile fizice ale nanoparticulelor, incluzând morfologia, mărimea, densitatea de
încărcare și coloidale stabilitatea, sunt parametri importanți pentru determinarea globală
eficacitatea nanoparticulelor care acționează ca potențial de eliberare a genelor nonvirale
vehicule. Jere și colab. [62] au furnizat eficient interferența de mici dimensiuni Akt1
Transportorul nano-polimeric biodegradabil încărcat cu ARN, ceea ce duce la reducerea la
inactivarea proteinei Akt1 și a celulelor canceroase reducerea supraviețuirii, proliferararii,
malignitate și metastaze.

5.3.Radioterapie bazată pe nanotehnologie și radioterapie

Îmbunătățirea dozei de radiații cu materiale atomice mari (Z) este de mult interes.
S-a raportat că încărcarea de materiale Z ridicate în tumoră poate duce la o absorbție
fotoelectrică mai mare în interiorul tumorii decât în țesuturile înconjurătoare și, prin urmare,
să sporească doza livrată unei tumori în timpul radioterapiei. Pentru a fi utili din punct de
vedere clinic, un radiosensibilizator și / sau un intensificator al dozei ar trebui să crească în
special raportul terapeutic și ar trebui să fie ușor disponibil, ușor de utilizat și nontoxic.
Aurul (Au; Z = 79) sau nanogoldul (nanoparticulele de aur) au prezentat efecte de
îmbunătățire a dozei în experimentele celulare și într-un model murin. Nanoparticulele de aur
10
au fost cercetate activ într-o mare varietate de aplicații biomedicale datorită
biocompatibilității și ușurinței de conjugare cu biomoleculele.
Chang și colab. au investigat efectul de creștere a dozei și potențialul apoptotic al
nanoparticulelor de aur în combinație cu fascicule clinice cu doză unică de electroni pe
șoareci purtători de tumoră cu melanom B16F10. Deși ablația cu radiofrecvență a fost
utilizată în tratamentul cancerului, anomaliilor de conducere cardiacă și leziunilor
neurologice, aceasta este cel mai frecvent folosită în terapiile cancerului. Leziunile hepatice
maligne nerezecabile sunt cele mai frecvente tumori tratate cu această procedură. Ablația
radiofrecvenței este o abordare consacrată pentru distrugerea tumorilor care a implicat în mod
tradițional inserția de sonde în tumori; cu toate acestea, nanotehnologia permite dezvoltarea
ablației neinvazive a radiofrecvenței tumorilor. Nanoparticulele de aur au fost demonstrate in
vitro și in vivo pentru a îmbunătăți distrugerea cancelului într-un câmp de radiofrecvență
noninvazivă. Cardinal și colab. au evidențiat utilizarea potențială a nanoparticulelor de aur
pentru țintirea specifică a celulelor canceroase. Ei au utilizat o mașină radioinovativă
noninvazivă, cuplată cu soluții de îmbunătățire a nanoparticulelor de aur la ablarea termică și
a celulelor canceroase atât în sistemele in vitro cât și în cele in vivo.

Fig 4. Diferite abordări ale nanotehnologiei, cum ar fi terapia genică, terapia fotodinamică,
radioterapia, radiofrecvența

11
 5.4.Imunoterapie nano-activată

Cercetările privind terapia cancerului la nanotehnologie se extind dincolo de

administrarea de medicamente până la crearea de noi terapeutice disponibile numai prin
utilizarea proprietăților nanomateriale. Deși mici în comparație cu celulele, nanoparticulele
sunt suficient de mari pentru a încapsula mulți compuși cu molecule mici, care pot fi de mai
multe tipuri. În același timp, suprafața relativ mare a nanoparticulei poate fi funcționala cu
liganzi, incluzând molecule mici, catene de ADN sau ARN, peptide sau anticorpi

Nanotehnologia oferă mijloacele chimioterapiei de a tinti direct și selectiv către

celulele canceroase și neoplasmele, să sporească eficacitatea terapeutică a radioterapiei și a
altor modalități curente de tratament. Toate acestea pot aduce un risc scăzut pentru pacient și
o probabilitate crescută de supraviețuire.

Nanotehnologiile sunt, de asemenea, cercetate pentru a furniza imunoterapie.

Aceasta include utilizarea nanoparticulelor pentru administrarea de molecule
imunostimulatoare sau imunomodulatoare în combinație cu chimio- sau radioterapie sau ca
adjuvanți la alte imunoterapii.

Utilizările suplimentare ale nanotehnologiei pentru imunoterapie includ depuneri

imune plasate în tumori sau în apropierea tumorilor pentru vaccinare in situ și celule care
prezintă antigen artificial. Aceste și alte abordări vor avansa și vor fi perfecționate pe măsură
ce înțelegerea noastră despre imunoterapie împotriva cancerului se adâncește.

12
Fig. 4. Prezentarea căii complexe implicate în imunoterapia cancerului. Vehiculele de livrare
a nanoparticulelor pot juca un rol în mai multe puncte de-a lungul acestei căi.

CONCLUZII

Evoluțiile recente în nanotehnologie au oferit cercetătorilor noi instrumente pentru

imagistica și tratamentul cancerului. Această tehnologie a permis dezvoltarea dispozitivelor
la scară nano, care pot fi conjugate cu mai multe molecule funcționale simultan, incluzând
liganzi specifici tumorii, anticorpi, medicamente anticancer și sonde imagistice. Deoarece
aceste nanodevicii sunt de 100 până la 1.000 de ori mai mici decât celulele canceroase, ele
pot fi transferate cu ușurință prin vasele de sânge scurs și interacționează cu proteine
specifice tumoare vizate atât pe suprafața și în interiorul celulelor canceroase. Prin urmare,
aplicarea lor ca vehicule de livrare specifice celulelor canceroase va fi o completare
semnificativă a armoriilor disponibile în prezent pentru terapeutica și imagistica cancerului.

Oferă o abordare unică și o tehnologie cuprinzătoare împotriva cancerului prin

diagnosticarea precoce, predicția, prevenirea, terapia personalizată și medicina. Terapia
medicamentoasă specifică prin țintă și metodele pentru diagnosticarea timpurie a patologiilor
sunt domeniile prioritare de cercetare în care nanotehnologia ar juca un rol vital. Această
revizuire se concentrează pe abordările nanotehnologiei cancerului în avansarea terapiei
cancerului.

În cele din urmă, nanotehnologia ne-a oferit o modalitate de a rearanja și restructura

materia la scară atomică, permițându-ne să ajungem până la rădăcinile oricărei probleme. Cu
condiția să putem înțelege în profunzime problema la scară atomică și să dezvoltăm know-
how-ul pentru a transforma ideile noastre inovatoare pentru soluția perfectă în realitate, avem
acum toate instrumentele de care avem nevoie (Mansoori, 2005; Ferrari, 2005; Mansoori și
Soelaiman, 2005).

13
 REFERINȚE BIBLIOGRAFICE

 G.Ali Mansoori, Pirooz Mohazzabi, Percival McCormack, Siavash Jabbari,

Nanotechnology in Cancer Prevention, Detection and Treatment: Bright Future Lies
Ahead, 2007
 Frank Alexis, June-Wha Rhee, Jerome P. Richie, Aleksandar F. Radovic-Moreno,
Robert Langer, Omid C. Farokhzad, New frontiers in nanotechnology for cancer
treatment, 2008
 Alex G. Cuenca, Huabei Jiang, Steven N. Hochwald, Matthew Delano, William G.
Cance, Stephen R. Grobmyer, Emerging Implications of Nanotechnology on Cancer
Diagnostics and Therapeutics, 2006
 Ranjita Misra, Sarbari Acharya and Sanjeeb K. Sahoo, Cancer nanotechnology:
application of nanotechnology in cancer therapy, 2010
 Xu Wang; Lily Yang; Zhuo (Georgia) Chen; Dong M. Shin, Application of
Nanotechnology in Cancer Therapy and Imaging, 2008
 Ferrari M. Cancer nanotechnology: Opportunities and challenges. Nat Rev Cancer
2005


14