SCURT ISTORIC

1959 - Richard Feynman ţine un discurs la CalTech şi declară:

“There is Plenty of Room at the Bottom”
1967 - Prima utilizarea a termenului de nanotehnologie de către Norio
Taniguchi (Studiu asupra conceptelor de bază ale Nanotehnologiei)
1987 - Prima carte ce utilizează termenul de nanotehnologie - Eric Drexler,
student al lui Feynman - Engines of Creation: The coming era of
Nanotechnology
1991 - Sumio Iilima - descoperirea nano-tuburilor de carbon
2000 – Inițiativa Națională asupra Nanotehnologiei (NNI) – SUA
NANOTEHNOLOGIA
 Nanotehnologia este un domeniu
multidisciplinar care aduce marile
realizări ştiinţifice din fizică, chimie,
biologie, matematică şi ştiinţa materialelor
spre aplicarea lor la a construi cu atomi şi
molecule, materiale la scară nanometrică
cu inteligenţă artificială, structuri
biocompatibile, surse de energie
neconvenţionale, nanoroboţi pentru
medicină, cipuri cu densitate mare a
componentelor şi biomateriale
autoreplicabile.
 NANOTEHNOLOGIA
 Caracteristicile nanoparticulelor sunt extrem de diferite de ale
moleculelor în sine, cu schimbări ale temperaturii de topire,
solubilității și ale proprietăților optice și magnetice.

 Aurul, în starea sa naturală este galben, în timp ce nanoaurul este

fie roșu, fie albastru, în funcție de dimensiunea particulelor.
NANOTEHNOLOGIA
NANOMEDICINA
Aspecte legate de
partea clinica,
toxicologie, etica si
reglementari ale
domeniului specific
de activitate

Intrumente Noi metode

analitice terapeutice

NANO
MEDICINA Nanomedicina –
știința și tehnologia
 diagnosticării, tratării și
prevenirii bolilor și
traumatismelor,
 a reducerii durerii,
 a menținerii și îmbunătățirii
Nanoimagistica
Nanomateriale si sănătății umane
nanodispozitive
prin folosirea instrumentelor și
cunoștințelor despre organismul
uman, la nivel molecular.

Consiliul Medical al Fundației Europene pentru Știință

 2014
2014
ThemeGallery is a Design 16,6 BILIOANE $
Digital
2,5 Content & Contents
TRILIOANE $
mall developed by Guild
Design Inc. PIAȚA MONDIALĂ A
NANO
2006 FARMACEUTICELOR

12,4 BILIOANE $
2020
R&D
NANO
> 500 TRILIOANE $
TEHNOLOGII
2003

9 BILIOANE $

*Conform unui studiu Lux Research – martie 2013

RATE DE CREȘTERE ÎN DOMENIUL NANOMATERIALELOR

Global Nr. Articole Brevete Piața Fond

oameni cercetare
2000 60.000 18085 1197 30 B $ 1,2 B $

2008 400.000 65000 12 776 200 B $ 14 B $

2015 2.000.000 > 150 000 35 000 1000 B $ 20 B $

2020 6.000.000 3000 B $ > 500 T $

In 2011, s-a estimat că peste 1300 de produse Nanotech identificate de producator

sunt disponibile public.
APLICAȚII ALE NANOTEHNOLOGIEI
 Datorită necesității de a se găsi noi modalități de tratament pentru bolile
grave (diagnosticul și tratamentul cancerului, controlul și tratamentul
bolilor cardiovasculare, al bolilor infecțioase, bolilor neurologice
degenerative etc.)

 Datorită interesului marilor companii farmaceutice, care se confruntă cu

două probleme:

 Costurile mari (aprox. 800 milioane $) și timpul îndelungat (12-15

ani) necesare lansării unui nou medicament pe piață;
 Ieșirea de sub protecția patentelor a numeroase medicamente care
generează mari pierderi pentru industria farmaceutică;

 Interesului arătat de guvernele a numeroase state pentru dezvoltarea în

domeniul medical, dovedit de programele de investiții guvernamentale:

SUA în 2000 (Inițiativa Natională în Nanotehnologie),

Japonia și Coreea în 2001,
Germania, Uniunea Europeană și China în 2002
• Specificitatea crescută a transportului şi cedării la ţintă
a medicamentelor

• Reducerea toxicităţii cu păstrarea efectului terapeutic

• Siguranţă mai mare şi biocompatibilitate

• Dezvoltarea rapidă a unor noi medicamente sigure

NANOFARMACEUTICA
Nanopaticulă metalică Nanotub de carbon Punct cuantic Nanoparticulă
magnetică

Lipozom Nanoparticulă lipidică Nanocristal de Dendrimer

medicament

Nanosferă polimerică Nanocapsulă polimerică Polimersom

Lipozomii sunt particule microscopice
lipidice bistratificate, ce închid în mijloc
compartimente de natură apoasă, în care
se pot incorpora şi transporta atât
substanţe medicamentoase hidrofile, cât
şi substanţe medicamentoase lipofile.
1965: prima descriere a veziculelor lipidice bistratificate
1967: introducerea termenului de lipozom
1974: primul pacient căruia i s-au administrat injectabil lipozomi
1993: primul vaccin pe bază de lipozomi – EPAXAL (hepatita A ) -
Swiss Serum and Vaccine Institute
1995: aprobarea de către FDA a Doxil ®
Doxorubicin – candidat pentru încorporarea în nanoparticule:
- Necesitatea atingerii de concentrații mari intracelulare
asociate cu permeabilitate celulară mică
- Instabilitate marcată
- Cardiotoxicitate prin acumulare(doză-dependentă)
- 1979 – primele cercetări - Gabizon și Barenholz
- 1984 – primele teste clinice,
- 1985 – Poste G - “Analysis of the fate of systemically administered
liposomes and implications for their use in drug delivery” , Cancer
Res – “necrologul” cercetării lipozomilor
- 1987 – primul studiu clinic la om – EȘEC – nu a putut demonstra
superioritatea lipozomilor față de formele convenționale
- 1988 – “remote loading”
- 1989 – lipozomi “stealth”
- 1989 – stabilizarea sterică a lipozomilor
- 1991-1992 - primul studiu clinic la om pentru nouă formulare
- 1995 – aprobarea FDA
- 2010 – ieșire de sub patent....generice???
Încorporarea substanței active în bistratul Incorporarea substanței active în
lipidic --- cedarea ei rapidă, ca urmare a “miez”, pentru a putea asigura cedarea
diluției avansate în sânge lentă, controlată, prin mecanism activ
[încărcarea pasivă ar conduce la
concentrații mult prea mici ale
substanței active]
Prezența unor structuri neendogene în “Mascarea” lipozomilor, pentru a nu
formulare (fosfatidilglicerol) – răspuns activa răspunsul imun [PEG-ilare]
imun, captarea lipozomilor de către RES --
-fagocitare
Dimensiuni prea mari – nu permite Asigurarea unui diametru de < 100 nm,
traversarea capilarelor, și respectiv pentru a putea pătrunde prin sistemul
acumularea în țesuturile tumorale capilar în țesuturile tumorale, unde se
acumulează, din cauza drenajului
limfatic slab al acestora
Concentrațiile intratumorale ale doxorubicinei liberă și respectiv lipozomală
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slid
es/3763s2_08_martin/sld032.htm
 In sfera oncologica, nanomedicina se aplica in:
 preventia si controlul bolii - prin dezvoltarea de nano-dispozitive de transport a agentilor
folositi in preventia bolii si crearea unor vaccinuri plurivalente împotriva diverselor forme de
cancer;
 diagnostic precoce și proteomica - prin dezvoltarea de platforme “inteligente” de analiză în
masă a markerilor tumorali;
 imagistica oncologică - prin îmbunătățirea rezoluției imaginilor obținute prin utilizarea unor
agenți speciali de contrast;
 terapie multifunctională - prin intermediul unor dispozitive terapeutice cu eliberare
controlată a chimioterapicelor antitumorale
• Terapia Kanzius foloseste nanoparticule din carbon sau aur ce se fixeaza la nivelul celulelor
tumorale, iar prin intermediul undelor radio, nanoparticulele ca si celulele cărora le sunt
atașate vor fi încălzite, tumora fiind distrusă în interiorul organismului. Detectarea în stadii
inițiale ale tumorilor este posibilă prin utilizarea unor nanosenzori ce ar detecta proteinele si
alti biomarkeri ai celulelor tumorale din sângele pacienților.
• In chirurgia oncologică se pot utiliza nanoparticule din cadmiu și seleniu, de tip quantum
dot, care injectate în organism pătrund în tumori, iar expunerea la lumina ultravioletă le face
strălucitoare, favorizând astfel excizia tumorală de mare acuratețe.
• Dendrimerii au fost utilizați pentru a localiza și apoi elimina tumora, fără a afecta țesuturile
sănătoase (studii efectuate la Universitatea Michigan de către James Baker).
• Detectarea in stadii initiale ale tumorilor este posibila prin utilizarea unor nanosenzori ce ar detecta
proteinele si alti biomarkeri ai celulelor tumorale din sangele pacientilor.

• In chirurgia oncologică se pot utiliza nanoparticule din cadmiu și seleniu, de tip quantum dot,
care injectate în organism pătrund în tumori, iar expunerea la lumina ultravioletă le face
strălucitoare, favorizând astfel excizia tumorală de mare acuratețe.
IRM (imagistică prin rezonanță magnetică)
non-invaziv, fără radiație, dar cu agenți de
contrast foarte toxici (supraexpunerea poate
conduce la boala Parkinson)
Cercetătorii de la Savannah River National
Laboratory (SRNL) dezvoltă un proces care va
utiliza nanotehnologia într-o abordare
inovativă, ce va permite IRM-urilor să fie mai
descriptive, mai luminoase și să vizeze organe
specifice.

Agenți de contrast bazați pe nanoparticule

• poți viza doar anumite organe sau țesuturi

• poți controla încărcarea componentului
activ
• poți genera o vizualizare luminoasă sau
hiperintensă a țesutului anatomic.
Cercetătorii de la SRNL au descoperit o metodă de a utiliza nanoparticule metalice
multifuncționale de aur-mangan pentru a crea un agent de contrast unic și superior.

 De ce mangan și/sau aur?

Ca2+ intracelular este un regulator central al contractibilității cardiace și al viabilității inimii
nu poate fi folosit pentru a monitoriza sau evalua dinamica Ca2+ în timpul unui infarct
miocardic necesar un biomarker surogat ce poate pătrunde în celule prin canale de
calciu generate electric astfel permițând studiul funcțional al creierului și inimii
 Mn2+ are proprietăți chimice similare cu Ca2+, are proprietăți paramagnetice adiționale,
este un metal important pentru sănătatea umană
 Nanoparticule de aur pentru a controla eliberarea și expunerea manganului

 De ce nanomateriale?
La scară nanoscopică se stabilesc legăturile de bază dintre blocurile de materie și se stabilesc
și definesc proprietățile fundamentale. Tot la scară nanoscopică, proprietățile chimice, fizice și
biologice ale materialelor diferă fundamental de proprietățile atomilor individuali, moleculelor
sau materiei.
 HIDRATARE PROMOTORI SISTEME MODIFICAREA
CHIMICI VEZICULARE STRATULUI CORNOS
- Apă (Solvenţi polari)
- Emolienţi - Lipozomi
- TTS - Microace
- DMSO - Transferozomi
- Filme ocluzive - Cedare
- Izopropilmiristat - Etozomi transfoliculară
- Niozomi - Unde fotomecanice

-
METODE ASISTATE
ELECTRIC

- Iontoforeza
- Electroporare
- Sonoforeza
- Magnetoforeza
Trăim o epocă a schimbării în lumea agenţilor patogeni: variantele şi mutaţiile fac să apară
mereu virusuri noi, răspândirea microbilor şi a virusurilor, urmare a globalizării, ameninţă cu
pandemii catastrofice, din ce în ce mai mulţi patogeni capătă rezistenţă la tratamentele
antibiotice.

Recent, cercetătorii de la Harvard au descoperit că nanoparticule

de vapori de apă condensată (25 nm) supuse unui tratament
electric de mare voltaj, acumulează în cuprinsul lor ROS. Aceste
minuscule bule de apă explodează la contactul cu agenţii patogeni
bacterieni, eliberând oxigenul supertoxic, ceea ce produce moartea
Nanoparticule de bacteriei prin deteriorarea ADN-ului celular şi eliberarea de enzime
argint (100 nm) proteolitice.

Dezavantaj: produc,
prin acumulare, stafilococ auriu, colibacili, micobacterii rezistente la AB
distrugeri tisulare.
Sterilizarea spitalelor s-ar putea face cu simple pulverizatoare
ieftine, care răspândesc nanoparticule de apă, înlocuind nevoia de
filtre bacteriene şi dezinfectarea prin ultraviolete şi metode
chimice.
• constituentul de bază diamantul; alte elemente ușoare –
hidrogen, oxigen, nitrogen, siliciu - vor fi folosite pentru
diversele componente ale nanoroboților
• Interior – vidat; exterior – acoperit
• un mini-computer - capabil să efectueze aproximativ 1000 operații pe secundă
(necesar comunicării cu exteriorul, și mai ales, îndeplinirii unei anumite sarcini)
• comunicarea cu nanoroboții din interior spre exterior, și invers, se face prin
semnale acustice
• vor putea distinge categorii de celule ale organismului-gazdă în urma analizării
antigenelor de suprafață ale acestora, pe baza unor senzori chemotactici
prevăzuți în structura lor

CAM CUM AR ARĂTA UN

NANOROBOT?
•In dermatologie – pentru refacerea tesutului cutanat,
indepartarea celulelor moarte, curatarea in
profunzime a pielii;

•Stomatologie – prezenta unor nanoroboti in

cavitatea bucala, care sa distruga bacteriile si tartrul;

•Imunologie – nanoroboti capabili sa identifice si sa distruga bacterii si

virusuri;

•Hematologie – nanoroboti care, odata ajunsi in sange, sa distruga depozitele

aterosclerotice din vasele de sange, sa repare peretii vaselor lezate, sa distruga
trombusurile etc.

• Oncologie – distrugerea unor procese tumorale, concomitent cu oferirea

unor informatii referitoare la volumul tumorii, cantitatea ramasa, cantitatea
distrusa, natura ei;

• Industria farmaceutică – transportul unor substante medicamentoase in

anumite regiuni ale corpului, bine definite, (antibiotice, citostatice etc).
Care sunt domeniile nanotehnologice în care
putem fi competitivi, în care putem contribui
la dezvoltare?

Vom fi capabili să înţelegem ce trebuie făcut şi

să ne folosim cu înţelepciune de
nanotehnologie?
Nanotehnologia în medicină, ar putea conduce la
diversificarea paletei de tipuri de tratamente, care, ar
putea fi mai ieftine și in acest fel și disponibile pentru mai
multe persoane, la instrumente chirurgicale si de
diagnosticare elegante si ieftine, diagnosticarea va deveni
mai eficientă, dispozitive mici o să poată fi implantate
permanent, mai multe probleme medicale vor putea fi
prevenite și noi boli vor putea fi diagnosticate și
monitorizate rapid.
 Proprietati exploatabile ale unor
categorii de nanoparticule

NANOMATERIALELE –
DOMENIU PRIORITAR
Obiectivele principale în cercetarea nanotehnologiilor în
transportul şi cedarea la ţintă a medicamentelor includ:

Specificitatea
crescută a transportului şi cedării la ţintă a
medicamentelor

Reducerea toxicităţii cu păstrarea efectului terapeutic

Siguranţă mai mare şi biocompatibilitate

Dezvoltarea rapidă a unor noi medicamente sigure

NANOFARMACEUTICA
1. Nanoparticule polimerice
2. Polimeri terapeutici
3. Lipozomi Tip depozit
• Poliplecsi Lipozom
• Lipoplecsi
4. Nanoparticule nepolimerice
1. Nanoparticule metalice Structura polifunctionalizata
2. Nanoparticule magnetice “Layer by layer”; LbL
3. Nanoparticule transportoare de nuclizi
4. Nanotuburi de carbon
5. Puncte cuantice
6. Nanocristale
5. Nanodispozitive
1. Sisteme nanoelectromecanice
2. Dispositive microfluide Tip matrice Structura lipidica
3. Dispositive microarrays Nanoparticulata
• Biosenzori SNPL
• Biodetectori
4. Senzori cu nanofire
5. Nanoparticule cu agenti de contrast

Nanotop Dendrimer
1. Lipozomi
2. Niozomi
3. Transferozomi
4. Etozomi
5. Farmacozomi

Se disting patru mari tipuri de lipozomi

în funcţie de compoziţie şi de aplicaţiile
acestora in vivo:

•Lipozomii convenţionali
•Lipozomii circulanţi
•Imunolipozomii
•Lipozomii cationici
 1. Lipozomi
2. Niozomi
3. Transferozomi
4. Etozomi
5. Farmacozomi

Niozomii sunt vezicule obţinute prin hidratarea surfactanţilor neionici şi reprezintă

un sistem nou de transport al medicamentelor, în interiorul cărora sunt încorporate
substanţele active.
Deşi structural se aseamană cu lipozomii, au anumite avantaje faţă de aceştia.
S-a arătat recent că niozomii au o penetrare transdermică crescută şi de asemenea
pot fi folosiţi ca vectori ţintă.
Niozomii sunt structuri lamelare microscopice, ce sunt formaţi prin amestecarea
unui surfactant neionic (derivate de alchil sau dialchilglicerol) si colesterol, cu o
hidratare ulterioară.
Niozomii pot fi unilamelari sau multilamelari în funcţie de metoda de preparare
aleasă.
 1. Lipozomi
2. Niozomi
3. Transferozomi
4. Etozomi
5. Farmacozomi

Transferozomii sunt un tip special de lipozomi, ce conţin pe lângă fosfatidilcolină

agenţi activi de suprafaţă.

Conceptul de transferozomi a fost introdus in 1992 de Cevc si colaboratorii care au

reuşit să obţină nişte vezicule de circa 10 ori mai deformabile decât lipozomii.

Transferozomii sunt vezicule formate din fosfolipide, ca principal component

(fosfatidilcolina din soia, din ou sau dipalmitoil fosfatidilcolina, etc.), 10-25%
agenţi tensioactivi pentru asigurarea flexibilităţii (colat de sodiu, tween 80, span-
80), 3-10% alcool ca solvent (etanol, metanol), soluţie tampon de diverse pH-uri
(tampon fosfat salin – pH 6,5-7%) sau apa distilată ca mediu de hidratare.
 1. Lipozomi Strat lipidic
2. Niozomi
3. Transferozomi
4. Etozomi
Solutie hidroalcoolica de medicament
5. Farmacozomi

Etozomii sunt vezicule transportoare moi, compuse în principal din fosfatidilcolină,

cantităţi mari de etanol si apa.
Etanolul joacă acelaşi rol în compoziţia etozomilor ca şi agenţii activi de suprafaţă
în compoziţia transferozomilor – dezorganizează lipidele bistratului veziculei
mărind de câteva ori deformabilitatea lor.
Etozomii au fost menţionaţi prima dată în 1996, iar ulterior introduşi în practică în
anul 2000 de către ElkaTouitou şi colab.

Fosfatidilcolinele din etozomi pot fi: fosfatidilcolina din soia sau din ou, sau
fosfatidilcolina hidrogenată, dipalmitoil fosfatidilcolina, distearil fosfatidilcolina,
etc. cea mai folosita fiind fosfatidilcolina din soia. Ca alcooli se folosesc etanolul şi
alcoolul izopropilic, iar ca poliglicoli, propilenglicolul şi transcutolul.
 1. Lipozomi
2. Niozomi Mediu apos

3. Transferozomi
4. Etozomi
Strat dublu fosfolipidic
5. Farmacozomi

Au venit ca o potenţială alternativă la veziculele convenţionale, purtând avantaje

unice asupra lipozomilor şi niozomilor.

Ei sunt dispersii coloidale ale medicamentelor legate covalent de lipide. În funcţie

de structura chimică a complexului medicament-lipid ei pot exista sub formă de
vezicule ultrafine, micele sau agregate hexagonale. Deoarece sistemul este format
prin legarea unui medicament (farmacon) la un transportor (soma), ei sunt
denumiţi farmacozomi.

Ei sunt un instrument eficient pentru atingerea scopurilor terapeutice dorite,

cum ar fi orientarea şi eliberarea controlată a medicamentului.
SISTEM VEZICULAR CARACTERISTICI PROBLEME

Vezicule microscopice (25nm - 100μm) Cost ridicat de preparare, se

Lipozomi formate din unul sau mai multe straturi degradează prin oxidare, pot
duble lipidice, separate de apă sau soluţii sedimenta, pierderi de medicament;
tampon lipsa purităţii fosfolipidelor naturale.

Suspensia apoasă poate prezenta

Niozomi Vezicule tensioactive non-ionice agregare, fuziune, pierderea sau
hidroliza medicamentului încapsulat
(limitând perioada de viaţă);
Cronofagi, ineficienţă, instabilitate

Transferozomi Potriviţi pentru substanţe cu masă Scumpi, instabilitate chimică din

moleculară mare şi mică şi, de asemenea, cauza degradării oxidative, lipsa
pentru medicamente lipofile şi hidrofile purităţii fosfolipidelor naturale
1. Terapia cancerului
2. Terapia antimicrobiana
3. Terapia enzimatica
4. Terapia genica
5. Ingineria tisulara
6. Nanosisteme multifunctionale integrate pentru diagnostic si tratament
 Domeniu de aplicare
Deficienţe enzimatice
Inginerie genetică
Chimioterapia cancerului
Coadjuvanţi pentru creşterea imunităţii
Terapia antimicrobiană
Tratamentul intoxicaţiei cu metale
Tratamentul artritei reumatoide
Coadjuvanţi pentru absorbţie orală
Tratamentul infecţiilor parazitare
Compuşi încapsulaţi
Lizozim, α-glucozidază, β-glucozidază
Cromozomii care exprimă sinteza de HGPRT
Citozin-arabinoză, vinblastină, actinomicină D,
daunorubicină, metotrexat
Virus influenzae, antigen pentru hepatita B, toxină
difterică
Antibiotice beta-lactamice, cloramfenicol
EDTA-fosfatidiletanolamină, desferioxamina
Corticosteroizi
Insulină
Primachin, clorochin, ketoconazol, compuşi cu
stibiu di- şi trivalent
 Terapia Kanzius foloseste nanoparticule din carbon sau aur ce se fixeaza la nivelul celulelor
tumorale, iar prin intermediul undelor radio nanoparticulele ca si celulele carora le sunt
atasate vor fi incalzite, tumora fiind distrusa in interiorul organismului. Detectarea in stadii
initiale ale tumorilor este posibila prin utilizarea unor nanosenzori ce ar detecta proteinele si
alti biomarkeri ai celulelor tumorale din sangele pacientilor.
 In chirurgia oncologica se pot utiliza nanoparticule din cadmiu si seleniu, de tip quantum dot,
care injectate in organism patrund in tumori, iar expunerea la lumina ultravioleta le face
stralucitoare, favorizand astfel excizia tumorala de mare acuratete.
 Dendrimerii au fost utilizati pentru a localiza si apoi elimina tumora, fara a afecta tesuturile
sanatoase (studii efectuate la Universitatea Michigan de catre James Baker).

In sfera oncologica, nanomedicina se aplica in:

 preventia si controlul bolii - prin dezvoltarea de nano-dispozitive de transport a
agentilor folositi in preventia bolii si crearea unor vaccinuri plurivalente anticancer;
 diagnostic precoce si proteomica - prin dezvoltarea de platforme “inteligente” de
analiza in masa a markerilor tumorali;
 imagistica oncologica - prin imbunatatirea rezolutiei imaginilor obtinute prin
utilizarea unor agenti speciali de contrast;
 terapie multifunctionala - prin intermediul unor dispozitive terapeutice cu eliberare
controlata
a chimioterapicelor antitumorale
O echipă de cercetători americani au folosit cu succes
nano-fire de aur pentru a creşte conductivitatea
electrică a unui ţesut creat în laborator. Oamenii de
ştiinţă cred că acestea ar putea oferi pacienţilor cu
probleme cardiace o mai bună şansă de supravieţuire.
"Atunci când inima nu este înconjurată de nano-fire
de aur şi este stimulată cu un electrod, doar
celulele aflate în zona în care se aplică stimulul
electric vor reacţiona. Folosind nano-firele de aur,
este posibilă stimularea întregului ţesut cardiac,
obţinându-se astfel rezultate mai bune".

Firele de aur folosite de cercetători au o grosime de 30 de nanometri şi o

lungime de 2-3 microni.

Cercetătorii spun că această nanotehnologie poate fi aplicată asupra oricărui

ţesut ce poate fi stimulat electric, inclusiv în cazul ţesutului neuronal.
« Pentru a permite cedarea la ţintă a medicamentelor, s-a dezvoltat
un număr de sisteme veziculare lipidice de transport cum ar fi
lipozomii – rigizi sau deformabili (transferozomi, etozomi, niozomi). »
 Terapia transdermică are însă limitările ei. Cel mai important
dezavantaj este acela că pielea acţionează ca o barieră în două direcţii
controlând pierderea apei, a electroliţilor şi a altor constituenţi şi
intrarea substanţelor medicamentoase şi a celor vătămătoare din
mediul exterior.
Transferul transdermic este fezabil doar atunci când medicamentul
poate să pătrundă în piele şi să ajungă la sistemul circulator în
cantitate suficientă pentru a avea efect terapeutic. Dar pielea este
practic o barieră lipsită de pori. Porii din piele sunt în mod normal atât
de înguşti, încât ei permit doar trecerea unor entităţi cu dimensiuni mai
mici decât o milionime de milimetru
 MODALITĂȚI DE CREȘTERE A CEDĂRII PERCUTANATE A
MEDICAMENTELOR

HIDRATARE PROMOTORI SISTEME MODIFICAREA

CHIMICI VEZICULARE STRATULUI CORNOS
- Apă (Solvenţi polari)
- Emolienţi - Lipozomi
- TTS - Microace
- DMSO - Transferozomi
- Filme ocluzive - Cedare
- Izopropilmiristat - Etozomi transfoliculară
- Niozomi - Unde fotomecanice

-
METODE ASISTATE
ELECTRIC

- Iontoforeza
- Electroporare
- Sonoforeza
- Magnetoforeza
 NANOVEZICULELE.........
PROMOTORI DE PENETRAȚIE?
AVANTAJELE
Scăderea SISTEMELOR
toxicităţii VEZICULARE
Posibilitatea
de a încapsula
atât substanţe
hidro cât şi
Eliminarea lipofile
efectelor
indezirabile

Creşterea Capacitatea
biodisponibilităţii Modularea de ţintire,
cedării vectorizare
 TIP DE VEZICULE
LIPOZOMI
Lipozomii sunt vezicule sferice nivelul pielii prin realizarea
mici in principal compuse din
unul sau mai multe bistraturi
lipidice separate de comparti-
mente apoase. Pot varia
semnificativ din punct de vedere
al mărimii (de la 10 nm la
microni) și al structurii.
Au fost prima dată propuși de
Mezei si Gulusekharam (1976).
MECANISM
-Lipozomii clasici nu trec
prin piele, dar pot modula
permeabilitatea medicamen-
telor în/prin bariera de la
unor rezervoare de
medicament in epiderma.
EXEMPLE DE MEDICAMENTE
-triamcinolon acetonid, cafeina,
progesteron, corticosteroizi dermici,
proteine, enzime, factori de crestere a
tesururilor, interferoni si alte
imunomodulatoare, tetracaina, carvacrol,
timol, pentoxifilina, pentamida, sodium
cromogliycat, salbutamol, budesonid,
steroizi, antiinflamatoare nesteroidiene,
anestezice locale, agenți antimicrobieni,
amfotericina B, idoxiuridina, indoxol,
insulina, agenți antivirali

NIOZOMI -Un posibil mecanism al - medicamente antitumorale

penetratiei prin piele face (daunorubicina, 5-fluorouracil),
referire la o reorganizare a anti-inflamatoare(nimesulid),
Niozomii sunt vezicule compuse membranei lipozomale la propranolol, antifungice, agenți
din surfactanți neionici. Sunt
nivel subcutanat. antimicrobieni, tretinoin, estradiol,
structuri bistratificate amfifile in
partea apoasa . agenti imuno- modulatori
Au fost prima dată propuși de
Handjani-Vila (1979) ca sisteme de
îmbunatățiri acumulării
 TIP DE VEZICULE MECANISM EXEMPLE DE
MEDICAMENTE
Niozomi -ketorolac, lidocaina
Van den Bergh (1999)
Vezicule elastice conținând ca surfactant
octaoxyethylen laurat -ester (PEG-8-L)
si sucrose laurate-ester (L-595).

Transferozomi - deshidratarea pielii prin -insulina, estradiol, imuno-

Transferzomi sunt un tip aparte de lipozomi. evaporare datorită unei diferențe modulatori, diclofenac,
Principalele componente ale acestor sisteme sunt dintre regiunea cu concentrație hormoni steroidieni,
fosfolipidele, a surfactant activator (coalat mai mare de apă in interiorul pielii
corticosteroizi , antifungice,
sodic), apa si uneori in conc mici etanol (7%) și zonele uscate ale pielii.
agenți antimicrobieni,
Ei au fost propuși de Cevc si altii. (1990).
anestezice locale
Etozomii Două mecanisme simultane de -calceina, minoxidil,
Etozomii –cărăuși- conțin vezicule lipidice fine actiune au fost propuse: acyclovir, hydrocortisone,
compuse in mare parte din fosfolide, etanol, apă -etanolul are un efect fluidizant 5-fluorouracil, testosterone,
in mediu hidroalcolic. pe lipidele etozomale eritromicina, cannabinoids
Ei au fost prima dată evidențiați de Touitou si
-etanolul are un efect fluidizant testosteron, estradiol,
colab. (2000).
pe lipidele din stratul cornos. antibiotice, agenți anti-
fungici, acid azelaic
Farmacozomi -imbunătățirea fluidității pentru -testosterone,
Sunt definite dispersii coloidale de medicamente creștrea permeabilității antiinflamatoare
legate covalent de lipide si pot exista ca vezicule nesteroidiene, citarabin,
ultrafine sau ca agragate hexagonale dependent pindolol, taxol, agenți
de structura chimica a complexului lipid-
antifungici și
medicament.
antimicrobieni, tretinoin,
 Realizarea de nanodispozitive cu aplicatie in vivo, controlate de la distanta, care vor permite o
monitorizare efectiva si o ingrijire mai putin costisitoare a pacientilor

 Sisteme senzor care vor detecta aparitia bolii in organism, ceea ce va transforma intregul
proces de tratament al pacientului intr–o detectare timpurie si eficienta si va permite impiedicarea
dezvoltarii ei ulterioare

 Aplicarea de nanosenzori la sistemele de transport si cedare controlata a medicamentelor va

duce la reglarea precisa a cantitatii de medicament necesara, cu o activitate terapeutica optima si
cu toxicitatea minima
Avantaje
 O solubilitate mai buna, o viteza de dizolvare crescuta si o biodisponibilitate mare
 Timpul de obtinere al efectelor terapeutice vizate scade considerabil
 Toxicitate redusa, cum dozele administrate sunt incomparabil mai mici
 Se poate modula timpul de circulatie in sange
 Pot raspunde la stimulii locali (variatii de temperatura sau de pH)
 Pot penetra cu usurinta barierele fiziologice ale organismului (piele, mucoase, pereti celulari,
bariera hematoencefalica, etc.)
 Pot fi tintite doar catre anumite celule, tesuturi sau organe, acolo fiind si locul lor de actiune
 Pot elibera substanta activa intr – un mod controlat si sustinut
 Pot fi folositi si compusi care au fost eliminati in fazele de triere (considerandu – le absorbtia
scazuta)
 Schimband modul de administrare, se imbunatateste complianta pacientului si costurile de
fabricare se reduc
 Se imbunatateste, per ansamblu, eficacitatea medicamentelor care sunt in uz
 eficienţa scăzută
a încapsulării

control ineficient al
medicamentelor
eliminare greu
solubile în apă
controlabilă
stabilitatea slabă la
depozitare

cost ridicat
 nanoriscurile necesită o
abordare specifică
deoarece se manifestă o
lipsă de certitudine
ştiinţifică în privinţa
potențialelor efecte pe
care le va genera
introducerea de noi
tehnologii, noi metode
de lucru, noi produse,
asupra mediului
înconjurător şi sănătăţii
generaţiilor prezente şi
viitoare
 nanoparticulele există de
multă vreme în mediul
uman şi de destul de mult
timp în mediul industrial şi
profesional, dar
cunoştinţele disponibile
în domeniu sunt prea
puţine, atât pentru a
„blama” nanoparticulele
în ansamblul lor, cât şi
pentru a nu menţine un
nivel ridicat de vigilenţă
Principles of Nanotoxicology
Ivan PACHECO, Robert VANNER, Cristina BUZEA
Biointerphases, Vol. 2, No. 4, December 2017
 În peisajul general al riscurilor globale emergente, nanoriscurile necesită
o abordare specifică deoarece se manifestă o lipsă de certitudine ştiinţifică
în privinţa potențialelor efecte pe care le va genera introducerea de noi
tehnologii, noi metode de lucru, noi produse, asupra mediului înconjurător
şi sănătăţii generaţiilor prezente şi viitoare

 Este de remarcat faptul că nanoparticulele există de multă vreme în

mediul uman şi de destul de mult timp în mediul industrial şi profesional,
dar cunoştinţele disponibile în domeniu sunt prea puţine, atât pentru a
„blama” nanoparticulele în ansamblul lor, cât şi pentru a nu menţine un
nivel ridicat de vigilenţă. Aceasta cu atât mai mult cu cât informaţiile
existente sugerează actorilor implicaţi necesitatea unei abordări prudente,
cu cât utilizarea nanomaterialelor are o pronunţată tendinţă de
generalizare, favorizând astfel noi tipuri de riscuri şi lărgind spectrul
populaţiei salariate expuse potenţial.

NANORISCURILE ȘI MANAGERIEREA ACESTORA

Principalele provocari in domeniu sunt legate de aspecte precum asigurarea
calitatii, evaluarea riscului, programarea nanodispozitivelor sau provocarile
tehnologice din industria moleculara.
Evaluarea riscului nanotehnologiilor vizeaza, in principal, aspecte legate de
toxicitate, carcinogeneza, stabilitate pe termen lung sau cai de excretie pentru
nanostructuri.

Nanotoxicitatea.
 o mai mare reactivitate chimica si activitate biologica (cauzate de
dimensiunile mici ale particulelor si suprafetei mari in raport cu volumul)
 ROS stres oxidativ, inflamatie, precum si distructii
consecutive a proteinelor, membranelor si ADN-ului
 compozitia chimica, forma, structura de suprafata, suprafata de schimb,
agregare si solubilitate, precum si prezenta sau absenta altor grupe functionale
a altor substante chimice

Carcinogeneza.
 Studiile demonstreaza potentialul nanomaterialelor de a cauza mutatii ale
ADN-ului si de a induce deteriorari structurale majore la nivel mitocondrial,
chiar conducand la moartea celulara.

RISCURI
Regulamentul Parlamentului
European și al Consiliului
privind produsele cosmetice,
PE-CONS 3623/09 (2009)

http://register.consilium.europa.eu/pdf
/en/09/st03/st03623.en09.pdf
 o abordare cuprinzătoare pentru a
asigura dezvoltarea și utilizarea în
condiții de siguranță, eficientă, și
responsabilitate a nanotehnologiei".

http://www.nano.gov/node/681
http://nanopatentsandinnovations.blogspot.com/2011/10/federal-government-
releases.html
Curs 1: SCURT ISTORIC

1959 - Richard Feynman ţine un discurs la CalTech şi declară: “There is Plenty of Room at the
Bottom”

1967 - Prima utilizarea a termenului de nanotehnologie de către Norio Taniguchi (Studiu asupra
conceptelor de bază ale Nanotehnologiei)

1987 - Prima carte ce utilizează termenul de nanotehnologie - Eric Drexler, student al lui Feynman
- Engines of Creation: The coming era of Nanotechnology

1991 - Sumio Iilima - descoperirea nano-tuburilor de carbon

2000 – Inițiativa Națională asupra Nanotehnologiei (NNI) – SUA

Nanotehnologia este un domeniu multidisciplinar care aduce marile realizări ştiinţifice din fizică,
chimie, biologie, matematică şi ştiinţa materialelor spre aplicarea lor la a construi cu atomi şi molecule,
materiale la scară nanometrică cu inteligenţă artificială, structuri biocompatibile, surse de energie
neconvenţionale, nanoroboţi pentru medicină, cipuri cu densitate mare a componentelor şi biomateriale
autoreplicabile

Caracteristicile nanoparticulelor sunt extrem de diferite de ale moleculelor în sine, cu schimbări ale
temperaturii de topire, solubilității și ale proprietăților optice și magnetice.

Aurul, în starea sa naturală este galben, în timp ce nanoaurul este fie roșu, fie albastru, în funcție de
dimensiunea particulelor.

Nanomedicina – știința și tehnologia diagnosticării, tratării și prevenirii bolilor și traumatismelor, a

reducerii durerii, a menținerii și îmbunătățirii sănătății umane prin folosirea instrumentelor și
cunoștințelor despre organismul uman, la nivel molecular.

Nanotehnologia: Aspecte legate de partea clinica, toxicologie, etica si reglementari ale domeniului
specific de activitate, Noi metode terapeutice, Nanomateriale si nanodispozitive, Nanoimagistica,
Intrumente analitice

In 2011, s-a estimat că peste 1300 de produse Nanotech identificate de producator sunt disponibile
public.

Aplicatii ale nanotehnologiei:

Datorită necesității de a se găsi noi modalități de tratament pentru bolile grave (diagnosticul și
tratamentul cancerului, controlul și tratamentul bolilor cardiovasculare, al bolilor infecțioase, bolilor
neurologice degenerative etc.)
Datorită interesului marilor companii farmaceutice, care se confruntă cu două probleme:

➢ Costurile mari (aprox. 800 milioane $) și timpul îndelungat (12-15 ani)

necesare lansării unui nou medicament pe piață;

➢ Ieșirea de sub protecția patentelor a numeroase medicamente care

generează mari pierderi pentru industria farmaceutică;

Interesului arătat de guvernele a numeroase state pentru dezvoltarea în domeniul medical, dovedit de
programele de investiții guvernamentale:

SUA în 2000 (Inițiativa Natională în Nanotehnologie), Japonia și Coreea în 2001, Germania,

Uniunea Europeană și China în 2002

Lipozomii – nanotransportori lipidici medicamentosi: Lipozomii sunt particule microscopice lipidice

bistratificate, ce închid în mijloc compartimente de natură apoasă, în care se pot incorpora şi transporta
atât substanţe medicamentoase hidrofile, cât şi substanţe medicamentoase lipofile.

1965: prima descriere a veziculelor lipidice bistratificate

1967: introducerea termenului de lipozom

1974: primul pacient căruia i s-au administrat injectabil lipozomi

1993: primul vaccin pe bază de lipozomi – EPAXAL (hepatita A ) - Swiss

Serum and Vaccine Institute

1995: aprobarea de către FDA a Doxil

Doxorubicin – candidat pentru încorporarea în nanoparticule:

- Necesitatea atingerii de concentrații mari intracelulare asociate cu permeabilitate celulară mica;

Instabilitate marcată; Cardiotoxicitate prin acumulare(doză-dependentă)

Istoric: 1979 – primele cercetări - Gabizon și Barenholz

1984 – primele teste clinice,

1985 – Poste G - “Analysis of the fate of systemically administered liposomes and implications for their
use in drug delivery” , Cancer Res – “necrologul” cercetării lipozomilor
1987 – primul studiu clinic la om – EȘEC – nu a putut demonstra superioritatea lipozomilor față de
formele convenționale

1988 – “remote loading”

1989 – lipozomi “stealth”

1989 – stabilizarea sterică a lipozomilor

1991-1992 - primul studiu clinic la om pentru nouă formulare

1995 – aprobarea FDA

2010 – ieșire de sub patent....generice???

Cauze Eșec

Încorporarea substanței active în bistratul lipidic --- cedarea ei rapidă, ca urmare a diluției avansate în
sânge: Incorporarea substanței active în “miez”, pentru a putea asigura cedarea lentă, controlată, prin
mecanism activ [încărcarea pasivă ar conduce la concentrații mult prea mici ale substanței active]

Prezența unor structuri neendogene în formulare (fosfatidilglicerol) – răspuns imun, captarea

lipozomilor de către RES ---fagocitare: “Mascarea” lipozomilor, pentru a nu activa răspunsul imun
[PEG-ilare]

Dimensiuni prea mari – nu permite traversarea capilarelor, și respectiv acumularea în țesuturile

tumorale: Asigurarea unui diametru de < 100 nm, pentru a putea pătrunde prin sistemul capilar în
țesuturile tumorale, unde se acumulează, din cauza drenajului limfatic slab al acestora

In sfera oncologica, nanomedicina se aplica in:

• preventia si controlul bolii - prin dezvoltarea de nano-dispozitive de transport a agentilor

folositi in preventia bolii si crearea unor vaccinuri plurivalente împotriva diverselor forme de
cancer;
• diagnostic precoce și proteomica - prin dezvoltarea de platforme “inteligente” de analiză în
masă a markerilor tumorali;
• imagistica oncologică - prin îmbunătățirea rezoluției imaginilor obținute prin utilizarea unor
agenți speciali de contrast;
• terapie multifunctională - prin intermediul unor dispozitive terapeutice cu eliberare controlată
a chimioterapicelor antitumorale

Terapia Kanzius foloseste nanoparticule din carbon sau aur ce se fixeaza la nivelul celulelor tumorale,
iar prin intermediul undelor radio, nanoparticulele ca si celulele cărora le sunt atașate vor fi încălzite,
tumora fiind distrusă în interiorul organismului. Detectarea în stadii inițiale ale tumorilor este posibilă
prin utilizarea unor nanosenzori ce ar detecta proteinele si alti biomarkeri ai celulelor tumorale din
sângele pacienților.

In chirurgia oncologică se pot utiliza nanoparticule din cadmiu și seleniu, de tip quantum dot, care
injectate în organism pătrund în tumori, iar expunerea la lumina ultravioletă le face strălucitoare,
favorizând astfel excizia tumorală de mare acuratețe.

Dendrimerii au fost utilizați pentru a localiza și apoi elimina tumora, fără a afecta țesuturile sănătoase
(studii efectuate la Universitatea Michigan de către James Baker).

Detectarea in stadii initiale ale tumorilor este posibila prin utilizarea unor nanosenzori ce ar detecta
proteinele si alti biomarkeri ai celulelor tumorale din sangele pacientilor.

In chirurgia oncologică se pot utiliza nanoparticule din cadmiu și seleniu, de tip quantum dot, care
injectate în organism pătrund în tumori, iar expunerea la lumina ultravioletă le face strălucitoare,
favorizând astfel excizia tumorală de mare acuratețe.

IRM (imagistică prin rezonanță magnetică) non-invaziv, fără radiație, dar cu agenți de contrast foarte
toxici (supraexpunerea poate conduce la boala Parkinson)

Cercetătorii de la Savannah River National Laboratory (SRNL) dezvoltă un proces care va utiliza
nanotehnologia într-o abordare inovativă, ce va permite IRM-urilor să fie mai descriptive, mai
luminoase și să vizeze organe specifice.

Agenți de contrast bazați pe nanoparticule :

• poți viza doar anumite organe sau țesuturi

• poți controla încărcarea componentului activ
• poți genera o vizualizare luminoasă sau hiperintensă a țesutului anatomic.

MODALITĂȚI DE CREȘTERE A CEDĂRII PERCUTANATE A MEDICAMENTELOR:

• Hidratare: apa, emolienti, TTS, filme ocluzive

• Promotori chimici (solvent polari): DMSO, Izopropilmiristat
• Sisteme veziculare: lipozomi, transferozomi, etozomi, niozomi
• Modificarea stratului cornos: microace, cedare transfoliculara, unde fotomecanice
• Metode asistate electric: iontoforeza, electroporare, sonoforeza, magnetoforeza
 Nanorobotii:

• constituentul de bază diamantul; alte elemente ușoare –

o hidrogen, oxigen, nitrogen, siliciu - vor fi folosite pentru
o diversele componente ale nanoroboților
• Interior – vidat; exterior – acoperit
• un mini-computer - capabil să efectueze aproximativ 1000 operații pe secundă (necesar
comunicării cu exteriorul, și mai ales, îndeplinirii unei anumite sarcini)
• comunicarea cu nanoroboții din interior spre exterior, și invers, se face prin semnale
acustice
• vor putea distinge categorii de celule ale organismului-gazdă în urma analizării
antigenelor de suprafață ale acestora, pe baza unor senzori chemotactici prevăzuți în structura
lor

• In dermatologie – pentru refacerea tesutului cutanat, indepartarea celulelor moarte,

curatarea in profunzime a pielii;
• Stomatologie – prezenta unor nanoroboti in cavitatea bucala, care sa distruga bacteriile si
tartrul;
• Imunologie – nanoroboti capabili sa identifice si sa distruga bacterii si virusuri;
• Hematologie – nanoroboti care, odata ajunsi in sange, sa distruga depozitele aterosclerotice din
vasele de sange, sa repare peretii vaselor lezate, sa distruga trombusurile etc.
• Oncologie – distrugerea unor procese tumorale, concomitent cu oferirea unor informatii
referitoare la volumul tumorii, cantitatea ramasa, cantitatea distrusa, natura ei;
• Industria farmaceutică – transportul unor substante medicamentoase in anumite regiuni ale
corpului, bine definite, (antibiotice, citostatice etc).

Nanotehnologia în medicină, ar putea conduce la diversificarea paletei de tipuri de tratamente, care, ar

putea fi mai ieftine și in acest fel și disponibile pentru mai multe persoane, la instrumente chirurgicale
si de diagnosticare elegante si ieftine, diagnosticarea va deveni mai eficientă, dispozitive mici o să poată
fi implantate permanent, mai multe probleme medicale vor putea fi prevenite și noi boli vor putea fi
diagnosticate și monitorizate rapid.

Curs 2

Proprietati exploatabile ale unor categorii de nanoparticule:

- Propritetati mecanice
 - Proprietati chimice
- Proprietati termice
- Proprietati electrice
- Proprietati optice (transparenta
- Proprietati magnetice
- Aria suprafata specifica

Nanotehnologia cuprinde: nanomateriale si nanodispozitive

Nanomaterialele:

- nanocristaline
- nanostructurate:
▪ polimerice: nanoparticule, dendrimeri, micelle si mediamente conjugate
▪ nonpolimerice: nanotuburi de carbon, nanoparticule metalice, quantum dot,
nanoparticule de silice

Nanodispozitive: NEMS/MEM, Respirocite, Micromatrici

Descrierea nanoparticulelor

1. nanoparticule poliemerice: dim 10-1000nm, biocompatibile, biodegradabile, oferind o

preotectie complete a medicamentului incorporate. Aplicatii: purtatori excelenti pentru cedarea
controlata si sustinuta a substantelor active. Nanoparticulele stealth si cu suprafata modificata
pot fi folosite pt cederea activa si pasiva a medicamentelor
2. nanocristale quantum dom: 2-9.5 nm, materiale semiconducatoare continand un elem din grupa
2-6 si grupa 3-5. Dimensiune intre 10-100A, fluorescente cu spectre de emisie inguste, spectre
de excitare UV largi si fotosensibilitate mare. Aplicatii: imagistica celulelor hepatice;
hibridizarea AND. Imunodozarea endocitoza mediata de receptori, evidentierea mark-erului de
cancer mamar HER2 de pe suprafetel celulelor canceroase.
3. Nanotuburi de carbon: 0.5-3nm diametru si 20-1000 nm lungime. Caract: a treia forma
alotropica cristalina a carbonului, fie cu structura unistrat (nanotuburi cu un singur perete
SWNT) sau cu structura multistrat (nanotuburi cu pereti multistratificati MWNT). Aceste
cristale au duritate remarcabila si proprietati electrice unice (conducatoare, semiconductoare
sau izolante). Aplicatii: solubilitate imbunatatita de functionalizare, penetrarea citoplasmei si a
nucleului cellular, vector pentru transporturi si cedarea genelor si peptidelor.
4. Dendrimeri: <10nm . sisteme polimerice aproape monodisperse, hiperramificate, produse prin
polimerizare controlat. Aplicatii: circulatie prelungita, eliberare controlata de substante
bioactive, elibearea la tinta a substantelor bioactive la macrophage.
5. Nanoparticule metalice: <100nm. Coloizi cu particule de aur si argint, dimensiuni f mici si aria
de suprafata mare disponibilia pentru functionalizare. Aplicatii: eliberarea de medicamente si
de gene, teste de diagnostic extrem de sensibile, ablatia termica si ameliorarea radioterapie.
6. Micele polimerice: 10-100nm. Micele bloc-copolimere amfifilice, capacitate mare de entrapare
a medicamentelor, biostabile. Aplicatii: circulatie prelungita, eliberarea activa si pasiva a
medicamentelor cu transport la tinta, valoare de diagnostic.
7. Lipozomii: 50-100 nm. Caract: vezici fosfolipide, biocompatibile, versatile, capacitate mare de
entrapare, ofera o functionalizare usoara a suprafetei. Aplicatii: circulatie prelungita, eliberarea
activa si pasiva a genelor, proteinelor, peptidelor si a altor substante bioactive.
8. Nanocristale de oxid de fier: 4-5nm si 15-25nm (raza drodinamica) : superparamagnetism.
Aplicatii: IRM (pentru detectarea unor boli ca cancer, artrita si ateroscleroza) si monitorizare
intracelulara.
9. Nanoparticule de silice: 10nm – 50 micrometri : silanizate si acoperite cu oligonucleotide
observabile prin metoda de fluorescenta. Aplicati: hibridizare eficienta a acidului nucleic,
detectarea adn, nanobiosenzori pentru analiza urmelor.

1. Nanoparticule polimerice

2. Polimeri terapeutici

3. Lipozomi

• Poliplecsi

• Lipoplecsi

4. Nanoparticule nepolimerice

• Nanoparticule metalice

• Nanoparticule magnetice

• Nanoparticule transportoare de nuclizi

• Nanotuburi de carbon

• Puncte cuantice
 • Nanocristale

5. Nanodispozitive

• Sisteme nanoelectromecanice

• Dispositive microfluide

• Dispositive microarrays

• Biosenzori

• Biodetectori

• Senzori cu nanofire

• Nanoparticule cu agenti de contrast

Lipozomii: Se disting patru mari tipuri de lipozomi în funcţie de compoziţie şi de aplicaţiile acestora
in vivo:

- Lipozomii convenţionali
- Lipozomii circulanţi
- Imunolipozomii
- Lipozomii cationici

Vezicule microscopice (25nm - 100μm) formate din unul sau mai multe straturi duble lipidice, separate
de apă sau soluţii tampon. Cost ridicat de preparare, se degradează prin oxidare, pot sedimenta, pierderi
de medicament; lipsa purităţii fosfolipidelor naturale.

Niozomii sunt vezicule obţinute prin hidratarea surfactanţilor neionici şi reprezintă un sistem nou de
transport al medicamentelor, în interiorul cărora sunt încorporate substanţele active.

Deşi structural se aseamană cu lipozomii, au anumite avantaje faţă de aceştia.

S-a arătat recent că niozomii au o penetrare transdermică crescută şi de asemenea pot fi folosiţi ca
vectori ţintă.

Niozomii sunt structuri lamelare microscopice, ce sunt formaţi prin amestecarea unui surfactant neionic
(derivate de alchil sau dialchilglicerol) si colesterol, cu o hidratare ulterioară. Niozomii pot fi
unilamelari sau multilamelari în funcţie de metoda de preparare aleasă. Vezicule tensioactive non-
ionice. Suspensia apoasă poate prezenta agregare, fuziune, pierderea sau hidroliza medicamentului
încapsulat (limitând perioada de viaţă); Cronofagi, ineficienţă, instabilitate
Transferozomii sunt un tip special de lipozomi, ce conţin pe lângă fosfatidilcolină agenţi activi de
suprafaţă. Conceptul de transferozomi a fost introdus in 1992 de Cevc si colaboratorii care au reuşit
să obţină nişte vezicule de circa 10 ori mai deformabile decât lipozomii. Transferozomii sunt vezicule
formate din fosfolipide, ca principal component (fosfatidilcolina din soia, din ou sau dipalmitoil
fosfatidilcolina, etc.), 10-25% agenţi tensioactivi pentru asigurarea flexibilităţii (colat de sodiu, tween
80, span-80), 3-10% alcool ca solvent (etanol, metanol), soluţie tampon de diverse pH-uri (tampon
fosfat salin – pH 6,5-7%) sau apa distilată ca mediu de hidratare.

Potriviţi pentru substanţe cu masă moleculară mare şi mică şi, de asemenea, pentru medicamente lipofile
şi hidrofile. Scumpi, instabilitate chimică din cauza degradării oxidative, lipsa purităţii fosfolipidelor
naturale

Etozomii sunt vezicule transportoare moi, compuse în principal din fosfatidilcolină, cantităţi mari de
etanol si apa. Etanolul joacă acelaşi rol în compoziţia etozomilor ca şi agenţii activi de suprafaţă în
compoziţia transferozomilor – dezorganizează lipidele bistratului veziculei mărind de câteva ori
deformabilitatea lor. Etozomii au fost menţionaţi prima dată în 1996, iar ulterior introduşi în practică în

anul 2000 de către ElkaTouitou şi colab.

Fosfatidilcolinele din etozomi pot fi: fosfatidilcolina din soia sau din ou, sau fosfatidilcolina
hidrogenată, dipalmitoil fosfatidilcolina, distearil fosfatidilcolina, etc. cea mai folosita fiind
fosfatidilcolina din soia. Ca alcooli se folosesc etanolul şi alcoolul izopropilic, iar ca poliglicoli,
propilenglicolul şi transcutolul.

Farmacozomi: Au venit ca o potenţială alternativă la veziculele convenţionale, purtând avantaje unice

asupra lipozomilor şi niozomilor. Ei sunt dispersii coloidale ale medicamentelor legate covalent de
lipide. În funcţie de structura chimică a complexului medicament-lipid ei pot exista sub formă de
vezicule ultrafine, micele sau agregate hexagonale. Deoarece sistemul este format prin legarea unui
medicament (farmacon) la un transportor (soma), ei sunt denumiţi farmacozomi. Ei sunt un
instrument eficient pentru atingerea scopurilor terapeutice dorite, cum ar fi orientarea şi eliberarea
controlată a medicamentului.

Aplicatii:

• Terapia cancerului
• Terapia antimicrobiana
• Terapia enzimatica
• Terapia genica
• Ingineria tisulara
• Nanosisteme multifunctionale integrate pentru diagnostic si tratament
 Domeniu de aplicare aCompuşi încapsulaţi

Deficienţe enzimatice Lizozim, α-glucozidază, β-glucozidază

Inginerie genetică Cromozomii care exprimă sinteza de HGPRT

Chimioterapia cancerului Citozin-arabinoză, vinblastină, actinomicină D,

daunorubicină, metotrexat

Coadjuvanţi pentru creşterea imunităţii Virus influenzae, antigen pentru hepatita B, toxină
difterică

Terapia antimicrobiană Antibiotice beta-lactamice, cloramfenicol

Tratamentul intoxicaţiei cu metale EDTA-fosfatidiletanolamină, desferioxamina

Tratamentul artritei reumatoide Corticosteroizi

Coadjuvanţi pentru absorbţie orală Insulină

Tratamentul infecţiilor parazitare Primachin, clorochin, ketoconazol, compuşi cu stibiu di-

şi trivalent

Terapia Kanzius foloseste nanoparticule din carbon sau aur ce se fixeaza la nivelul celulelor tumorale,
iar prin intermediul undelor radio nanoparticulele ca si celulele carora le sunt atasate vor fi incalzite,
tumora fiind distrusa in interiorul organismului. Detectarea in stadii initiale ale tumorilor este posibila
prin utilizarea unor nanosenzori ce ar detecta proteinele si alti biomarkeri ai celulelor tumorale din
sangele pacientilor.

In chirurgia oncologica se pot utiliza nanoparticule din cadmiu si seleniu, de tip quantum dot, care
injectate in organism patrund in tumori, iar expunerea la lumina ultravioleta le face stralucitoare,
favorizand astfel excizia tumorala de mare acuratete.

Dendrimerii au fost utilizati pentru a localiza si apoi elimina tumora, fara a afecta tesuturile sanatoase
(studii efectuate la Universitatea Michigan de catre James Baker).
In sfera oncologica, nanomedicina se aplica in:

▪ preventia si controlul bolii - prin dezvoltarea de nano-dispozitive de transport a agentilor

folositi in preventia bolii si crearea unor vaccinuri plurivalente anticancer;

▪ diagnostic precoce si proteomica - prin dezvoltarea de platforme “inteligente” de analiza in

masa a markerilor tumorali;

▪ imagistica oncologica - prin imbunatatirea rezolutiei imaginilor obtinute prin utilizarea unor
agenti speciali de contrast;

▪ terapie multifunctionala - prin intermediul unor dispozitive terapeutice cu eliberare controlata

O echipă de cercetători americani au folosit cu succes nano-fire de aur pentru a creşte conductivitatea
electrică a unui ţesut creat în laborator. Oamenii de ştiinţă cred că acestea ar putea oferi pacienţilor cu
probleme cardiace o mai bună şansă de supravieţuire.

"Atunci când inima nu este înconjurată de nano-fire de aur şi este stimulată cu un electrod, doar celulele
aflate în zona în care se aplică stimulul electric vor reacţiona. Folosind nano-firele de aur, este posibilă
stimularea întregului ţesut cardiac, obţinându-se astfel rezultate mai bune".

Firele de aur folosite de cercetători au o grosime de 30 de nanometri şi o lungime de 2-3 microni.

Cercetătorii spun că această nanotehnologie poate fi aplicată asupra oricărui ţesut ce poate fi stimulat
electric, inclusiv în cazul ţesutului neuronal.

« Pentru a permite cedarea la ţintă a medicamentelor, s-a dezvoltat un număr de sisteme veziculare
lipidice de transport cum ar fi lipozomii – rigizi sau deformabili (transferozomi, etozomi, niozomi). »

Terapia transdermică are însă limitările ei. Cel mai important dezavantaj este acela că pielea acţionează
ca o barieră în două direcţii controlând pierderea apei, a electroliţilor şi a altor constituenţi şi intrarea
substanţelor medicamentoase şi a celor vătămătoare din mediul exterior.

Transferul transdermic este fezabil doar atunci când medicamentul poate să pătrundă în piele şi să
ajungă la sistemul circulator în cantitate suficientă pentru a avea efect terapeutic. Dar pielea este practic
o barieră lipsită de pori. Porii din piele sunt în mod normal atât de înguşti, încât ei permit doar trecerea
unor entităţi cu dimensiuni mai mici decât o milionime de milimetru.

AVANTAJELE SISTEMELOR VEZICULARE: Scăderea toxicităţii, Eliminarea efectelor indezirabile,

Creşterea biodisponibilităţii, Modularea cedării, Capacitatea de ţintire, vectorizare, Posibilitatea de a
încapsula atât substanţe hidro cât şi lipofile
 Nanostructuri, nanodispozitive şi
nanoroboţi. Aplicaţii în domeniul medico-
farmaceutic
Structuri si dispozitive utilizate de catre nanomedicina
Nanoparticulele, create in scopul imbunatatirii biodisponibilitatii in domeniul
farmaceutic, stiut fiind faptul ca biodisponibilitatea diverselor forme
medicamentoase a reprezentat pana acum o limitare majora in calea realizarii unor
noi medicamente mai eficiente, comparativ cu cele existente la momentul actual;
un bun exemplu il reprezinta biodisponibilitatea redusa in cazul terapiei de
interferenta ARN. Datorita dimensiunilor foarte mici, nanoparticulele pot
patrunde usor in celule reprezentand un vehicol pentru diferite medicamente si
putand in acelasi timp sa fie dirijate catre anumite celule tinta; astfel este eliminat
pericolul toxicitatii si creste eficacitatea terapiei medicamentoase;

Nanotuburile pentru
manipularea fizica a unor
nanostructuri;
Nanocristale quantum dots
antioxidanti in boli neuro-
utilizate in medicina in scop
diagnostic;
Dendrimerii, nanostructuri
sintetice utilizate in cadrul
terapiei genice sau in
imagistica (boli
cardiovasculare);
Fullerene utilizate ca
degenerative si
cardiovasculare;
biologice moleculare afectate.
Lipozomii folositi in
momentul actual in terapia
tintita a cancerului;
nanodispozitivele precum
nanorobotii folositi in
imagistica medicala sau in
terapia genica pentru
reconstructia unor structuri
Nanorobotii Micii roboți au o dimensiune de un
milion de ori mai mică decât un milimetru.
Acest lucru înseamnă că un miliard de
miliarde de astfel de roboți, puși unul
deasupra celuilalt, ar putea atinge
dimensiunea unui grăunte de sare. Fiecare
robot este alcătuit din 150 de atomi de
carbon, hidrogen, oxigen și nitrogen. Odată
asamblat, robotul răspunde la o serie de
comenzi simple care sunt programate prin
inputuri chimice de către un cercetător.
 Mecanismul lor de funcționare are la
bază efectuarea unor reacții chimice în
anumite soluții, reacții ce sunt controlate
de persoana care îl programează. Roboții
pot fi programați astfel încât să
poziționeze și fixeze diverse componente
în diferite moduri, asemenea roboților
mari din fabrici, însă la scară mult mai
redusă.
 Individual, sunt capabili să
manipuleze o singură moleculă,
însă grupați, folosindu-se de un
braț robotic, pot construi obiecte
întregi de dimensiuni moleculare și
chiar mai mari. Beneficiul
construirii unei aparaturi atât de
mici din punct de vedere al
dimensiunilor se regăsește în
cantitatea de material utilizată și în
prețul final.
• diametrul unui microrobot ar fi de aproximativ 0,5-3 microni
• alcatuit din componente de ordin nanometric (1 nm = 10-9m)
• constituentul de bază diamantul; alte elemente ușoare –
hidrogen, oxigen, nitrogen, siliciu - vor fi folosite pentru
diversele componente ale nanoroboților
• interiorul va fi vidat. Tot in interior va exista un mini-computer, capabil să efectueze aproximativ 1000 operații pe
secundă, necesar comunicării cu exteriorul, și mai ales, îndeplinirii unei anumite sarcini
• energia necesară funcționării acestui mecanism va fi asigurată prin metabolismul local al glucozei sau oxigenului,
sau, extern, prin existența unei surse de energie acustică
• comunicarea cu nanoroboții din interior spre exterior, și invers, se face prin semnale acustice, asemănător ca
principiu și mod de funcționare cu ultrasunetele
• vor putea distinge categorii de celule ale
organismului-gazdă în urma analizării antigenelor
de suprafață ale acestora, pe baza unor
senzori chemotactici prevăzuți în structura lor.

CAM CUM AR ARĂTA UN NANOROBOT?

 Reactivitatea chimică scăzută a diamantului în mediul intern va face ca
sistemul imunitar al organismului gazdă să nu provoace reacții
imunitare negative la introducerea nanoroboților în organism.
 În funcție de tratament, nanoroboții vor fi injectați în organism în doze
variabile (câțiva cm3 de lichid: apă, soluție salină poate conține intre 1
si 10 trilioane nanoroboți). Aceștia având o țintă și un traseu bine
definite, se orientează prin intermediul rețelei de navigație din organism
și, cu ajutorul ghidajului din exterior (medic), se activează și încep să
funcționeze. La sfârșit, eliminarea lor din organism se poate face prin
căile obișnuite de excreție.
•In dermatologie – pentru refacerea tesutului cutanat,
indepartarea celulelor moarte, curatarea in
profunzime a pielii;

•Stomatologie – prezenta unor nanoroboti in

cavitatea bucala, care sa distruga bacteriile si tartrul;

•Imunologie – nanoroboti capabili sa identifice si sa distruga bacterii si virusuri;

•Hematologie – nanoroboti care, odata ajunsi in sange, sa distruga depozitele arteriosclerotice din vasele de
sange, sa repare peretii vaselor lezate, sa distruga trombusurile, etc.

•Oncologie – distrugerea unor procese tumorale, concomitent cu oferirea unor informatii referitoare la
volumul tumorei, cantitatea ramasa, cantitatea distrusa, natura ei;

•Farmacologie – transportul unor substante medicamentoase in anumite regiuni ale corpului, bine definite,
(antibiotice, citostatice, etc).
 Nanomateriale
Materialele hibride multifuncţionale pe bază de polimeri reprezintă
materiale avansate care stau la baza dezvoltării unor noi dispozitive şi structuri
ce oferă asocierea diferitelor funcţii necesare în aplicaţii. Combinaţia
nanostructurilor magnetice (nanoparticule, nanotuburi magnetice) cu polimeri şi
bloc-copolimeri permite obţinerea unor materiale hibride cu proprietăţi noi
sinergetice, dificil de obţinut cu fiecare dintre materialele componente separat.
Materialele hibride prezintă atât interes fundamental, contribuind la înţelegerea
unor procese şi fenomene fizice noi induse de nanostructură, interacţii specifice
intermoleculare, efecte de interfaţă, tranziţii de fază, cât şi interes aplicativ
pentru biotehnologii, biomedicină, depoluarea mediului, stocarea informaţiei,
domenii cu tendinţă de dezvoltare explozivă în ultimii ani.
Aplicații în domeniul medico-
farmaceutic
Nanotehnologia în tratamentul tulburărilor neurodegenerative

Una dintre cele mai importante aplicații ale nanotehnologiei este în

tratamentul tulburărilor neurodegenerative. Pentru administrarea terapeuticelor
CNS s-au studiat diferiți purtători de nano, cum ar fi dendrimerii, nano-gelurile,
nano-emulsiile, lipozomii etc. Transportul acestor medicamente nano a fost
efectuat prin diverse modele BBB în vitro și în vivo prin endocitoză și / sau
transcitoză și succesul preclinic timpuriu pentru administrarea în boala
Alzheimer, tumorile cerebrale, encefalopatia HIV și accidentul vascular
ischemic este promițător.
Boală Alzheimer În întreagă lume, peste 35 milioane de persoane
sunt afectate de această boală, fiind cea mai comună
formă de demență.
Aceste abordări se bazează pe diagnosticul precoce
al Azheimerului, iar tratamentul este posibil prin
proiectarea și ingineria unei mulțimi de entități
nanoparticulate cu specificate ridicată pentru celulele
endoteliale cerebrale. Nano-particulele (NP) au
afinitate ridicate pentru formele amiloid β (Aβ)
circulante și prin urmare pot induce efectul de
scufundare și pot îmbunătăți starea pacientului afectat
de această boală.
 Terapia cancerului
Terapia Kanzius foloseste Terapia fotodinamica
Dendrimerii au fost utilizati
nanoparticule din carbon sau aur ce se utilizeaza particule plasate in
pentru a localiza si apoi elimina
fixeaza la nivelul celulelor tumorale, iar organism si iluminate din
tumora, fara a afecta
prin intermediul undelor radio exteriorul corpului, lumina fiind
tesuturile sanatoase (studii
nanoparticulele ca si celulele carora le absorbita de catre particule, iar
efectuate la Universitatea
sunt atasate vor fi incalzite, tumora daca acestea sunt constituite din
Michigan de catre James Baker).
fiind distrusa in interiorul metal, lumina va incalzi metalul
Dendrimerii, prin intermediul
organismului. Detectarea in stadii si, in consecinta, tesutul de care
celor peste o suta de carlige pot
initiale ale tumorilor este posibila prin este atasata particula. Lumina
fixa o serie de substante si/sau se
utilizarea unor nanosenzori ce ar mai poate fi folosita pentru
pot atasa celulelor organismului
detecta proteinele si alti biomarkeri ai a produce molecule de oxigen
pentru a indeplini diferite functii.
celulelor tumorale din sangele de mare energie care vor
pacientilor. reactiona chimic si distruge
celulele tumorale din jur.
Dendrimer
 Suspensiile de nanoparticule de oxid de zinc sunt eficiente împotriva unui
spectru larg de organisme microbiene.
Mecanismul activității antibacteriene este predominant atribuit speciilor chimice
reactive ce conțin oxigen (Reactive Oxygen Species- ROS) ce produc stres oxidativ
asupra bacteriei, care ulterior moare. Totuși o parte din activitatea antibacteriană a
ZnO provine din inhibarea enzimei.
Nanoparticulele de ZnO cu anumite forme pot mima inhibitorii biologici prin
potrivirea geometriei lor cu cea a inhibitorilor de natură proteică.
Nanostructurile unidimensionale de ZnO au fost studiate ca senzori pentru
detectarea diferitelor molecule biologice.
Biosenzorii de ZnO 1D au avantajul stabilității în aer, nontoxicității, stabilității
chimice, activității electrochimice, ușurinței la preparare și caracteristicilor bio
sigure. Au fost fabricați biosenzori electrochimici, optici, în configurații de
tranzistor cu efect de câmp sau care folosesc proprietățile piezoelectrice ale ZnO.
Provocarea încă actuală este producerea de cantități mari de nanostructuri de ZnO
1D cu dimensiuni și morfologii bine controlate.
 În zonele de cicatrice postinfarct miocardic, reţele de microfibrile pe
suprafaţa cărora se ataşează celule stem şi factori de creştere vor induce
regenerarea miocardică. Fibrile suplimentare de aur vor adăuga rezistenţă,
flexibilitate şi proprietăţi de conducere pentru curentul de stimulare. Aceste
structuri de perete cardiac artificial se vor forma prin aducerea la nivel local
a componentelor, prin cateter. Prezenţa şi circulaţia în sânge a
nanoparticulelor şi a nanoinstrumentelor implică însă şi potenţiale
complicaţii, despre care nu se ştie încă prea mult.
Prin nanoterapie se vor aplica metode de hemostază instantanee la sângerări
masive.
 HEMATOLOGIE

• Clottocitele sunt un alt tip de nanorobot care funcționează ca trombocite

artificiale pentru stoparea sângerărilor.
• Clottocitele vor imita capacitatea naturală a trombocitelor de a se acumula la
sângerare, pentru a forma o barieră, prin desprinderea unei plase de fibre care ar
prinde celulele sanguine atunci când nanorobotul ajunge la locul rănirii.
Capacitatea de coagulare a unei injecții de clottociți ar fi de 10.000 de ori mai
eficace decât un volum egal de trombocite naturale.
 HEMATOLOGIE
• Asistă în repararea celulelor ţesutului alături de leucocitele din sânge.
• Datorită dimensiunilor foarte mici, nanoroboţii ar putea să se ataşeze la
suprafata leucocitelor , pentru a scurta drumul lor prin intermediul pereţilor
vaselor de sânge şi de a ajunge la locul afectat, în cazul în care acestea pot
ajuta în procesul de reparare a ţesuturilor.
• Anumite substanţe ar putea fi folosite pentru a accelera recuperarea.
 Repararea celulelor tesutului alaturi de celulele albe din sange.
Recrutarea celulelor inflamatorii sau celulelor albe din sange, la zona afectata, este prima
reactie a tesuturilor ranite. Din cauza dimensiunilor foarte mici, nano-robotii ar putea sa se
ataseze la suprafata celulelor albe recrutate, pentru a scurta drumul lor prin intermediul
peretilor vaselor de sange si de a ajunge la locul afectat, in cazul in care acestea pot ajuta in
procesul de reparare a tesuturilor. De asemenea, anumite substante ar putea fi
folosite pentru a accelera recuperarea. Stiinta in spatele acestui mecanism este destul de
complexa. Trecerea celulelor peste tesutul sangelui, este un proces cunoscut sub numele de
transmigrare si este un mecanism care implica angajamentul unor receptori celulari de
suprafata a moleculelor de adeziune, efortul fortei active, dilatarea peretilor vaselor si
deformarea fizica a celulelor migratoare. Atasandu-se de celulele inflamate care migreaza,
nanorobotii fac de fapt “autostopul” de-a lungul vaselor de sange, ocolind necesitatea lor
de a efectua mecanismul de transmigrare. In prezent, oamenii de stiinta inca lucreaza la
dimensiunile acestor nano-roboti, pentru a îi putea aduce la dimensiuni nanometrice,
momentan acestia avand o dimensiune de cativa mm.
 Diagnosticarea precoce și orientarea de administrare
a medicamentelor pentru cancer

• Nanoparticule ce contin medicamente pentru chimioterapie.

• Aceste particule sunt atrase de celulele canceroase. Cand o nanoparticula
intalneste o celula tumorala, adera la ea, si elibereaza medicamentul in
celula maligna.
 Nanoparticule folosite în combaterea diferitelor
forme de cancer
Cercetătorii speră să obţină rezultate mai bune în lupta contra cancerului prin
livrarea de doze mai concentrate din medicamentul chimioterapeutic docetaxel
(Taxotere), cunoscut sub numele de BIND-014.
Oamenii de ştiinţă spun că studiile efectuate pe animale au arătat că BIND-014
poate rămâne în sânge o zi întreagă la concentraţii mai mari decât medicamentele
chimioterapeutice obişnuite, iar în zona tumorii ţintite concentraţia medicamentului
poate să fie chiar de 10 ori mai mare.
Rezultatele preliminare ale testării pe 17 pacienţi umani aflaţi într-o stare avansată a
cancerului sugerează că medicamentul funcţionează pe oameni la fel ca în cazul
animalelor.
 Beneficii
Dimensiunile extrem de reduse a dispozitivelor folosite in nanotehnologie sunt
de mare ajutor in inlocuirea celulelor cauzatoare de boli. A aparut astfel
posibilitatea de a remedia chiar afectiuni genetice, nanotehnologia putand fi
utilizata pentru inlocuirea genelor anormale(responsabile pentru afectiuni) cu
gene mai sanatoase sau normale.
Tehnicile de imagistica au ajuns la un alt nivel datorita nanotehnologiei, facand
posibila imagistica la nivel local, molecular. Aceste metode nu vor inlocui
totusi metodele clasice, insa le completeaza si sunt de foarte mare ajutor
identificand anumite procese legate de diverse boli la nivel molecular.
 Riscuri
Deseurile generate de nanodispozitive sau cele rezultate in urma procesului de fabricatie al
nanomaterialelor pot fi deosebit de periculoase; din cauza dimensiunii
lor, acestea pot pluti in aer si pot patrunde cu usurinta in
celule animale sau vegetale producand efecte necunoscute. Fenomenul este generic cunoscut
sub termenul de Nanopoluare.
Nanotoxicitatea
Intrucit cele mai multe nanoparticule nu se regasesc in natura, este posibil ca organismele vii
sa nu aiba mijloacele adecvate pentru a le neutraliza sau a se debarasa de ele. Pericoluleste
amplificat de o mai mare reactivitate chimica si activitate biologica, cauzate de dimensiunile
miciale particulelor si suprafetei mari in raport cu volumul. Reactivitatea chimica mai mare a
nanomaterialelor determina cresterea productiei de specii de oxigen reactive (ROS), inclusiv
radicaliliberi.
 CONCLUZII
Nanotehnologia cauta modalitati de a vindeca persoane bolnave de anumite boli
inca de la aparitia bolii la nivel molecular, astfel incat aceasta sa nu mai poata sa se
extinda. Introducerea nanorobotilor in medicina ar revolutiona lumea medicinei si ar
schimba in intregime viata pe pamant. Astfel, pe viitor, practicarea acestei metode in
medicina, ar aduce mai multe tipuri de tratamente, de asemenea, ar deveni mai ieftin si
in acest fel ar fi disponibil pentru mai multe persoane, instrumentele
chirurgicale si de diagnosticare vor fi elegante si ieftine, cercetarea de diagnosticare va
deveni mai eficienta, dispozitive mici o sa poata sa fie implementate permanent,mai
multe probleme medicale vor fi prevenite si noile boli vor fi oprite rapid.
Nanoparticule și dezvoltarea
vaccinurilor
Introducere

Vaccinarea a îmbunătățit mult sănătatea umană. În

ciuda tuturor progreselor din acest domeniu, nu există
vaccinuri eficiente pentru anumite boli, iar unele
vaccinuri deja existente nu pot produce o imunitate pe
termen lung. Recent, rezultatele cercetărilor din
domeniul nanostructurilor pentru vaccinuri au fost
promițătoare.
Nanovaccinurile
 Nanovaccinurile constau din particule pe bază de nanoparticule atașate sau
formulate cu componente la care se dorește un răspuns imun.
 Nanovaccinurile au demonstrat capacitatea de a valorifica sistemul imunitar al
organismului pentru a ucide infecțiile și pentru a preveni răspândirea acestora,
precum și a altor boli.
 Cu toate acestea, vaccinurile eficiente rămân evazive pentru un număr de agenți
patogeni infecțioși, inclusiv HIV, malarie, tuberculoză și hepatită C.
 Nanovaccinurile oferă mai multe avantaje potențiale, inclusiv transportul și
eliberarea specifică a antigenului, creșterea biodisponibilității antigenilor și
reducerea efectelor secundare.
Nanostructuri și vaccinuri

În funcție de dimensiunile elementelor

structurale, materialele nanostructurate sunt
clasificate în trei tipuri principale:
nanofibre (uni-dimensionale)
nanotuburi (care sunt bidimensionale)
nanoparticule (cu structuri tridimensionale,
cele mai utilizate în studiile vaccinurilor)
Nanostructuri și vaccinuri

În general, nanostructurile joacă două roluri:

sunt utilizate ca un vehicul pentru eliberarea
vaccinurilor și, datorită adjuvantului lor
intrinsec, pot îmbunătăți răspunsurile imune.
Principalele nanoparticule utilizate în
vaccinuri sunt: nanoparticulele polimerice,
nanoparticulele anorganice, lipozomii,
particulele asemănătoare virusului și
virozomii.
Nanoparticule polimerice

Nanoparticulele polimerice au câteva proprietăți

interesante, cum ar fi stabilitatea lor, modificarea
ușoară a suprafeței și siguranța acestora. Atât
polimerii naturali cât și sintetici au fost utilizați
pentru fabricarea nanoparticulelor pentru eliberarea
vaccinului, incluzând proteine, polizaharide,
aminoacizi, lipide, polietilenimine și poliesteri.
Nanoparticule anorganice

Nanoparticulele anorganice pot fi folosite pentru

vaccinuri ca o alternativă la cele organice. Aurul,
carbonul, fosfatul de calciu și nanoparticulele
magnetice sunt principalele nanoparticule anorganice
utilizate în medicamente și vaccinuri.
Particule asemănătoare virusului

Particulele asemănătoare virusului sunt antigeni de vaccin recombinante

care sunt fabricate din proteine capsidale virale. Aceste proteine se auto-
asamblează în structuri particulare care seamănă cu virusurile din care
provin, dar nu au materialul genetic al virusurilor originale.
Virozomi

Virozomii sunt vezicule sferice, unilamelare, lipsite

de material genetic viral. Particulele virozomului sunt
generate dintr-o varietate de virusuri printr-un proces
în trei etape: solubilizarea cu surfactanti a virusului,
îndepărtarea materialului genetic și a proteinelor
interne, și, în final, reconstituirea membranelor
veziculare goale.
Vaccinurile bazate
pe recombinare
proteinelor
Vaccinul
 Vaccinul este un
preparat biologic care
conține
microorganisme
omorâte sau atenuate
ori fragmente ale
acestora.
 Poate fi
 Profilactic
 Terapeutic
Vaccinurile bazate pe
recombinare proteinelor
 Au puține efecte
adeverse;
 Dificultăți la extracție;
 Usurința la contaminare;
 Posibile răspunsuri imune
nedorite;
 Nevoia utilizarii
adjuvanțiilor.
 Auto-asamblarea
 Fenomenul în care constituenții de bază se aranjează într-un mod
spontan într-o structură ordonată.
 Asamblarea moleculară este definită ca aranjarea spontană a
moleculelor prin interacțiuni necovalente regizate de factori interni
și factori externi.
 Factorii interni reprezintă proprietățile nanostructurilor, de exemplu
raportul hidrofil / hidrofob, încărcarea, formarea legăturii de
hidrogen, greutatea moleculară și conformația moleculară.
 Factorii externi sunt condițiile de mediu care înconjoară
nanostructura, cum ar fi pH-ul, concentrația, temperatura și
solventul.
 Nanostructuri bazate pe
recombinare proteinelor
 Peptidele
 Peptidele sunt heteropolimeri
compuși din aminoacizi (de obicei
2-50 unități), în timp ce
polipeptidele, similare proteinelor,
au de obicei secvențe mai lungi
de 50 de aminoacizi.
 Peptidele care sunt mai lungi
decât câțiva aminoacizi și pot
forma structuri secundare precum
α-helix sau β foi, care se pot auto-
asambla pentru a forma
nanostructuri.
 Vaccinul P6HRC1
 Obținut prin conjugarea unui
purtător de peptidă la epitopul unei
celule B de la sindromul respirator
acut sever (SARS).
 Diametrul nanoparticulei P6HRC1 a
fost aproximativ 25 nm.
 Șoarecii imunizați cu P6HRC1 au
produs anticorpi cu afinitate
ridicată de legare pentru proteina
nativă, confirmând acest lucru
sistemul purtător a prezentat
epitopii în conformația dorită.
 Vaccinului împotriva virusului
imunodeficienței umane

 O polipeptidă auto-asamblată
alcătuită din două domenii
peptidice legate în mod
covalent a fost derivată din
SAP a fost conjugat la
membrana regiuni externe
proximale a proteinei gp41
HIV-1.
 Analogul SAP a stimulat
imunitatea umorală împotriva
antigenului încorporat; cu
toate acestea, anticorpii nu
au putut neutraliza proteina
gp41 HIV-1.
 Vaccin pentru boala Alzheimer

 De exemplu, peptidele de amiloid în

foaie β implicate în boala Alzheimer în
mod spontan formează fibrile în creierul
uman.
 O peptidă care formează o foaie β a fost
conjugat cu un epitop peptidic OVA257-
264 și o peptidă de penetrare a celulei
foarte hidrofilă TAT pentru a forma o
oligopeptidă liniară.
 Când s-a incubat în soluție salină 150 mM,
acest compus a format nanofibre lungi
de câțiva micrometri, dar nu a reușit să se
asambleze când s-au incubat în apă.
Concluzie

 Auto-asamblarea devine o metodă recomandata pentru

producerea de vaccinuri pe bază de nanostructuri. Toxicitatea
scăzută și biocompatibilitatea ridicată a majorității materialelor
auto-asamblate le face mai valoroase pentru vaccinuri decât
adjuvanții clasici.
 NANOSTRUCTURI
CATIONICE PENTRU
VACCINURI
INTRODUCERE

• Bistraturile lipidice cationice, particulele, polizaharidele și o varietate de nanostructuri hibride asigură

matricea adecvată pentru suportarea antigenelor cum ar fi peptidele, proteinele, ADN-ul sau
oligonucleotidele pe suprafețele modelului (latex, silice, napolitane de siliciu, monostraturi, metale,
polimeri, , celule biologice și viruși).
• Particulele furnizează atât antigen cât și adjuvant în aceeași populație de celule prezentând antigen care
limitează atât distribuția sistemică a adjuvantului, cât și toxicitatea sa potențială .
• Particulele biologice reprezentate de vaccinurile bacteriene vii sau atenuate, vectorii biologici proiectați
și particulele asemănătoare virusului sunt deseori mai puțin sigure decât particulele sintetice pentru
care controlul calității și validarea în dezvoltarea și producția vaccinurilor sunt mai rapide .
MECANISME

In functie de marimea particulelor lipidice:

• Endocitoza
• Fagocitoza
• Mecanisme care utilizeaza celule dendritice si macrofage
• Particulele de virus de marimi diferite (20-200 nm) sunt preluate de obicei prin endocitoză prin vezicule,
caveolae sau receptori independenți acoperite de proteine și, în mod preferențial, ingerate de celulele
dendritice (DC).
• Particulele cu dimensiuni mai mari, cum ar fi bacteriile (500-5000 nm), sunt predominant preluate prin
fagocitoză și în primul rând ingerate de macrofage. Toate particulele utilizate în formulările de vaccinuri
sunt, prin urmare, internalizate eficient prin celule prezentând antigenul printr-una sau o combinație ale
acestor mecanisme.
• Particulele cu diametre mai mici de 500 nm, în special cele nanometrice cu dimensiuni în intervalul 40-
100 nm, sunt mai eficiente pentru a promova răspunsurile celulelor T de tip CD8 și CD4 de tip 1 decât
cele cu diametre de peste 500 nm.
• Microparticulele cationice sunt preluate în mod eficient de către macrofage și celule dendritice,
deoarece atracția electrostatică promovează legarea particulelor și internalizarea ulterioară. Particulele
de polimeri cationici care transportă antigenul au îmbunătățit semnificativ atât producția de anticorpi
cât și celulele T citotoxice la doza mică de antigen și maturarea indusă a celulelor dendritice . Ca
urmare, particulele pentru vaccinuri trebuie să fie pozitive și disponibile pe o gamă variata de
dimensiuni. Particulele cationice de compuși de aluminiu, identificate ca având proprietăți
imunostimulatorii mai mult de 70 de ani în urmă, rămân singurul tip de adjuvant licențiat la nivel
mondial.
ADJUVANTI ȘI LIPIDE CATIONICE SINTETICE
• Emulsiile sau virozomii în apă au fost patentate în unele țări în compoziții pentru vaccinuri gripale sau
hepatitice B . Cu toate acestea, ambii adjuvanți sunt caracterizați prin inducerea răspunsului imun si
umoral și sunt astfel eficienți în creșterea titrului de anticorpi serici, în timp ce capacitatea lor de a
produce răspunsul imun mediat de celulă este limitată .
• Pentru vaccinurile împotriva gripei, malariei și HIV, inducerea răspunsului umoral este insuficientă și
este necesar un răspuns imunitar mediat celular, substanțial, pentru o protecție adecvată.
• Pentru vaccinurile împotriva tuberculozei, răspunsul celular pare să fie singurul mecanism efector
necesar pentru protecție . Dintre compușii cationici utilizați pentru producerea nanostructurilor
cationice pentru a prezenta antigene pentru formulările de vaccinuri, unii compuși cationici par a fi de o
importanță deosebită. Sunt lipide cationice sintetice numite bromură de diocadecildimetilamoniu
(DODAB), polizaharid cationic numit chitosan (CH) derivații cu încărcătură pozitivă independentă de pH
și nanostructurile polimerice cationice biocompatibile.
• DODAB este o lipidă cationică care poate fi dispersată cu ultrasunete în soluție apoasă utilizând o probă
macrotip . Astfel, veziculele bilaterale sunt obținute și distruse simultan, dând naștere unor discuri
bilaterale cu dimensiuni nano sau fragmente bistratificate cationice (BF) stabilizate prin repulsie
electrostatică la o tărie ionică redusă. DODAB BF au fost utilizate anterior ca agenți antimicrobieni -
producerea de particule acoperite cu lipide, cum ar fi silice dublă acoperită sau latex .
DODAB BF sunt diferite de veziculele-mamă care prin următoarele
caracteristici:
(i) lipsa de reacție osmotică a dispersiei indicând absența
compartimentului vezicular interior ;
(ii) forma discoidală cu discuri care prezintă o grosime de două straturi
așa cum este vizualizată prin microscopie electronică de transmisie
(TEM) după colorarea electronică a nanostructurilor ;
(iii) micrografele crio-TEM efectuate fără nici o colorare ;
(iv) coexistența în stare fluidă și solidă și formarea complexă cu
surfactant încărcat opus ;
(v) solubilizarea medicamentelor hidrofobe la marginile fragmentelor
bilaterale DODAB, care nu apar pentru vezicule bilaterale închise
DODAB
NANOSTRUCTURI CATIONICE BAZATE PE CHITOSAN ȘI
ALȚI POLIMERI BIOCOMPATIBILI

• Chitina este un polimer cu catenă lungă de N-acetilglucozamină, un derivat de glucoză care poate fi
deacetilat pentru a produce chitosan .
CONCLUZIE

• Nanostructurile cationice din lipide, polimerii biocompatibili, sistemele hibrid lipid-polimer sau organo-
anorganice se combina eficient cu biomolecule importante precum proteine, ADN, epitopi si
amplificatori ai raspunsului imun, majoritatea incarcati negativ, au o mare importanta in proiectarea
vaccinurilor .
NANOTEHNOLOGIA ADN-ULUI
OAMENII DE STIINTA FOLOSESC NANOTEHNOLOGIA ADN-ULUI PENTRU
A FACE O NOUA CLASA DE VACCINURI SINTETICE CARE AR PUTEA FI
TRANSPORTATE PRIN PURTAREA PE NANOSTRUCTURI ADN
TRIDIMENSIONALE AUTO-ASAMBLATE.

OAMENII DE ȘTIINȚĂ AU APELAT LA UN DOMENIU PROMIȚĂTOR NUMIT

NANOTEHNOLOGIA ADN-ULUI PENTRU A FACE O CLASĂ COMPLET
NOUĂ DE VACCINURI SINTETICE.

NANOTEHNOLOGIA ADN-ULUI, UNDE MOLECULA POATE FI ASAMBLATĂ

ÎN FORME 2-D ȘI 3-D, ARE UN AVANTAJ DE A FI UN SISTEM
PROGRAMABIL CARE POATE ORGANIZA CU PRECIZIE MOLECULE
PENTRU A IMITA ACȚIUNILE MOLECULELOR NATURALE DIN ORGANISM.
CONCLUZII

În ceea ce privește importanța vaccinurilor în

societate, îmbunătățirea lor este inevitabilă. Astfel,
prin intermediul nanotehnologiei ne putem aștepta la o
noua generație de vaccinuri în viitor: nanovaccinuri.
 STUDIUL INFLUENȚEI
MATERIALULUI LIPIDIC
ASUPRA GRADULUI DE
ENTRAPARE ÎN LIPOZOMI
 Fluorochinolona Q85
O
F CO2 H

N N

Cl CH2 CH3
CH3

Acidul 1-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-1-il)-8-cloro-1,4-dihidro-4-oxo-
chinolin-3-carboxilic – Q85
 Prezinta activitatea antimicrobiana cea mai buna
 Este activa in vitro atat pe bacterii gram pozitive, cat si gram
negative
Avantajele utilizării lipozomilor ca sisteme de cedare
controlată a principiului activ

 reduc acţiunea mediului asupra produsului (apă, oxigen, lumină);

 scad rata de evaporare în mediul exterior;
 diminuează mirosul;
 creşte abilitatea de manevrare;
 creşte gradul de diluţie în vederea obţinerii unei distribuţii uniforme în
produsul final;
 maximizează acumularea de substanţă în piele;
 potenţează în unele cazuri acţiunea principiului activ entrapat.
 Structura unor lipozomi: vedere în secţiune

CAVITATEA HIDROFOBĂ

CAVITATEA HIDROFILA

Lipozomii sunt particule microscopice lipidice bistratificate, ce închid în mijloc

compartimente de natură apoasă, în care se pot încorpora şi transporta atât substanţe
medicamentoase solubile în apă (în compartimentele apoase), cât şi substanţe
medicamentoase lipofile (în straturile duble lipidice).
 În ultimii ani, eforturile făcute de cercetători pentru obţinerea de noi
forme farmaceutice evidenţiază preocuparea pentru realizarea vectorilor
capabili să asigure o dirijare selectivă şi o cedare controlată a substanţei
medicamentoase la organul sau celula vizată (drug targeting). Avantajele
sistemelor de transport la ţintă şi cedare controlată sunt evidente: se
realizează o utilizare optimă a substanţei active, un risc scăzut al efectelor
secundare şi al apariţiei unor reacţii străine organismului sau al efectului
cancerigen.
Aceste forme noi permit individualizarea strictă a tratamentului şi
pot fi deosebit de utile în combaterea cancerului, a bolilor psihice cronice, a
bolilor ereditare, evitând riscurile terapeutice inerente unei folosiri subiective
şi deficitare a formelor farmaceutice convenţionale.
Mecanismul formării lipozomilor prin metoda
hidratării filmului lipidic
 Prepararea soluţiilor de lucru. Purificarea.
Determinarea cantității de fluorochinolonă

Rotavapor
Hettich 320R
Heidolph Laborota Specord m42
4000
Studii de cedare in vitro

Schema aparatului utilizat în

determinarea experimentală a
cedarii in vitro
 Influenţa naturii şi compoziţiei lipidice asupra gradului de
entrapare
Proba FC : Q85 : C Gradul de  mărirea cantităţii de fosfolipide duce la o
Raportul în greutate entrapare creştere semnificativă a cantităţii de
(%) substanţă entrapată;
LQ1 100 : 10 : 10 55,20
 mărirea cantităţii de colesterol de la 5%
LQ5 200 : 10: 10 75,1 la 20% duce la micşorarea cantităţii de
fluorochinolonă entrapată;
Proba FC : DPFC : Q85 : C Gradul de
Raportul în greutate entrapare
 dacă în formula de preparare a
(%) lipozomilor se foloseşte numai
LQ6 100 : 100 : 10 : 10 78,3 dimiristroilfosfatidilcolină,dimiristroilfosfa-
tidilglicerol şi colesterol gradul de
LQ7 100 : 100 : 10 : 5 85,7 entrapare este mic, 55,2 %;
LQ8 100 : 100 : 10 : 20 57,2
 dacă în formula de preparare a
Proba FC : DMFC: DMFG : Q85 : C Gradul de lipozomilor se foloseşte şi fosfatidilcolina
Raportul în greutate entrapare alături de dimiristroilfosfatidilcolină,
(%) dimiristroilfosfatidilglicerol şi colesterol
gradul de entrapare creşte de la 55,20 %
LQ10 -- : 70 : 30 : 10 : 5 55,20 la 83,3 %;
LQ12 100 : 70 : 30 : 10 : 5 83,3
 în cazul utilizării în formula de preparare
LQ14 50 : 50 : -- : 20 : 10 70,8 a unei fosfolipide nesaturate, gradul de
entrapare a fluorochinolonei Q85 nu a
Proba FC : DOFC : Q85 : C Gradul de depăşit 80% în nici una din variantele
Raportul în greutate entrapare experimentate.
(%)
LQ2.6 100 : 100 : 10 : 5 75,3

LQ2.7 50 : 50 : 10 : 5 57,2
Influenţa temperaturii de hidratare si a compoziţiei lipidice asupra gradului de entrapare a
fluorochinolonei Q85 în lipozomi

Proba Raportul în greutate Cantitatea Gradul de

FC : DPFC: C : Q85 , α T entrapată de entrapare
(mg) Q85 %
(mg)
LQ10 50 : 50 : 5 : 10 : 2,5 10 97  pentru majoritatea formulărilor,
creşterea temperaturii de hidratare
conduce la o creştere a gradului
LQ11 50 : 50 : 5 : 20 : 2,5 19,24 91,2 de entrapare;

LQ12 50 : 50 : 10 : 20 : 2,5 16,26 81,3

 de asemeni se poate remarca
faptul că pentru acelaşi raport
LQ10T 50 : 50 : 5 : 10 : 2,5 9,26 98,9
FC:DPFC:C are loc o scădere a
gradului de entrapare pe măsură
LQ11T 50 : 50 : 5 : 20 : 2,5 18,3 93,5 ce creşte cantitatea de FQ85;

LQX14T 50 : 50 : 20 : 20 : 2,5 18,00 90

 la o creştere a cantităţii de
LQ15T 50 : 50 : 30 : 20 : 2,5 21,69 83 colesterol se produce practic o
scădere a gradului de entrapare.
LQ16T 50 : 50 : 20: 10 : 2,5 8,98 89,8
Compoziţiile dispersiilor lipozomale cu fluoroquinolona Q85 analizate cinetic

Proba Raportul în greutate Gradul de entrapare

FC : DPFC : C : Q85 , α T (%)
(mg)

LQXI 50 : 50 : 5 : 20 : 2,5 99

LQXII 50 : 50 : 10 : 20 : 2,5 96

LQXIV 50 : 50 : 20 : 20 : 2,5 90

LQXV 50 : 50 : 30 : 20 : 2,5 83
 Modele matematice verificate pentru caracterizarea cineticii
de cedare a fluorochinolonei din formulările lipozomale
preparate

Modelul cinetic de ordinul zero, Modelul cinetic de ordinul întâi, descris

descris de ecuaţia de ecuaţia

Mi = k0·t ln(Mt - Mi) = lnMt - k1t

unde:
Mi: masa de substanţă cedată ce
creşte liniar în timpul t
k0:: constanta de viteză de cedare,
de ordinul zero
unde
Mt – Mi: masa de substanţă activă
necedată după timpul t de la primul contact
cu lichidul
Mt: masa iniţială a substanţei
k1:: constanta de viteză de cedare/dizolvare
de ordinul întâi
Modelul Higuchi (difuzia Fick),
aplicabil la cedarea prin difuzie a
substanţelor active din matrici
polimerice:

unde:
Mi - cantitatea de substanţă trecută în
soluţie prin difuzie în timpul t
k - constanta de viteză de cedare

Modelul Korsmeyer - Peppas se utilizează pentru descrierea cineticii de cedare

când substanţa activă a fost încorporată într-o matrice polimerică:
m
ln  n ln t  ln k
m
Prelucrarea datelor experimentale obţinute la cedarea fluorochinolonei din
formularea QXIV. Mediul de cedare – sol. salină de tampon fosfat pH =7,4,
temperatura de lucru - 37°C.

ln a/a-
Nr. crt. t t^1/2 M Mi a-x x (W/Wo)^1/3 HC Mt/Mi ln(Mt/Mi) % ln t

1 0 0 0,0024 0 0 0 1 0

2 60 7,746 0,0002 0,081667 0,0022 0,0852 0,0581 0,94191 0,08167 -2,5051 8,167 4,0943

3 120 10,954 0,00041 0,171667 0,00199 0,1883 0,0744 0,92559 0,17167 -1,7622 17,17 4,7875

4 180 13,416 0,00052 0,214583 0,00189 0,2415 0,0802 0,91984 0,21458 -1,5391 21,46 5,193

5 240 15,492 0,00063 0,260833 0,00177 0,3022 0,0855 0,91446 0,26083 -1,3439 26,08 5,4806

6 320 17,889 0,0008 0,33125 0,00161 0,4023 0,0926 0,90736 0,33125 -1,1049 33,13 5,7683

7 380 19,494 0,00099 0,41125 0,00141 0,5298 0,0996 0,90044 0,41125 -0,8886 41,13 5,9402

8 440 20,976 0,00106 0,44125 0,00134 0,5821 0,1019 0,89807 0,44125 -0,8181 44,13 6,0868

9 500 22,361 0,00113 0,470833 0,00127 0,6365 0,1042 0,89584 0,47083 -0,7533 47,08 6,2146
 Reprezentarea comparativă a procentului de fluorochinolonă cedat în
funcţie de timp pentru toate formulările analizate

120

 cedarea din dispersiile lipozomale este

100
prelungită comparativ cu fluorochinolona
în soluţie
80

60  în cazul creşterii raportului de colesterol

% cedat

de la 5 la 10, procentul de fluorochinolonă

40 cedat scade pentru ca apoi pe măsură ce
creşte proporţia de colesterol, procentul
20 cedat să crească, formularea QXII
reprezentând un minim în ceea ce priveste
0 procentul de fluorochinolonă cedat la 540
0 100 200 300 400 500 600
min.
-20
t (min.)

QXI QXII QXIV QXV Q SOL.

• S-a studiat cinetica de cedare a fluorochinolonei din lipozomi prin tehnica dializei si
s-au putut desprinde următoarele concluzii:

- cedarea din dispersiile lipozomale este prelungită comparativ cu

fluorochinolona în soluţie
- în cazul creşterii rapotului de colesterol de la 5 la 10 procentul de
fluorochinolonă cedat scade pentru ca apoi pe măsură ce creşte proporţia de
colesterol procentul cedat să crească, formularea QXII reprezentând un
minim în ceea ce priveste procentul de fluorochinolonă cedat la 540 min.
MICROENCAPSULAREA
TEORIE ŞI APLICAŢII
 MICROÎNCAPSULAREA

Microîncapsularea este un proces prin

care entităti individuale de solid, lichid
sau gaz pot fi înglobate într-un material
polimeric, astfel încât substanţele
încorporate să fie cedate într-un anumit
ritm şi/ sau în anumite condiţii.
1960: microîncapsularea a fost propusă
ocazional in scopul obţinerii unor forme
dozate cu cedare modificată.

1/28/2022 2
 AVANTAJE ALE
MICROÎNCAPSULĂRII
Stabilitate chimică crescută a substanţei
active în perioada stocării
Mascarea gustului neplăcut al unor substanţe
destinate administrării per os
Reducerea toxicităţii
Creşterea toleranţei imunologice
Încorporarea unor substanţe
medicamentoase indiferent de starea lor de
agregare
Eliminarea unor incompatibilităţi

1/28/2022 3
 TIPURI DE STRUCTURI DE
MICROCAPSULE

1/28/2022 4
 TIPURI DE STRUCTURI DE
MICROCAPSULE

1/28/2022 5
 AVANTAJE ALE
MICROÎNCAPSULĂRII
permit o distribuţie uniformă a sub-
stanţei active în tractul gastrointestinal
reduc iritaţia locală
scad prezenţa la nivel intestinal a
materialelor polimerice nedorite (exci-
pienţi) comparativ cu formele dozate
unitare care nu se dezintegrează.

1/28/2022 6
 DEZAVANTAJE ALE
MICROÎNCAPSULĂRII
acoperirea neuniformă (în cazul
microcapsulelor de tip rezervor)
procedee tehnologice costisitoare
o cedare incompletă a substanţei
medicamentoase încorporate datorită
degradării incomplete în organism a
polimerilor folosiţi la microîncapsulare.

1/28/2022 7
 PROCEDEE DE
MICROÎNCAPSULARE
Procesele prin care se realizează micro-
încapsularea sunt complexe şi de obicei
decurg prin intermediul a trei faze:
formarea unei dispersii, emulsii sau soluţii a
substanţei medicamentoase în polimer
depunerea peretelui microcapsulei
izolarea microcapsulei

1/28/2022 8
 PROCEDEE DE
MICROÎNCAPSULARE
Coacervarea
Emulsionarea în uleiuri minerale
Evaporarea solventului
Polimerizarea interfacială
Tehnica suspendării în aer
Microîncapsularea în tobe de acoperire
Metoda electrostatică
Uscarea prin pulverizare
Uscarea sau îngheţarea aerosolilor
1/28/2022 9
 POLIMERI FOLOSIŢI LA
PREPARAREA
MICROCAPSULELOR
Alegerea materialului polimeric de
acoperire este limitată în mod deosebit de doi
factori:
1. orice polimer folosit la prepararea unor
forme farmaceutice trebuie să fie indiferent
biologic
2. polimerul ales trebuie să permită
obţinerea medicamentului la scară industrială
asigurând o buna reproductibilitate de la un
lot la altul
1/28/2022 10
 MECANISME DE CEDARE
1. Difuzia. Viteza si modelul difuziei se pot
adapta modificând compoziţia şi grosimea
peretelui microcapsulei
2. Digestia enzimatică, un proces biochimic în
care materialul polimeric ce constituie
peretele microcapsulei este digerat de
enzimele existente în tractul digestiv
3. Dizolvarea materialului polimeric de
acoperire. Viteza de dizolvare este
determinată în principal de volumul şi
compoziţia fluidelor gastrointestinale şi de
temperatură

1/28/2022 11
 Materialul de acoperire trebuie:

să formeze un film coerent şi aderent pe

nucleul de substanţă medicamentoasă
să fie compatibil cu substanţa din care
este alcătuit nucleul
să asigure proprietăţile dorite ale
filmului de acoperire: rezistenţă,
stabilitate, flexibilitate, proprietăţi optice,
caracteristicile dorite la cedarea
substanţei medicamentoase

1/28/2022 12
1. Polimeri biodegradabili naturali

Polipeptide şi proteine animale:

albumina, colagenul, gelatina,
fibrinogenul, caseina, fibrina, transferina
Polizaharide: chitina, chitosanul, acidul
hialuronic, amidonul, dextrinele,
dextranii, acidul alginic
Celule vii eritrocite, fibroblaşti, mioblaşti
Învelisuri virale

1/28/2022 13
2. Polimeri biodegradabili de sinteza

Poliesteri alifatici ai hidroxiacizilor: acid

poli(D,L) lactic, acid poli(-hidroxibutiric)
Poli - caprolactone
Polianhidride
Poliortoesteri
Polialchilamide
Polialchilcianoacrilaţi

1/28/2022 14
 ANALIZA CALITATIVĂ A
MICROCAPSULELOR
Diametrul
Caracteristicile de suprafaţă
Conţinutul total de substanţă activă
(încărcarea cu substanţă activă per gram)
Grosimea învelişului
Permeabilitatea
Densitatea
Procesul de gonflare
Viteza de cedare “in vitro” a substanţei active

1/28/2022 15
 Diametrul microcapsulelor
T I P DE
Nr . SUB ST ANŢA P OLI MER SAU T EHNI CĂ DE DI AMET RUL
Cr t. ACT I VĂ MACRO - P REP ARARE (m)
MOLECULĂ

1 P r ed niso lo n Alb umina Emulsio nar e 200 – 500

2 Meto tr exat Alb umina Emulsio nar e 200 – 500

3 Mur amil -d ip ep tid a Gelatina Emulsio nar e şi

r eticul ar e 200

4 5 -fluo r o ur acil Fib r ino gen Emulsio nar e 400 - 700

5 Meto tr exat Gelatina Evap o r ar e 600 - 800

so lvent

6 Nifed ip in Gelatina Emulsio nar e şi 4 0 0 -6 0 0

r eticular e

1/28/2022 16
 Caracteristici de suprafaţă

1/28/2022 17
 Caracteristici de suprafaţă

1/28/2022 18
 Grosimea învelişului

Grosimea învelişului microcapsulelor de tip

rezervor este determinată de:
natura materialului de microîncapsulare
raportul între substanţa activă şi cea de
acoperire
metoda şi condiţiile de lucru.

Evaluarea grosimii pereţilor microcapsulelor

se poate realiza fie prin intermediul densităţii
acestora, fie, direct, după secţionare cu
microtomul.
1/28/2022 19
 Densitatea microcapsulelor

Metoda picnometrică:
b a l

 d  a    c  l
unde:  = densitatea microcapsulelor; a = masa picnometrului
folosit; b = masa picnometrului cu microcapsule; c = masa
picnometrului cu microcapsule şi lichid; d = masa picnometrului
cu lichid;  l = densitatea lichidului folosit.

1/28/2022 20
 Densităţile microîncapsulatelor

XANT INOL
T IP DE MICROSFERE NICOT INAT PENT OXIFILINĂ
 (g/cm 3 )  (g/cm 3 )
MICROSFERE DE GELAT INĂ FĂRĂ 0,816 0,816
SUBST ANŢĂ ACT IVĂ
MICROSFERE DE GELAT INĂ 0,821 0,826
NERET ICULAT E
MICROSFERE DE GELAT INĂ
RET ICULAT E 24 ORE ÎN AT MOSFERĂ 0,832 -
SAT URAT Ă DE VAPORI DE
GLUT ARALDEHIDĂ
MICROSFERE DE GELAT INĂ
RET ICULAT E 48 ORE ÎN AT MOSFERĂ 0,849 0,858
SAT URAT Ă DE VAPORI DE
GLUT ARALDEHIDĂ
MICROSFERE DE GELAT INĂ
RET ICULAT E 72 ORE ÎN AT MOSFERĂ 0,922 0,947
SAT URAT Ă DE VAPORI DE
GLUT ARALDEHIDĂ
MICROSFERE DE G ELAT INĂ
RET ICULAT E 30 MIN. ÎN SOLUŢIE 0,919 0,942
ACET ONICĂ (35%) DE
GLUT ARALDEHIDĂ

1/28/2022 21
 Densităţile microîncapsulatelor

Tip de microcapsule D  (400- D  (500-

500)m 630)m
(g/cm 3 ) (g/cm 3 )
Microîncapsulate de tip
rezervor cu raportul 1,036 1,023
etilceluloză/xantinol
nicotinat de 1 : 1
Microîncapsulate de tip
rezervor cu raportul 1,124 1,096
etilceluloză/xantinol
nicotinat de 4 : 1
Microîncapsulate de tip
rezervor cu raportul 1,195 1,181
etilceluloză/xantinol
nicotinat de 9 : 1
Mediu lichid de determinare : ciclohexan ; t = 20 0 C

1/28/2022 22
1/28/2022 23
 Studii de cinetica gonflării

Schema procesului de gonflare a unei microsfere de gelatină

Dx=diametrul microsferei după gonflare
D0=diametrul iniţial al microsferei

1/28/2022 24
Ecuaţia exponenţială Korsmeyer adaptată la studiul gonflării microsferelor
este de forma:

Dt  D0
 kt n
D0

În formă logaritmată:
Dt  D0
log  n log t  log k
D0
este reprezentată de o dreaptă din a cărei pantă şi ordonată la origine se
pot determina constantele k şi n.

1/28/2022 25
 Cedarea din microîncapsulate
Mecanismele de eliberare a substanţei
active din microcapsule sunt:
ruperea mecanică a peretelui capsulei
dizolvarea peretelui
topirea peretelui
difuzia la nivelul peretelui
eliberarea sub acţiunea presiunii
eliberarea sub acţiunea temperaturii
biodegradarea
fotoliza

1/28/2022 26
 Cedarea din microîncapsulate

aparate speciale prevăzute cu palete sau

coşuleţe, aparate de tip coloană
medii de cedare/dizolvare diferite (apa
distilată, suc gastric artificial, suc intestinal
artificial, soluţii tampon), termostatate la
370,10C
intensităţi ale vitezei de agitare variind în
general între 50 şi 100 r.p.m.

1/28/2022 27
 Cedarea din microîncapsulate

1/28/2022 28
Substanţa Material de Scopul microîncapsulării
medicamentoasă microîncapsulare

Teofilină,dihidralazină,nifedipi- Etilceluloza -modificarea parametrilor

nă,prednisolon,ibuprofen, Albumina cinetici de cedare
diclofenac, metotrexat, Gelatina -creşterea complianţei
diazepam, derivaţi xantinici, Acetobutirat de
celuloză
Aspirina HPMC - evitarea unor efecte
adverse
Paracetamol,antibiotice, vit. C, -evitarea unor
decongestionante,antitusive,an- incompatibilităţi
tiacide(Difugran,Diffugel,Diffu- - mascarea gustului
span, Diffusip, Diffusol) neplăcut

Vitamina A, K Gelatina - protecţie faţă de acţiunea

Etilceluloza oxigenului şi a umidităţii
Adriamicina, epirubicina, Etilceluloza -dirijarea acţiunii si redu-
cisplatin Albumina cerea efectelor adverse

1/28/2022 29
 TIP DE MICROCAPSULE
Microsfere cu albumină
Microsfere semipermeabile ce conţin o
soluţie de urează sau o suspensie de cărbune
activ
“Microcapsule naturale” – conţin enzime
deficitare ( ureaza, aspara-ginaza,
glucozidaza)
“Microsfere radioactive” – microsfere de
albumină sau polisti-ren marcate cu elemente
radioactive
Microcapsule ce conţin hemolizat de globule
roşii de la ovine
“Sisteme microspongioase” destinate
aplicaţiilor topice
Microsfere injectabile retard ce conţin LH –
RH agonişti
1/28/2022
APLICAŢII MEDICALE
Diagnosticarea anomaliilor sistemului
reticuloendotelial
Tratarea pacienţilor cu insuficienţă renala
gravă, a intoxicaţiilor acute, a insuficienţelor
hepatice grave
Tratarea unor maladii datorate unor
deficienţe enzimatice
Diagnosticarea unor boli pulmonare sau în
scopul examinării unor anumite regiuni ale
organismului
Succedanee ale globulelor roşii
Utile în chirurgia plastică şi reparatorie în
cazul arsurilor extinse pe suprafeţe mari
Tratarea cancerului de prostată şi al
endometritei
30
DOMENIUL DE
AVANTAJELE MICROÎNCAPSULĂRII
APLICARE

Creşterea timpului de înjumătăţire biologic al unor

insecticide, pesticide, fertilizanţi, ierbicide
Agricultură
O uşoară administrare a produselor anterioare pe arii
extinse

Depozitarea materialelor radioactive cu radioactivitate

Industrie
necontrolată

“apa încapsulată” – conferă un aspect rumen, plăcut

produselor preparate la cuptorul cu microunde şi se
Industria alimentară
foloseşte ca ingredient al unor produse de cofetărie şi
patiserie pe care le face “crocante atât cât trebuie”

1/28/2022 31
 Emulsii
Suspensii farmaceutice
Aerosoli
Spume
Geluri. Hidrogeluri
 Sistem dispers eterogen
 2 faze nemiscibile (α şi β)
 interfaţă = interfază (bidimensională)
 strat interfacial = strat superficial =
regiune interfazică (tridimensională)
 Strat superficial

Schema unei secţiuni transversale

a unui sistem eterogen bifazic
• Măsura dispersiei

• Dimensiunea transversală a particulelor fazei

dispersate
• Gradul de dispersie
• Aria (suprafaţa) specifică
 DIMENSIUNEA TRANSVERSALĂ
• a
• [a] = cm
• particule de forme diferite:
• sferice
• fire lungi încolăcite
• lamele diametru echivalent
• eliptice =δ
• Sisteme monodisperse
• Sisteme polidisperse
 GRADUL DE DISPERSIE

1
• D=
a
• Valoarea reciprocă a dimensiunii transversale
a particulelor

• [D] = cm-1
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ

s12
s
• spec
=
V1
• Aria interfeţei unităţii de volum a fazei
dispersate

• [sspec] = cm-1

• s12 = aria interfacială dintre fazele 1 şi 2 ale

sistemului
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ

s12 4r 3 6 2
s• spec =   
V1 4r 3
r d
3
• r = raza particulei
• d = diametrul particulei
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ


sspec =    D
•

• β = coeficient numeric ce ţine cont de forma
particulei
• δ = diametrul echivalent
• D = grad de dispersie
 CLASIFICAREA SISTEMELOR
Sisteme disperseDISPERSE
(variaţia sspec în funcţie de δ)

sspec (cm - 1)
Sistem
d(cm )
Sisteme grosier
disperse d  1.10- 3 sspec  1.103
Sisteme -3 -5 3 5
microeterogene 1.10  d  1.10 1.10  sspec  1.10
Sisteme
ultramicroetero- -5 -7 5 7
gene (coloidale) 1.10  d  1.10 1.10  sspec  1.10
Sisteme cu -7
dispersie 1.10  d -
moleculară

10
 CURBA DE DISPERSIE
• variaţia sspec în funcţie de δ, respectiv D

Sspec

10-7 10-5 10-3 δ (cm)

 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE
• starea de agregare a mediului de dispersie
şi a fazei dispersate
F1 / F2 Faza Mediul de Tipul de sistem
dispersată dispersie dispers
G1 / G2 gaz gaz nu există
L1 / G2 lichid gaz aerosol lichid
S1 / G2 solid gaz aerosol solid
G1 / L2 gaz lichid spumă
L1 / L2 lichid lichid emulsie
S1 / L2 solid lichid suspensie
G1 / S2 gaz solid spumă solidă
L1 / S2 lichid solid emulsie solidă
S1 / S2 solid solid suspensie solidă
CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE (COLOIDALE)

• Sistemele coloidale = SOLI

• aerosoli - L1 / G2, S1 / G2
• liosoli - G1 / L2, L1 / L2, S1 / L2
• hidrosoli
• organosoli
• alcoosoli
• eterosoli
• benzensoli
 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE (COLOIDALE)
• interacţiunea (afinitatea) fazei disperse cu
mediul de dispersie
• dispersii coloidale liofobe
• lipofobe
• hidrofobe
• dispersii coloidale liofile
• lipofile
• hidrofile
• soluţii adevărate ale unor
polimeri solubili în apă
• hidrosoluri
 METODE DE PREPARARE A
DISPERSIILOR COLOIDALE
• dispersii coloidale liofobe
I. metode de dispersare
1. mori coloidale
2. generator de ultrasunete
II. metode de condensare
1. obţinerea de soluţii suprasaturate
a. schimbarea solventului
b. scăderea temperaturii soluţiilor
c. reacţie chimică
 Definitie: sistem dispers microeterogen L/L, cu cel
putin doua lichide nemiscibile (polar si nepolar).
 Caracteristici:
 Diametrul particulelor fazei dispersate: 0,1-100 m;
 Energie libera interfaciala mare;
 Arie interfaciala mare;
 Sisteme instabile termodinamic;
 Aspect – laptos (fazele – indici de refractie diferiti).
 Agenti de stabilizare (emulgatori):
 Surfactanti;
 Polimeri;
 Substante solide fin divizate.

16
 Criteriul - numarul de interfete L/L:
1. Emulsii simple (o interfata L/L);
2. Emulsii complexe (multiple, cu doua interfete L/L).

 Emulsiile simple - Polaritatea fazei dispersate :

 emulsii directe, U/A (ulei în apă), în care faza
internă este nepolară şi faza externă este polară.

 emulsii inverse, A/U (apă în ulei), în care faza

internă este polară şi faza externă este nepolară.

17
 EMULSII SIMPLE

apa apa
ulei ulei
EMULSII U/A EMULSII A/U

EMULSII MULTIPLE

EMULSII A/U/A EMULSII U/A/U

18
 EMULSII MULTIPLE – “emulsie in emulsie”

EMULSII A/U/A EMULSII U/A/U

Forme farmaceutice moderne – cedare controlata a SM

Ex.: U/A/U – viteza de cedare este functie de:

- coeficientul de difuziune al SM prin stratul apos;
- hidro-/ lipofilicitatea particulelor SM.

19
 Criteriul – Gradul de dispersie/omogenitatea formei –
dimensiunii particulelor:
o Emulsii monodisperse – particulele au aceeasi dimensiune (se
obtin numai in conditii speciale);
o Se considera ca o emulsie monodispersa este o emulsie
diluata,cand vol. fazei dispersate < 0.1% volumul total em.);
o Emulsii polidisperse (majoritar).

 Criteriul – Concentratia numerica a fazei dispersate:

o Emulsii concentrate (conc. max. emulsie monodispersa 74%);
o Emulsii inalt concentrate ( >74%).

20
Obs. Particulele fazei dispersate capata forme poliedrice,
mediul de dispersie - pelicule

21
 Emulsionarea
 Emulsiile simple
 Emulsiile multiple
 Regula lui Bancroft: mediul de dispersie al unei emulsii
este faza care dizolvă sau umectează emulgatorul
 Explica si fenomenul de inversare a unei emulsii

 Emulsionarea
 metoda continentală – emulsie directă
 metoda amestecarii fazelor încălzite (componente
solide/semisolide)
 metoda adăugării alternative a celor două faze (doi
emulgatori)

22
 Emulsiile = sisteme termodinamice instabile

 Energie libera interfaciala mare - divizarea fazei interne sub formă

de picături în faza externă determină creșterea energiei libere
Gibbs interfaciale, ca umare a creșterii ariei interfeței dintre cele
două lichide: G=γA

ΔG = variația energiei libere Gibbs superficiale

Γ= tensiunea interfacială al celor două lichide nemiscibile
ΔA = variația ariei interfeței în urma emulsionării.

O emulsie este cu atât mai stabilă cu cât tensiunea interfacială şi aria

interfeţei sunt mai mici.

23
 Tind sa-şi micşoreze spontan energia liberă interfacială prin
urmatoarele procese:

 Cremare
Instabilitate cinetica
 Sedimentare
 Floculare
 Coalescenţă Instabilitate agregativa

 Maturare Ostwald

În procesul de cremare picăturile fazei interne se acumulează la suprafață, iar

în procesul de sedimentare se depun la baza recipientului în care se află
emulsia.
Flocularea constă în formarea de dubleți sau tripleți, numite flocoane, în care
picăturile fazei interne sunt separate între ele prin filme subțiri de lichid ale
fazei externe.
În procesul de coalescență picăturile fazei interne fuzionează în picături mai
mari.
24
 dezemulsionare
are
m
cre

floculare coalescenţă

sed
im
en
tar
e
dezemulsionare

Procesele care duc la destabilizarea unei emulsii

25
Etape consecutive sau paralele în procesul de destabilizare a unei emulsii

26
In procesele de cremare şi sedimentare, conform legii lui Stokes, viteza
de deplasare a unei picături este:

1) direct proporţională:
- pătratul razei particulei, r
- diferenţa -0 dintre densitatea picăturii, , şi densitatea fazei continue, 0,

2) invers proporţional:

- vâscozitatea fazei continue, :

2 r  ρ-ρ0  g
2
v=
9 η
Analiza factorilor care influenteaza stabilitatea cinetica:…
- dimensiunea particulelor;
- vascozitatea mediului de dispersie.

27
Exemplu:
- emulsie U/A : ρ ulei = 0,8 g/cm 3 , η apa = 0,01P =1 cP.

Pentru ca o picatura de ulei sa se ridice pe o distanta de 5 cm,este necesar:

Timp Raza particulei

(μm =10 -6 m)
11,5 s 100
10 min 10
32 ore 1
133 zile 0,1
36 ani 0,01

28
 Subst. auxiliare
 procesul de emulsionare
 stabilitatea emulsiei - perioada de valabilitate a acesteia
 Regula lui Bancroft, faza externă a unei emulsii este lichidul care dizolvă
sau care umectează emulgatorul
 Agenti de stabilizare (emulgatori)
1. Surfactanti (ionogeni, neionogeni)
 Anionici (stearatul de sodiu şi laurilsulfatul de sodiu
 Cationici (bromura de cetiltrimetilamoniu)
 Neionici (derivaţii de sorbitan)
2. Coloizi macromoleculari hidrofili (emulgatori secundari/pseudoemulgatori/
cvasiemulgatori)
 Naturali (guma arabică)
 Semisintetici (metilceluloza, carboximetilceluloza sodică)
 Sintetici (alcoolul polivinilic şi carbopolii)
3. Particule solide
 argile coloidale (bentonita)
 hidroxizi metalici (hidroxidul de magneziu/aluminiu); cărbunele, talcul
29
 Condiţiile - un bun emulgator / în particular, în domeniul farmaceutic

Reduc tensiunea interfacială la valori sub 10 dyne/cm

Se adsorb uşor la interfaţa L/L
Să formeze un film rezistent şi neaderent în jurul picăturilor fazei interne, care să
reprezinte o barieră mecanică, electrică sau sterică, care împiedică coalescenţa
picăturilor fazei intene a emulsiei
Să crească vâscozitatea fazei externe a emulsiei, pentru a împedica cremarea sau
sedimentarea emulsiei
Să fie eficient la concentraţii mici
Să nu producă inversarea fazelor
Să nu reacţioneze cu fazele emulsiei, substanţele medicamentoase, adjuvanții și
aditivii din emulsiile farmaceutice
Să nu aibă acţiune farmacologică proprie
Să fie stabili (lumină, căldură şi umiditate)
Să nu prezinte gust sau miros neplăcut
Netoxici
Economici

Obs. Selectatia surfactantului – concentratia acestuia

- 2% optima
- 5% max. admisa pentru emulsiile farmaceutice.
30
 Subst. auxiliare
 procesul de emulsionare
 stabilitatea emulsiei - perioada de valabilitate a acesteia
 Regula lui Bancroft, faza externă a unei emulsii este lichidul care dizolvă
sau care umectează emulgatorul
 Agenti de stabilizare (emulgatori)
1. Surfactanti (ionogeni, neionogeni)
 Anionici (stearatul de sodiu şi laurilsulfatul de sodiu
 Cationici (bromura de cetiltrimetilamoniu)
 Neionici (derivaţii de sorbitan)
2. Coloizi macromoleculari hidrofili (emulgatori secundari/pseudoemulgatori/
cvasiemulgatori)
 Naturali (guma arabică)
 Semisintetici (metilceluloza, carboximetilceluloza sodică)
 Sintetici (alcoolul polivinilic şi carbopolii)
3. Particule solide
 argile coloidale (bentonita)
 hidroxizi metalicin(hidroxidul de magneziu/aluminiu); cărbunele, talcul
31
 1. Surfactanti (ionogeni, neionogeni)

 Capacitatea emulgatorului de a da emulsii A/U sau U/A

depinde de indicele HLB: Hydrophyle – Lipophile – Balance

HLB= numeredegrup hidrofile- numeredegruplipofile  7

Grupări hidrofile Numere de Grupări lipofile Numere de

grup HLB grup HLB

-O-SO3-Na+ 38,7 -CH3 -0,475

-COO-K+ 21,1 -CH2- -0,475
-COO-Na+ 19,1 -CH= -0.475
-COOH 2,1
-OH 1,9
-O- 0,5
-CH2-CH2-O- 0,33

32
Obs.
Surfactanţii
1. indicele HLB < 7 A/U
2. indicele HLB > 7 U/A.
Coloizii macromoleculari hidrofili emulsii directe U/A, indiferent
de valoarea indicelui HLB.
33
34
 HLB = mărime aditivă; valoarea unui amestec de emulgatori poate fi calculată
în funcție de fracțiile masice Xi și valorile HLB ale emulgatorilor din amestec:

Valorile HLB necesare pentru anumite materii grase in vederea obtinerii

diferitelor tipuri de emulsii = HLB necesar; HLB requiered = HLBr

mi
HLBamestec =  X i ×HLBi =  HLBi
m amestec

HLBR a unei substanţe lipofile se poate calcula si în funcţie de coeficientul de

distribuţie Kd al acesteia în sistemul dioxan-apă, care depinde si de hidrofilia
substanţei lipofile:
HLBR =12-10,27 K d , dacă K d  0,37
HLBR =5,75+6,60K d , dacă K d  0,37
35
 Emulgatorii – surfactanți
 Mecanisme
 scăderea tensiunii interfaciale, care determină
micşorarea energiei libere interfaciale;
 formarea unui film monomolecular în jurul picăturilor
fazei interne
 formarea unui strat dublu-electric la interfaţa emulsiei,
în cazul surfactanţilor anion-activi sau cation-activi

36
 Structura amfifilă --- surfactanţii se adsorb orientat la interfaţa
L/L:
 grupările polare spre apă
 radicalii hidrocarbonaţi spre lichidul uleios
 film monomolecular în jurul picăturilor fazei interne, elastic
şi continuu (concentraţia surfactantului este suficient de
mare), == barieră mecanică împotriva fuzionării picăturilor.

37
 Filmul monomolecular adsorbit la interfaţă se va curba fie spre
ulei, prin apropierea radicalilor hidrocarbonaţi apolari,
conducând o emulsie de tip U/A, fie spre apă, prin îndepărtarea
radicalilor hidrocarbonaţi apolari, conducând la o emulsie de tip
A/U.

 Regula lui Branckfort (faza externă a unei emulsii este lichidul în

care se dizolvă emulgatorul) săpunurile de sodiu şi potasiu
stabilizează emulsiile U/A, iar săpunurile de calciu şi aluminiu
stabilizează emulsiile A/U.

38
 Dacă surfactantul este anionic-activ sau cationic-activ, la
interfaţa emulsiei apare un strat dublu electric care acţionează
ca o barieră electrică care împiedică apropierea picăturilor fazei
interne.
 Reprezentarea schematică a stratului dublu electric

emulsie U/A stabilizată emulsie U/A stabilizată

cu surfactant anion-activ cu surfactant cation activ

Suprafeţele încărcate electric a două

picături de ulei ale unei emulsii U/A
şi contraionii stratului difuz din
faza apoasă - continuă.

39
 Emulgatorii– Coloizi macromoleculari hidrofili
(emulgatori secundari/pseudoemulgatori/
cvasiemulgatori)
 Mecanisme:
 creşterea vâscozităţii fazei externe a emulsiei
 diminuarea diferenţei dintre densităţile celor două faze ale
emulsiei
 formarea unu strat dublu electric, în cazul coloizilor
macromoleculari hidrofili ionogeni
 formarea unui film multimolecular în jurul picăturilor fazei
interne a emulsiei
 generarea unor bariere sterice în jurul picăturilor fazei
interne.

40
 Barieră sterică în jurul picăturilor
fazei interne
Film multimolecular creat de un coloid
macromolecular hidrofil

Moleculă de polimer adsorbită

la suprafaţa unei picături, cu porţiuni
aliniate la suprafaţă şi alte porţiuni
formând “bucle” sau “cozi”.

41
 Emulgatori – particule solide fin divizate
 Mecanism:
 crearea unui film solid în jurul picăturilor fazei interne,
care acţionează ca o bariere mecanică împotriva
coalescenţei picăturilor.

42
 Emulgatori – particule solide fin divizate
 Condiții principale:
 Dimensiuni foarte mici în raport cu dimensiunile picăturilor
fazei interne a emulsiei (0,1 μm), ---- un film solid compact
în jurul picăturilor fazei interne
 Uşoare (nu modifică forţa gavitaţională care acţionează
asupra picăturilor fazei interne)
 să fie umectate de ambele lichide ale emulsiei.

43
 Acţiunea protectoare la coalescenţă
 Optimă dacă particulele solide sunt umectate în mod egal de
ambele faze ale emulsiei.
 Umectarea particulelor solide ---- unghiul format de interfaţa
dintre cele două lichide ale emulsiei şi suprafaţa particulei
solide.

Forţele de tensiune interfacială solid-ulei, solid-apă şi ulei-apă şi a unghiului

format de interfaţa U/A cu un emulgator solid

44
Forţele de tensiune interfacială solid-ulei, solid-apă şi ulei-apă şi a unghiului
format de interfaţa U/A cu un emulgator solid

γSU =γSA +γ UA cosθ

 θ este unghiul format de interfaţa ulei-apă cu suprafaţa

particulei solide.
 Particulele solide sunt umectate în mod egal de cele două
lichide ale emulsiei dacă θ=90˚, deoarece în acest caz:
γSA =γSU
45
 În acord cu regula lui Bancroft, lichidul care umectează mai
bine un emulgator solid va deveni faza externă a emulsiei.
 Substanţele solide hidrofile stabilizează emulsiile de tip
U/A, deorece sunt umectate preferenţial de apă
 Hidroxid de aluminiu, bentonite;

 Substanțele solide lipofile stabilizează emulsiile de tip A/U,

deoarece sunt umectate mai ușor de către ulei
 Talc, cărbune.

46
Inversarea emulsiilor = fenomenul de schimbare a fazelor acestora.
Inversarea emulsiilor stabilizate cu emulgatori ionici – cu electroliţi.

1. Emulsie directă U/A (stabilizată cu un săpun de sodiu/potasiu) + soluţie cu ioni

ai unui metal divalent sau trivalent, în exces = emulsie indirectă A/U
(se formează un emulgator lipofil --- emulsie A/U).

Capacitatea de inversare a emulsiilor de către cationii unor metale di- şi trivalente

creşte în ordinea:
Mg 2+ <Ca 2+ <Ba 2+ <Pb2+ <Al3+
2. Emulsiile stabilizate cu emulgatori neionici pot fi inversate prin încălzire la o
temperatură dată: TIF = este temperatura la care proprietăţile hidrofile şi lipofile
ale emulgatorului sunt în echilibru = temperatură HLB.

OBS. Pentru stabilitatea fizico-chimică a macroemulsiilor, emulgatorii neionici

trebuie sa aiba TIF mai mare decat temperatura de depozitare a emulsiilor.

47
 Metoda conductibilităţii electrice
 Metoda reologică
 Metoda diluţiei
 Metoda coloranţilor selectivi

48
 Emulsii - diametrul particule 10-100 nm
 formă intermediară între dispersiile micelare şi
emulsiile propriu-zise.
 Componenţi:
 faza hidrofilă
 faza lipofilă
 surfactant principal
 cosurfactant
 alcool cu număr mediu de atomi de carbon (C5-C10).

49
 Sistemedisperse limpezi sau usor tulburi ;
 Emulgatori – surfactanti - obtinere
 La o concentratie in solutie = CCM, care formeaza
micele de asociatie ;
 La o concentratie in solutie > CCM , picatura de ulei
este solubilizata intramicelar.
 La adaosul solutiei micelare astfel formate a unui alcool
mediu (pentanol),micela de asociatie devine mixta (2
surfactanti), isi mareste volumul, permite adsorbtia
unei cantitati mai mari de ulei ,rezultand o
microemulsie (“sistem micelar umflat/imbibat”).

50
 Clasificare
 După natura fazelor:
 microemulsii de tipul U/A sau L1 (picăturile emulsiei sunt
constituite dintr-un nucleu lipofil, înconjurat de un film mixt
de surfactant şi cosurfactant)
 microemulsii de tipul A/U sau L2 (picăturile emulsiei sunt
constituite dintr-un nucleu hidrofil, înconjurat de un film mixt,
de surfactant şi cosurfactant)

apă ulei

ulei apă

surfactant surfactant
cosurfactant cosurfactant

Filmul interfacial mixt de surfactant şi cosurfactant

51
 Preparare
 Microemulsia directă L1
 prepararea unei macroemulsii inverse A/U, stabilizată cu
un surfactant lipofil, în care se adaugă, prin titrare,
cosurfactantul.
 Microemulsia inversă L2
 prepararea unei macroemulsii directe U/A, stabilizată cu
surfactant hidrofil, în care se adaugă, prin titrare,
cosurfarctantul.
 Apariția unui gel vâscoelastic.
 La cantități suplimentare de cosurfactant, gelul
vâscoelastic se fluidizează.
 Inversarea fazelor macroemulsiei, cu formarea
microemulsiei.
52
 Cosurfactantul scade tensiunea interfacială apă-ulei până la o
valoare negativă.
 Microemulsiile --- Stabilitate termodinamica mare!

Microemulsii Macroemulsii
Dimensiunile picăturilor 10 - 100 nm peste 400 nm
fazei interne
Numărul de componenţi 4 componenți 3 componenți

Concentraţia surfactantului +++ _

Stabilitatea termodinamică +++ -

Proprietăţile optice Izotrope optic Anizotrope optic

Proprietăţile reologice
Transparente Opace
Curgere newtoniana 1. Diluate = Newtoniana
2. Concentrate = Nenwtoniana
3. Emg. coloizi
macrom.hidrofili=
pseudoplastica/plastica
4. Vascoase = plastică
53
 Utilizări:
 Solubilizarea substanţelor medicamentoase
 Dermatocosmetologie/cosmetologie
 Vehicule pentru medicamente şi substanţe utilizate în
cosmetică, în diverse forme farmaceutice
 Administrate pe cale orală, parentală, oftalmică şi cutanată.

 OBS.
 Sunt preparate la temperatura camerei ----- vehicule
pentru substanțele termosensibile

54
 Formularea substanţelor medicamentoase ca emulsii --
-- avantaje.
 Emulsiile orale şi topice elimină aspectul, gustul şi
mirosul dezagreabil al unor SM, prin includerea
acestora în faza internă a emulsiei şi a corectorilor de
culoare gust sau miros în faza externă.
 laxative (parafină lichidă, ulei de ricin)
 ulei de peşte
 vitaminele liposolubile emulsii de tip U/A

 preparatele nutritive

55
 Biodisponibilitate mare --- emulsiile - absorbţie
crescută a substanţelor medicamentoase liposolubile
 Vitamina A ca emulsie decât ca soluţie.
 Emulsiile perfuzabile (alimentarea artificială) - cu substanţe
nutritive (glucide, lipide şi proteine)
 Capacitate de protecție a SM
 oxidare sau hidroliza
 Eliberarea controlată şi la ţintă a SM

56
Sisteme disperse grosiere

57
 Definitii – in sens larg....
 sisteme disperse microetergene sau grosiere S/L,
formate din una sau mai multe faze solide
dispersate intr-un mediu lichid.
 Dimensiunile particulei fazei dispersate sunt
cuprinse între 0,1 μm şi 100 μm
 Exemple:
 Caracteristici:

Hidrofobilicitatea/hidrofilicitatea particulelor
fazei dispersate

58
1. Stabilitatea cinetică (stabilitatea la sedimentare)
a suspensiilor farmaceutice
 Stabilitatea dimensiunii particulelor unei suspensii
farmaceutice.

2. Stabilitate agregativa

59
 Legea lui Stokes (....) 2 r  ρ-ρ0  g
2

v=
9 η
viteza de sedimentare în câmp gravitaţional a partic. solide:
 direct proporţională cu pătratul razei particulei r
 diferenţa dintre densitatea picăturii şi densitatea fazei continue
 invers proporţională cu vâscozitatea fazei continue.
 Se aplicată riguros suspensiilor dacă:
particulele fazei dispersate au formă sferică
viteza de sedimentare a particulelor fazei dispersate este
suficient de mică pentru a nu se produce turbioane
raza particulelor fazei dispersate este mai mare decât o valoare
minimă, numită rază critică: 1/4
 40kT 
rc   
      0  g 
diluţia suspensiilor este suficient de mare, pentru ca particulele
fazei dispersate să nu se frece între ele
60
 Sisteme instabile termodinamic;
 Tendinta de agregare – suspensiile concentrate
 Explicata cu ajutorul teoriei DLVO….

VT =VA +VR

Suspensii :
- sediment defloculat
- sediment floculat

61
 VT =VA +VR Graficul energiei potenţiale
de interacţiune dintre
două particule ale fazei
dispersate ale unei
suspensii prezintă un
VT =VA +V R maxim şi două minime.

VT =VA +VR

Agregarea particulelor fazei dispersate are loc:

la nivelul minimului primar
la nivelul minimului secundar,
în funcţie de gradul de defloculare sau floculare al suspensiei.
Agregarea particulelor defloculate are loc la nivelul minimului primar,
iar agregarea particulelor floculate are loc la nivelul minimului secundar.

62
 Sediment floculat  Sediment defloculat
 Minim secundar  Minim primar (< 1A°)
(floculare reversibila);  Particulele defloculate
 Particulele sedimenteaza functie de
sedimenteaza ca dimensiunea lor;
flocoane;  “Pachetare simpla”cu
 Lichidul supernatant expulzarea lichidului
clar dintre particule:
 Sedimente:  Lichid supernatant
 Voluminoase; tulbure;
 Afânate;  Sedimente:
 Usor redispersabile  Compacte;

 Greu redispersabile

 EA >ER

63
 Parametrii de sedimentare:
 Indicele de sedimentare F = raportul dintre volumul final al
sedimentului, VF, şi volumul iniţial al suspensiei, V0 :

VF H F
F 
V0 H 0

unde:
….

64
  2. Gradul de floculare , este egal cu raportul dintre
indicele de sedimentare al suspensiei floculate, Ffloculat , şi
indicele de sedimentare al suspensiei defloculate, Fdefloculat
Ffloculat
β=
Fdefloculat
VF,floculat VF,defloculat
Ffloculat = Fdefloculat =
V0 V0
V0 = volumul inţial al suspensiei
VF,floculat = volumul final al sedimentului floculat
VF,defloculat = volumul final al sedimentului defloculat,

VF,floculat
β= β>1
VF,defloculat
Obs. La sedimentul complet defloculat :- apare fenomenul de “caking” –
“pietrificare” - de evitat la formularea suspensiilor farmaceutice!
65
 Obtinerea de flocoane usor redispersabile:
 Modificarea adancimii minimului secundar prin:
 Adaos de electroliti (ex. fosfati) – cu incarcatura electrica
diferita de cea a particulelor sistemului dispers;
modificarea sarcinii de pe particulele solide din suspensie:
 Agenti de floculare pentru suspensiile farmac.:
Ex. 1) pentru particule cu sarc. + :
- acid aminat cu Gm mare;
- gelatina la un pH > pH-ul pct-ului izoelectric.
2) pentru particule cu sarc. - :
- fosfati (monosodic, monopotasic);
-compusi de amoniu cuaternar.
Suspensiile pot sedimenta, dar sunt usor redispersabile
Etotal apartine minimului secundar.

66
Legatura intre procesul “caking”, potentialul electrocinetic zeta si volumul
de sedimentare – suspensia de Bismut subnitric cu adaus de fosfat
monopotasic:

 + fosfat diacid de potasiu, KH2PO4, (treptat) într-o suspensie defloculată de

azotat de bismut (III) în apă distilată, (sediment pietrificat)
 Ionii fosfat diacid, H2PO4-, micşorează potenţialul electrocinetic zeta al
suspensiei.
 Suspensia devine defloculată
 Indicele de sedimentare creşte ------ o valoare maximă, ------- constant.
 + în continuare KH2PO4, potenţialul electrocinetic zeta al particulelor suspensiei
scade în continuare, devenind negativ, suspensia devine defloculată, şi poate
forma, din nou, un sediment pietrificat.

67
 Conditii:
 viteza mica de sedimentare a particulelor fazei
dispersate;
 precipitatele rezultate în urma sedimentării să
poată fi uşor redispersate uniform, prin agitare,
in întreg volumul suspensiei;
 vâscozitatea suspensiei să permită curgerea
suspensiei (din recipient, pentru administrare);
 distribuţia particulelor după dimensiuni să
rămână aproximativ constantă pe întreaga
perioadă de conservare, preconizată.

68
 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE
• starea de agregare a mediului de dispersie
şi a fazei dispersate
F1 / F2 Faza Mediul de Tipul de sistem
dispersată dispersie dispers
G1 / G2 gaz gaz nu există
L1 / G2 lichid gaz aerosol lichid
S1 / G2 solid gaz aerosol solid
G1 / L2 gaz lichid spumă
L1 / L2 lichid lichid emulsie
S1 / L2 solid lichid suspensie
G1 / S2 gaz solid spumă solidă
L1 / S2 lichid solid emulsie solidă
S1 / S2 solid solid suspensie solidă
Aerosoli
Spume
Geluri
 Un aerosol este un sistem dispers cvasistabil,
alcătuit dintr-o fază solidă sau lichidă dispersată
într-un gaz, în general aerul. Particulele fazei
dispersate ale unui aerosol au dimensiuni în
general mai mici decât 50 nm, apartin domeniului
coloidal.
 Aerosolii farmaceutici sunt sisteme
medicamentoase conditionate in recipiente
speciale, inchise etans, din care produsele sunt
expulzate prin intermediul unui gaz propulsor.

71
 Factoriifizico-chimici care afecteaza stabilitatea
aerosolilor in general, si a aerosolilor farmaceutici
in special sunt :
 Stratul dublu electric ;
 Rezistenta aerului la deplasarea particulelor ;
 Greutatea picaturilor ;
 Miscarea browniana.

Substante medicamentoase conditionate ca aerosoli:

bronhodilatatoare, antiseptice, antifungice, sustanţe
anestezice locale, antibiotice, etc.

72
 Tipuri de aerosoli farmaceutici:
 aerosoli pentru terapia de inhalare (actiune
sistemica), la care se urmăreşte ca particulele (lichide
sau solide) să rămână dispersate în aer o perioadă cât
mai mare de timp. Dimensiunile particulelor – mici,
efectul terapeutic se instaleaza rapid.
 aerosoli pentru acoperirea unor suprafeţe ale
corpului ce urmează a fi tratate (actiune locala):
particulele pot avea dimensiuni mult mai mari;
 spume, adică mici bule de gaz formate prin
expansiunea gazului propulsor în interiorul unor soluţii
sau emulsii ale substanţei medicamentoase.

73
 Sisteme disperse grosiere, inalt concentrate, de
gaz in lichid (G/L).
 Particulele – forme poliedrice.
 “Spuma poliedrica”

 Caracteristici:
 Rigiditate (lipsa miscarii browniene);
 Caracteristici structurale de emulsii inalt concentrate
 Necesita agenti de spumare (stabilizatori)….
 Stabilitatea spumelor – exprimata prin “timpul de
viata”, “taria” spumei…
74
 Factori:
 Drenajul pelicular;
 Difuzia gazelor;
 Vascozitatea mediului lichid;
 Efectele stabilizatoare ale agentilor de spumare asupra
stratului dublu electric;
 Elasticitatea superficiala a peliculei de lichid.

Distrugerea spumelor: agenti antispumanti (HLB=1-3, ex.

ulei de parafina, alcool cetilic).

75
 Sisteme disperse, semisolide, cu structură
tridimensională, în ochiurile cărora se găseşte un
lichid.
 Obtinere - din soli (sisteme coloidale) prin
gelifiere.
 Clasificare - criterii:
 după natura fazei dispersate care formează reţeaua
tridimensională a gelului:
 geluri anorganice: gelurile de bentonită, silicatul de
aluminiu şi magneziu, hidroxidul de aluminiu şi hidroxidul
de magneziu.
 geluri organice: guma arabică, gelurile de gelatină, agar,
hidroxipropilmetilceluloză, CMCNa, colagen, chitosan, ...
 gelurile de gelatină şi agar se mai numesc şi geluri termice deorece
se lichefiază la cald şi se reformează la răcire.
76
  după natura lichidului din ochiurile reţelei
tridimensionale:
 hidrogeluri
 organogeluri.

 Hidrogelurile reprezintă reţele tridimensionale de

lanţuri polimerice hidrofile în care sunt prezente
reticulări fizice sau chimice. Prin ochiurile reţelei de
particule înlănţuite circulă lichidul dispersant ce
conţine adesea şi particule izolate. Forţele de
coeziune dintre particule acţionează numai la capete
(muchii, colţuri), iar pe laturile reţelei rămân pelicule
protectoare de absorbţie şi solvatare, care ecranează
forţele de atracţie dintre particule.

77
 lanțurile macromoleculare reticulate prin forțe de
natură fizică → geluri fizice, geluri formate prin
legături secundare, reversibile sau de tip II.
 Formarea gelurilor prin reticulare fizică se datorează
interacțiunilor fizice puternice dintre lanțurile
macromoleculare: legături de hidrogen, interacții
hidrofobe și complexare (cu ioni metalici).
 lanțurile macromoleculare reticulate prin legături
covalente → geluri chimice, ireversibile, permanente
sau de tip I.
 În acest caz rețeaua de gel poate fi distrusă doar prin
ruperea legăturilor covalente. Legăturile de natură
chimică fiind mai puternice decât cele de natură fizică,
rețeaua tridimensională a gelurilor chimice este mai
rezistentă la acțiunea diferiților factori decât a celor
fizice. 78
 Tixotropia = fenomenul de trecere reversibilă şi
izotermă a gelului în sol sub influenţa unei acţiuni
mecanice (agitaţie, vibraţie).
 Sinereza = maturizarea gelului, care constă de fapt în
concentrarea gelului, care ia forma vasului în care se
află şi separarea treptată a unor soluţii foarte diluate
de electroliţi şi fază dispersă.
 Histereza = fenomenul de rămânere în urmă a
temperaturii de gelifiere faţă de cea de topire.
 Îmbibarea = fenomenul de absorbţie spontană a
lichidelor. În funcţie de cantitatea de lichid absorbită
distingem:
 geluri cu îmbibare parţială
 geluri cu îmbibare nelimitată.
79
 Uscarea = fenomenul de pierdere spontană a lichidului
de dispersie. Mediul de dispersie este reţinut în două
moduri:
 ca umiditate legată = stratul de solvatare (partea legată
absorbtiv)
 ca umiditate nelegată = partea reţinută datorită structurii
capilare a gelului şi care poate fi foarte uşor îndepărtată.
 Cantitatea de apă legată poate fi destul de mare - de
exemplu la gelatină ea reprezintă 40% din umiditate.
Schimbarea raportului între apa legată şi cea nelegată
explică rezistenţa multor plante la îngheţ sau secetă,
îmbătrânirea fiziologică a ţesuturilor.

80
 materiale utilizate pe scară largă în toate domeniile;
 în domeniul biomedical - numeroase aplicații:
 sisteme de cedare a medicamentelor cu diferite căi de
administrare
 ingineria tisulară și regenerativă, sub forma diferitelor
dispozitive medicale.
 polimer: „poly” (multe) și „meres” (părți).
 Polimerii - entități formate dintr-un număr mare de
unități ce se repetă, identice sau diferite, numite
unități structurale, conectate prin legături covalente
→ moleculele polimerilor = macromolecule, catene
sau lanțuri polimerice. Pe catenele principale pot fi
grefate grupe funcționale și/sau catene laterale
(secundare).
81
 unitățile repetitive din structura polimerului = unități
structurale, monomere sau meri, iar procesul de
obținere din monomeri – polimerizare, respectiv
policondensare, depinzând de structura monomerilor.
 numărul de unități structurale din lanțul polimeric =
grad de polimerizare, n, și caracterizează lungimea
sa. Pentru polimeri cu același tip de unități
structurale, n servește la determinarea masei molare
a polimerului, aceasta fiind produsul dintre masa
molară a unității structurale și gradul de
polimerizare.
 polimerii formați din același tip de unități structurale
= homopolimeri, iar cei ce conțin unități structurale
diferite – copolimeri.
82
 Clasificare – diferite criterii, unul dintre cele mai
importante fiind în funcție de gradul de solubilitate:
 solubili;
gonflabili;

 insolubili.
 Pentru aplicațiile farmaceutice o atenție deosebită
este acordată polimerilor solubili și gonflabili în apă,
ultimii formând hidrogeluri cu consistență diferită.
 Hidrogelurile pot îngloba o serie de medicamente
solubile sau dispersabile în apă → utilizarea ca
sisteme de cedare a substanţelor medicamentoase
sigure și eficiente, formularea putând fi modelată în
vederea obținerii unei cedări controlate a
medicamentului la locul de administrare, în scopul
obținerii unui anumit efect terapeutic. 83
 1.1. Tehnici spectrale
 Spectroscopie în infraroșu
 Spectroscopie Raman
 Spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară
 Spectroscopie prin dicroism circular
 1.2. Metode microscopice
 Microscopie optică
 Microscopie electronică de transmisie
 Microscopie electronică de baleiaj

 1.3. Metode termice

 Termogravimetrie
 Calorimetrie diferențială dinamică
 Alte metode termice

 1.4. Metoda unghiului de contact

 1.5. Metode reologice
 Fluide vâscoase
 Fluide vâscoelastice 84
 Emulsii
Suspensii farmaceutice
Aerosoli
Spume
Geluri. Hidrogeluri
 Sistem dispers eterogen
 2 faze nemiscibile (α şi β)
 interfaţă = interfază (bidimensională)
 strat interfacial = strat superficial =
regiune interfazică (tridimensională)
 Strat superficial

Schema unei secţiuni transversale

a unui sistem eterogen bifazic
• Măsura dispersiei

• Dimensiunea transversală a particulelor fazei

dispersate
• Gradul de dispersie
• Aria (suprafaţa) specifică
 DIMENSIUNEA TRANSVERSALĂ
• a
• [a] = cm
• particule de forme diferite:
• sferice
• fire lungi încolăcite
• lamele diametru echivalent
• eliptice =δ
• Sisteme monodisperse
• Sisteme polidisperse
 GRADUL DE DISPERSIE

1
• D=
a
• Valoarea reciprocă a dimensiunii transversale
a particulelor

• [D] = cm-1
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ

s12
s
• spec
=
V1
• Aria interfeţei unităţii de volum a fazei
dispersate

• [sspec] = cm-1

• s12 = aria interfacială dintre fazele 1 şi 2 ale

sistemului
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ

s12 4r 3 6 2
s• spec =   
V1 4r 3
r d
3
• r = raza particulei
• d = diametrul particulei
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ


sspec =    D
•

• β = coeficient numeric ce ţine cont de forma
particulei
• δ = diametrul echivalent
• D = grad de dispersie
 CLASIFICAREA SISTEMELOR
Sisteme disperseDISPERSE
(variaţia sspec în funcţie de δ)

sspec (cm - 1)
Sistem
d(cm )
Sisteme grosier
disperse d  1.10- 3 sspec  1.103
Sisteme -3 -5 3 5
microeterogene 1.10  d  1.10 1.10  sspec  1.10
Sisteme
ultramicroetero- -5 -7 5 7
gene (coloidale) 1.10  d  1.10 1.10  sspec  1.10
Sisteme cu -7
dispersie 1.10  d -
moleculară

10
 CURBA DE DISPERSIE
• variaţia sspec în funcţie de δ, respectiv D

Sspec

10-7 10-5 10-3 δ (cm)

 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE
• starea de agregare a mediului de dispersie
şi a fazei dispersate
F1 / F2 Faza Mediul de Tipul de sistem
dispersată dispersie dispers
G1 / G2 gaz gaz nu există
L1 / G2 lichid gaz aerosol lichid
S1 / G2 solid gaz aerosol solid
G1 / L2 gaz lichid spumă
L1 / L2 lichid lichid emulsie
S1 / L2 solid lichid suspensie
G1 / S2 gaz solid spumă solidă
L1 / S2 lichid solid emulsie solidă
S1 / S2 solid solid suspensie solidă
CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE (COLOIDALE)

• Sistemele coloidale = SOLI

• aerosoli - L1 / G2, S1 / G2
• liosoli - G1 / L2, L1 / L2, S1 / L2
• hidrosoli
• organosoli
• alcoosoli
• eterosoli
• benzensoli
 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE (COLOIDALE)
• interacţiunea (afinitatea) fazei disperse cu
mediul de dispersie
• dispersii coloidale liofobe
• lipofobe
• hidrofobe
• dispersii coloidale liofile
• lipofile
• hidrofile
• soluţii adevărate ale unor
polimeri solubili în apă
• hidrosoluri
 METODE DE PREPARARE A
DISPERSIILOR COLOIDALE
• dispersii coloidale liofobe
I. metode de dispersare
1. mori coloidale
2. generator de ultrasunete
II. metode de condensare
1. obţinerea de soluţii suprasaturate
a. schimbarea solventului
b. scăderea temperaturii soluţiilor
c. reacţie chimică
 Definitie: sistem dispers microeterogen L/L, cu cel
putin doua lichide nemiscibile (polar si nepolar).
 Caracteristici:
 Diametrul particulelor fazei dispersate: 0,1-100 m;
 Energie libera interfaciala mare;
 Arie interfaciala mare;
 Sisteme instabile termodinamic;
 Aspect – laptos (fazele – indici de refractie diferiti).
 Agenti de stabilizare (emulgatori):
 Surfactanti;
 Polimeri;
 Substante solide fin divizate.

16
 Criteriul - numarul de interfete L/L:
1. Emulsii simple (o interfata L/L);
2. Emulsii complexe (multiple, cu doua interfete L/L).

 Emulsiile simple - Polaritatea fazei dispersate :

 emulsii directe, U/A (ulei în apă), în care faza
internă este nepolară şi faza externă este polară.

 emulsii inverse, A/U (apă în ulei), în care faza

internă este polară şi faza externă este nepolară.

17
 EMULSII SIMPLE

apa apa
ulei ulei
EMULSII U/A EMULSII A/U

EMULSII MULTIPLE

EMULSII A/U/A EMULSII U/A/U

18
 EMULSII MULTIPLE – “emulsie in emulsie”

EMULSII A/U/A EMULSII U/A/U

Forme farmaceutice moderne – cedare controlata a SM

Ex.: U/A/U – viteza de cedare este functie de:

- coeficientul de difuziune al SM prin stratul apos;
- hidro-/ lipofilicitatea particulelor SM.

19
 Criteriul – Gradul de dispersie/omogenitatea formei –
dimensiunii particulelor:
o Emulsii monodisperse – particulele au aceeasi dimensiune (se
obtin numai in conditii speciale);
o Se considera ca o emulsie monodispersa este o emulsie
diluata,cand vol. fazei dispersate < 0.1% volumul total em.);
o Emulsii polidisperse (majoritar).

 Criteriul – Concentratia numerica a fazei dispersate:

o Emulsii concentrate (conc. max. emulsie monodispersa 74%);
o Emulsii inalt concentrate ( >74%).

20
Obs. Particulele fazei dispersate capata forme poliedrice,
mediul de dispersie - pelicule

21
 Emulsionarea
 Emulsiile simple
 Emulsiile multiple
 Regula lui Bancroft: mediul de dispersie al unei emulsii
este faza care dizolvă sau umectează emulgatorul
 Explica si fenomenul de inversare a unei emulsii

 Emulsionarea
 metoda continentală – emulsie directă
 metoda amestecarii fazelor încălzite (componente
solide/semisolide)
 metoda adăugării alternative a celor două faze (doi
emulgatori)

22
 Emulsiile = sisteme termodinamice instabile

 Energie libera interfaciala mare - divizarea fazei interne sub formă

de picături în faza externă determină creșterea energiei libere
Gibbs interfaciale, ca umare a creșterii ariei interfeței dintre cele
două lichide: G=γA

ΔG = variația energiei libere Gibbs superficiale

Γ= tensiunea interfacială al celor două lichide nemiscibile
ΔA = variația ariei interfeței în urma emulsionării.

O emulsie este cu atât mai stabilă cu cât tensiunea interfacială şi aria

interfeţei sunt mai mici.

23
 Tind sa-şi micşoreze spontan energia liberă interfacială prin
urmatoarele procese:

 Cremare
Instabilitate cinetica
 Sedimentare
 Floculare
 Coalescenţă Instabilitate agregativa

 Maturare Ostwald

În procesul de cremare picăturile fazei interne se acumulează la suprafață, iar

în procesul de sedimentare se depun la baza recipientului în care se află
emulsia.
Flocularea constă în formarea de dubleți sau tripleți, numite flocoane, în care
picăturile fazei interne sunt separate între ele prin filme subțiri de lichid ale
fazei externe.
În procesul de coalescență picăturile fazei interne fuzionează în picături mai
mari.
24
 dezemulsionare
are
m
cre

floculare coalescenţă

sed
im
en
tar
e
dezemulsionare

Procesele care duc la destabilizarea unei emulsii

25
Etape consecutive sau paralele în procesul de destabilizare a unei emulsii

26
In procesele de cremare şi sedimentare, conform legii lui Stokes, viteza
de deplasare a unei picături este:

1) direct proporţională:
- pătratul razei particulei, r
- diferenţa -0 dintre densitatea picăturii, , şi densitatea fazei continue, 0,

2) invers proporţional:

- vâscozitatea fazei continue, :

2 r  ρ-ρ0  g
2
v=
9 η
Analiza factorilor care influenteaza stabilitatea cinetica:…
- dimensiunea particulelor;
- vascozitatea mediului de dispersie.

27
Exemplu:
- emulsie U/A : ρ ulei = 0,8 g/cm 3 , η apa = 0,01P =1 cP.

Pentru ca o picatura de ulei sa se ridice pe o distanta de 5 cm,este necesar:

Timp Raza particulei

(μm =10 -6 m)
11,5 s 100
10 min 10
32 ore 1
133 zile 0,1
36 ani 0,01

28
 Subst. auxiliare
 procesul de emulsionare
 stabilitatea emulsiei - perioada de valabilitate a acesteia
 Regula lui Bancroft, faza externă a unei emulsii este lichidul care dizolvă
sau care umectează emulgatorul
 Agenti de stabilizare (emulgatori)
1. Surfactanti (ionogeni, neionogeni)
 Anionici (stearatul de sodiu şi laurilsulfatul de sodiu
 Cationici (bromura de cetiltrimetilamoniu)
 Neionici (derivaţii de sorbitan)
2. Coloizi macromoleculari hidrofili (emulgatori secundari/pseudoemulgatori/
cvasiemulgatori)
 Naturali (guma arabică)
 Semisintetici (metilceluloza, carboximetilceluloza sodică)
 Sintetici (alcoolul polivinilic şi carbopolii)
3. Particule solide
 argile coloidale (bentonita)
 hidroxizi metalici (hidroxidul de magneziu/aluminiu); cărbunele, talcul
29
 Condiţiile - un bun emulgator / în particular, în domeniul farmaceutic

Reduc tensiunea interfacială la valori sub 10 dyne/cm

Se adsorb uşor la interfaţa L/L
Să formeze un film rezistent şi neaderent în jurul picăturilor fazei interne, care să
reprezinte o barieră mecanică, electrică sau sterică, care împiedică coalescenţa
picăturilor fazei intene a emulsiei
Să crească vâscozitatea fazei externe a emulsiei, pentru a împedica cremarea sau
sedimentarea emulsiei
Să fie eficient la concentraţii mici
Să nu producă inversarea fazelor
Să nu reacţioneze cu fazele emulsiei, substanţele medicamentoase, adjuvanții și
aditivii din emulsiile farmaceutice
Să nu aibă acţiune farmacologică proprie
Să fie stabili (lumină, căldură şi umiditate)
Să nu prezinte gust sau miros neplăcut
Netoxici
Economici

Obs. Selectatia surfactantului – concentratia acestuia

- 2% optima
- 5% max. admisa pentru emulsiile farmaceutice.
30
 Subst. auxiliare
 procesul de emulsionare
 stabilitatea emulsiei - perioada de valabilitate a acesteia
 Regula lui Bancroft, faza externă a unei emulsii este lichidul care dizolvă
sau care umectează emulgatorul
 Agenti de stabilizare (emulgatori)
1. Surfactanti (ionogeni, neionogeni)
 Anionici (stearatul de sodiu şi laurilsulfatul de sodiu
 Cationici (bromura de cetiltrimetilamoniu)
 Neionici (derivaţii de sorbitan)
2. Coloizi macromoleculari hidrofili (emulgatori secundari/pseudoemulgatori/
cvasiemulgatori)
 Naturali (guma arabică)
 Semisintetici (metilceluloza, carboximetilceluloza sodică)
 Sintetici (alcoolul polivinilic şi carbopolii)
3. Particule solide
 argile coloidale (bentonita)
 hidroxizi metalicin(hidroxidul de magneziu/aluminiu); cărbunele, talcul
31
 1. Surfactanti (ionogeni, neionogeni)

 Capacitatea emulgatorului de a da emulsii A/U sau U/A

depinde de indicele HLB: Hydrophyle – Lipophile – Balance

HLB= numeredegrup hidrofile- numeredegruplipofile  7

Grupări hidrofile Numere de Grupări lipofile Numere de

grup HLB grup HLB

-O-SO3-Na+ 38,7 -CH3 -0,475

-COO-K+ 21,1 -CH2- -0,475
-COO-Na+ 19,1 -CH= -0.475
-COOH 2,1
-OH 1,9
-O- 0,5
-CH2-CH2-O- 0,33

32
Obs.
Surfactanţii
1. indicele HLB < 7 A/U
2. indicele HLB > 7 U/A.
Coloizii macromoleculari hidrofili emulsii directe U/A, indiferent
de valoarea indicelui HLB.
33
34
 HLB = mărime aditivă; valoarea unui amestec de emulgatori poate fi calculată
în funcție de fracțiile masice Xi și valorile HLB ale emulgatorilor din amestec:

Valorile HLB necesare pentru anumite materii grase in vederea obtinerii

diferitelor tipuri de emulsii = HLB necesar; HLB requiered = HLBr

mi
HLBamestec =  X i ×HLBi =  HLBi
m amestec

HLBR a unei substanţe lipofile se poate calcula si în funcţie de coeficientul de

distribuţie Kd al acesteia în sistemul dioxan-apă, care depinde si de hidrofilia
substanţei lipofile:
HLBR =12-10,27 K d , dacă K d  0,37
HLBR =5,75+6,60K d , dacă K d  0,37
35
 Emulgatorii – surfactanți
 Mecanisme
 scăderea tensiunii interfaciale, care determină
micşorarea energiei libere interfaciale;
 formarea unui film monomolecular în jurul picăturilor
fazei interne
 formarea unui strat dublu-electric la interfaţa emulsiei,
în cazul surfactanţilor anion-activi sau cation-activi

36
 Structura amfifilă --- surfactanţii se adsorb orientat la interfaţa
L/L:
 grupările polare spre apă
 radicalii hidrocarbonaţi spre lichidul uleios
 film monomolecular în jurul picăturilor fazei interne, elastic
şi continuu (concentraţia surfactantului este suficient de
mare), == barieră mecanică împotriva fuzionării picăturilor.

37
 Filmul monomolecular adsorbit la interfaţă se va curba fie spre
ulei, prin apropierea radicalilor hidrocarbonaţi apolari,
conducând o emulsie de tip U/A, fie spre apă, prin îndepărtarea
radicalilor hidrocarbonaţi apolari, conducând la o emulsie de tip
A/U.

 Regula lui Branckfort (faza externă a unei emulsii este lichidul în

care se dizolvă emulgatorul) săpunurile de sodiu şi potasiu
stabilizează emulsiile U/A, iar săpunurile de calciu şi aluminiu
stabilizează emulsiile A/U.

38
 Dacă surfactantul este anionic-activ sau cationic-activ, la
interfaţa emulsiei apare un strat dublu electric care acţionează
ca o barieră electrică care împiedică apropierea picăturilor fazei
interne.
 Reprezentarea schematică a stratului dublu electric

emulsie U/A stabilizată emulsie U/A stabilizată

cu surfactant anion-activ cu surfactant cation activ

Suprafeţele încărcate electric a două

picături de ulei ale unei emulsii U/A
şi contraionii stratului difuz din
faza apoasă - continuă.

39
 Emulgatorii– Coloizi macromoleculari hidrofili
(emulgatori secundari/pseudoemulgatori/
cvasiemulgatori)
 Mecanisme:
 creşterea vâscozităţii fazei externe a emulsiei
 diminuarea diferenţei dintre densităţile celor două faze ale
emulsiei
 formarea unu strat dublu electric, în cazul coloizilor
macromoleculari hidrofili ionogeni
 formarea unui film multimolecular în jurul picăturilor fazei
interne a emulsiei
 generarea unor bariere sterice în jurul picăturilor fazei
interne.

40
 Barieră sterică în jurul picăturilor
fazei interne
Film multimolecular creat de un coloid
macromolecular hidrofil

Moleculă de polimer adsorbită

la suprafaţa unei picături, cu porţiuni
aliniate la suprafaţă şi alte porţiuni
formând “bucle” sau “cozi”.

41
 Emulgatori – particule solide fin divizate
 Mecanism:
 crearea unui film solid în jurul picăturilor fazei interne,
care acţionează ca o bariere mecanică împotriva
coalescenţei picăturilor.

42
 Emulgatori – particule solide fin divizate
 Condiții principale:
 Dimensiuni foarte mici în raport cu dimensiunile picăturilor
fazei interne a emulsiei (0,1 μm), ---- un film solid compact
în jurul picăturilor fazei interne
 Uşoare (nu modifică forţa gavitaţională care acţionează
asupra picăturilor fazei interne)
 să fie umectate de ambele lichide ale emulsiei.

43
 Acţiunea protectoare la coalescenţă
 Optimă dacă particulele solide sunt umectate în mod egal de
ambele faze ale emulsiei.
 Umectarea particulelor solide ---- unghiul format de interfaţa
dintre cele două lichide ale emulsiei şi suprafaţa particulei
solide.

Forţele de tensiune interfacială solid-ulei, solid-apă şi ulei-apă şi a unghiului

format de interfaţa U/A cu un emulgator solid

44
Forţele de tensiune interfacială solid-ulei, solid-apă şi ulei-apă şi a unghiului
format de interfaţa U/A cu un emulgator solid

γSU =γSA +γ UA cosθ

 θ este unghiul format de interfaţa ulei-apă cu suprafaţa

particulei solide.
 Particulele solide sunt umectate în mod egal de cele două
lichide ale emulsiei dacă θ=90˚, deoarece în acest caz:
γSA =γSU
45
 În acord cu regula lui Bancroft, lichidul care umectează mai
bine un emulgator solid va deveni faza externă a emulsiei.
 Substanţele solide hidrofile stabilizează emulsiile de tip
U/A, deorece sunt umectate preferenţial de apă
 Hidroxid de aluminiu, bentonite;

 Substanțele solide lipofile stabilizează emulsiile de tip A/U,

deoarece sunt umectate mai ușor de către ulei
 Talc, cărbune.

46
Inversarea emulsiilor = fenomenul de schimbare a fazelor acestora.
Inversarea emulsiilor stabilizate cu emulgatori ionici – cu electroliţi.

1. Emulsie directă U/A (stabilizată cu un săpun de sodiu/potasiu) + soluţie cu ioni

ai unui metal divalent sau trivalent, în exces = emulsie indirectă A/U
(se formează un emulgator lipofil --- emulsie A/U).

Capacitatea de inversare a emulsiilor de către cationii unor metale di- şi trivalente

creşte în ordinea:
Mg 2+ <Ca 2+ <Ba 2+ <Pb2+ <Al3+
2. Emulsiile stabilizate cu emulgatori neionici pot fi inversate prin încălzire la o
temperatură dată: TIF = este temperatura la care proprietăţile hidrofile şi lipofile
ale emulgatorului sunt în echilibru = temperatură HLB.

OBS. Pentru stabilitatea fizico-chimică a macroemulsiilor, emulgatorii neionici

trebuie sa aiba TIF mai mare decat temperatura de depozitare a emulsiilor.

47
 Metoda conductibilităţii electrice
 Metoda reologică
 Metoda diluţiei
 Metoda coloranţilor selectivi

48
 Emulsii - diametrul particule 10-100 nm
 formă intermediară între dispersiile micelare şi
emulsiile propriu-zise.
 Componenţi:
 faza hidrofilă
 faza lipofilă
 surfactant principal
 cosurfactant
 alcool cu număr mediu de atomi de carbon (C5-C10).

49
 Sistemedisperse limpezi sau usor tulburi ;
 Emulgatori – surfactanti - obtinere
 La o concentratie in solutie = CCM, care formeaza
micele de asociatie ;
 La o concentratie in solutie > CCM , picatura de ulei
este solubilizata intramicelar.
 La adaosul solutiei micelare astfel formate a unui alcool
mediu (pentanol),micela de asociatie devine mixta (2
surfactanti), isi mareste volumul, permite adsorbtia
unei cantitati mai mari de ulei ,rezultand o
microemulsie (“sistem micelar umflat/imbibat”).

50
 Clasificare
 După natura fazelor:
 microemulsii de tipul U/A sau L1 (picăturile emulsiei sunt
constituite dintr-un nucleu lipofil, înconjurat de un film mixt
de surfactant şi cosurfactant)
 microemulsii de tipul A/U sau L2 (picăturile emulsiei sunt
constituite dintr-un nucleu hidrofil, înconjurat de un film mixt,
de surfactant şi cosurfactant)

apă ulei

ulei apă

surfactant surfactant
cosurfactant cosurfactant

Filmul interfacial mixt de surfactant şi cosurfactant

51
 Preparare
 Microemulsia directă L1
 prepararea unei macroemulsii inverse A/U, stabilizată cu
un surfactant lipofil, în care se adaugă, prin titrare,
cosurfactantul.
 Microemulsia inversă L2
 prepararea unei macroemulsii directe U/A, stabilizată cu
surfactant hidrofil, în care se adaugă, prin titrare,
cosurfarctantul.
 Apariția unui gel vâscoelastic.
 La cantități suplimentare de cosurfactant, gelul
vâscoelastic se fluidizează.
 Inversarea fazelor macroemulsiei, cu formarea
microemulsiei.
52
 Cosurfactantul scade tensiunea interfacială apă-ulei până la o
valoare negativă.
 Microemulsiile --- Stabilitate termodinamica mare!

Microemulsii Macroemulsii
Dimensiunile picăturilor 10 - 100 nm peste 400 nm
fazei interne
Numărul de componenţi 4 componenți 3 componenți

Concentraţia surfactantului +++ _

Stabilitatea termodinamică +++ -

Proprietăţile optice Izotrope optic Anizotrope optic

Proprietăţile reologice
Transparente Opace
Curgere newtoniana 1. Diluate = Newtoniana
2. Concentrate = Nenwtoniana
3. Emg. coloizi
macrom.hidrofili=
pseudoplastica/plastica
4. Vascoase = plastică
53
 Utilizări:
 Solubilizarea substanţelor medicamentoase
 Dermatocosmetologie/cosmetologie
 Vehicule pentru medicamente şi substanţe utilizate în
cosmetică, în diverse forme farmaceutice
 Administrate pe cale orală, parentală, oftalmică şi cutanată.

 OBS.
 Sunt preparate la temperatura camerei ----- vehicule
pentru substanțele termosensibile

54
 Formularea substanţelor medicamentoase ca emulsii --
-- avantaje.
 Emulsiile orale şi topice elimină aspectul, gustul şi
mirosul dezagreabil al unor SM, prin includerea
acestora în faza internă a emulsiei şi a corectorilor de
culoare gust sau miros în faza externă.
 laxative (parafină lichidă, ulei de ricin)
 ulei de peşte
 vitaminele liposolubile emulsii de tip U/A

 preparatele nutritive

55
 Biodisponibilitate mare --- emulsiile - absorbţie
crescută a substanţelor medicamentoase liposolubile
 Vitamina A ca emulsie decât ca soluţie.
 Emulsiile perfuzabile (alimentarea artificială) - cu substanţe
nutritive (glucide, lipide şi proteine)
 Capacitate de protecție a SM
 oxidare sau hidroliza
 Eliberarea controlată şi la ţintă a SM

56
Sisteme disperse grosiere

57
 Definitii – in sens larg....
 sisteme disperse microetergene sau grosiere S/L,
formate din una sau mai multe faze solide
dispersate intr-un mediu lichid.
 Dimensiunile particulei fazei dispersate sunt
cuprinse între 0,1 μm şi 100 μm
 Exemple:
 Caracteristici:

Hidrofobilicitatea/hidrofilicitatea particulelor
fazei dispersate

58
1. Stabilitatea cinetică (stabilitatea la sedimentare)
a suspensiilor farmaceutice
 Stabilitatea dimensiunii particulelor unei suspensii
farmaceutice.

2. Stabilitate agregativa

59
 Legea lui Stokes (....) 2 r  ρ-ρ0  g
2

v=
9 η
viteza de sedimentare în câmp gravitaţional a partic. solide:
 direct proporţională cu pătratul razei particulei r
 diferenţa dintre densitatea picăturii şi densitatea fazei continue
 invers proporţională cu vâscozitatea fazei continue.
 Se aplicată riguros suspensiilor dacă:
particulele fazei dispersate au formă sferică
viteza de sedimentare a particulelor fazei dispersate este
suficient de mică pentru a nu se produce turbioane
raza particulelor fazei dispersate este mai mare decât o valoare
minimă, numită rază critică: 1/4
 40kT 
rc   
      0  g 
diluţia suspensiilor este suficient de mare, pentru ca particulele
fazei dispersate să nu se frece între ele
60
 Sisteme instabile termodinamic;
 Tendinta de agregare – suspensiile concentrate
 Explicata cu ajutorul teoriei DLVO….

VT =VA +VR

Suspensii :
- sediment defloculat
- sediment floculat

61
 VT =VA +VR Graficul energiei potenţiale
de interacţiune dintre
două particule ale fazei
dispersate ale unei
suspensii prezintă un
VT =VA +V R maxim şi două minime.

VT =VA +VR

Agregarea particulelor fazei dispersate are loc:

la nivelul minimului primar
la nivelul minimului secundar,
în funcţie de gradul de defloculare sau floculare al suspensiei.
Agregarea particulelor defloculate are loc la nivelul minimului primar,
iar agregarea particulelor floculate are loc la nivelul minimului secundar.

62
 Sediment floculat  Sediment defloculat
 Minim secundar  Minim primar (< 1A°)
(floculare reversibila);  Particulele defloculate
 Particulele sedimenteaza functie de
sedimenteaza ca dimensiunea lor;
flocoane;  “Pachetare simpla”cu
 Lichidul supernatant expulzarea lichidului
clar dintre particule:
 Sedimente:  Lichid supernatant
 Voluminoase; tulbure;
 Afânate;  Sedimente:
 Usor redispersabile  Compacte;

 Greu redispersabile

 EA >ER

63
 Parametrii de sedimentare:
 Indicele de sedimentare F = raportul dintre volumul final al
sedimentului, VF, şi volumul iniţial al suspensiei, V0 :

VF H F
F 
V0 H 0

unde:
….

64
  2. Gradul de floculare , este egal cu raportul dintre
indicele de sedimentare al suspensiei floculate, Ffloculat , şi
indicele de sedimentare al suspensiei defloculate, Fdefloculat
Ffloculat
β=
Fdefloculat
VF,floculat VF,defloculat
Ffloculat = Fdefloculat =
V0 V0
V0 = volumul inţial al suspensiei
VF,floculat = volumul final al sedimentului floculat
VF,defloculat = volumul final al sedimentului defloculat,

VF,floculat
β= β>1
VF,defloculat
Obs. La sedimentul complet defloculat :- apare fenomenul de “caking” –
“pietrificare” - de evitat la formularea suspensiilor farmaceutice!
65
 Obtinerea de flocoane usor redispersabile:
 Modificarea adancimii minimului secundar prin:
 Adaos de electroliti (ex. fosfati) – cu incarcatura electrica
diferita de cea a particulelor sistemului dispers;
modificarea sarcinii de pe particulele solide din suspensie:
 Agenti de floculare pentru suspensiile farmac.:
Ex. 1) pentru particule cu sarc. + :
- acid aminat cu Gm mare;
- gelatina la un pH > pH-ul pct-ului izoelectric.
2) pentru particule cu sarc. - :
- fosfati (monosodic, monopotasic);
-compusi de amoniu cuaternar.
Suspensiile pot sedimenta, dar sunt usor redispersabile
Etotal apartine minimului secundar.

66
Legatura intre procesul “caking”, potentialul electrocinetic zeta si volumul
de sedimentare – suspensia de Bismut subnitric cu adaus de fosfat
monopotasic:

 + fosfat diacid de potasiu, KH2PO4, (treptat) într-o suspensie defloculată de

azotat de bismut (III) în apă distilată, (sediment pietrificat)
 Ionii fosfat diacid, H2PO4-, micşorează potenţialul electrocinetic zeta al
suspensiei.
 Suspensia devine defloculată
 Indicele de sedimentare creşte ------ o valoare maximă, ------- constant.
 + în continuare KH2PO4, potenţialul electrocinetic zeta al particulelor suspensiei
scade în continuare, devenind negativ, suspensia devine defloculată, şi poate
forma, din nou, un sediment pietrificat.

67
 Conditii:
 viteza mica de sedimentare a particulelor fazei
dispersate;
 precipitatele rezultate în urma sedimentării să
poată fi uşor redispersate uniform, prin agitare,
in întreg volumul suspensiei;
 vâscozitatea suspensiei să permită curgerea
suspensiei (din recipient, pentru administrare);
 distribuţia particulelor după dimensiuni să
rămână aproximativ constantă pe întreaga
perioadă de conservare, preconizată.

68
 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE
• starea de agregare a mediului de dispersie
şi a fazei dispersate
F1 / F2 Faza Mediul de Tipul de sistem
dispersată dispersie dispers
G1 / G2 gaz gaz nu există
L1 / G2 lichid gaz aerosol lichid
S1 / G2 solid gaz aerosol solid
G1 / L2 gaz lichid spumă
L1 / L2 lichid lichid emulsie
S1 / L2 solid lichid suspensie
G1 / S2 gaz solid spumă solidă
L1 / S2 lichid solid emulsie solidă
S1 / S2 solid solid suspensie solidă
Aerosoli
Spume
Geluri
 Un aerosol este un sistem dispers cvasistabil,
alcătuit dintr-o fază solidă sau lichidă dispersată
într-un gaz, în general aerul. Particulele fazei
dispersate ale unui aerosol au dimensiuni în
general mai mici decât 50 nm, apartin domeniului
coloidal.
 Aerosolii farmaceutici sunt sisteme
medicamentoase conditionate in recipiente
speciale, inchise etans, din care produsele sunt
expulzate prin intermediul unui gaz propulsor.

71
 Factoriifizico-chimici care afecteaza stabilitatea
aerosolilor in general, si a aerosolilor farmaceutici
in special sunt :
 Stratul dublu electric ;
 Rezistenta aerului la deplasarea particulelor ;
 Greutatea picaturilor ;
 Miscarea browniana.

Substante medicamentoase conditionate ca aerosoli:

bronhodilatatoare, antiseptice, antifungice, sustanţe
anestezice locale, antibiotice, etc.

72
 Tipuri de aerosoli farmaceutici:
 aerosoli pentru terapia de inhalare (actiune
sistemica), la care se urmăreşte ca particulele (lichide
sau solide) să rămână dispersate în aer o perioadă cât
mai mare de timp. Dimensiunile particulelor – mici,
efectul terapeutic se instaleaza rapid.
 aerosoli pentru acoperirea unor suprafeţe ale
corpului ce urmează a fi tratate (actiune locala):
particulele pot avea dimensiuni mult mai mari;
 spume, adică mici bule de gaz formate prin
expansiunea gazului propulsor în interiorul unor soluţii
sau emulsii ale substanţei medicamentoase.

73
 Sisteme disperse grosiere, inalt concentrate, de
gaz in lichid (G/L).
 Particulele – forme poliedrice.
 “Spuma poliedrica”

 Caracteristici:
 Rigiditate (lipsa miscarii browniene);
 Caracteristici structurale de emulsii inalt concentrate
 Necesita agenti de spumare (stabilizatori)….
 Stabilitatea spumelor – exprimata prin “timpul de
viata”, “taria” spumei…
74
 Factori:
 Drenajul pelicular;
 Difuzia gazelor;
 Vascozitatea mediului lichid;
 Efectele stabilizatoare ale agentilor de spumare asupra
stratului dublu electric;
 Elasticitatea superficiala a peliculei de lichid.

Distrugerea spumelor: agenti antispumanti (HLB=1-3, ex.

ulei de parafina, alcool cetilic).

75
 Sisteme disperse, semisolide, cu structură
tridimensională, în ochiurile cărora se găseşte un
lichid.
 Obtinere - din soli (sisteme coloidale) prin
gelifiere.
 Clasificare - criterii:
 după natura fazei dispersate care formează reţeaua
tridimensională a gelului:
 geluri anorganice: gelurile de bentonită, silicatul de
aluminiu şi magneziu, hidroxidul de aluminiu şi hidroxidul
de magneziu.
 geluri organice: guma arabică, gelurile de gelatină, agar,
hidroxipropilmetilceluloză, CMCNa, colagen, chitosan, ...
 gelurile de gelatină şi agar se mai numesc şi geluri termice deorece
se lichefiază la cald şi se reformează la răcire.
76
  după natura lichidului din ochiurile reţelei
tridimensionale:
 hidrogeluri
 organogeluri.

 Hidrogelurile reprezintă reţele tridimensionale de

lanţuri polimerice hidrofile în care sunt prezente
reticulări fizice sau chimice. Prin ochiurile reţelei de
particule înlănţuite circulă lichidul dispersant ce
conţine adesea şi particule izolate. Forţele de
coeziune dintre particule acţionează numai la capete
(muchii, colţuri), iar pe laturile reţelei rămân pelicule
protectoare de absorbţie şi solvatare, care ecranează
forţele de atracţie dintre particule.

77
 lanțurile macromoleculare reticulate prin forțe de
natură fizică → geluri fizice, geluri formate prin
legături secundare, reversibile sau de tip II.
 Formarea gelurilor prin reticulare fizică se datorează
interacțiunilor fizice puternice dintre lanțurile
macromoleculare: legături de hidrogen, interacții
hidrofobe și complexare (cu ioni metalici).
 lanțurile macromoleculare reticulate prin legături
covalente → geluri chimice, ireversibile, permanente
sau de tip I.
 În acest caz rețeaua de gel poate fi distrusă doar prin
ruperea legăturilor covalente. Legăturile de natură
chimică fiind mai puternice decât cele de natură fizică,
rețeaua tridimensională a gelurilor chimice este mai
rezistentă la acțiunea diferiților factori decât a celor
fizice. 78
 Tixotropia = fenomenul de trecere reversibilă şi
izotermă a gelului în sol sub influenţa unei acţiuni
mecanice (agitaţie, vibraţie).
 Sinereza = maturizarea gelului, care constă de fapt în
concentrarea gelului, care ia forma vasului în care se
află şi separarea treptată a unor soluţii foarte diluate
de electroliţi şi fază dispersă.
 Histereza = fenomenul de rămânere în urmă a
temperaturii de gelifiere faţă de cea de topire.
 Îmbibarea = fenomenul de absorbţie spontană a
lichidelor. În funcţie de cantitatea de lichid absorbită
distingem:
 geluri cu îmbibare parţială
 geluri cu îmbibare nelimitată.
79
 Uscarea = fenomenul de pierdere spontană a lichidului
de dispersie. Mediul de dispersie este reţinut în două
moduri:
 ca umiditate legată = stratul de solvatare (partea legată
absorbtiv)
 ca umiditate nelegată = partea reţinută datorită structurii
capilare a gelului şi care poate fi foarte uşor îndepărtată.
 Cantitatea de apă legată poate fi destul de mare - de
exemplu la gelatină ea reprezintă 40% din umiditate.
Schimbarea raportului între apa legată şi cea nelegată
explică rezistenţa multor plante la îngheţ sau secetă,
îmbătrânirea fiziologică a ţesuturilor.

80
 materiale utilizate pe scară largă în toate domeniile;
 în domeniul biomedical - numeroase aplicații:
 sisteme de cedare a medicamentelor cu diferite căi de
administrare
 ingineria tisulară și regenerativă, sub forma diferitelor
dispozitive medicale.
 polimer: „poly” (multe) și „meres” (părți).
 Polimerii - entități formate dintr-un număr mare de
unități ce se repetă, identice sau diferite, numite
unități structurale, conectate prin legături covalente
→ moleculele polimerilor = macromolecule, catene
sau lanțuri polimerice. Pe catenele principale pot fi
grefate grupe funcționale și/sau catene laterale
(secundare).
81
 unitățile repetitive din structura polimerului = unități
structurale, monomere sau meri, iar procesul de
obținere din monomeri – polimerizare, respectiv
policondensare, depinzând de structura monomerilor.
 numărul de unități structurale din lanțul polimeric =
grad de polimerizare, n, și caracterizează lungimea
sa. Pentru polimeri cu același tip de unități
structurale, n servește la determinarea masei molare
a polimerului, aceasta fiind produsul dintre masa
molară a unității structurale și gradul de
polimerizare.
 polimerii formați din același tip de unități structurale
= homopolimeri, iar cei ce conțin unități structurale
diferite – copolimeri.
82
 Clasificare – diferite criterii, unul dintre cele mai
importante fiind în funcție de gradul de solubilitate:
 solubili;
gonflabili;

 insolubili.
 Pentru aplicațiile farmaceutice o atenție deosebită
este acordată polimerilor solubili și gonflabili în apă,
ultimii formând hidrogeluri cu consistență diferită.
 Hidrogelurile pot îngloba o serie de medicamente
solubile sau dispersabile în apă → utilizarea ca
sisteme de cedare a substanţelor medicamentoase
sigure și eficiente, formularea putând fi modelată în
vederea obținerii unei cedări controlate a
medicamentului la locul de administrare, în scopul
obținerii unui anumit efect terapeutic. 83
 1.1. Tehnici spectrale
 Spectroscopie în infraroșu
 Spectroscopie Raman
 Spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară
 Spectroscopie prin dicroism circular
 1.2. Metode microscopice
 Microscopie optică
 Microscopie electronică de transmisie
 Microscopie electronică de baleiaj

 1.3. Metode termice

 Termogravimetrie
 Calorimetrie diferențială dinamică
 Alte metode termice

 1.4. Metoda unghiului de contact

 1.5. Metode reologice
 Fluide vâscoase
 Fluide vâscoelastice 84
SISTEME DISPERSE
• Sistem dispers
• Sistem format din cel puţin 2 faze în
care una sau mai multe faze sunt
dispersate într-o altă fază.
 faza dispersată = faza discontinuă
(1)
 faza de dispersie = faza continuă
= mediu de dispersie (2)
• Măsura dispersiei

• Dimensiunea transversală a particulelor

fazei dispersate
• Gradul de dispersie
• Aria (suprafaţa) specifică
 DIMENSIUNEA TRANSVERSALĂ
• a
• [a] = cm
• particule de forme diferite:
• sferice
• fire lungi încolăcite
• lamele diametru echivalent
• eliptice =δ
• Sisteme monodisperse
• Sisteme polidisperse
 GRADUL DE DISPERSIE

1
• D=
a
• Valoarea reciprocă a dimensiunii transversale
a particulelor

• [D] = cm-1
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ

s12
s
• spec
=
V1
• Aria interfeţei unităţii de volum a fazei
dispersate

• [sspec] = cm-1

• s12 = aria interfacială dintre fazele 1 şi 2 ale

sistemului
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ

s12 4r 3 6 2
s• spec =   
V1 4r 3
r d
3
• r = raza particulei
• d = diametrul particulei
 ARIA (SUPRAFAŢA) SPECIFICĂ


sspec =    D
•

• β = coeficient numeric ce ţine cont de forma
particulei
• δ = diametrul echivalent
• D = grad de dispersie
 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE
• variaţia sspec în funcţie de δ, respectiv D
sspec (cm - 1)
Sistem
d(cm )
Sisteme grosier - 3
disperse d  1 ×10 sspec  1 ×103
Sisteme - 3 - 5 3 5
microeterogene 1 ×10  d  1 ×10 1 ×10  sspec  1 ×10
Sisteme
ultramicroetero- - 5 - 7 5 7
gene (coloidale) 1 ×10  d  1 ×10 1 ×10  sspec  1 ×10
Sisteme cu - 7
dispersie 1 ×10  d -
moleculară
 CURBA DE DISPERSIE
• variaţia sspec în funcţie de δ, respectiv D

Sspec

10-7 10-5 10-3 δ (cm)

 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE
• starea de agregare a mediului de dispersie
şi a fazei dispersate
F1 / F2 Faza Mediul de Tipul de sistem
dispersată dispersie dispers
G1 / G2 gaz gaz nu există
L1 / G2 lichid gaz aerosol lichid
S1 / G2 solid gaz aerosol solid
G1 / L2 gaz lichid spumă
L1 / L2 lichid lichid emulsie
S1 / L2 solid lichid suspensie
G1 / S2 gaz solid spumă solidă
L1 / S2 lichid solid emulsie solidă
S1 / S2 solid solid suspensie solidă
 CLASIFICAREA SISTEMELOR
DISPERSE (COLOIDALE)

• Sistemele coloidale = SOLI

• aerosoli - L1 / G2, S1 / G2
• liosoli - G1 / L2, L1 / L2, S1 / L2
• hidrosoli
• organosoli
• alcoosoli
• eterosoli
• benzensoli
CLASIFICAREA SISTEMELOR DISPERSE
(COLOIDALE)
• interacţiunea (afinitatea) fazei disperse cu
mediul de dispersie
• dispersii coloidale liofobe
• lipofobe
• hidrofobe
• dispersii coloidale liofile
• lipofile
• hidrofile
• soluţii adevărate ale unor
polimeri solubili în apă
• hidrosoluri
 METODE DE PREPARARE A
DISPERSIILOR COLOIDALE
• dispersii coloidale liofobe
I. metode de dispersare
1. mori coloidale
2. generator de ultrasunete
II. metode de condensare
1. obţinerea de soluţii suprasaturate
a. schimbarea solventului
b. scăderea temperaturii soluţiilor
c. reacţie chimică
FENOMENE GENERALE ŞI
PROPRIETĂŢI ALE
SISTEMELOR COLOIDALE
 FENOMENE INTERFACIALE
I. Tensiunea şi energia interfacială/superficială
I.1. Sistem bifazic L/G
I.2. Sistem bifazic L/L; S/L; S/G

II. Fenomene la interfaţa lichid/vapori (L/G)

II.1. Căderea presiunii de vapori la nivelul unei suprafeţe
curbate. Ecuaţia Young-Laplace
II.2. Efectul tensiunii superficiale asupra presiunii de
vapori. Ecuaţia Kelvin.
II.2.1. Condensarea capilară
 FENOMENE INTERFACIALE
III. Fenomene la interfaţa lichid/lichid (L/L). Forţe
de coeziune şi adeziune. Împrăştierea şi
unghiul de împrăştiere.

IV. Fenomene la interfaţa lichid/solid (L/S).

Unghiul de contact.

V. Metode pentru determinarea tensiunii

superficiale şi interfaciale.
 I. TENSIUNEA ŞI ENERGIA
INTERFACIALĂ
 Sistem eterogen
 2 faze nemiscibile (α şi β)
 interfaţă = interfază (bidimensională)
 strat interfacial = strat superficial = regiune
interfazică (tridimensională)
I. TENSIUNEA ŞI ENERGIA
INTERFACIALĂ

Strat superficial

Schema unei secţiuni transversale a unui sistem

eterogen bifazic
 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G
 Sistem bifazic
 stare lichidă
 stare de vapori în echilibru cu faza lichidă

 Forţe de coeziune
 Forţe de adeziune
 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G
 presiune internă
 suprafaţă interfazică minimă
 membrană elastică
dw  dn  dA
 lucru mecanic
dw  dA
dw = lucru mecanic
dn = nr. de molecule aduse la interfaţă
dA = creşterea ariei interfeţei dintre fază
lichidă (β) şi faza de vapori (α)
 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G
a b
dw¢= g dA
a b dw ¢
g =
dA
g a b = lucrul mecanic necesar pentru
crearea unităţii de suprafaţă
 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G
superficială (α = gaz, β = lichid)
a b
g = tensiune
interfacială (α,β = lichide)
(α = solid, β = gaz)
(α = solid, β = lichid)
a b
dw ¢> 0 Þ g > 0
a
dw = - pdV + g dAb
I.1. SISTEM BIFAZIC L/G

Dispozitiv pentru determinarea

tensiunii superficiale în
experimentul Dupré

Δx

F
 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G

D A = 2 ×l ×D x F ×D A
W=
W = F ×D x 2 ×l

W F
= = g
D A 2 ×l
 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G
F
g= = tensiunea superficială = forţa
2 ×l care revine la unitatea de lungime
[g ]CGS = dyne / cm
2
[g ]CGS = ergi / cm
[g ]SI = N / m
2
[g ]SI = J / m
 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G
Semnificaţia termodinamică a tensiunii superficiale

dU = dq + dw
dq = TdS dU rev = TdS - pdV + gdA
(ec.1)
dw = - pdV + gdA

G = H - TS G = U + pV - TS
H = U + pV
 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G
Semnificaţia termodinamică a tensiunii superficiale
G = U + pV - TS
dG = dU + pdV + Vdp - TdS - SdT

dG rev = T dS - pdV + gdA + pdV +

+ Vdp - T dS - SdT

dGrev = gdA + Vdp - SdT

 I.1. SISTEM BIFAZIC L/G
Semnificaţia termodinamică a tensiunii superficiale

dGrev = gdA + Vdp - SdT

Condiţii izoterm-izobare (p,T = cst.)
dp = 0, dT = 0

ædG ÷ö
ç
dG rev = gdA Þ g = ç ÷
çè dA ÷÷ø
p,T
 I.2. SISTEM BIFAZIC L/L
1. lichidul rămâne sub formă de picături la
suprafaţa celuilalt lichid

• Fcoez > Fadez

2. lichidul se etalează la suprafaţa celuilalt
lichid

• Fcoez < Fadez g int erf < g sup erf

 II. Fenomene la interfaţa
lichid/vapori (L/G)
II.1. Căderea presiunii de vapori la nivelul unei
suprafeţe curbate. Ecuaţia Young-Laplace
2 ×g
p int - p ext =
r = raza de curbură a interfeţei
r
g = tensiunea superficială (interfacială)
Δp = diferenţa de presiune
Ecuaţia Y-L evaluează diferenţa presiunilor din
faze separate de interfaţă
 II.1. Fenomene la interfaţa L/G
Deducerea ecuaţiei Young-Laplace

Raza bulei de vapori

creşte cu mărimea dr

Cavitate sferică
cu aer într-un lichid
 II.1. Fenomene la interfaţa L/G
Deducerea ecuaţiei Young-Laplace

dG = g ×dA = 4p r g 2

Aria bulei de vapori devine:

2 2 2
A = 4p(r + dr) = 4p(r + 2rdr + dr ) ;
2
; 4p r + 8p rdr
Deci, aria bulei de vapori creşte cu mărimea:

A = 8p rdr
 II.1. Fenomene la interfaţa L/G
Deducerea ecuaţiei Young-Laplace
4p 3
V= r
3
Volumul bulei de vapori devine:
4p 3 4p 3 2 2 3
V = (r + dr) = (r + 3r dr + 3rdr + d r ) ;
3 3
4p 3
; r + 4p r2dr
3
Deci, volumul bulei de vapori creşte cu mărimea:

2
V = 4p r dr
 II.1. Fenomene la interfaţa L/G
Deducerea ecuaţiei Young-Laplace
Energia liberă superficială devine:

D G = gD A = g ×8p rdr
2
D w = V ×D p = D p ×4p r dr
Dw = DG
2 2g
D p ×4p r dr = g ×8p rdr Û D p = > 0
r
 II. Fenomene la interfaţa
lichid/vapori (L/G)
II.2. Efectul tensiunii superficiale asupra
presiunii de vapori. Ecuaţia Kelvin.

Ecuaţia Kelvin evaluează

presiunea vaporilor de deasupra
unei interfeţe plane sau curbate
 II. 2. Fenomene la interfaţa L/G
æp ÷ ö 2 ×V l ×g
ç ( ) centrul de curbură
1. R T ln çç ÷ ÷ = + este în faza lichidă
çè p0 ø÷
÷ r (lichidul “nu udă”
pereţii vasului)
æp ö 2 ×V l ×g
ç
2. R T ln çç ÷
÷ ( ) centrul de curbură
÷
÷
= -
çè p0 ø
÷ r este în faza de vapori
(lichidul “udă” pereţii
p = presiunea de vapori deasupra vasului)
suprafeţei curbate
p0 = presiunea de vapori la o suprafaţă
plană
r = raza de curbură a interfeţei
 II. 2. Fenomene la interfaţa L/G
Consecinţe ale ecuaţiei Kelvin:
1. r  ∞  p = p0
p
2. > 1 Û p > p0 lichidul “nu udă”
p0 pereţii vasului
p
­Û r ¯
p0
p lichidul “udă”
3. < 1 Û p < p0 pereţii vasului
p0
 II. 2.1. Fenomene la interfaţa L/G
Condensarea capilară
Se consideră 2 vase capilare cu raze r1 şi r2,
introduse într-un lichid care “udă”pereţii vasului.
æp ö 2 ×V l ×g
ç ÷ ( )
R T ln çç ÷ 1
÷ = - 2 ×V l ×g é
çè p0 ø÷
÷ r1 p1 ( ) ê1 1 ùú
ln = ê - ú
æp ö 2 ×V l ×g p2 RT r r
ç ÷ ( ) êë 2 1ú
û
R T ln çç ÷ 2
÷ = -
÷
çè p0 ø
÷ r2
II. 2.1. Fenomene la interfaţa L/G
Observaţii:
a. r1 < r2  p1 < p2  vaporii trec de la presiune mai
mare la presiune mai mică = condensare capilară

b. r1 > r2  p1 > p2  vaporii trec de la presiune mai

mică la presiune mai mare (lichidul “nu udă”pereţii
vasului).
 II. 2. Fenomene la interfaţa L/G
Observaţii:
4. Ecuaţia Kelvin pentru un compus ionic MmNn
2 ×V l ×g
() 2M ×g a S
= = RT ln = (m + n )RT ln
r r ×r a0 S0
a = activitatea substanţei dizolvate în echilibru cu o suprafaţă sferică
a0 = activitatea substanţei dizolvate în echilibru cu o suprafaţă plană
V = volum molar (M/ρ)
S = solubilitatea molară a substanţei dizolvate în echilibru cu o
suprafaţă sferică
S0 = solubilitatea molară a substanţei dizolvate în echilibru cu o
suprafaţă plană
 III. Fenomene la interfaţa
lichid/lichid (L/L)
Forţe de coeziune şi adeziune. Împrăştierea şi
unghiul de împrăştiere.

1. lichidul rămâne sub formă de picături la

suprafaţa celuilalt lichid

• Fcoez > Fadez

2. lichidul se etalează la suprafaţa celuilalt lichid

• Fcoez < Fadez

 III. Fenomene la interfaţa L/L
1. Lucru de adeziune (Wadez)
• Energia pe cm2 de interfaţă, eliberată la
eliminarea unei interfeţe şi formarea a două noi
suprafeţe libere de natură diferită.
• Wadez = - energia pe cm2 cedată la formarea
interfeţei
wadez = gA + gB - gAB
Wadez este numeric egală cu diferenţa dintre suma
tensiunilor superficiale ale suprafeţelor libere formate
şi tensiunea interfacială a interfeţei eliminate.
III. Fenomene la interfaţa L/L

Reprezentarea
schematică a lucrului de
adeziune la interfaţa L/L

Wadez = gA + gB - gAB
 III. Fenomene la interfaţa L/L
Lucru de coeziune (Wc)
• Energia pe cm2 de interfaţă, necesară pentru a
produce noi suprafeţe libere ale aceleiaşi faze.
• Wcoez= - energia pe cm2 cedată la aducerea în
contact a 2 suprafeţe ale aceluiaşi lichid

Wcoez = 2gAsau2gB
Wcoez este numeric egală cu suma tensiunilor
superficiale ale suprafeţelor libere formate.
III. Fenomene la interfaţa L/L
Wcoez = 2gAsau2gB

Reprezentarea
schematică a lucrului de
coeziune la interfaţa L/L
III. Fenomene la interfaţa L/L
Lichidul A se etalează peste lichidul B.

SA = Wadez - Wcoez = gA + gB - gAB -

- 2gA = g B - (g A + g AB ) > 0

S = coeficient de etalare (împrăştiere)

Comportarea lichidului A în contact cu suprafaţa lichidului B

pentru un coeficient de etalare mai mare decât zero
 IV. Fenomene la interfaţa
lichid/solid (L/S)
Udarea. Unghiul de contact
1. lichidul se adună în picături pe suprafaţa solidului
(lichidul “nu udă” solidul)

• Fcoez > Fadez

2. lichidul se împrăştie la suprafaţa solidului (lichidul
“udă” solidul)

• Fcoez < Fadez

3. cazuri intermediare când picăturile formează cu
suprafaţa solidului un unghi de contact (lichidul “udă
parţial” solidul)
 IV. Fenomene la interfaţa L/S
Unghiul de contact
• se notează cu θ
• este măsurat în partea în care se găseşte lichidul
• are valori cuprinse între 00 şi 1800
• depinde de raportul dintre forţele de coeziune ale
lichidului şi forţele de adeziune
• când θ = 1800 udarea nu are loc
• când θ = 00 udarea este completă
IV. Fenomene la interfaţa L/S

θ=00 θ=1800
Udarea unui solid de către lichide diferite

θ <900 θ =900 θ >900

 IV. Fenomene la interfaţa L/S
Ecuaţia Young
• la echilibrul tensiunilor interfaciale gSG , gSL, gLG

gSG = gSL + gLG ×cos q

 IV. Fenomene la interfaţa L/S
Ecuaţia Young
1. θ = 1800 (cos θ = -1 )
gSL = gSG + gLG
2. θ = 00 (cos θ = +1 )
gSG = gSL + gLG
3. a) θ (00,900)  solide liofile (hidrofile)
b) θ (900,1800)  solide liofobe (hidrofobe)
gSG - gSL
cos q =
g LG
 IV. Fenomene la interfaţa L/S
Wadez(SL) = gSG + gLG - gSL Ecuaţia Dupré

(cos θ = -1 )
g = g + g ×cos q
SG SL LG Ecuaţia Young

Wadez = g LG (1 + cos q)

Reprezentarea schematică
a lucrului de adeziune la
interfaţa L/S
 IV. Fenomene la interfaţa L/S
Wc = 2gLG
Reprezentarea schematică
a lucrului de coeziune la
interfaţa L/S

S = Wadez - Wcoez
S = gLG (cos q- 1)
S = coeficient de împrăştiere
 IV. Fenomene la interfaţa L/S
Histereza unghiului de contact

1. Suprafaţă plană orizontală, perfect curată, nerugoasă,

omogenă, izotropă, nedeformabilă, nereactivă
• valoare unică unghi de contact
2a. Suprafaţă solidă imperfectă (heterogenă, rugoasă)
2b. Materiale poroase (bureţi spongioşi, pulberi)
• valori distincte ale unghiului de contact
• unghi de contact aparent
• histereza unghiului de contact = diferenţa dintre
valoarea maximă a unghiului de contact şi valoarea
minimă a acestuia
IV. Fenomene la interfaţa L/S
Histereza unghiului de contact

a) la 0,00s b) la 1,82s c) la 5,47s d) la 9,72s

Forma picăturii la diferite intervale de timp pentru un burete de

colagen (1,2%) cu doxiciclină (0,2%)
IV. Fenomene la interfaţa L/S
Histereza unghiului de contact

a) la 0,00s b) la 1,82s c) la 5,47s d) la 9,72s

Forma picăturii la diferite intervale de timp pentru un burete

colagenic (1,2%) cu doxiciclină (0,2%) şi acid tanic (10%), pH=3,8
 V. Metode pentru determinarea
tensiunii superficiale şi interfaciale
Metoda picăturilor (metoda stalagmometrică)

Stalagmometru
 V. Metode pentru determinarea
tensiunii superficiale şi interfaciale
Metoda picăturilor (metoda stalagmometrică)

G= F mL = masa picăturii de lichid,

L = tensiunea superficială a lichidului
r = raza tubului capilar al stalagmometrului
mL g  2rL g = acceleraţia gravitaţională
L = densitatea lichidului
VL = volumul picăturii

mL  L VL V = volumul de lichid delimitat de reperele

stalagmometrului
nL = numărul de picături care se desprind la curgerea
volumului V
V
VL  V L Vg
nL L g  2rL  L 
nL 2rnL
 V. Metode pentru determinarea
tensiunii superficiale şi interfaciale
Metoda picăturilor (metoda stalagmometrică)
L Vg 0 Vg
L  0 
2rnL 2rn0

L L n0
 
 0 0 nL
r n0
g = g0 .
r0 n
FENOMENE GENERALE ŞI
PROPRIETĂŢI ALE SISTEMELOR
COLOIDALE
 ADSORBȚIA
 Fenomenul de adsorbție
 Parametrii caracteristici fenomenului de adsorbție
 Adsorbtia la interfețe lichide
 Proprietăți termodinamice de exces
 Izoterma de adsorbtie Gibbs (L/G; L/L)
 Adsorbția la interfete solide (S/G)
 Izoterma Langmuir
 Izoterma Freundlich
 Adsorbția din soluții (S/L)
 Izoterma Langmuir
 Izoterma Freundlich
 ADSORBȚIA
 Adsorbția: fenomenul de variaţie spontană a
concentraţiei unei substanţe dispersate la o interfaţa
a unui sistem termodinamic.

 Clasificare

 Dupa acumularea la interfață:

 Pozitivă
 Negativă (substanta evita interfata)

 Dupa tipul interfetei:

 Adsorbtie la interfata lichida (lichid-vapori, lichid-lichid)
 Adsorbtie la interfata solida (solid-vapori, solid-lichid).

 Adsorbant – susbstanța care adsoarbe

 Adsorbat – substanța adsorbită
PARAMETRII PRIN CARE SE CARACTERIZEAZĂ CANTITATIV
FENOMENUL DE ADSORBTIE

10. Coeficient de adsorbtie masic, α: nr. moli de substanta adsorbita, na,

pe unitatea de masa de substanta adsorbanta, m:
na
 [α] = moli/gram
m
20. Coeficient de adsorbtie superficiala, a: nr. moli de substanta adsorbita,
na, raportat la aria suprafetei interfetei, A:
na
a [a] = moli/cm2
A
30. Excesul superficial Gibbs (cantitatea Gibbs), Г: nr. moli de substanta
adsorbita in exces in stratul interfacial/superficial, niS, raportat la aria
suprafetei interfetei, A:
niS
 [Г] = moli/cm2
A
40. Izoterme de adsorbtie
 Izotermele de adsorbtie (diagrame)
 coeficientul de adsorbţie masic , în funcţie de presiunea p,
a substanţei adsorbite (adsorbatului sau adsorbitului), la
temperatură constantă, la echilibrul de adsorbţie:
  (p) la T=cst.

 coeficientul de adsorbţie superficială a, în funcţie de

concentraţia c a substanţei adsorbite (adsorbatului sau
adsorbitului), la temperatură constantă, la echilibrul de
adsorbţie:
a = a  c  la T=cst.

 excesul superficial Gibbs  în funţie de concentraţia c a

substanţei adsorbite (adsorbatului sau adsorbitului), la
temperatură constantă, la echilibrul de adsorbţie:
=   c  la T=cst.
Adsorbția la interfața lichid/vapori (L/G)
și lichid/lichid (L/L)
Izoterma de adsorbție Gibbs
 Proprietati termodinamice de exces

Strat superficial

Schema unei secţiuni transversale

a unui sistem eterogen bifazic

Energia internă totală a sistemului model:

U  U U  U S
Energia internă atribuită suprafetei separatoare este denumită energie internă
superficială de exces, deoarece apare ca diferenta:
U S  U  (U   U  )
 Proprietati termodinamice de exces

S  S  S   S S
V  V V  V S
ni  ni  ni  niS

U S  U  U   U  
De asemenea, S S  S   S  S  
marimi termodinamice
de exces, aditive : V S  V  V   V  
niS  ni   ni  ni 

Diferentiind:
dU S  dU   dU   dU  
dS S  dS   dS   dS  
dV S  dV   dV   dV  
dniS  dni   dni  dni 
 Adsorbtia la interfata lichid/vapori si lichid/lichid
Izoterma de adsorbtie Gibbs

Sistemul termodinamic bifazic - proces termodinamic elementar:

• volumul sistemului termodinamic variază cu dV .
• aria suprafeţei interfeţei sistemului termodinamic variază cu dA .
• între cele două faze  şi  şi stratul interfazic are loc un transfer de masă.

La echilibru, potenţialul chimic al fiecarui component “i” din sistem

este acelaşi în cele două faze  şi  si în stratul interfazic:

i  i  is  i

 Adsorbtia la interfata lichid/vapori si lichid/lichid
Izoterma de adsorbtie Gibbs
Sistem termodinamic bifazic inchis, proces reversibil:
dU  dq  dw dU = ….
dq = ……
dw   pdV   dA dS = ……
dw = ……
dq  TdS pdV = ……
dA = ……
Combinand expresiile principiului I si II se obtine: dni = ……
dU  TdS  pdV   dA
Daca intre fazele sistemului considerat are loc un transfer de masa,
atunci ecuatia trebuie suplimentata cu termenul  i dni , unde i
i

este potentialul chimic al componentei i ( i    is )

i


dU  TdS  pdV   dA   i dni

i
 Adsorbtia la interfata lichid/vapori si lichid/lichid
Izoterma de adsorbtie Gibbs

dU  TdS  pdV   dA   i dni

i
Pentru fazele  ,  si stratul interfacial ale sistemului termodinamic, ecuatiile pentru
variatia infinitesimala a energiei interne se vor scrie:
dU   TdS   pdV    i dni  dA =0
i

dU   TdS   pdV    i dni  dA =0

i

dU S  TdS S   dA   i dniS (Variatia volumul interfazic – neglijabila: dV =0) Ec. 1

i

Prin integrarea acestei ecuatii pentru T,  si i constante, se obtine:

U S  TS S   A   i niS
i
Diferentiala totala a ecuatiei este:
dU S  TdS S  S S dT   dA  Ad    i dniS   ni S d i Ec. 2
i i
 Adsorbtia la interfata lichid/vapori si lichid/lichid
Izoterma de adsorbtie Gibbs
Din 1 si 2:
n n n
TdS   dA   i dn  TdS  S dT   dA  Ad    i dn   niS d i
S
i
S S S S
i
i i i
Prin reducerea termenilor asemenea se obţine:
S S dT  Ad    n S i d i  0
i
Pentru temperaturi constante (T=const.; dT=0), ecuatia se reduce la:
Ad    n S i d i
i
Impartind termenii din stanga si dreapta egalitatii la aria suprafetei interfaciale A,
rezulta de asemenea: niS Excesul superficial, cantitatea Gibbs
S i 
n
d   i d i   i d i
Ai
i A i
Iar pentru cazul in care o singura componenta se adsoarbe la interfata:
d   i d i
Sau
d
i   Ec. 3
d i
 Adsorbtia la interfata lichid/vapori si lichid/lichid
Izoterma de adsorbtie Gibbs
Diferentiind ecuatia pentru potentialul chimic, scrisa pentru componentul i,
i  i0  RT ln ai :
d i  RTd ln ai
Si substituind rezultatul în expresia excesului superficial Gibbs (ec. 3), se obtine:
d a d
i    i
RTd ln ai RT dai
Sau, fiind un singur component care se adsoarbe:
a d
 
RT da
Ecuatia este cunoscuta ca izoterma de adsorbtie a lui Gibbs. Pentru solutii
diluate, pentru care activitatea (a) si concentratia substantei dizolvate (c) au
valori apropiate, ecuatia Gibbs se poate scrie si sub forma:
c d
 
RT dc
 Adsorbtia la interfata lichid/vapori si lichid/lichid
Izoterma de adsorbtie Gibbs

c d
 
RT dc

d  / dc Activitate superficiala

d  / dc  0
Substante
tensioactive
0

Substante d  / dc  0
0
tensioinactive
 Adsorbtia la interfata lichid/vapori si lichid/lichid
Izoterma de adsorbtie Gibbs

Variatiile excesului superficial Gibbs si a tensiunii superficiale cu

concentratia unei substante tensioactive.
Obs. -Tensiunea superficială  scade cu concentraţia substanţei tensioactive (c)
- Excesul superficial creşte cu concentraţia substanţei tensioactive (c )
până ce atinge o valoare maxima, numită exces superficial maxim
 Adsorbția la interfețe solide
- Adsorbția la interfața solid/gaz (S/G)
- Izoterma de adsorbție Langmuir
 Adsorbţie fizică (fizisorbtie)

Izoterma de adsorbtie la interfata solid/gaz

caracteristic pentru fizisorbtie

1. Forţele de atracţie dintre adsorbat şi adsorbent sunt slabe (forţe Van der Waals),
adsorbţie fizică.
2. Entalpia de adsorbţie ΔH adsorbtie 20-40KJ/mol, scăzuta.
3. Adsorbţia fizică are loc cu formarea de multistrat de adsorbat pe adsorbent.
4. Nespecifica, multistrat de adsorbtie.
5. La temperaturi joase, sub punctul de fierbere al adsorbatului. (Pe masura ce
temperatura creşte, procesul de fizisorbtie scade).
6. Reversibila; fenomenul invers = desorbtie.
 Adsorbţie chimică (chemosorbtie)

Izoterma de adsorbtie la interfata solid/gaz,

tip I caracteristic pentru chemosorbtie

1. Forţele de atracţie = forţele chimice, adsorbţie chimica sau chemosorbtie.

2. Entalpie ridicata de adsorbţie ΔH adsorbtie 200-400KJ/mol.
3. Chemosorbtia are loc cu formarea de unistrat de adsorbit pe adsorbent.
4. Specifica, adsorbtie in monostrat.
5. Are loc la orice temperatura. Cu creşterea temperaturii, întâi chemosorbtia creşte
şi apoi scade.
6. Ireversibilă.
 Molecule de gaz

Carbune activat

Pori

Adsorbtia gazelor pe carbune activat

 Fizisorbţia Chemisorbţia
Moleculele adsorbite prin forţe fizice van Legături chimice (covalente) între
der Waals (forţe slabe, rază mică de adsorbant şi adsorbit – se modifică
acţiune). distribuţia electronică a moleculelor, se
Particulele adsorbite îşi păstrează rup unele legături chimice, se formează
identitatea. altele.
Proces exoterm Exotermă – cu excepţia cazului în care are
loc disocierea
ΔH are valori reprezentative 20 KJmol -1 ΔH are valori reprezentative 200 KJmol-1
ΔH fizisorbţie <<< ΔH chemisorbţie
Nespecifică Inaltă specificitate
Reversibilă (echilibru termodinamic) Ireversibilă
In: Numai în monostrat
- monostrat
- multistrat
Favorizată de scăderea temperaturii Favorizată de creşterea temperaturii
 Factori de care depinde adsorbţia:

 temperatura - adsorbtia creste la temperaturi mai scazute.

 presiunea - adsorbtia creste cu cresterea presiunii pana la atingerea unei
saturatii, dupa care nu mai avanseaza indiferent de presiunea aplicata
 activarea adsorbantului – se poate face prin maruntirea cristalelor de adsorbent,
prin încalzirea acestuia (carbune) la temperaturi înalte etc.
 aria suprafetei adsorbantului – adsorbtia este un fenomen de suprafata, deci
suprafata disponibila pentru adsorbtie este un factor determinant.

 Izoterme de adsorbtie:
Procesul de adsorbţie – studiu prin intermediul graficelor, izoterme de
adsorbţie.
Cantitatile de adsorbat (x), adsorbit pe unitatea de masa de adsorbent (m)
la presiune si temperatură constantă.

Izoterme de adsorbţie: Langmuir, Freundlich

 Adsorbtia la interfata solid/gaz

Izoterma Langmuir
Ipoteze:
- suprafaţa solidului este uniformă.
- molecule de gaz sunt adsorbite numai în anumite regiuni de pe suprafaţa
solidului, numite centre active.
- toate centrele active de pe suprafaţa solidului sunt echivalente din punct de
vedere energetic.
- moleculele adsorbite nu interacţionează între ele.
- adsorbţia este tip monostrat de adsorbţie.

N = numărul total de centre active de pe suprafaţa adsorbantului

 = fracţiunea de centre active ocupate de moleculele de gaz

-numărul centre active ocupate = N∙

-numărul de centre active vacante = N∙ (1-)
 Adsorbtia la interfata solid/gaz
vd  k d N
k d = constanta de viteza a procesului de desorbtie la temperatura constanta la care are
loc acest proces.

va  k a (1  )N  p
ka = constanta de viteza a procesului de adsorbtie la aceeasi temperatura constanta;
p = presiunea gazului.

La stabilirea echilibrului de adsorbtie, vd  va , adica:

k d N  k a (1  )N  p

De unde,
ka
( )p
ka  p kd bp
  
k d  k a  p 1  (k a )  p 1  b  p
kd
k
Unde b  a , (b depinde de temperatura).
kd
 Adsorbtia la interfata solid/gaz

Fracţia de centre active ocupate este egală cu raportul dintre volumul de gaz
adsorbit, V şi volumul de gaz corespunzător acoperirii complete a suprafetei
solidului cu un monostrat de molecule de gaz, Vm:
V
θ=
Vm
bp
dar, 
1 b  p
V bp Vm bp
 V Izoterma de adsorbtie Langmuir
Vm 1+bp 1+bp
Verificarea unui proces de adsorbtie referitor p
la respectarea izotermei Langmuir: V

V Vm b p 1+bp p 1 1 1
     p
p 1+bp V Vm b V Vm b Vm Vmb

p
 Adsorbtia la interfata solid/gaz
Izoterma Freundlich
- dedusă pe cale experimentală
- volumul de gaz adsorbit la interfaţa S/G variază cu presiunea astfel:

V = volum gaz adsorbit

P = presiunea gazului la echilibrul de adsorbţie
V=k  P k, α = constante specifice cuplului adsorbant/adsorbit
0<α < 1

lnV=lnk+lnP
1. Analitic, sistem de ecuaţii (k, α)

2. Grafic, ln V = f(lnP)
 Adsorbtia la interfata solid/gaz
Izoterma Freundlich
1. Analitic, sistem de ecuaţii (k, α) - lucrul la două volume V1 și V2 diferite și două presiuni
diferite (P1 și P2):

lnV=lnk+lnP

1). lnV1=lnk+lnP1
2). lnV2 =lnk+lnP2
V1 P1
(1)-(2) lnV1 -lnV2 =  (lnP1  lnP2 )  ln    ln 
V2 P2
V1
ln
V2

P1
ln
P2
Și
 Intrucând:
V1
ln
V2
 în lnV1=lnk+lnP1 rezultă:
P1
ln
P2

V1
ln
V2
lnk=lnV1  lnP1   k  ...
P
ln 1
P2

Astfel, se pot astfel calcula analitic cele două constante caracteristice cuplului
adsorbant/adsorbit – k și α.
 Adsorbtia la interfata solid/gaz
Izoterma Freundlich izotermă de tipul I

2. Grafic V=kp lnV=lnk+lnp

La diferite valori ale volumului de gaz adsorbit,
funcție de presiunea gazului.
ln V = f(lnP)

Rezultă din reprezentarea grafică:

- Ordonata la origine – k
α
- Coeficientul unghiular - α
 Adsorbția la interfața solid/lichid
Adsorbția din soluții
1
x
1. Izoterma Freundlich   cn
m
unde x = masa de substanţă adsorbită la echilibrul de adsorbţie
m = masa de adsorbant
x/m = adsorbţie specifică
c = concentraţia substanţei adsorbite la echilibrul de adsorbţie
 şi n = constante caracteristice cuplului adsorbant-adsorbit.

x 1
ln  ln   ln c
m n

1. Analitic, sistem de ecuaţii ( β,1/n)

2. Grafic, ln(x/m) = f(lnc)

 sisteme de două ecuaţii cu două necunoscute, considerându-se
x1 x
perechi de valori de tip ( ln , lnc1 ), respectiv ( ln 2 , lnc 2 ).
m m

 x1 1
ln
 m  ln   lnc1
n

ln x 2  ln   1 lnc
 m n
2
x1
ln
x1 1 c1 1 x2
(1) – (2): ln  ln 
x 2 n c2 n c1
ln
c2

c1
ln
x c2
Evaluarea constantei β: ln   ln 1   lnc1
m x
ln 1
x2
2. Grafic, ln(x/m) = f(lnc)
1
x x 1
  cn ln  ln   ln c
m m n

Reprezentare grafica - dreaptă

- Coeficientul unghiular (panta) = constanta 1/n
=1/n - Ordonata la origine = ln β
 Adsorbția din solutii
2. Izoterma Langmuir

La adsorbţia din soluții - o forma echivalentă a izotermei Langmuir:

Pe suprafaţa adsorbentului se adsorb atât moleculele solventului cât şi moleculele substanţei
dizolvate (solvatului).
ka2
θ2 =
ka2 +1
unde k = constanta specifică cuplului adsorbant/adsorbit
2 = fracţia de centre active ocupate de moleculele solvatului
a2 = activitatea substanţei dizolvate (solvat) la stabilirea echilibrului de
adsorbţie.
De interes particular sunt două cazuri limită:

1. la diluţie infinită a→0 θ2 =ka2 adsorbţia din soluţii diluate creşte liniar cu a 2.
adsorbţia din soluţii concentrate,
2. dacă termenul ka2 >>1 atunci θ2 =1 suprafata adsorbantă este saturată
numai de moleculele substanţei dizolvate.
Aplicaţii ale fenomenului de adsorbţie la formularea unor
sisteme farmaceutice şi în procesele biologice

 Agenții activi de suprafață = surfactanţi (agenţi de solubilizare, emulsionare,

dispersare, udare, stabilizare etc.)
 Influenţează activitatea farmacologică a substanţelor medicamentoase
 Promotori ai penetrației cutanate
 Cresc permeabilitatea membranelor biologice (promotori ai permeației)
 Influențeaza procese de dezagregare, dizolvare a formelor dozate solide (comprimate)
 Complianța (mascare gust neplăcut)
 Stabilitate sisteme disperse (emulsii, suspensii).
 Sărurile cuaternare de amoniu – agenți antimicrobieni

 Efecte toxice cantități reduse.

 Agenții activi de suprafață - naturali (lecitină)

 Antidoturi în diverse intoxicații.
PROPRIETĂŢI ELECTRICE ALE
SISTEMELOR COLOIDALE.
FENOMENE ELECTROCINETICE

Originea sarcinilor electrice care formează stratul dublu

electric
Structura stratului dublu electric. Potenţialul electrocinetic
 Conceptul de fenomene electrocinetice
1. Procesul de mişcare a particulelor unui sistem dispers în raport cu mediul
de dispersie staţionar atunci când sistemului dispers i se aplică un câmp
electric a primit denumirea de electroforeză.
2. La sedimentarea în mediul de dispersie a particulelor fazei dispersate are
loc un proces invers electroforezei, de apariţie a unui potenţial de
sedimentare.
3. Tot astfel atunci când un lichid este silit să curgă de-a lungul unei
suprafeţe încărcate electric sau printr-un pat de material poros, într-un
aranjament experimental adecvat, poate fi pusă în evidenţă apariţia unui
potenţial de curgere.
4. Opus acestui fenomen este fenomenul de electroosmoză, care constă
în deplasarea unui lichid printr-un capilar sau material poros sub acţiunea
unui câmp electric.
Fenomene electrocinetice:
- Asociate cu existenţa unei mari interfeţe şi sunt cauzate de existenţa unor
sarcini electrice de semn contrar pe fazele în contact.
-Sistemul format din sarcinile cu semn contrar de la interfeţe reprezintă un
aşa numit strat dublu electric.
 Electroforeza

Potential de sedimentare

Potential de curgere

Electroosmoza
 STRATUL DUBLU ELECTRIC. MECANISME PRIN CARE
APAR SARCINILE ELECTRICE CARE FORMEAZĂ
STRATUL DUBLU ELECTRIC

 La suprafata de contact dintre două faze apar sarcini

electrice şi implicit o diferentă de potenţial.
 La interfaţa S/L din sistemele coloidale pot aparea sarcini
electrice prin mai multe mecanisme:
 adsorbţia preferenţială a unor ioni din soluţie.
 adsorbţia moleculelor de apă din mediul de dispersie, urmată de
hidratarea şi ionizarea (disocierea) moleculelor superficiale.
 ionizarea grupelor ionogene superficiale.
 existenţa unor defecte în reţeaua cristalină a unor cristale.
 Mecanisme prin care apar sarcinile electrice care formează
stratul dublu electric

1. Adsorbţia preferenţială (selectivă) a unor ioni din soluţie:

1.1 ex. adsorbţia ionilor de I ‾ pe microcristalele de AgI aflate în

suspensie într-o soluţie apoasă diluată de KI.

Ionii I ‾ = ioni determinanţi de potenţial. Ionii care se adsorb,

conferă microcristalelor sarcină electrică negativă;

Ionii K+ = contraioni.

1.2 ex. Microcristale de AgI in solutie de AgNO3

2. Adsorbţia moleculelor de apă din mediul de dispersie, urmată

de hidratare superficiala şi ionizarea (disocierea) moleculelor

Ex. soli hidrofobi de oxizi sau silicaţi

SiO2 +H2O  H2SiO3
H 2SiO3 SiO32- +2H +
OBS: Un mecanism important: adsorbţia unor
surfactanţi care, în soluţie apoasă, se
ionizează.
 Mecanisme prin care apar sarcinile electrice care formează
stratul dublu electric

3. Ionizare grupelor ionogene superficiale

a. Ex. coloizi moleculari cu grupe funcţionale de tipul –COOH, - NH2,
-OH, -SH ionizează în medii de dispersie cu constantă dielectrică mare
(apa).
b. Proteine, in functie de pH, punct izoelectric....

4. Substituţia izomorfă a ionilor Si4+ din reteaua cristalină a fazei solide

cu ioni Al3+ din mediul de dispersie

rezultă un deficit de sarcină electrică pozitivă

5. Acțiuni mecanice: la pulverizare in sisteme tip aerosoli (L sau S in G)

Structura stratului dublu electric. Potenţialul electrocinetic

Un strat dublu electric :

- ioni de acelaşi semn (Ionii determinanți de potential) strâns legaţi de faza
dispersată solidă (în cazul liosolilor) .
- ioni cu sarcină electrică opusă (Contraioni) aflaţi în mediul de dispersie în
apropierea interfeţei, necesari neutralizării.