Anemia in bolile renale

cronice
Eritropoieza normala

• Hb : B (13,5 - 18)
F (11,5 - 16)

• Ht : B 0,40-0,50
F 0,37-0,42

• MCV (fL) : 81 – 100

• MCH (pg) : 32 – 36
• Cel. Stem pluripotenta  cel progenitoare: cel
mieloide, cel eritroide, cel limfoide, cel
megacariocitare
• Cel precursoare eritroide necesita eritropoietina
ptr multiplicare si diferentiere
• Eritropoietina : 10-30 mU/ml. T ½ 6-9 ore.
• Nivele crescute de E:
anemie
altitudine crecsuta
boli cardiopulmonare
hipertiroidie
• Formarea E este oxigen dependenta
• Gradientul de oxigen in cortexul renal: eliberare
restrictiva vs rata de consum ridicate (arhitectura
vasculara)
• E  receptori la nivelul progenitorilor eritroizi
(500-1000 receptori/celula)
• Dimerizarea receptorului  activarea :
JAK/STAT5
Protein kinaza C
Patogeneza anemiei in bolile renale
cronice
• anemie normocroma, normocitara, ocazional cu
eritrocite fragmentate

• numarul reticulocitelor este scazut

• celularitatea medulara poate fi redusa, normala,

sau crescuta
Efecte adverse ale anemiei la pacienti
cu boala cronica renala
• - reducerea utilizarii oxigenului

• - creste debitul cardiac

• - hipertrofie ventricul stang (cresterea Ht  scaderea masei VS)

• - accentuarea progresiei bolii cronice renale

• - reducerea functiei cognitive si a concentratiei

• - reducerea libidoului

• - reducerea raspunsului imun

• - calitatea vietii (scala Karnofsky) si scorul global SIP (sickness impact

profile)
 Parametri biochimici si hematologici

- rata de filtrare glomerulara este un predictor independent al Hb

• - asociere intre Hb si GFR cand nivelul GFR < 70 vs GFR 80-100

• - cand GFR < 60 ml/min/1,73 m2  investigatii pentru stabilirea etiologiei

daca este legata de boala cronica renala
• - cand GFR  60 ml/min/1,73 m2  anemia este legata de alta cauza

• - feritina: la subiectul normal nivelul feritinei > 20 g/l

• - % eritrocitelor hipocrome (HRC) reflecta numarul eritrocitelor cu nivel

suboptimal de Hb (< 28 gr/dl). HRC < 2,5% este normal, iar HRC > 10%
indica deficit de fier definit

• - continutul in Hb al reticulocitelor

• - saturatia transferinei < 20% sugereaza deficit de fier

Productia de eritropoietina in bolile renale

• Lezarea renala conduce la transformarea

fibroblastilor peritubulari in miofibroblasti.
Raspunsul redus al E fata de Hb scazuta:
acumulare locala de citokine proinflamatorii si
lipsa de consum de O2 la nivelul tesutului
renal restant.
• Boala polichistica renala
Concentratia E la cei cu boala
polichistica AD este de 2 ori mai mare decat la
cei cu uremie de origine non chistica. Cel
interstitiale din peretii chisturilor derivate din
tubii proximali au ARNm E crescut.
• Allotransplantul renal
• Se corecteaza anemia dar cresterea E nu se
datoreaza rinichiului transplantat ci se coreleaza
cu inceperea functiei grefei.
• Stenoza de artera renala
• Tumorile renale
– 5 % eritrocitoza
– pVHL  HHF (carcinoamele cu celule clare:
mutatii ale genei VHL)
• Reducerea duratei de viata eritrocitare
Eritrocitele uremicilor sunt mai susceptibile la stres
mecanic, oxidativ, si osmotic (factori corpusculari)
• Hemoliza microangiopatica
• Inhibitorii uremici ai eritropoiezei
– toxine uremice (ex spermina), h. paratiroid
– citokine proinflamatorii TNFα, IFNγ
– aluminiul
• Deficitul de fier si folat
Pierderi sanguine (dializa, prelevari de sange,
sangerari gastro-intestinale)
 Al¡i factori asociati eritropoezei inefeciente

• Deficit absolut de Fe: lipså aport +/- pierderi

– diagnostic: feritinå<80 mmg/l
• Defect de utilizare a Fe
• Deficit de folati: aport insuficient, hemodializå,
medicamente antifolice
– diagnostic: megaloblastozå medularå
• Deficit de vit: B12, B6. Ac ascorbic
• Carentå de tiroxinå, oligoelemente
• Mielofibrozå (hiperparatiroidie)
 Scurtarea duratei de viatå a hematiilor

• “Mediul uremic”
• ameliorare cu HD
• sperminå, spermidinå, lipide polare, arsenic, Vit A. H-PTH,
aluminiu, nitriti
• Microhemoragii
• Hemolizå: toxicå (uremicå), factori asociati HD
• Hipersplenism
• Hemoglobinopatii
• Methemoglobinemia
 Protocol de investigare - consens EU
• Hemoglobinå • B12, folati
• Hematocrit • Leucograma
• HEM, VEM • Teste de hemolizå
• Reticulocite • Electroforeza
• Feritina sericå proteinelor
• serice/urinare
CTLF
• • Aluminemie
CRP
• Biopsie / aspirat
medular
• Hemoragii oculte
Aspecte clinice
• Anemia incepe odata cu scaderea GFR sub 60
ml/min/1,73 m2
• Cei cu diabet si nefropatie diabetica au anemie mai
severa
• Cei cu hemodializa au anemie mai severa decat cei cu
DP
• Simptome: oboseala, letargie, oboseala musculara,
angina, palpitatii, tahicardie, pierderea apetitului,
scaderea libidoului, afectare cognitiva.
• Tendinta la sangerare (timp sangerare prelungit)
• Efecte cardiovasculare: cresterea DC, vasodilatatie
periferica indusa de hipoxie, HVS (75% din cei ce incep
dializa au HVS), disfunctie sistolica si diastolica.
 Epoetina
• - produsa pe linie de celule de ovar de hamster
chinezesc

• - se leaga de receptorul eritropoietinei

dimerizate pe suprafata celulelor progenitoare
eritroide  fosforilarea reziduurilor de tirozina de
Jak2-kinaza  STAT-S activeaza transcriptia la nivel
nuclear: stimularea proliferarii si inhibitiei apoptozei

• - imunogenitate scazuta (cateva cazuri de

aplazie eritroida pura datorita anticorpilor
neutralizanti la epoetina alfa)
 Produsi biosimilari
• - Darbopoetina alfa

• - Activatorul continuu al receptorului eritropoietinic (CERA – Roche)

• - Proteina sintetica a eritropoiezei

• - Proteina de fuziune eritropoietica

• - Peptide eritropoietin-mimetice

• - Inhibitorii fosfatazei celulelor hematopoietice

• - Stabilizatori ai factorului 2 indus prin hipoxie

• - Terapia genica eritropoietica

 Darbepoetina alfa
• - creata prin insertia a 2 lanturi carbohidrati N-linked

- greutate 31,7 kDa (epoetina alfa 30,4 kDa)

• - T1/2 dupa administrare i.v. de 3 ori mai lung (25,3 h

vs 8,5 h pentru epoetina alfa)

- se administreaza 1 injectie la 1-2 saptamani

 Ghidul de tratament cu eritropoietina in anemia renala
• Se administreaza EPO daca Hb < 11 g/dL (Hct < 33%)

• Concentratia Hb care trebuie atinsa

• pacientii cu etiologii standard de IRC: Hb > 11 g/dL (mediu 12-12,5 g/dl)
• pacientii cu boli cardiovasculare, diabetici: a nu depasi 11,5 g/dl
• pacientii cu sicklemie: Hb 7-9 g/dl

• Monitorizarea disponibilitatii fierului

• feritina serica 200-500 μmol/l
• TSAT 30-40%
• eritrocite hipocrome < 10%
• concentratia in Hb a reticulocitelor 29 pg

• Monitorizarea stocurilor de fier la 3 luni

• stabilirea etiologiei deficientei de fier
• stoparea administrarii de fier daca feritina >800 μmol/l

• Doza medie este de 100 U/kg/sapt, limite 50-300 U/kg/sapt

Epoetina alfa – adm s.c. vs i.v.
Darbepoetin alfa – 37,1 Kda
T ½ 25,3 h vs 8,1 h pentru epoetin alfa
1 μg darbepoetin = 200 U epoetin
 Deficienta de fier:
Tip Mecanism Cauza Indici

Absolut Insuficienta Pierderi Eritrocite

depozitelor de sanguine hipocrome >
fier 10%
continut al Hb
reticulocitare <
29
feritina serica <
100 μg/l
TSAT < 20%
Functional Mobilizare Inflamatie Feritina serica >
inadecvata Infectie 100 μg /l
sau transport Malignitate TSAT< 20%
deficitar al
Proteina C
fierului din reactiva >15
depozite catre mg/l
maduva
• Trat Fier dextran 20-40 mg la fiecare sedinta de dializa
200-300 mg x 1-2 ori pe luna infuzie
timp de 2 ore

• Alte tratamente
Suplimentare cu vitamine: piridoxina si folat
100-150 mg B6, 2-3 mg acid
folic/saptamana si 0,25 mg B12/luna.
Vit C i.v. (300 mg x 3/sapt) corecteaza
anemia epoetin rezistenta cu deficit functional de fier.
L-carnitina (1g i.v. la sfarsitul fiecarei sedinte
de dializa) scade necesarul de epoetina.
 Cauze de hiporesponsivitate/rezistenta la epoetina
• Deficit absolut sau functional de fier
• Stari infectioase, inflamatorii acute sau cornice
• Boli maligne
• Supraincarcare cu aluminiu (trat cu deferoxamina i.v.)
• Deficienta de B6, folat, B12
• Hemoliza cronica
• Anticorpi antiepoetina
• Interactiune cu inhibitorii ACE
• Pacientii cu nivele ridicate de PTH necesita doze mari de EPO
• Pacientii tratati cu inhibitori ACE: N-acetyl-seryl-spantyl-lysyl-prolina
crescut in ser (inhibitor fiziologic al eritropoeiezei)

• Efecte secundare al tratamentului cu EPO

- Accentuarea HTA preexistenta sau dezvoltarea HTA (20-25%) se explica
prin cresterea rezistentei vasculare periferice sau reducerea indexului
cardiac, cresterea vascozitatii
- Convulsii
- Tromboza cu fistula a-v
- Aplazie eritrocitara pura (anticorpi neutralizanti anti EPO)
(α-epoetin s.c.)