Sarcoidoza

Bogdan Dragos GRIGORIU

Plan

Definitie
Epidemiologie
Etiologie
Histologie si Imunopatologie
Prezentare clinica
Diagnostic pozitiv si diferential
Abordarea diagnostica
Evolutie
Tratament

Definitie

Sarcoidoza este o boala granulomatoasa multisistemica de

cauza necunoscuta si care se caracterizeaza prin prezenta de
granuloame epitelioide in diverse organe cu o preferinta
pentru plaman

Nici una din caracteristicile clinice biologice sau radiologice nu

sunt suficiente pentru a afirma cu certitudine diagnosticul

Diagnosticul se bazeaza pe un tablou clinic evocator, prezenta

leziunilor histologice sugestive precum si prin EXCLUDEREA
altor etiologii posibile ale leziunilor granulomatoase

Istoric

Prima descriere in literatura dateaza din 1877 cand

Hutchinson raporteaza un pacient cu multiple leziuni
cutanate de tip papular vinetii, care au aparut pe durata
a 2 ani1
Initial puse pe seama unei gute
Identificata ca leziune separata in 18982
Descrisa apoi de Boeck si Besnier in 18993
Cunoscuta si ca boala Besnier-Boeck-Schaumann
1. Hutchinson, Ill. Clin surg, 1877
2. Hutchinson, Arch Surg, 1898
3. Boeck, J Cutan genitourinary Dis,
1899

Epidemiologie

Distributie mondiala
Reprezinta 15-27% din penumopatiile interstitiale difuze
Predomina la cei sub 40 de ani
Incidenta globala
6 cazuri/100.000 loc la caucazieni (prevalenta 10 c/100.000 loc
ajustata la varsta)
Incidenta ceva mai ridicata la femei (F/B = 1,3/1)
Prevalenta mai mare la negri (x4 + evolutie mai severa), nordici
Frecventa mai mare a unor manifestari de organ in anumite
populatii

Extratoracice la negri, Lupus pernio la portoricani, Eritemul nodos la

europeeni, Cardiace si oculare la japonezi

Epidemiologie - 2

Considerata ca fiind o boala netransmisibila

Este mai rara la negri africani decat Nord americani
Au fost descrise grupuri in care incidenta bolii dupa un
contact cu o persoana bolnava este mai mare decat (40%
fata de 2%)

Insula Man;
studii la personalul medical
Pompieri
Studii familiale (negri)

Aceste ipoteze nu au fost confirmate prin studiile clinice

sau pe animale
Rara la marii fumatori

Etiologie

Cauza necunoscuta
Argumente in favoarea unui agent etiologic

Aglomerarea cazurilor
Profilul inflamator a raspunsului imun
Implicarea TCR in patogenie
Recidiva dupa transplant pulmonar

Ipoteze

Virala (HSV8, EBV, CMV, coxsakie B, retrovirusii

Mycobacterii (date serologice in special)
Mycoplasma, Propiobacterium acnes, Borrelia
Pulberi anorganice (aluminiu, zirconiu, talc)
Pulberi organice (polen)

Etiologie - 2

Nici una din aceste ipoteze nu este confirmata

Expunerea la metale grele intra in alt cadru etiologic

(berilium)

Mecanism patogenic de tip Hit and Run posibil dar

neconfirmat

Nu este indicata realizarea nici unei investigatii

etiologice ci doar un interogatoriu politienesc privind
posibilele expuneri la factori de mediu (ocupationali sau
nu) care ar putea genera leziuni similare

Factorii genetici

Apartenenta rasiala are un rol important atat in ceea ce

priveste incidenta cat si forma clinica si gravitatea
Studii serologice au aratat:
o asociere pozitiva a HLA-AI, B8 si DR3 cu riscul de boala;
mai putin clar HLA-B13
o asociere negativa cu HLA-B12 si -DR4
asocierea HLA-B22 cu riscul de leziuni sistemice

Studii genomice:

Asociere DR17 (I 19) cu boala si cu o forma mai usoara a bolii

DR1.5 (112) si DR16 (120) cu o evolutie prelungita
DRSJ evolutie defavorabila (japonezi)
DR (la pacientii DRw52) evolutie favorabila (jp)

Rolul Imunitatii

Raspunsul imun este deviat catre un raspuns CD4

Th1 ce determina formarea de granuloame.
Exista un deficit in celule NKT cu proprietati
imunoregulatoare
Exista un repertoriu trunchiat al TCR la pacientii
cu sarcoidoza (in BAL)
Expresie preferentiala a formei TCR fata de
TCR
Exista un bias de utilizare a regiunii V 8

Histologie

Leziunea elementara
este granulomul sarcoid

Images courtesy of C. Grigoriu

DAR !!!!

Fiziopatologie

Desi etiologia nu este cunoscuta avem astazi date

privind secventa anomaliilor inflamatorii
Evolutia bolii trece prin trei faze:
O alveolita limfocitara si macrofagica prin aflux de
celule din periferie (unde se observa o limfopenie)
O faza granulomatoasa
O faza de fibroza

Alveolita limfocitara

Alveolita este caracterizata printr-un aflux la nivel alveolar si al

interstitiului pulmonar de
Exista o crestere importanta a celularitatii lichidului alveolar
(demonstrata prin lavaj) profil Th1
Limfocite CD4+ activate

Secreta IL2, CCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES), IFN MCP1

Exista si limfocite CD8+ care secreta IFN

Raportul CD4+/CD8+ inversat (>2,5): daca > 3,5 util pt dg
Macrofage (secreta IL-1, IL-12)
Exista un deficit de secretie al IL-10 (anti inflamatorie)
TGF (factor fibrogen) nu este secretat in formele cu prognostic bun
Exista o hipersecretie de imunoglobuline secundara efectului asupra
limfocitelor B

Faza granulomatoasa

Granuloamele se formeaza ulterior sau in acelasi

timp cu alveolita

macrofage transformate celule epitelioide si gigante

Un inel de celule CD4+
O zona externa de celule CD8+
Au o distributie limfangitica

Granuloamele sunt sediul hidroxilarii in poz 1 a vit D

=> hipercalcemie, hipercalciurie

Faza fibroasa

Nu apare decat < 10% din cazuri

Se caracterizeaza prin expresia de TGF, GM-CSF,

PDGF si IGF-1

Rezultatul este recrutarea de fibroblaste care sunt

activate si care produc componente ale matricei
extracelulare

Fibroza este un element terminal si IREVERSIBIL

Prezentare clinica

Prezentarea clinica si circumstantele in care sunt

descoperite cazurile sunt variate:
Radiografie toracica sistematica
Semne functionale nespecifice (tuse, dispnee de efort)
alterarea starii generale
Localizari extratoracice
Sindroame evocatorii

Ceea ce frapeaza de obicei la debut este

DISCRETIA semnelor clinice si IMPORTANTA
leziunilor radiologice

Sindroame evocatorii

Sindromul Lfgren
Eritem nodos, artralgii sau artrita, adenopatii
medistinale si anergie tuberculoasa
Valoare predictiva poztiva pt diagnostic >95%

Sindromul Heerfordt
Parotidita bilaterala, paralizie faciala (VII) si
uveita anterioara

Manifestari intra toracice

90% din cazuri

Clasificata in functie de radiografia toracica
Tipul 0 = Radiografie normala (uneori TDM+)
Tipul I = Adenopatii mediastinale fara atingere
parechimatoasa

Predomina la nivel hilar sau interbronsic

De obicei bilaterale si simetrice
Niciodata compresive

Tipul II = adenopatii si atingere pacenchimatoasa

Tipul III = Atingere parenchimatoasa fara adenopatii
Tipul IV = Leziuni ireversibile (fibroza)

Tipul I

Rezolutie spontana in 80% din cazuri

Tipul II

Leziunile predomina in regiunile superioare si posterioare

Opacitati nodulare si micronodulare cu contur net

Tipul III

Ingrosari septale
Doar 20-30% rezolutie spontana

Tipul IV

Rasunetul functional

Sindrom ventilator restrictiv, sindroamele

obstructive sunt rare (element de gravitate)
Diminuarea difuziei CO2
Gaze de sange normale cu exceptia stadiilor
avansate (fibroza)
Scaderea compliantei
HTAP este exceptionala

Manifestari extratoracice

Adenopatii periferice

20%-30% din cazuri la caucazieni, mult mai frecvente la negri

In special cervicale si susclaviculare
Este locul de electie pentru biopsie

Splenomegalia masiva este rara

Manifestari extratoracice

Manifestari oculare

Apar in cam 15% din cazuri si sunt un semn de gravitate

Noduli sarcoidozici pe conjunctiva
Uveita anterioara (mult mai rar posterioara mai grava)
Chorio-retinita

Manifestari extratoracice

Manifestari cutanate (25%)

Apar in formele cronice (<10%)

Noduli mici ( citiva mm)
Noduli mari (pina la 1-2 cm)
Lupus pernio = leziuni rosii sau violacee a fetei
Noduli ce apar pe cicatrici vechi

Manifestari osoase (Osteita Perthes-Jugling)

Rara (<5%)
Microgeode, (rare in afara sdr Lfgren)

Manifestari extratoracice

Manifestari cutanate (25%), Apar in formele cronice (<10%)

Noduli mici ( citiva mm) => Noduli mari (pina la 1-2 cm)
Lupus pernio = leziuni rosii sau violacee a fetei
Noduli ce apar pe cicatrici vechi

Manifestari extratoracice

Manifestari salivare
sdr Mikulicz: tumefactia glandelor salivare (parotide, submaxilare) si lacrimale (sdr sec)

Manifestari cardiace (5%)

Exceptionale, grave, SUNT O CAUZA DE MOARTE
Tulburari de ritm sau de conducere AV sau intra-venticulare

Manifestari renale (rare)

Nefrocalcinoza datorata hipercalciuriei
Leziuni granulomatoase interstitiale renale

Manifestari articulare
Dureri frecvente (20-30%) dar artrita severa rara

Manifestari extratoracice

Manifestari digestive
Atingeri hepatice frecvente (50-80%) dar asimptomatice = loc
de biopsie posibil daca nici un alt site nu este disponibil

Manifestari neurologice (<10%)

Meningita limfocitara asimptomatica

Atingere a nervilor cranieni (VII +++)
Mielita
Atingere cerebrala rara (ischemica sau pseudo tumorala)
Atingere hipotalomohipofizara: diabet insipid,
panhipopituitarism

Manifestari endocrine
Hipercalcemie severa rara (<2-5%)

Complicatii

Pulmonare:

Pneumotoraxul
Aspergilomul pe leziuni de necroza
Suprainfectii
Tuberculoza
Fibroza pulmonara
Necroza cu grefa aspergilara

Atingeri extratoracice grave

SNC
Cardiace
Uveita posterioara

Biologie

Enzima de conversie a angiotensinei I (ECA) crescuta (produsa

la nivelul granuloamelor)
Corelata cu activitatea bolii () dar putin utila pt diagnostic
Gena ECA este polimorfa existand genotipuri asociate cu o activitate
scazuta (ar trebui, in teorie sa adaptam valorile normale la genotip)

Anergie tuberculinica

Limfopenie periferica moderata

Hypergamaglobulinemie POLYCLONALA

Hipercalciurie, hipercalcemie rara

Sindrom inflamator in sdr Lfgren

Testul Kveim-Siltzbach - abandonat

Diagnostic

Se bazeaza pe trei elemente

Clinica, epidemiologie radiografie sugestiva

Leziuni granulomatoase fara necroza CAZEOASA
Absenta unei alte etiologii

Elemente ajutatoare
Alveolita limfocitara cu CD4+/CD8+ >3,5 (Spe=94%)
ECA crescuta
IDR negativa

Abordarea diagnostica

Se biopsiaza locul cel mai accesibil

Adenopatii periferice
Biopsia glandelor salivare (+ in 20-30%)
Biopsii bronsice, transbronsice
Biopsie mediastinala prin mediastinoscopie
Rereori biopsie pulmonara prin toracoscopie (in dg dif cu
fibrozele pulmonare)
Biopsie hepatica

Pacientii cu prezentare extrem de sugestiva (Lfgren) nu

necesita biopsie daca evolueaza rapid favorabil
3 examene indispensabile: EKG, Ex oftamologic, RxT

Diagnostic diferential

Limfoame, in special in adenopatiile unilaterale

Alte maladii granulomatoase pulmonare
TBC +++, micobacterioze atipice
Criptococoza, histoplasmoza, Blastomicoza
Aspegiloza
Mycoplasma, Pneumocistis carinii
Pneumoniile de hipersensibilitate
Pneumoconiozele (beriliu, titaniu aluminiu)
Reactii alergice la droguri
Pneumoniile interstitiale (UIP si LIP)

Diagnostic diferential

Leziunile ganglionare
TBC+++
Bruceloza, toxoplasmoza, cancer

Cutanat
Nodulii reumatoizi

Ficat
Schistosomiaza

Evolutie

In cele mai multe cazuri evolutia este benigna

Rezolutie spontana dupa o perioada de activitate de
citeva luni sau ani (50-75%)
Este necesara supravegherea clinica regulata pentru a
depista la timp cazurile ce necesita tratament
Evolutie spre fibroza < 10%

Prognostic dificil de stabilit printr-o consultatie

unica
Supraveghere +++

Factori prognostici

Defavorabil

Debut dupa 40 de ani

Evolutie prelungita (>2 ani)
Tip radiologic III si IV
Prezenta unui sdr obstructiv
Localizari extrapulmonare severe

Progresie rapida
Antecedente familiale
Localizari multiple

Favorabilli

Tip I asimptomatic
Eritem nodos

Mortalitate 1-5% in special prin insuficienta respiratorie

Tratament

Indicatii indiscutabile

Atingeri ale SNC si hipofizare

Atingere cardiaca simptomatica (tulb de ritm/conducere)
Atingere oculara ce nu raspunde la trat local
Hipercalcemie severa
Atingere renala severa
Anemie si trombopenie autoimune
Atingere pulmonara: simptomatica, CPT <65%, DLCO <60%,
sindrom obstructiv, Tip IV radiologic, leziuni intrabronsice sau
compresiune externa

Agravare radiologica sau functionala

Tratament

Discutabile

colestaza,
atingere cutanata si lupus pernio,
parotidiana,
osoasa
articulara
stadiu II sau III radiologic (initial)

Fara tratament
stadiu I initial

Tratament

Tratamentul de referinta este corticoterapia orala

0,5 mg/kg corp (1 mg/Kg in atingerile SNC, cardiace sau
oftalmologice care nu raspund la trat. local )
Durata prelungita (>an)
Diminuarea lenta daca nu sunt semne de evolutie

O alternativa o constituie
Cloroquina sau hidroxicloroquina (mai putin toxica) 200-400
mg/zi

In formele grave: tratament immunosupresor (metotrexat

10-25 mg/sapt, azatioprina 50-200 mg/zi, Ciclofosfamida 50-150
mg/Zi - + puls IV forme grave )

De citit

ATS/ERS/WASOG
Statement on Sarcoidosis
Am J Respir Crit Care Med, 1999; 160:736-755