DIAGNOSTIC GENETIC

-2OPTIONAL 2016

BOLI CU TRANSMITERE
MULTIFACTORIALA
(BOLI COMPLEXE)

BOLI MULTIFACTORIALE

Determinate de asocierea predispozitie genetica cu factori de mediu

Modulate GWA (genom wide association) presupune examinarea

unor variabile genetice comune la diferiti indivizi pentru a le asocia
cu SNP(single nucleotid polimorphism) si o trasatura specifica unei
boli

GWAS

n ultimii ani, studiile de asociere caz-control (pe

baza ipotezei boal comun variant comun)
s-au realizat la nivelul ntregului genom GWAS
Folosind genotiparea prin tehnici cu debit mare
(microreele/microcipuri ADN de tip SNPs), se pot
cerceta printr-o singur scanare a genomului uman
circa un milion de markeri genetici.
Genotiparea a zeci de mii de pacieni cu aceeai
boal i a unui lot control de indivizi sntoi a permis
identificarea regiunilor genomice, asociate
semnificativ cu boala, n care sunt localizate
variantele genelor de susceptibilitate la boal.

BOLI MULTIFACTORIALE
Cele mai frecvente afectiuni cu morbimortalitate crescuta
( BPOC, diabetul zaharat, cardiopatia ischiemica) sunt
multifactoriale influentate de factori de mediu ce
opereaza intr-un moment al dezvoltarii.

Genome-wide association -GWA si secventierea ADN

au identificat anumiti loci susceptibili pentru bolile
complexe dar implicarea lor ramane neelucidata in
mecanismul fiziopatogenic.

heterogenitatea bolilor.

Omica: transcriptomica, metabolomica si proteomica

pot privi in interiorul acestor afectiuni pentru a explica
patogeneza si heterogenitatea.

Timeline of Genetic and Genomic Research in Cardiovascular Medicine.

O'Donnell CJ, Nabel EG. N Engl J Med 2011;365:20982109

SECVENTA DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT IN BOLILE MULTIFACTORIALE

O'Donnell CJ, Nabel EG. N Engl J Med 2011;365:2098-2109

Representative Genomewide Association Studies of Common Cardiovascular Diseases.

O'Donnell CJ, Nabel EG. N Engl J Med 2011;365:2098-2109

 GENETICA IN INFARCTUL DE
MIOCARD

Genetica IMA
1.Transmitere monogenica
-Hipercolesterolemia familiala( status
heterozigot)- frecventa:1/200
Implicate 700 mutatii cu penetranta incompleta

-Boala Tangier-transmitere autozomal

recesiva(alterarea metabolismului lipoproteinelor
cu acumulare de esteri ai colesterolului)
2.Transmitere non-monogenica gene
candidate-manifeste in context de mediu

Gene de predictie in IMA

Apolipoproteina E(apoE) 3/ 4 corelata cu
nivelul de LDL colesterol
Beta- fibrinogen
PAI 1(inhibitor al activatorului plasminogenului)
IL-6
Factorul V Leiden asociat cu TVP nu cu
modificari arteriale-statistic insa se asociaza cu
mutatii HF si cu rezistenta la tratamentul
anticoagulant( varianta homozigota)

Gene de predictie in IMA-GWAS

1p36.3 MTHFR Methylenetetrahydrofolate reductase C677T TT 40 (11,162) 1.14

(1.01-1.28) [70]
1q23 F5 Factor V Leiden R506Q Q+ 20 (5,313) 1.10 (0.88-1.36) [69]
1q42.2 AGT Angiotensinogen Met235Thr (M235T) TT 21 (4,001) 1.19 (1.10-1.30)
[64]
2p24-p23 APOB Apolipoprotein B Gln4154Lys (Q4154L) LL 14 (1,796) 1,73 (1.192.50) [75]
2p24-p23 APOB Apolipoprotein B Signal peptide Ins/Del DD 22 (6,007) 1.19 (1.051.35) [75]
7q21.3 PON1 Paraoxonase Q192R R192 44 (10,106) 1.12 (1.07-1.16) [65]
7q21.3-q22 PAI-1 Plasminogen activator inhibitor type 1 5G/4G 4G4G 7 (2,813)
1.20 (1.04-1.39) [73]
7q36 NOS3 Nitric oxide synthase 3 Glu298Asp (E298D) DD 14 (6,036) 1.31 (1.131.51) [74]
8p22 LPL Lipoprotein lipase Ser/Ter (S447X) X+ 4 (2,252) 0.80 (0.7-1.0) [66]
11p11 F2 Prothrombin G20210A A+ 19 (4,944) 1.21 (0.99-1.58) [71]
16q21 CETP Cholesteryl ester transfer protein TaqIB B2B2 7 (7,681) 0.78 (0.66-0.93)
[72]
17q21.32 ITGB3 Platelet glycoprotein IIIa PL(A1/A2) A2+ 34 (6,173) 1.13 (1.021.26) [67]
17q23.3 ACE Angiotensin I converting enzyme Insertion/Deletion DD 43 (14,292)
1.22 (1.11-1.35) [67]
19q13.2 APOE Apolipoprotein E E2, E3, E4 e4 48 (15,492) 1.30 (1.18-1.51) [68]

IMA boala multifactoriala

Predispozitia genetica se asociaza cu
dependenta de context si interactia genica
pentru
Obezitate
Fumat
Diabet zaharat
Dislipidemie
Hipertensiune arteriala
Stres
Factori etnici

Implicatii genice in risc

Fumatul creste de 2 ori riscul de IMA
Se asociaza cu APOE- 4
Studiul Framingam-descendentii studiului
fumatori detinatori de APOE- 4 au avut de 2 ori
mai crescuta incidenta de IMA decat nefumatorii
APOE- 3 efect protector
Consumul de alcool-consumul zilnic moderat
stimuleza ADH gama 1 cu efect vasodilatator si
antioxidant si crestere de HDL -colesterol

Figure 3 Chromosome 9p21.3 and family history for myocardial

infarction. Each risk allele from this locus increases the risk of
myocardial infarction by a factor of about 1.3 or 30%, irrespectively
whether the family history is positive or not.

Chromosom 9 A.Identification of MEFA2A mutation P279L in coronary

artery disease (CAD) patient GB00305. (B) Structure of MEF2A
protein with CAD/myocardial infarction-

GENE de prognostic
1.Moarte subita-prin fibrilatie ventriculara ( Bezzina et
al).
GWAS pe un lot de 972 pacienti cu IMA dintre care 515
au facut fibrilatie ventriculara
S-a obiectivat o asociere semnificativa intre SNP
rs2824292 pe chromosome 21q21 si fibrilatia
ventriculara,
Alelele de susceptibilitate sunt in vecinatate genei
CXADR, care codifica virusul Coxackie si adenovirus
receptor protein implicate si in raspunsul la blocada adrenergica
Intr-o perspectiva farmacogenetica, pe un studiu cu 735
pacienti cu IMA terapia betablocanta a oferit rate diferite
de supravietuire corelate cu mutatii la nivelul
cromozomului 21.

GENE de prognostic
Examinarea a 95 polimorfisme din 69 gene
distincte pe un lot de 2234 pacienti, de etnie
diferita, nu a decelat un genotip de
susceptibilitate privind supravietuirea postinfarct miocardic acut (Morgan & al-2014).
Prognosticul este dependent de asocierile
patologice si cumulul de factori de risc
Acest aspect limiteaza terapia personalizata
care trebuie sa acopere cele 2 cauze( genetice
si rezistenta la terapie)

. Genetic loci identified through genome-wide association studies for

coronary artery disease and myocardial infarction are noted. Other loci,
e.g. chromosome 6, harbour several genes.

Genomic Locations of Genetic Variants Associated with the Risk of Myocardial Infarction and
Heart Failure.

O'Donnell CJ, Nabel EG. N Engl J Med 2011;365:2098-2109

CONCLUZII

Studiile familiale si pe gemeni au evidentiat ca IMA are

agregare familiala cu debut in descendenta mai precoce

.Genele responsabile de hipercolesterolemie familiala si boala

Tangier sunt prototipuri de transmitere monogenica a IMA.
.
Studiile GWAS au decelat gene candidate si de susceptibilitate ce
pot explica aparitia IMA cu componenta familiala indiferent de etnie

Studii independente GWAS deceleza un risc major la prezenta unui

SNP pe cromozomul 9p21.3 in special la populatia alba

In plus unele studii GWAS au identificat SNP asociate cu IMA cu

localizare pe diferite locusuri

J. Sanz & Z. A. Fayad, Nature, 2008

Terapie genica

Factorul de crestere( GF)inductor de angiogeneza si arteriogeneza

Initial un proces fiziologic- ocluzia progresiva vasculara redirectioneaza

sangele spre colateralele mici cu cresterea consecutiva a calibrului la acest
nivel si ingrosarea tunicii musculare

Capacitatea individuala de modificare vasculara este variabila participand

diferit la progresia bolii.

Lipsa de aport sanghin la nivel tisular, datorata ocluziei, creeaza un mediu

hipoxic care va conduce la expresia unor factori de crestere precum VEGF
si factorul de crestere fibroblastica

Consecutiv se initiaza procesul de angiogeneza si arteriogeneza limitat insa

de comorbiditti precum diabetul , hipercolesterolemie, disfunctie endoteliala
dar si de varsta. Acesti pacienti sunt neeligibili pentru revascularizare

Genele ce codifica factorul de crestere pot fi integrate non viral folosind

plasmide sau vectori de initiere.

Factorul de crestere
Tinte pentru terapia IMA : dezvoltarea
colateralelor/ angiogeneza
Este un proces benefic in ocluzile multiple si
severe dar si ca tratament preventiv post IMA
pentru imbunatatirea functiei contractile.
Angiogeneza creste perfuzia locala precoce post
infarct si permite salvarea miocardului hibernant

Factorul de crestere
Terapia genica permite supraexpresia factorilor
naturali si intensifica procesul de angiogeneza.
Un alt beneficiu posibil ar fi sa prepare patul
vascular prevenind ocluzia coronara completaajuta pacientii cu leziuni severe ocluzive.

Nivele scazute de expresie a factorului de

crestere a- la- long ar produce un raspuns
sustinut optimal.

1. Factorul de crestere sau vectorul de transfer pot fi injectate

intracoronarian via cateter de angiografie

Abordarea intracoronarina este simpla, nu necesita echipment

special sau medici supraspecializati si nu presupune o alta abordare
invaziva cu exceptia angiografiei

.De obicei scopul abordarii transcoronariene este de transfer al

celulelor endoteliale. Astfel beneficiu este evaluat pe studii mici ,
fara succes clinic evident
2 .Desi administrarea intravenoasa sau intrarteriala este o
tehnica simpla proteina VEGF recombinta s-a dovedit ineficienta la
fel ca cea intracoronriana deoarece depinde de efectul primei
treceri, endoteliul fiind o bariera pentru ambele proteine precum
si pentru particulele virale.

3. Administrarea intrapericardica s-a dovedit total ineficienta.

4. Transferul genic intramiocardic in zona de infarct in timpul

manevrelor de revascularizare. Studiile clinice ( numar mic de
pacienti) au aratat o eficienta mica-moderata la 4-6 luni
postinjectare pe functia contractila.
.

LIMITE TERAPEUTICE
Terapia virala si non-virala este grevata de
reactii adverse severe in vivo:
1.Doze crescute de plasmide produc necroza si
inflamatie
2.Multe virusuri induc reactie imuna, ce poate
conduce la manifestari clinice sau chiar soc
septic.
3.Vectorii integrati in genomul gazda pot activa
oncogene , pot interfera cu transcriptia normala
sau chiar sa induca mutatii in genomul gazda

TERAPIA GENICA MEDIATA DE ULTRASUNETE SI MICROTUBULI

(UDMT)

Este o potentiala tinta-specifica terapiei genice cu abilitate crescuta in

transfectie genica

Microtubulii pot contine lipide, albumine, zaharuri, polimeri si alte materiale

folosite uzual ca agenti de contrast ultrasonografici datorita proprietatii de a
reflecta ultrasunetele.

Microtubulii se contracta / se dilata sub efectul ultrasunetelor sau chiar se

rup sub efectul sunetelor inalte ceea ce se poate asocia cu diferite efecte
biologice

.Mecanismul de transfer genic intracelular se bazeaza pe raspunsul specific

al microtubulilor la expunere ultrasonografica- SONOPORATIE

Prin ruperea microtubulilor sub efectul ultrsunetelor vectorul de terapie

genica incorporat in microtubuli poate fi eliberat in concentratii mari la locul
de interes

UDMT

Avantaje
(1) toxicitate scazuta
(2)imunogenitate scazuta a vectorului
(3) se pot injecta intravenos fara efecte
locale
(4) posibilitatea de repetabilitate
(5) organele pot fi tintite cu mare
specificitate

Microtubulii care transporta genele terapeutice sunt distrusi la locul marcat

tisular _ sonoporatie cu eliberare direct in tesut.Procesul de sonoporatie
indus de aplicarea US conduce la trecerea transmembranar si transcapilar
ceea ce faciliteaza asimilarea genei terapeutice.

Aderenta celulelor stem la suprafata endoteliului aortic dupa expunere la

US

Terapia cu celule stem

Prin definitie, celula stem este capabila sa se autoreproduca

generand celule progenitoare ce continua sa se diferentieze in linii
celulare mature

Celula stem deriva din maduva osoasa nonhematogena avand

abilitatea de a se diferentia in osteoblaste, condrocite, miocite,
fibroblaste din structura ligamentara precum si adipocite

Printr-o stimulare specifica poate sa genereze alte linii celulare:

renale , endoteliale sau neurale relevand un mare grad de
plasticitate.

Terapia cu celule stem

CSM izolate din diferite surse umane inclusiv maduva osoasa sau
cordonul ombilical manifesta o mare capacitate de multiplicare in
vivo.
Aceaste diversitate de diferentiere este insa rezultatul multiplicarii
in linii celulare controlate de microclimatul enzimatic

. Sunt usor de analizat pe preparatele in vitro sau culturi celulare

deoarece au stabilitate genetica cu accesibilitate la tehnicile de
biologie moleculara.

Astfel, s-au folosit aceste proprietati pentru a realiza transfectia cu

vectori virali in vederea aplicarii strategiilor de studiu clinic.

Datorita capacitatii lor de a supravietui mult timp in tesutul tinta sau folosit modele animale care sa evidentieze rolul lor terapeutic

Terapia cu celule stem

Studiile experimentale in vivo arata ca alloCSM nu sunt rejectate si pot avea

un efect pozitiv pe grefarea in tesutul gazda

Grefarea in miocard se face fara rejectie imunologica sau infiltrat

inflamator chiar in absenta terapiei imunosupresoare

Studii experimentale au demonstrat ca expuse le diferiti stimuli fiziologici

sau nefiziologici CSM se pot diferentia in diferite varietati de celule
cardiomiocite-like cu structura contractila. Functional aceste celule pot
produce peptide si exprima multiple proteine structurale si contractile dar
pot si transmite potential atrial si ventricular

Astfel, diferentierea CSM in celule musculare vasculare sau pericite sau

chiar in celule endoteliale a demonstrat implicarea acestora in sistemul
vascular atat prin stimulare angiogenica dar si prin vasodilatatie

CSM este afinitatea pentru tesuturile afectate sau inflamate. Factorii

celulari responsabili pentru migrarea CSM spre focarul de injurie precum si
consecintele fiziologice au demonstrat ca CSM participa la procesul de
reparare, aspect relevat de experimentele pe fracturi osoase, ischemie
cerebrala si infarct miocardic

Terapia cu celule stem

Timpul optim de grefare este dependent de cascada
inflamatorie indusa de injuria cardiaca.

Citokinele proinflamatorii vor regla infiltrarea leucocitara,

initierea procesului de fibroza si cresterea sarcinii
oxidative si de asemenea, vor modula procesul de
angiogeneza, atractia celulor stem si diferentierea.

imunosupresibilitatea ce va permite supravietuirea

acestora dupa grefare
De aceea o serie de studii recente opineaza pentru
administrarea acestora la o saptamana postinfarct
moment de atractie maximala a CSM si o garantie a
supravietuirii datorita diminuarii reactiei inflamatorii
acute.

Terapia cu celule stem la diabetici

Posibilul efect in diabet este sugerat de capacitatea CSM de a

genera celule producatoare de insulina(IPC)

Aceste celule exprima multiple gene implicate in dezvoltarea si

functionarea celulelor beta pancreatice fiind totodata capabile sa
elibereze insulina cu ameliorarea hiperglicemiei

La diabetic scade activitate MMP2 cu cresterea depozitului de

colagen iar MMP 9 este considerat factor proapoptotic fiind
implicat in apoptoza celulelor endoteliale,in scaderea perfuziei
miocardice precum si in scaderea densitatii capilare.

In consecinta se extinde procesul de fibrozare si se autointretine

procesul apoptotic

Prin eliberarea de factori angiogenici, mitogenici si antiapoptotici

(inclusiv VEGF), factor like de crestere insulinic CSM poate induce
un important proces angiogen.

Terapia cu celule stem la diabetici

Un studiu dublu orb, controlat placebo la pacientii diabetici cu

infarct de miocard a aratat ca dupa administrarea intravenoasa de
CSM autologe :

creste fractia de ejectie

reduce episoadele de aritmie
reduce remodelarea

Efecte similare s-au obtinut la pacientii cu arteriopatie periferica

diabetica

Terapie genica-diabet

Terapia cu celule stem- indicatii

La pacientii cu ischemie miocardica refractara fara solutie de
revascularizare s-a administrat transplantul de celule stem :

transpericardic ( in timpul chirurgiei by-pass)

transendocardic.

Rezultatele au monitorizat parametrii subiectivi precum: frecventa

crizelor anginoase sau simptome de insuficienta cardiaca dar si
evaluarea perfuziei si functiei contractile. In ischemia miocardica
refractara exista o serie de studii de faza precoce.

Studiile de faza 1, ce au administrat CSM intravenos la pacientii cu

IMA nu si-au dovedit siguranta si eficienta la 6 luni posttransplant
deoarece pasajul pulmonar al acestor celule de talie mare poate fi
problematic.

Exista insa 2 studii la care CSM s-a administrat intramiocardic post

IMA si care au relevat o imbunatatire evidenta a FE la 6 luni
posttransplant( Chen).

Genetica in dezvoltarea cordului

Cardiomiopatii- clasificare
afectiuni primare ale miocardului caracterizate prin
anomalii structurale si functionale ale muschiului
cardiac, n absenta bolii coronariene, a hipertensiunii
arteriale, a valvulopatiilor si a bolilor cardiace congenitale
capabile de producerea acestor leziuni.
Clasificare:
1. Cardiomiopatia hipertrofica (CMH)
2. Cardiomiopatia dilatativa (CMD)
3. Cardiomiopatia restrictiva (CMR)
4. CMP aritmogena de ventricul drept
5. CMP neclasificate
fiecare fiind subclasificate in:
- forme familiale (genetice) si
- forme non-familiale (non-genetice)

CARDIOMIOPATIA HIPERTROFICA
OBSTRUCTIVA

Definitie: afectiune miocardica, frecvent familiala, caracterizata prin

prezenta hipertrofiei ventriculare stngi si a disfunctiei diastolice
n absenta conditiilorasociate care ar putea fi responsabile de
inducerea hipertrofiei (ex., HTA, stenoza aortica).

Etiologie:
Forma familiala, cea mai frecventa afectiune c.v. cu transmitere
genetica(transmitere autosomal dominanta cu penetranta
incompleta si independenta de vrsta):

1. CMH forma sarcomerica:

- mutatii ale genelor ce codifica proteinele sarcomerului (lantul greu
al alfa-miozinei, beta-tropomiozina, troponinele)

2. CMH forma non-sarcomerica:

- afectiuni metabolice (deficitul de carnitina, glicogenozele)
- citopatii mitocondriale

CMHO

.Cardiomiopatia dilatativa (CMD)

cardiomiopatia caracterizata prin prezenta
dilatarii ventriculului stng si a disfunctiei
sistolice ventriculare n absenta conditiilor
anormale de:
suprancarcare de presiune sau volum
(hipertensiunea arteriala, valvulopatii) sau a bolii
coronariene.
Poate fi prezenta dilatarea si disfunctia
ventriculului drept, dar nu este necesara pentru
diagnostic.

CARDIOMIOPATIA DILATATIVA

Etiologie:. Forma familiala (primara) dt. de

- mutatii ale genelor ce codifica:
1. proteinele sarcomerului
- reglatoare (alfa-tropomiozina, troponinele T si
C)
- din discurile Z (beta-actinina)
2.proteine citoscheletului (desmina, distrofina,
laminina) ce conecteaza sarcomerele cu
sarcolema
3. citopatii mitocondrialele

CARDIOMIOPATIA RESTRICTIVA
cardiomiopatia caracterizata prin cresterea rigiditatii
miocardului si disfunctie ventriculara diastolica
responsabila de cresteri marcate ale presiunii
ventriculare la cresteri mici ale volumului.
Forma familiala
Mutatii ale genelor care codifica proteinele sarcomerice
(troponina I, lanturile usoare ale miozinei)
Amiloidoza ereditara
Desminopatia
Hemocromatoza
Glicogenoze
Forma familiala cu defect genetic necunoscut

CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DE
VENTRICUL DREPT

nlocuirea segmentara/difuza, non-inflamatorie a cardiomiocitelor

VD prin tesut fibro-adipos si care evolueaza progresiv dinspre
straturile subepicardice spre endocard cu subtierea peretelui
ventricular.
CAVD determina 20% din cazurile de moarte subita cardiaca (! atleti
tineri).

Forma familiala
Mutatii ale genelor ce codifica proteinele desmozomului
(plakoglobina,desmoplakina)
Mutatii ale genei ce codifica TGF- 3 (transforming growth factor -3)
Forma familiala cu defect genetic necunoscut

Patogeneza:

teoria genetica (defectele desmozomilor afecteaza functia

jonctiunilor gap)

FIBRILATIA ARIALA

FIBRILATIA ATRIALA

n 10% din cazuri FA este diagnosticat n lipsa unei cardiopatii, fiind

vorba de aa-zisa FA izolat (lone atrial fibrillation).

Aceasta are un substrat genetic; mutaia unor gene (KCNQ1, KCNE2,

KCNJ2, SCN5A i KCNA5) implicate n expresia unor canale ionice .

Genereaz alterarea excitabilitii miocardului atrial, prin scderea

duratei potenialului de aciune i neomogenitatea perioadelor
refractare, stnd astfel la baza apariiei activitii fibrilatorii.

FA izolat are o distribuie familial.

Se datoreaz mutaiilor somatice ale genei care codific conexina 40,

o protein care determin cuplajul dintre celule, deficiena acesteia
crend premisele unor blocuri de conducere, microreintrare i aritmie.

FIBRILATIA ATRIALA
Jonctiunile cardiace gap ale proteinei conexinei 40 se
exprima selectiv in miocitele atriale si mediaza
coordonarea activarii electrice in atriu.
Se presupune ca fibrilatia atriala idiopatica are substrat
genetic: mutatie tisular specifica GJA5 in gena ce
codifica conexina.
Metoda de diagnostic
S-a secventiat GJA5 din ADN genomic izolat din
biopsiile cardiace si limfocitele periferice.
Mutatiile GJA5 identificate s-au transfectat intr-o cultura
celulara defectiva de jonctiuni gap pentru a demonstra
efectul lor functional pe proteinele de transport si
cuplarea electrica intracelulara.

CONTINUUMUL INFORMATIONAL IN DIAGNOSTICAREA FIBRILATIEI ATRIALE

Magnani J W et al. Circulation 2011;124:1982-1993

Copyright American Heart Association

GENE SI LOCI GENETICI ASOCIATI CU FIBRILATIA ATRIALA

Sinner M F et al. Cardiovasc Res 2011;89:701-709

Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author
2011. For permissions please email: journals.permissions@oup.com.

GENOMIC WIDE ASSOCIATION /TRANSMITEREA MENDELIANA /GENETICA FIBRILATIEI

ATRIALE

Sinner M F et al. Cardiovasc Res 2011;89:701-709

Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author
2011. For permissions please email: journals.permissions@oup.com.

FRECVENTA CRESCUTA A FIBRILATIEI ATRIALE IDIOPATICE INDIFERENT DE SEX

Magnani J W et al. Circulation 2011;124:1982-1993

Copyright American Heart Association

Summary of the identified genetic associations of atrial fibrillation (AF) and future areas of
genetic study.

Magnani J W et al. Circulation 2011;124:1982-1993

Copyright American Heart Association

TIPURI DE FA SI CONDUITA TERAPEUTICA GENOTIPIC INDUSA

Sinner M F et al. Cardiovasc Res 2011;89:701-709

Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author
2011. For permissions please email: journals.permissions@oup.com.

HIPERTENSIUNE ARTERIALA
HETEROGENITATEA BOLII.

HTA cu si fara obezitate are o arhitectura genomica

distincta
studii au demonstrat linkajul pentru HTA in portiunea
proximala cromozomului 1 in familiile cu prevalenta
crescuta pentru obezitate.
SEX SI VARSTA dependent de genotipuri.
In multe studii epidemiologice , inclusiv studii genomice se
deceleaza modificari dependente de sex sau
varsta(desi sunt factori minori in patogenia HTA).

In studiile recente s-a demonstrat ca SNP pe cz 12

(rs575121) a fost semnificativ asociat cu valori crescute ale
TA doar la barbati si efect hipotensor la femei.

HIPERTENSIUNE ARTERIALA

GEOETNICITATEA se accepta ca susceptibilitatea la boala in diferite

etnii este consecinta frecventei bolii in populatie.

Studiile s-u efectuat pe toate etniile singura implicata fiind gena FTO
(Fat mass and obesity-associated protein-gena localizata pe cz
16/prima miRNA descoperita).

O alela a acestei gene (rs6499640) s-a asociat cu indicele de masa

corporala fiind semnificativa statistic la europeni si nesemnificativa
la asiatici.

PENETRANTA ALELICA este asociata cu obezitatea

Unele SNP ale genei FTO asociindu-se cu cresterea TA diastolice si

lipsa de raspuns la medicatia betablocanta

HIPERTENSIUNEA ARTERIALA PULMONARA: DEFICIT

DE BMPR (bone morphogenetic protein receptor)

HT PULMONARA
(bone morphogenetic protein receptor

DIABET ZAHARAT

Ca i n alte boli ntlnite frecvent (HTA, boala coronarian, cancer

etc.), n DZ2 exist forme monogenice rare de boal, care
reprezint circa 25% din totalul cazurilor

Ele sunt caracterizate prin reducerea secreiei de insulin

diabetul neonatal (DN) ce apare n primele ase luni de via

este produs de mutaii n genele cu un rol important n funcia sau
dezvoltarea celulelor b, codificnd: subuniti ale canalului
K+ATP (genele KCNJ11 pentru Kir 6.2 i ABCC8 pentru SUR 1),
insulina sau glucokinaza
diabetul care debuteaz la tineri (MODY maturity-onset diabetes
of the young), se poate manifesta la vrste diferite (MODY)
naintea vrstei de 25 de ani
este un grup heterogen de afeciuni (zece forme produse de mutaii
n gene diferite), cu caracter familial i transmitere autozomal
dominant.
Cele mai frecvente cazuri sunt produse de mutaii n gena GCK
care codific glucokinaza (MODY2) i gena HNF1A pentru
factorul hepatocitar nuclear 1a (MODY3 )

DIABET ZAHARAT
n forma comun, multifactorial, a DZ2 manifest la adult problema
genetic principal este identificarea genelor de susceptibilitate i
descifrarea mecanismelor prin care acestea determin vulnerabilitatea la
boal.

studiilor caz-control de asociere la nivelul ntregului genom (GWAS) a

unor variante comune (frecven > 5%) cu genele de risc- 40 de regiuni
cromozomiale/loci (care conin variante ale unor gene sau elemente
reglatoare) asociate cu un risc crescut de DZ2

s-a constat c cele mai multe dintre genele de risc identificate produc
prin mecanisme multiple i variate deficiene iniiale minore n funcia
celulelor b (de exemplu, genele KCNJ11, TCF7L2, WFS1, HNFIB, GCK,
MTNR1B .a.) i/sau numrul acestora (de exemplu, genele CDKN2A,
CDKN2B).

DIABET ZAHARAT

Fiecare individ cu predispoziie genetic la DZ2 are o combinaie

unic un profil specific al variantelor genelor de
susceptibilitate, care interacioneaz ntr-un mod particular cu
factorii de mediu, n timpul gestaiei sau ulterior n cursul vieii

Dac se instaleaz DZ2, atunci la fel ca n formele monogenice

genotipuri diferite pot fi asociate cu fenotipuri (subtipuri clinice)
diferite, care ar trebui identificate

Aceast heterogenitate a bolii devine important pentru

management, care va fi mai personalizat pe msur ce vom
nelege individualizarea mecanismelor patogenice.
Un argument suplimentar l reprezint susceptibilitatea
individual diferit a pacienilor cu DZ2 la anumite complicaii
(nefropatie diabetic, neuropatii, retinopatii sau boli
cardiovasculare).

Astfel, studiile genomice au identificat gene de susceptibilitate

asociate cu riscul de nefropatie diabetic(ELMO1, PLEKHH2) sau
cu riscul la retinopatie diabetic (genele SERPING1, VEGF)

DIABET ZAHARAT

O atenie deosebit se acord recent rolului efectelor epigenetice i

programrii fetale i neonatale n unele boli comune ale adultului

Dovezi solide, experimentale i epidemiologice, stabilesc o legtur ntre

dieta necorespunztoare a gravidelor i/sau ntrzierea de cretere
intrauterin i dezvoltarea la adult a obezitii, DZ2, HTA, bolii renale
cronice i bolilor cardiovasculare.

De asemenea, exist argumente c diabetul gestaional, producnd

hiperglicemie intrauterin, este puternic implicat n patogenia DZ2 (diabetul
gestaional rmne frecvent nediagnosticat i tratat pn n ultimele 2428
sptmni de sarcin) i datele epidemiologice confirm existena unei
pandemii de diabet gestaional

alimentaia deficitar n vitamin B12 n cursul sarcinii a fost asociat cu

adipozitatea i rezistena la insulin, precum i faptul c alptarea la sn
protejeaz contra dezvoltrii DZ2 naintea vrstei de 21 de ani

Toate aceste date subliniaz importana programrii fetale i neonatale,

precum i rolul unor fenomene epigenetice

DIABET ZAHARAT
Existena genelor de susceptibilitate este dovedit de:

1. ratele mari de concordan ( 90%) a DZ2 la

gemenii monozigoi (cu aceeai ereditate),

2. de riscul crescut (15%) al DZ2 la rudele de gradul

I ale bolnavilor

3. risc la persoanele care au n familie cel puin

dou rude afectate, indiferent de statusul parental
Se estimeaz c heritabilitatea (contribuia ereditii) la
DZ2 depete 50%.
Factorii de risc din mediu sunt reprezentai de:
alimentaia hipercaloric (cu coninut mare de zahr i
grsimi) i reducerea activitii fizice (obezitate), vrsta,
dezechilibrul n micronutrieni (deficite de vitamin D,
vitamin B12),

DIABET ZAHARAT
descoperirea prin analize genomice a unor gene
implicate n patogenia bolii duce la identificarea unor
noi inte terapeutice

astfel, genele PPARG i KCNJ11 codific proteine ce au

devenit inte pentru glitazone i, respectiv,
sulfonilureice, folosite deja n terapia DZ2.

Alte opiuni atractive sunt abordarea produselor

genelor MTNR1B codific un receptor pentru
melatonin (blocat de bromocriptin) i SL30A8
codific un transportor de zinc implicat n formarea
granulelor secretorii de insulin

DIABET ZAHARAT

SCHIZOFRENIA

GENETICA IN SCHIZOFRENIE
Baza genetica inca in curs de evaluare
recentele studii GWAS (genome-wide
association) si variatia numarului de copii (CNV)
au demonstrat implicarea genetica importanta
in schizofrenie
o importanta observatie revine asocierii cu HLA
(6p22.1)- ce contine gene NOTCH4 si loci
pentru proteinele histonice.
Studiile moleculare au demonstrat o
suprapunere mai mare intre genele de
susceptibilitate pentru schizofrenie si tulburarea
bipolara decat se astepta.

SCHIZOFRENIA
1. Ficare gena candidata a fost decelata prin
studii de linkaj
2. Asocierile genice reprezinta suport terapeutic
3. mRNA al fiecarei gene se exprima in cortexul
prefrontal dar si in alte regiuni ale creierului
4. Corelareaa cu studiile neurobiologice
privind asocierea acestor gene a evidentiat
particularitatile clinice( ex: DISC 1 inhiba
dezvoltarea neurala/ DTNB se asociaza cu
agresivitatea/ RGS 4 cu depresia)

SINDROM DE INTESTIN IRITABIL

SINDROM DE INTESTIN IRITABIL

50 de asocieri genice
Gene susceptibilitate/manifestari
clinice/terapie personalizata
Heterogenitate crescuta
Diagnostic miRNA 50

CONCLUZIE

SFAT GENETIC
Evaluarea factorilor de predispozitie
Aglomerari familiale de boli multifactoriale
Factori epigenetici