Sunteți pe pagina 1din 116

HEPATITA CRONICĂ

VIRALĂ C

BERLIBA ELINA

DISCIPLINA
GASTROENTEROLOGIE
STRUCTURA
VIRUSULUI
HEPATIC C

 VHC - descoperit în 1989, confirmat în 1994 de către


Kaito.
 VHC - virus ARN
 Posedă o organizare genetică primară și o structură
proteică asemănătoare Pesti și Flavivirusurilor
 Constituie un gen propriu în familia Flaviviridae: genul
Hepacavirus.
 Este foarte apropiat ca structură de virusul hepatitei G, de
virusul febrei galbene și de cel al febrei Dengue.
STRUCTURA
VIRUSULUI
HEPATIC C

 VHC – înveliș lipidic, apr. 50 nm în diametru, nucleul –


core și proteine de înveliș.
 ARN-ul viral, linear, monocatenar, polarizat pozitiv,
înconjurat de nucleocapsida, care e la rândul ei
înconjurată de proteinele de înveliș E1 și E2.
 Genomul VHC e alcătuit din apr. 9600 nucleotide și conține
o singură genă codantă și 2 regiuni terminale (3´ și 5´)
netranslate - și 5´UT și 3´ UT (untranslated).
 Regiunea 5´ și, (parțial, și reg. 3´) - înalt conservate și
conțin semnale pentru replicare și translație
STRUCTURA VIRUSULUI C
 Genomul VHC are un lanţ de
citire deschis, translat
pentru a lega o proteină din
Proteina C
care derivă proteinele virale
post-transcripţionale.

Proteina M
 Genomul conţine o regiune
5’, bine conservată, apoi
regiunea core (C) şi învelişul
(E) – care sunt regiuni
Proteina E structurale; conţine şi 5
regiuni nestructurale (NS1 –
NS5).

5’ Gene structurale Gene non-structurale 3’

C M E NS1 NS NS NS3 NS NS NS
2A 2B 4A 4B 5
STRUCTURA VHC
Schema structurii genomului virusului HC:
C - proteina core
E1, E2/NS1 – glicoproteinele învelişului
NS2, NS4 – proteine nestructurale
NS3 - helicaza
NS5 – ARN-polimeraza
VIRUSUL
HEPATIC C-
REPLICARE

 Nu necesită intermedierea ADN-ului pentru replicare, nu se


integrează în genomul gazdei
 Se atașează pe receptorul CD 81 al membranei hepatocitului ,
prin intermediul proteinei de înveliș E2
 Replicarea – în interiorul hepatocitului prin intermediul ARN-
polimerazei ARN-dependente, sintetizate sub codificarea N5b.
 Replicare virală extrem de înaltă, estimată la mai mult de 10
trilioane virioni pe zi (10 10 – 10 12).
 Datorită replicării virale înalte – deficiență a ARN-polimerazei de
a citi corect informația , apare o diversitate a virusului la fiecare
ciclu a replicării
VIRUSUL HEPATIC C - REPLICARE
Ciclul viral al virusului C începe cu conjugarea virionului cu receptorii specifici
(neindentificați în prezent). Genomul ARN servește ca șablon pentru replicarea
virală și ca mesager ARN pentru producerea virală. El se transformă în
poliproteină care se disociază sub acțiunea proteaselor. Începe crearea virusului
de novo.
PATOGENIE
 Comparativ cu alţi viruşi hepatici, HCV posedă cel mai înalt
potenţial de cronicizare (70-80%).

 HCV virusul posedă o capacitate unică de a-şi schimba în


permanenţă structura antigenică, de multe ori schimbându-se timp
de un minut.

 HCV provoacă leziuni hepatice direct, prin mecanism citopatic şi


îndirect, mediat imunologic - argumente: foliculii limfoizi portali;
corelatia ALT cu densitatea limfoc. Tc.

 În legătura cu această particularitate a virusului - evoluţia infecţiei


HCV – lentă
PATOGENIE
Mecanism citotoxic

 Efectul imediat este prin acţiunea


citotoxica directă determinată de
multiplicarea virală în hepatocite,
 se estimeză că >50 % din acestea sunt
afectate de virus, efectul citotoxic fiind
direct proporţional cu nivelul viremiei,
 genotipul 1b având efectul citopat cel mai
exprimat.
PATOGENIE

 Mecanismul imun.
 Mecanismul tardiv rezidă în liza celulelor
infectate de către
 anticorpi,

 toxicitatea directă celulară sau


 fenomene secundare autoimune
determinate de virus.
PATOGENIE
Imunitatea celulară
 Prezenţa limfocitelor în parenchimul hepatic a fost
interpretată ca o evidenţă a reacţiei imunologice a
organismului, verigă a afectării hepatice.

 Producerea leziunilor hepatocitare implică cooperarea


limfocitelor CD4+ şi CD8+ .

 Procesarea antigenului VHC se realizează la nivelul


celulelor Kupffer, care prezintă antigenul celulelor
CD8+, HLA-1 dependente, care işi exercită acţiunea
citotoxică de liza imună asupra hepatocitelor infectate.
PATOGENIE
Imunitatea celulară
Clearance-ul viral este asociat cu dezvoltarea şi
persistenţa unui răspuns puternic al limfocitelor T
citotoxice şi a celulelor T helper.

 Răspunsul celulelor T helper este foarte important,


deoarece pierderea lui este asociată cu creșterea
viremiei.

De asemenea, răspunsul slab al limfocitelor T


citotoxice la persoanele cu HCV C este insuficient să
controleze veremia şi evoluţia genetică a virusului, dar
suficient să determine afectarea hepatică prin
elaborarea citokinelor inflamatorii.
PATOGENIE
Imunitatea umorală
Anticorpii față de VHC sunt direcționați față de epitopii tuturor
proteinelor virale.

Rolul Ac circulanți anti VHC în patogeneza leziunilor hepatocitare


este incomplet cunoscut, dar se pare că este inadecvat pentru
clearance-ul viral.

 Existența ”quasispeciilor ” permite virusului să scape de controlul


imun, să dezvolte rezistență la tratament antiviral.

”Quasispecii” – heterogenitate genetică, dator. mutaț. virusului în


timpul replicării la același pacient, (în special la nivelul celor 31
aminoacizi ale reg. N-terminale hipervariabile ale lui E2 (HVR), cât și
la nivel de nucleotide).
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
Leziuni difuze inflamator-
distrofice ale ficatului,
însoţite de:
infiltrate histio-limfo-
plasmocitare ale tracturilor
portale,
hiperplazia reticulo-
endoteliocitelor stelare
(macrofagelor),
fibroza moderată ,
distrofia hidroptică și
distrofie grăsoasă
hepatocitară,
afectarea canaliculilor biliar,
cu păstrarea structurii
lobulare a ficatului.
Agregate limfocitare în tractul portal
Sageata arată proliferarea ducturilor biliare – reația ductulară
DEFINIŢIA

 Hepatita cronică virală C reprezinta o afecţiune


inflamatorie a ficatului, cauzată de virusul hepatitei C,
 care persistă mai mult de 6 luni,
 se însoţeşte de modificări biochimice şi
 leziunile hepatice ce pot varia de la modificări
histologice minime la fibroză extensivă și ciroză
 cu sau fără carcinom hepatocelular (HCC).
CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ A HEPATITEI
CRONICE (1994, LOS ANGELES, SUA):

 Hepatita cronică virală B.


 Hepatita cronică virală B cu D.
 Hepatita cronică virală C.
 Hepatita cronică mixtă (B + C, B + C + D).
 Hepatita autoimună.
 Hepatita cronică neclasificabilă ca virală sau
autoimună.
 Hepatita medicamentoasă sau toxică.
 Boala Wilson.
 Insuficienţa de α1-antitripsină.
 Ciroza biliară primitivă.
 Colangita sclerozantă primară.
INFORMAŢIE EPIDEMIOLOGICĂ
 Virusul hepatic este răspândit pe tot globul pământesc.
Se estimează că 3% de populaţie, sau aproximativ 71 de
milioane de persoane sunt infectate cronic cu VHC la
nivel mondial.
 HCV C reprezintă 64% din totalul hepatitelor cronice.

 Distribuţia geografică a VHC este neuniformă:


 zona de endemie redusă (<2%): Marea Britanie, ţările
scandinave (0,1-0,5%), ţările din Europa de Vest, SUA,
Australia (0,4%), Canada (0,4-1,4%), Republica Sud-
Africană;
 zona de endemie medie (2-5%): Europa de Est,
Republica Moldova, Bazinul Mării
 Mediterane, Brazilia, Orientul Mijlociu, India, China;
 zona de endemie înaltă (>5%): Libia >7%, Egipt – 20%.
Antonio Craxi, et al. European Association for the Liver. Clinical Practice Guidelines: Management of
hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology, 2011, vol. 55 245-264
EVOLUȚIA NATURALĂ A INFECȚIEI CU
HCV

 Eliminarea spontană a infecției acute HCV în timp de 6 luni are loc


la 15-45% indivizi infectați în absența tratamentului.

 55-85% persoane – infecție cronică cu HCV

 În funcţie de prezenţa cofactorilor, de la 15% până la 30% din


pacienţii cu infecţie cronică cu VHC vor dezvolta ciroză.

 Moartea legată de complicaţiile cirozei poate avea loc la o


incidenţă de aproximativ 4% pe an,

 în timp ce carcinomul hepatocelular apare în această populaţie la


o incidenţă de 2-4% pe an.
INFORMAŢIE EPIDEMIOLOGICĂ
 Sunt cunoscute 6 genotipuri de VHC şi mai mult de 50
subtipuri. Genotipul 1 (subtipurile 1a şi 1b) are cea mai mare
prevalență la nivel mondial, cu o prevalență mai mare de 1b
în Europa şi de 1a în SUA.

 În Republica Moldova domină genotipul 1b, tratamentul


acestui genotip este cu eficacitate mai redusă şi durează un
timp mai îndelungat, spre deosebire de genotipurile 2, 3.

 Genotipul 3a este foarte răspândit în Europa la utilizatorii de


droguri intravenoase.

 Hepatita virală C nu are formă eficace de profilaxie, prezintă
o evoluţie mai severă (comparativ cu hepatita B),
manifestată prin rată mai sporită de dezvoltare a cirozei şi a
carcinomului hepatocelular (risc de trei ori mai mare de
dezvoltare a acestor complicaţii versus VHC B) .
FACTORI DE RISC
FACTORI DE RISC ÎN ACHIZIȚIONAREA
HEPATITEI VIRALE C

 Administrarea percutană a medicamentelor şi drogurilor cu


utilaj medical nesteril
 Recipienţi de sânge şi organe (transplant de organe,
hemodializă)
 Copii născuţi de mame VHC infectate
 Persoanele cu contacte sexuale neprotejate
 Persoane cu HIV infecție
 Tatuaje, piercing şi acupunctură
 Pacienţi cu multiple transfuzii de sânge în anamneză
 Lucrători medicali, expuşi la inocularea accidentară cu sânge
infectat
FACTORI DE RISC
Notă:
 Riscul
transmiterii sexuale este minimal, cu
excluderea homosexualilor, cu diverse relaţii
sexuale.

 Calea de transmitere verticală are un nivel jos


(constituie 4-8%). Transmiterea infecţiei poate fi
mai înaltă pentru fete decât pentru băieţi şi de la
mamele infectate și cu HIV (17-25%), cu viremie
înaltă.

 Procedurile medicale prezintă risc de transmitere a


infecţiei cu VHC, chiar şi în ţările Europei de Vest.
FACTORI DE RISK ÎN CRONICIZAREA INFECȚIEI
HCV

Risk Factors
Vârsta infectării > 25 ani
Sexul masculin
Lipsa icterului sau simptomelor în timpul
infecției acute HCV
Rasa African- American
HIV infectia
Imunosupresia
FACTORI DE RISC ÎN PROGRESIA FIBROZEI ÎN HCV
INFECȚIE

Risk Factors
Consum de alcool ( >30 g/zi pentru bărbați,
>20 g/zi pentru femei)

Bărbații

Gradul inflamației și fibrozei la biopsia hepatică

Coinfectia cu HIV ori HBV


Comorbidități
FACTORI DE RISC ÎN PROGRESIA HCV C

 Consumul de alcool: chiar şi cantităţile moderate


de alcool măresc replicarea VHC, sporesc
dezvoltarea infecţiei cronice cu VHC şi
accelerează leziunile hepatice (Gitto, 2009).

de la moderată până la severă,


 Steatoza,
corelează cu dezvoltarea fibrozei hepatice.

 Vârsta şi sexul: o progresare mai rapidă se


observă la bărbaţii în vârstă de 40-55 de ani
(Svirtlih, 2007).
FACTORI DE RISC ÎN PROGRESIA HCV C
 Coinfecţiile virale: progresul infecţiei cu VHC este mai rapid
la pacienţii infectaţi cu HIV; la un pacient cu hepatită
cronică C hepatita acută B poate fi mai severă. Afectarea
ficatului este de obicei mai severă şi boala progresează
mai repede la bolnavii cu dublă infecţie: VHB / VHC.

 Etnia: o evoluţie mai lentă a fost observată la afroamericani


(Sterling, 2004).

 Răspunsul imun celular specific al gazdei la VHC: factorii


genetici determinanţi, cum ar fi expresia HLA (Hraber,
2007), ghidează, probabil, răspunsul inflamator. Prezenţa
alelei HLA-DRB1 pare a fi asociată cu o progresare mai
lentă a bolii legate de infecţia cu VHC.
FACTORI DE RISC ÎN PROGRESIA HCV C
 Utilizarea permanentă de marijuana: poate provoca o
evoluţie mult mai rapidă a bolii.
 Fumatul
 Alţi factori-gazdă: fenotipul TGF B1 sau PNPLA-3
(adiponutrin) şi stadiul fibrozei sunt corelate cu rata de
progresare a fibrozei (Zimmer, 2011).

 Factori virali: infecţia cronică este asociată cu grade


variabile de inflamaţie hepatică şi de progres al fibrozei,
indiferent de genotipul VHC şi de încărcătura virală.

 Utilizarea de steroizi: creşte încărcătura virală cu VHC.


SCREENING-UL HCV C

 În
60%-80% din cazuri bolnavii cu HCV C
nu prezintă acuze şi nu se adresează la
medic, ceea ce necesită depistarea activă.
CONDUITA PACIENTULUI CU HCV C

 Anamneza

 Examenul clinic

 Manifestări extrahepatice ale HCV


MOMENTE-CHEIE ÎN EVALUAREA
ANTECEDENTELOR PERSONALE

 Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de


diferite etiologii, colangite etc.)
 Intervenţii chirurgicale suportate
 Transfuzii de sânge şi/sau de preparate medicale din
sânge
 Toxicomanie, narcomanie
 Perversiuni sexuale
 Călătorii în ţările endemice pentru infecţia cu VHC
 Lucrător medical (preponderent în secţiile
chirurgicale, de hemodializă, hepatologice, de boli
infecţioase, etc.)
 Născut de mamă cu infecţia cu VHC
EXAMEN CLINIC
Majoritatea pacienţilor cu infecţie cronică sunt
asimptomatici sau au doar uşoare simptome
nespecifice, atâta timp cât nu este prezentă ciroza.
 Plângerea cea mai frecventă este oboseala.
 Manifestări mai puţin comune sunt:
greaţă,

slăbiciune,

mialgii, artralgii şi
pierderea în greutate,
tulburări cognitive.
 Toate aceste simptome sunt nespecifice şi nu
reflectă activitatea bolii sau severitatea acesteia.
SIMPTOME CLINICE POSIBILE ÎN HCV

 Fatigabilitate
 Greutate în hipocondrul drept

 Discomfort abdominal

 Inapetență

 Dereglări digestive

 Subfebrilitate

 Artralgii, mialgii migratoare

 Dereglări cognitive, depresie

 Anxietate
EXAMEN CLINIC
Pacienții cu infecție cronică C mai frecvent prezintă
disfuncție cognitivă, astenie, depresie.
Acestea ar putea fi asociate cu replicarea virusului în
creier.

În 60-70% din cazuri pacienţii cu HCV C nu prezintă


acuze şi diagnosticul se stabileşte ocazional.
Hepatomegalia de diferite grade este prezentă în circa
30% din cazuri, iar splenomegalia – în 10-15% din cazuri.
MANIFESTĂRILE EXTRAHEPATICE ÎN HCV C
 Tulburări endocrinologice: - tiroidita Hashimoto, rezistență la
insulină / diabet zaharat

 Tulburări autoimine, reumatologice: crioglobulinemie mixtă,


vasculită criglobulinemică, glomerulonefrită membrano-proliferativă,
artralgii tip reumatoid, periarterită noduroasă, pozitivitate a
factorului reumatoid, etc.

 Tulburări hematologice: tulburări limfoproliferative / limfoame non-


Hodgkin, trombocitopenia idiopatică, anemie hemolitică autoimună

 Tulburări dermatologice: purpură palpabilă, porfiria cutanată tardivă,


lichen plan, eritemul multiform, eritemul nodular, vitiligo, etc.

 Diverse: oboseala cronică, tulburări cognitive subclinice, decelerare


psihomotorie, simptome de depresie, cardiomiopatie hipertrofică
sau dilatativă / miocardită, fibroză pulmonară idiopatică.
EXTRAHEPATIC MANIFESTATIONS OF HCV

 Hematologic  Ocular
• Mixed cryoglobuilinemia • Corneal ulcer
• Non-Hodgkin B-cell lymphoma • Uveitis
• Aplastic anemia  Vascular
• Thrombocytopenia
• Necrotizing vasculitis
 Dermatologic • Polyarteritis nodosa
• Porphyria cutanea tarda  Neuromuscular
• Lichen planus
• Weakness/myalgia
• Cutaneous necrotizing vasculitis
• Peripheral neuropathy
 Renal • Arthritis/arthralgia
• Glomerulonephritis  Autoimmune
• Nephrotic syndrome
• CREST syndrome
 Endocrine  Psychiatric
• Hypothyroidism
• Depression/fatigue
• Diabetes mellitus

AASLD/IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. www.hcvguidelines.org. Accessed 4/28/16.
EXTRAHEPATIC MANIFESTATIONS
≥1 EHM identified in 1202/1614 (74%) of prospectively
followed patients in a single center
 Arthralgia – 23%  Raynaud’s – 3.5%
 Paresthesia – 17%  Abn thyroid function – 3.4%
 Pruritus – 15%  Psoriasis – 3%(ns)
 Myalgia – 15%  Purpura – 1.5%
 Sicca like syndrome – 11%  Lichen planus – 1%(ns)
 Arterial hypertension – 10%
 Vasculitis –1%
 PCT – 0.2%(ns)
 Diabetes – 7% (GP-2.2%)

Cacoub et al, Arthritis Rheum 1999


CUTANEOUS EHM
EPIDEMIOLOGICAL AND/OR PATHOGENETIC
ASSOCIATION

Cutaneous conditions with defined association

39
Mixed cryoglobulinemia
Lichen planus
Porphyria cutanea tarda
Cutaneous conditions with possible association
Pruritus (prurigo nodularis/lichen simplex cronicus)
Necrolytic acral erythema
Cutaneous conditions with anecdotal association
Psoriasis
Chronic urticaria
Vitiligo
Erythema multiforme
Erythema nodosum
Pyoderma gangrenosum
MIXED CRYOGLOBULINEMIA (MC)
 Afecțiune limfoproliferativă benignă
 Riscul de evoluție în Limfom Non-Hodjkin
 Depunerea complexă imună în vasele de sânge mici /
mijlocii
 Clinic - triada:
 Purpură palpabilă
 Artralgii
 Slăbiciune
 Poate implica rinichi, nervi periferici, intestin si creier
 Sindromul MC: ulcere organice, ultraviolete, neuropatie
și glomerulonefrita
TRATAMENTUL

 Tratamentul hepatitei C
Remisiunea vasculitei la 88% -97%
Rituximab, Ac monoclonali ce duc la depleția celule B –

41
adjuvant la tratamentul antiviral pentru cazuri
severe/refractare
 Terapia DAA recomandată de ghidurile AASLD și EASL
44 de subiecți italieni, majoritatea cu eșec la INF
@ SVR12 - 66% respondenți complet sau parțial față de 7%
nonresponderi
@ SVR24 -100% răspuns clinic al vasculitelor
36% total; 41% respondenți compleți; 23% parțial

Hepatology. 2016 Nov;64(5):1473-1482.


SINDROAME BIOLOGICE
 Sindrom citolitic: ALT,AST, LDH (4,5),
monofosfataldolaza, arginaza, histidaza, Fe;
 Sindrom colestatic: ↑ bilirubina, FA, GTP,
colesterol, acizi biliari, beta-LP, fosfolipide;
 S-m imuno-inflamator: ↑ leucocite nesegment.,
limfocite, VSH, gama-globuline, haptoglobina,
IgA, IgM, IgG, auto-Ac
 S-m hepatopriv: ↓ prot. tot., albumina, factori de
coagulare, fibrinogen, ceruloplasmina
 Dishormonozei: toleranța la glucoză, IR, peptid C,
TSH, Cortizol, T3, T4.
EXAMEN PARACLINIC
AMINOTRANSFERAZELE
POT VARIA CONSIDERABIL ÎN ISTORIA NATURALĂ A HEPATITEI C CRONICE.

 Majoritatea pacienţilor au doar creşteri uşoare ale amino-


transferazelor.
 Până la o treime din pacienţi au valori normale ale ALT serice
 Aproximativ 25% din pacienţi au o concentraţie ALT serică de mai
mult de două norme, dar, de obicei, mai puţin de 5 ori peste limita
superioară a valorilor normale.

 Creşteri de 10 ori faţă de limita superioară a normalului sunt


relevate foarte rar.
EXAMEN CLINIC
Există o corelaţie slabă între concentraţiile amino-
transferazelor hepatice şi histologie.
Chiar şi pacienţii cu valori normale ale ALT prezintă dovezi
histologice de inflamaţie cronică în majoritatea cazurilor.

La persoanele cu ALT normal s-au evidenţiat modificări


histologice sugestive sau severe de hepatită cronică C în 30-
40% din cazuri.

În consecinţă, normalizarea aminotransferazelor dupa terapia


antivirală nu reflecta neapărat o îmbunătăţire histologică.
RECOMANDĂRI ÎN DIAGNOSTICUL HEPATITEI
CRONICE VIRALE C

 Diagnosticul infecţiei VHC se bazează pe


determinarea anticorpilor anti-VHC prin
metoda EIA

 şi a ARN-VHC cantitativ prin o metodă


moleculară sensibilă (PCR în regimul real-
time) .

 Pentru diagnosticul de hepatita acuta virală C


este necesar de testat ARN-VHC, deoarece
ARN VHC apare înaintea anticorpilor anti-VHC.
TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECŢIA VITALĂ C

Serologice:
 Determinarea markerilor serologici ai
infecţiei cu VHC: anti-VHC Ig M și anti-VHC Ig G

Prezenţa anticorpilor anti-VHC Ig G pozitivi


sugerează ideea prezenţei infecţiei cronice cu VHC.

Ac anti-VHC Ig M pozitivi sunt caracteristici


hepatitei acute sau reactivării hepatitei cronice
virale C (dacă vor fi asociaţi cu Ac anti-VHC Ig G).
TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECŢIA VITALĂ C

Detectarea anticorpilor anti-VHC Ig M nu este suficientă


pentru a deosebi hepatita acută virală C de hepatita
cronică virală C, deoarece unii pacienţi cu hepatită
cronică produc intermitent anticorpi anti-VHC Ig M;

totodată, nu toţi pacienţii răspund la infecţia acuta cu


VHC cu producerea anticorpilor anti-HCV Ig M.
RECOMANDĂRI ÎN DIAGNOSTICUL HEPATITEI
CRONICE VIRALE C

 Prezenţa hepatitei cronice C se confirmă prin prezenţa


concomitent a anticorpilor anti-VHC ”+”şi a ARN-VHC
”+” .

 La pacienţii imunodificitari ce prezintă semne de


hepatită, dar anticorpii anti-VHC sunt negativi, este
necesar de determinat ARN-VHC.
Notă:
 Testul anti-VHC fals pozitiv este posibil în
procesele autoimune cronice, dar poate să
apară şi la pacienţii fără factori de risc şi fără
semne de boală hepatică.

 Testul anti-VHC fals negativ e posibil la


bolnavii cu imunitate deprimată, de exemplu,
cu infecţia HIV, la persoanele cu insuficienţă
renală cronică sau cu crioglobulinemie
esenţială mixtă asociată, cu boli hematologice
maligne etc.
TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECŢIA VITALĂ C

Cele mai recente teste pentru determinarea nivelului de


viremie (ARN-VHC) sunt bazate pe utilizarea reacţiei de
polimerizare în lanţ (PCR) în regim real-time.

Ele pot detecta cantităţi minime de ARN-VHC (până la


10- 20 UI/ml) şi pot cuantifica cu precizie nivelurile
ARN-VHC de până la aproximativ 107 UI/ml.

Determinarea încărcăturii virale este importantă în


decursul terapiei antivirale.
Anti-HCV Anti-HCV HCV
Interpretation
(ELISA/EIA) (RIBA) RNA
Negativ Negativ Negativ Lipsa infecției C
Positiv Positiv Positiv Infecție continuă
Infecție anterioară sau actuală.
Teste suplimentare sau repetate
Positiv Positiv Negativ trebuie efectuate pentru a
exclude nivelurile fluctuante sau
scăzute de viremie.
Fals positiv ELISA;
Positiv Negativ Negativ
no infection
Situatie incertă
Positiv Indeterminat Negativ
Necesită teste adiționale
Infecție HCV acută sau cronică
la peroane imunocompromise
Negativ Negativ Positiv
incapabile de a sintetiza adecvat
anticorpi
RECOMANDĂRI DE DIAGNOSTIC HCV
 Toți pacienții cu infecție suspectată de VHC ar
trebui să fie testat pentru anticorpi anti-HCV în ser
sau plasmă ca prima linie de diagnostic (A1).

 În cazul hepatitei C acute suspectate, la pacienții


imunocompromiși și la pacienții aflați la
hemodializă, testarea ARN-ului HCV în ser sau
plasmă ar trebui să facă parte din evaluarea inițială
(A1).

 Dacă se detectează anticorpi anti-HCV, ARN-ul HCV


ar trebui să fie determinată printr-o metodă
moleculară sensibilă cu a limita inferioară de
detecție ≤15 UI / ml (A1).
RECOMANDĂRI DE DIAGNOSTIC HCV
 În țările cu venituri mici și medii și în anumite
regiuni în țările cu venituri mari, un ARN HCV
calitativ test cu o limită inferioară de detecție ≤ 1000
UI / ml (3,0 Log10 UI / ml) pot fi utilizate pentru a
oferi o largă accesibilitate la diagnosticul și
monitorizarea VHC (B2).

 Indivizii cu anticorpi anti-HCV pozitivi și ARN-HCV


negativ trebuie să fie retestați pentru ARN VHC la 12
și 24 de săptămâni ulterior pentru a confirma
clearance-ul definitiv (A1).

 Antigenul cor HCV în ser sau plasmă este un marker


al replicarii VHC care poate fi utilizat în loc de ARN
VHC pentru a diagnostica infecție acută sau cronică
cu VHC când testele ARN VHC nu sunt disponibile și
/ sau nu sunt accesibile (A1).
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECȚIA VITALĂ
C
 Moleculare:

 Determinarea genotipului VHC. Se face înainte de


iniţierea tratamentului, în cazul când se selectează
scheme non-pangenotipice.

 Sunt validate diferite metode pentru genotipare, cele mai


multe - bazate pe teste PCR.
CERCETĂRI DE LABORATOR
Scorul HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment for Insulin
Resistance – Modelul de evaluare a homeostazei de rezistenţă la
insulină) a fost descris in anul 1985 de către Matthews et al.

Scorul HOMA = [glicemia a jeune (mmol/l) x


insulinemia (μU/ml)] / 22,5

• HOMA-IR < 2 – normal

• HOMA-IR ≥ 2 – patologic

 HOMA-IR > 4 – reflectă stadiul de pre-diabet zaharat.


Evaluarea severităţii bolii hepatice

Evaluarea severităţii fibrozei hepatice este


importantă în luarea deciziilor de tratament al hepatitei
cronice virale C şi estimarea prognosticului bolii.
Biopsia hepatica este încă privită ca metodă de
referinţă pentru a evalua gradul de inflamaţie şi stadiul
fibrozei

Tabloul morfologic al HCV C este cel al unei


hepatite cronice, care se încadrează în unul dintre
gradele de severitate cuantificate prin sistemele de
scorificare (Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).
Evaluarea invazivă a histologiei hepatice
 Biopsiaficatului cu examenul histologic al
bioptatului este „standardul de aur” pentru
diagnosticul HCV C.

 Seefectuează cu ac special, poate fi „oarbă” sau


dirijată ecoscopic, laparoscopic sau preluată în
timpul investigaţiei transjugulare sau
transfemurale.
Deşi biopsia hepatică este o procedură invazivă, riscul
de complicaţii severe este foarte scăzut (1/4000-10000).

Este important ca modelul acului de biopsie să fie de


dimensiune suficient de mare, pentru a evalua cu
precizie gradul de afectare hepatica, în special,
fibroza.

Pentru a fi considerat adecvat, fragmentul bioptic


trebuie să aibă o lungime de 20-25 mm, un diametru
de 1,2-1,3 mm şi să conţină cel puţin 11 spaţii porte
complete.
 Biopsia hepatică se efectuează numai în instituţiile medicale
specializate şi doar în lipsa contraindicaţiilor, cum ar fi:

 tulburări de coagulare;

 insuficienţă severă pulmonară, cardiacă;

 patologia pleuro-pulmonară pe dreapta (pleurezii, empiem,


abces, pleuropneumonie);

 colangită septică,

 icter mecanic,

 peritonită, ascită avansată,

 leucemii, trombocitopenie severă etc.


 O biopsie hepatică nu este necesară, de
obicei, la pacienţii cu dovezi clinice de
ciroză sau la cei pentru care tratamentul
este indicat, indiferent de gradul de
activitate sau de stadiul de fibroză.
Tabloul morfologic al HCV C

 Estecel al unei hepatite cronice, care se


încadrează în unul dintre gradele de severitate
cuantificate prin sistemele de scorificare
(Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).

 Trăsăturile histologice sugestive în HCV C sunt:


 prezenţa agregatelor limfoide dense în spaţiile
porte;
 leziuni ale ducturilor biliare, de tip colangită
nesupurativă;
 modificări degenerative hepatocitare – steatoza
macroveziculară.
SCORUL KNODELL (1981)
1. Necroză periportală (NP) şi necroză în
punte
 NP absentă 0
 NP minimă 1
 NP moderată (<50% SP) 3
 NP severă (>50% SP) 4
 NP moderată şi necroză în punte 5
 NP severă şi necroză în punte 6
 Necroză multilobulară 10
2. Leziuni degenerative şi necroză lobulară
 Absentă 0
 Minimă (corpi acidofili, celule balonizate în 1
<1/4 lobuli)
 Moderate (atinge 1/4 - 2/3 din lobuli) 3
 Severe (> 2/3 lobuli) 4
SCORUL KNODELL (1981)
3. Inflamaţie portală
 Absentă 0
 Minimă (câteva celule inflamatorii în <1/4 SP) 1
 Moderată (numeroase celule inflamatorii în ¼ 3
- 2/3 SP)
 Severă (grupări compacte de celule 4
inflamatorii în 2/3 SP)
4. Fibroză
 Absentă 0
 Fibroză portală minimă 1
 Fibroză în spaţiul Disse 1
 Fibroză în punte 3
 Ciroză 4
Notă: Concluzie: Scorul activităţii: 1+2+3;
Scorul fibrozei: 4
Scor final: 7 – 10 = HC persistentă
Scor final: > 14 = HC activă
INDICELE DE ACTIVITATE HISTOLOGICĂ
MODIFICAT (ISHAK ŞI COLAB., 1995)
Hepatita periportală sau de interfaţă, periseptală (A)
Absentă 0
Minimă (focală, câteva arii portale) 1
Uşoară (focală, majoritatea ariilor portale) 2
Moderată (continuă, <50% din tracturi sau septuri) 3
Severa (continuă, >50% din tracturi sau septuri) 4
Necroza confluentă (B)
Absentă 0
Necroza confluentă, focală 1
Necroza zonei 3 în cîteva arii 2
Necroza zonei 3 în majoritatea ariilor 3
Necroza zonei 3 + punţi centro-portale ocazionale 4
(bridging necriosis)
Necroza zonei 3 + punţi multiple centro-portale 5
Necroza panacinară sau multanacinară 6
INDICELE DE ACTIVITATE HISTOLOGICĂ
MODIFICAT (ISHAK ŞI COLAB., 1995)
Necroză focală, litică, apoptoză şi inflamaţie focală (C)
Absentă 0
Cel mult o zonă per cîmp (x10) 1
Două - patru zone per cîmp (x10) 2
De la 5 pînă la 10 zone per cîmp (x10) 3
Mai mult de 10 zone per cîmp (x10) 4
Inflamaţie portală (D)
Absentă 0
Minimă (în cîteva arii portale) 1
Uşoară (în majoritatea ariilor portale) 2
Moderată (moderată, în toate ariile portale) 3
Severă (marcată, în toate ariile portale) 4
Notă: În 1995 Ishac perfectează scorul Knodel, introducând indicele de activitate
histologică modificat în care activitatea necroinflamatorie – gradarea poate avea 18 puncte
și stadiul fibrozei – stadializarea poate avea 6 puncte, rezultatele exprimându-se separat.
Se pot individualiza 4 trepte de severitate a hepatitei cronice: hepatita cronică minimă
(scor 1-3), uşoară (4-8), moderată (9-12), severă (13-18).
SCHIMBĂRILE ARHITECTURALE, FIBROZĂ, CIROZĂ
(STAGING MODIFICAT, ISHAK ŞI COLAB., 1995)
Stadializarea (Staging)
Modificare Scor
Fibroză absentă 0
Expansiuni fibroase a câtorva arii portale, ± septuri fibroase 1
scurte
Expansiuni fibroase a majorității ariilor portale, ± septuri fibroase 2
scurte
Expansiuni fibroase a majorității ariilor portale, cu bridging porto- 3
portal ocazional
Expansiuni fibroase a majorității ariilor portale, cu bridging 4
marcat (porto-portal, porto-central)
Bridging marcat (porto-portal si/sau porto/central, cu noduli 5
ocazionali)
Ciroză, probabilă/definită 6
Caracteristici adiționale care trebuie notate dar nu incluse în
scor: fibroză intraacinară, fibroză perivenulară sau fleboscleroza
venulelor hepatice terminale.
SCORUL METAVIR A
(ACTIVITATE)
Necroza lobulară
Activitate (A)
Absentă 0 Moderată 1 Severă 2
Hepatita de
interfaţă
Absentă 0 A0 A1 A2
Minimă 1 A1 A1 A2
Moderată 2 A2 A2 A3
Severă 3 A3 A3 A3
Notă: Scorul METAVIR are avantajul scorificării
continuative a fibrozei, cu ulterioara evaluare a ratei de
progresie sau regresiune a fibrozei.
SCORUL METAVIR F (FIBROZA)
Absenţa fibrozei F0
Fibroză portală stelată, fără septuri F 1
Fibroză portală, cu septuri rare F2
Fibroză portală, cu septuri multiple F 3
Ciroză F4
Notă: Pentru aprecierea gradării activității necroinflamatorii şi a
stadializării fibrozei în hepatita cronică, în Europa se utilizează cu
precădere scorul METAVIR, introdus în 1996 de către Bedossa și
Poynard.
SCORING FIBROSIS – METAVIR
 F0 - A normal portal field without fibrosis
 Fl - Focal periportal and perineoductular fibrosis (incomplete
lamellae)
 F2 - Fully established periportal and perineoductular fibrosis
building complete lamellae, with or without sporadic portal-
portal bridging
 F3 - Extension of the portal-portal bridging (three or more
bridges per 10 portal fields;
 F4 - complete cirrhosis
Evaluarea severităţii bolii hepatice

Metodele noninvazive în evaluarea fibrozei


markerilor serici ai fibrozei
elastografia tranzitorie, pentru evaluarea fibrozei
hepatice, pentru a evita o biopsie hepatică sau pentru a
o completa.

 Fiabilitatea rezultatelor ar putea fi dependentă de


inflamaţiisevere asociate cu niveluri ridicate ale ALT;
hemoliza acută,
colestaza extrahepatică şi limitele optime de cercetări.
Evaluarea noninvazivă a fibrozei hepatice

 FibroTest - ActiTest reflecată stadiile fibrozei şi gradul


procesului necroinflamator, conform sistemului
internaţional METAVIR, care permite interpretarea
rezultatelor într-un mod simplu şi universal.
 FibroScan este un dispozitiv ultramodern, neinvaziv
pentru determinarea gradului de fibroză şi stadializarea
hepatopatiei.

 FibroScan (elastografia) este o tehnică introdusă


recent, ce permite cuantificarea fibrozei hepatice pe
baza analizei deplasării unei unde elastice de şoc care
se propagă în ţesutul hepatic.

 Principiul de funcţionare a aparatului are la bază


rezultatul studiilor histologice: cu cât ficatul este mai
dur, cu atât gradul fibrozei este mai ridicat.
Elasticitatea ficatului poate fi utilizată pentru
evaluarea stadiului fibrozei.

Pentru a-l determina, aparatul emite o unda de


şoc plecând de la peretele toracic şi măsoară
viteza acestuia cu ajutorul unui fascicul de
ultrasunete.

Măsurarea elasticităţii ficatului este, de fapt,


media a multiple măsurări efectuate în acelaşi
punct de impact.
MARKERI SEROLOGICI INDIRECȚI DE
FIBROZĂ

 FibroTest conține FibroTest și ActiTest:


 alpha2-macroglobuline,
 haptoglobina,
 apolipoproteina A1,
 total bilirubin,
 GGT,
 ALT,
 vârsta, sex.
APRECIEREA FIBROSEI
 LABORATOR:
 Timpul de protrmbină, trombocite, ALT, AST, bilirubina, GGTP,
alfa2-macroglobulina, haptoglobina, apoliproteina-alfa1

 Markeri serologici directi ai fibrozei: procollagen type lll, amino-


terminal peptide (P3NP), type I and lV collagens, laminin,
hyaluronic acid, and chondrex.

 Alți marcheri direcți de fibroză sunt cei asociați cu matrix


degradarea, eg, matrix metalloproteinases 2 and 3 (MMP-2t
MMP-3) and inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 (TIMP-l'
TIMP-2).

 Cytokine: PDGF, EGF, TGFB, lL 4, 5, 6, 10


MARKERI SEROLOGICI INDIRECȚI DE
FIBROZĂ

 APRI = ( AST pacient /AST Norma) x


100 / trombocite
 Interpretare <0.5 nu este fibroză;
 >1.5 ciroză;

 0.5-1.5 fibroză gradul 1-4

 FIB 4 = vârsta x AST / trombocite x


ALT
 FIB-4 class 1 < 1.45;
 FIB-4 class 2 1.46 - 3.25;
 FIB-4 class 3 > 3.25;
DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL HCV C
 HCV B necesită diferenţiere cu următoarele patologii:
 Hepatita cronică de geneză virală C sau cauzată de alţi
viruşi hepatotropi (obligatori sau facultativi)
 Hepatitele autoimune
 Boala alcoolică a ficatului
 Steatoza hepatică și steatohepatita nonalcoolică
 Hepatitele toxice induse de diverse substanțe toxice sau
medicamente
 Ciroza biliară primitivă
 Colangita scleroxantă primară
 Boala Wilson
 Deficit de alfa-1 antitripsină
 Hemocromatoza
 Fibroza hepatică
 Afectarea parazitară a ficatului
 Colangită cronică
 Cancerul hepatic
 Ciroză hepatică
 Stabilirea diagnosticului clinic de HCV C
necesită:

 certificarea etiologiei virale C a bolii,


 identificarea hepatitei cronice pe baza factorilor
pozitivi: prezenţa semnelor histologice de
hepatită cronică (non-invazivi).
 Se iau în cosideraţie şi factorii de excludere
(absenţa semnelor serologice, biochimice şi
morfologice pentru alte boli).
SCOPURILE ȘI TINTELE FINALE ALE TERAPIEI
HCV
 Scopul terapiei este de a vindeca infecția cu VHC,
pentru prevenirea dezvoltării cirozei hepatice,
decompensării cirozei, HCC, manifestărilor extra-
hepatice severe și morții (A1)

 Ținta finală a terapiei este ARN-VHC nedetectabil prin o


metodă moleculară sensibilă (<15 IU/ml) la a 12
săptămână (SVR12) și la a 24 săptămână (SVR24) după
finisarea terapiei antivirale (A1)
SCOPURILE ȘI TINTELE FINALE ALE TERAPIEI
HCV
 La pacienții cu proces fibrotic avansat și ciroză,
eradicarea VHC reduce rata de decompensare și reduce
riscul dezvoltării HCC dar nu-l exclude. La acești
pacienți evaluarea privind dezvoltarea HCC trebuie
continuată și după eradicarea HCV (A1)

 La pacienții cu ciroză decompensată, eradicarea HCV


reduce necesitățile de transplant hepatic. Impactul
eradicării HCV asupra supraviețuirii în termini medii și
de durată lungă nu este cunoscut (B2)
CINE TREBUIE SA FIE TRATAT

 Toțipacienții cu boala hepatică datorată VHC


compensată sau decompensată, netratați
anterior (naivi) sau eșec la tratamentul anterior
sunt considerați ca candidați pentru tratament
antiviral

 Tratamentul trebuie prioritizat pentru pacienții cu fibroza


semnificativă sau ciroză (scor METAVIR F3 la F4) (A1)

 Pacienții cu ciroză decompensată (Child-Pugh B și C) ar


trebui să fie tratați în regim de urgență cu un IFN-free
regim (A1)
INDICAŢIILE PENTRU TERAPIA CU PREPARATE ANTIVIRALE ÎN
INFECȚIA CU VHC

• Tratamentul trebuie considerat prioritar, în pofida


nivelului fibrozei, paciențlor:
• coinfectați cu HIV sau cu VHB,
• post-transplant hepatic cu recurența HCV,
• cu manifestări extrahepatice severe (ex. vasculita
crioglobulinemică mixtă simptomatică, asociată cu
VHC, nefropatia asociată cu CIC în cadrul HCV,
limfomul non-Hodgkin B-celular)

• Tratamentul trebuie considerat prioritar, indiferent de


etapă de fibroză, pentru pacienții ce manifestă risc de
transmitere a VHC, inclusiv, femeilor de varsta fertilă
care planifică o sarcină, pacienților hemodializați.
CINE TREBUIE SA FIE TRATAT
 Pacienții cu ciroză decompensată (Child-Pugh B sau
C) și o indicație pentru transplantul de ficat cu Scorul
MELD ≥ 18-20 trebuie transplantati mai întâi și tratați
după transplant (B1).

 Dacă timpul de așteptare pe o listă de transplant


hepatic este mai mare decât 6 luni, pacienții cu
decompensare (Child-Pugh B sau C) cu un scor MELD
≥ 18-20 pot fi tratati înainte de transplant, deși
beneficiul clinic pentru acești pacienți nu este bine
stabilit (B2).

 Tratamentul nu este recomandat la pacienții cu


speranța de viață limitată din cauza comorbidităților
legate de patologiile non-hepatice
Tratamentul HCV C
Modificarea comportamentului pacienţilor cu
HCV C

 Excluderea surmenajului fizic şi psihic.



 Renunţarea la: medicamentele hepatotoxice,
extractele hepatice, fizioterapia cu încălzirea
regiunii ficatului, tratamentul balnear.

 Alimentaţia raţională, cu evitarea meselor


abundente, fracţionată: de 4-5 ori/zi (masa 5
după Pevzner).

 Evitarea strictă a consumului de alcool sau


de droguri
APPROVED DAAS FROM MULTIPLE CLASSES:
BASIS OF 2017 COMBINATION HCV REGIMENS
Structural Domain Nonstructural Domain

5’UTR Core E1 E2 P7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B 3’UTR

Protease Polymerase

Ribavirin NS3 NS5A NS5B NS5B


(RBV) Protease Replication NUC Non-NUC
Inhibitors Complex Inhibitors Inhibitors
Inhibitors (NNI)
Grazoprevir (GZR) Daclatasvir (DCV) Sofosbuvir Dasabuvir
Paritaprevir/Ritonavir Elbasvir (EBR) (SOF) (DSV)
(PTV/RTV) Ledipasvir (LDV)
Simeprevir (SMV) Ombitasvir (OBV)
Velpatasvir (VEL)
TRATAMENT ANTIVIRAL DIRECT PENTRU HCV

Product Presentation Posology


Sofosbuvir Tablets containing 400 mg One tablet once daily
of sofosbuvir (morning)
Sofosbuvir/ Tablete ce conțin 400 mg 1 tabletă/zi, dimineața
de sofosbuvir și 90 mg de
ledipasvir ledipasvir
Sofosbuvir/ Tablets containing 400 mg One tablet once daily
of sofosbuvir and 100 mg (morning)
velpatasvir of velpatasvir
Paritaprevir/ Tablets containing 75 mg Two tablets once daily
of paritaprevir, 12.5 mg of (morning)
ombitasvir/ ombitasvir
ritonavir and 50 mg of ritonavir

Dasabuvir Tablets containing 250 mg One tablet twice daily


of dasabuvir (morning and evening)
Sofosbuvir/ Tablete ce conțin 400 mg de 1 tabletă/zi, dimineața
sofosbuvir și Daclatasvir
Daclatasvir 60 mg
IFN-FREE COMBINATION TREATMENT REGIMENS
AVAILABLE AS VALUABLE OPTIONS FOR EACH HCV
GENOTYPE

Combination Gen. Gen. 2 Gen. 3 Gen. 4 Gen.


regimen 1 5 and
6
Sofosbuvir + ribavirin No Subopti Subopti No No
mal mal

Sofosbuvir/ledipasvir Yes No No Yes Yes

Sofosbuvir/velpatasvi Yes Yes Yes Yes Yes


r ± ribavirin

Ombitasvir/paritapre Yes No No No No
vir/ritonavir +
dasabuvir ±
ribavirin
IFN-FREE COMBINATION TREATMENT REGIMENS
AVAILABLE AS VALUABLE OPTIONS FOR EACH HCV
GENOTYPE

Combination Gen. 1 Gen. 2 Gen. 3 Gen. 4 Gen.


regimen 5 and 6

Ombitasvir/paritapre No No No Yes No
vir/ritonavir ±
ribavirin
Grazoprevir/elbasvir Yes No No Yes No
± ribavirin

Sofosbuvir + Yes Yes Yes Yes Yes


daclatasvir

Sofosbuvir + Subopti No No Yes No


simeprevir ± mal
ribavirin
 Schemele de tratament, bazate pe DAA, fără Interferon
și fără ribavirină, sunt recomandate la pacienții infectați
cu HCV fără ciroză sau cu ciroză hepatică compensată
(ciroză Child-Pugh A), inclusiv “naivi“ (definiți ca pacienți
care niciodată nu au fost tratați pentru infecția cu VHC) și
“cu experiență “ (definiți ca pacienți care au fost tratați
anterior cu IFN-a pegilat și ribavirină; sau IFN-a pegilat,
ribavirină și sofosbuvir; sau sofosbuvir și ribavirină),
deoarece posedă:
 eficacitatea antivirală înltă,

 ușurința în utilizare,

 siguranță și tolerabilitate (A1).


CONTRAINDICAȚII
 Contraindicații absolute la antiviralele cu acțiune directă
(DAAS), omologată în regiunea UE 2016 există.

 Sofosbuvir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală


severă (Rata filtrației glomerulare [eRFG] <30 ml / min / 1,73 m2), cum
farmacocinetica și siguranța metaboliților sofosbuvir la pacienții cu
disfuncție renală severă sunt încă în curs constatate.

 Sofosbuvir este contraindicat la pacienții tratați cu amiodaronă.


 Regimurile de tratament care cuprinde un inhibitor de protează NS3-


4A, cum ar fi simeprevir, paritaprevir amplificat cu ritonavir sau
grazoprevir, nu trebuie utilizat la pacienții cu ciroză decompensată Child-
Pugh B sau cu ciroza compensata, dar cu episoadele anterioare de
decompensare și sunt contraindicate la pacienții cu ciroză Child-Pugh C,
datorită concentrațiilor de inhibitor de protează substanțial mai mare la
acești pacienți și risc crescut de toxicitate.
CONTRAINDICAȚII
 Utilizarea anumitor agenți inductori de citocrom P450 (CYP) / P-
glicoproteina (P-gp) (cum ar fi carbamazepina și fenitoină) sunt
contraindicați cu toate regimurilor DAA, datorită riscului de
reducere semnificativă a concentrației de DAA (A1).

 Schemele de tratament ce conțin un inhibitor de protează


(ritonavir-boosted paritaprevir, grazoprevir, glecaprevir or
voxilaprevir) nu trebuie utilizat la pacienții cu ciroză
decompensată Child-Pugh B sau C sau la pacienții cu episoade
de decompensare în antecedente (A1).

 La pacienții cu eGFR <30 ml / min / 1,73 m2, sofosbuvir ar trebui


să fie utilizat numai dacă nu a fost aprobat nici un tratament
alternativ pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă
(B1).
În unele cazuri: la prezenţa efectelor adverse sau a contraindicaţiilor la
preparatele antivirale, pacienţilor nonrespondenţi sau parţial respondenţi la
terapia antivirală, în lipsa preparatelor antivirale, li se va recomanda terapia cu
hepatoprotectoare:
Silimarină 420-1000 mg zilnic

Pentoxifilină 200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg


Efecte: (forma retard) x 2-3 ori/zi sau
hepatoprotector în perfuzii intravenoase, câte
antioxidant şi 5 ml – 100 mg, dizolvate în
250-500 ml soluţie de NaCl de
Tocoferol, acid ascorbic, antifibrotic
0,9% .
retinol, selen*etc.

Doze terapeutice medii

Acid ursodeoxicolic Efecte: 10-15 mg/kg masă corp


hepatoprotector
, antiapoptotic,
anticolestatic,
antiproliferativ

Notă: * Eficacitatea preparatului nu este dovedită în studii mari multicentrice,


în studii randomizate.
Lista intervenţiilor şi serviciilor
recomandabile pentru tratament în spital
Metode Posologie, durata şi
Indicaţii
terapeutice periodicitatea tratamentului
 Aminoaci Aminoplasmal Hepa 10%, 500 ml
zi i.v., perfuzii
Hepasol Neo 500 ml i.v., perfuzii
Pentru efect Aspartat de arginină: 250 ml
hepatoprotector i.v., perfuzii sau 1-2 g/zi (1-2
şi corecţia fiole buvabile, per os)
dezechilibrului
aminoacizilor
 Ademetio 400-800 mg/zi i.v. sau i.m., apoi
nină per os 400-1600 mg/zi

Fosfolipide membranostabili 300-600 mg i.v. sau câte 1-2


esenţiale zator, capsule de 3 ori pe zi, per os.
detoxifiant,
antisteatozic
BioR** Efecte: antioxidant, 1,0 i.m. sau forma capsulate,
imunoreglator şi câte 5 mg de 2 ori pe zi
membranostabiliza
tor

Pacovirină* Efecte: 2 capsule de 2 ori/zi


* imunomodulator, o
posibilă acţiune
antivirală indirectă

Inosină* Efecte: anabolizant Sol. 2%, 5-10 ml i.v. de 2 ori/zi


şi imunoreglator

Notă: * Eficacitatea preparatului nu este dovedită în


studii mari multicentrice, în studii randomizate.
**Eficacitatea medicamentelor este dovedită
în studii locale.
Monitorizarea eficacităţii tratamentului antiviral la
pacienţii cu HCV C

 Pentru monitorizarea terapiei antivirale se foloseşte


determinarea ARN-VHC, prin metoda PCR în regim
real time, cu limita inferioară a certitudinii (10-20
UI/ml).

timpul tratamentului ARN-VHC se testează


 În
peste 4 de săptămâni, pentru a asigura calitatea.

 Răspunsul virusologic se apreciază la finalul


tratamentului şi la 24 de săptămâni după
sistarea lui: „răspunsul virusologic susţinut”
(SVR).
Tipuri de răspuns la tratamentul
antiviral în HCV C
Răspuns ARN- VHC netectabil la sfârşitul
virusologic tratamentului
la sfârşitul
tratamentul
ui (EOT)
Răspuns Menţinerea ARN- VHC nedetectabil
virusologic în ser la 24 săpt. de la sfârşitul
susţinut tratamentului, determinat printr-o
(SVR) metodă cu sensibilitate de cel puţin
50 UI/ml
Tratament cu hepatoprotectori
Medicamente cu efect hepatoprotectiv,
antifibrotic, antioxidant

 Actualmente, în practica medicală pentru


pacienţii cu patologie hepatică se folosesc mai
mult de 600 de preparate medicamentoase,
majoritatea fiind, cu regret, ineficiente.

 Uneorimedicamentele fitoterapeutice şi
homeopatice conţin alcool, fie şi în doze
minimale, ceea ce poate fi dăunător pentru
pacientul cu hepatită cronică.
 Încaz de hepatită cronică virală C, cu o activitate
de divers grad a procesului inflamator în ficat, se
recomandă pentoxifilina şi silimarina, care au
efect dovedit antifibrotic şi hepatoprotector.

 Încaz de HCV C cu sindrom de colestază, se


recomandă tratament cu acid ursodeoxicolic, 5-15
mg/kg masă corp, timp de 2-3 luni şi mai mult,
sau/şi tratament cu ademetionină, 400-1600 mg/zi.

 Înterapia HCV C este utilizat preparatul autohton


BioR, remediu cu efect hepatoprotector,
antioxidant, membranostabilizator, precum şi
imunomodulator.
 Pacovirina, medicament cu efect hepatoprotector
și antiviral, de asemenea se recomandă în HCV C.

 Din categoria antioxidanţilor sunt utilizate
vitaminele: tocoferol (E), retinol (A) şi acidul
ascorbic (C).

 Vitaminoterapia (vitaminele din grupul B, acid


nicotinic, acid folic) se recomandă atunci când se
constată asocierea HCV C cu intoxicaţii cronice
alcoolice sau cu sindrom de malabsorbţie de
diferită geneză.
α-fetoproteina (pentru screeningul Screeningul carcinomului 2 ori/an
carcinomului hepatocelular) hepatocelular
USG organelor abdominale Evaluarea evoluţiei bolii 2 ori/an
FEGDS sau R-scopia esofagului şi Screeningul complicaţiilor şi 1-2 ori/an
a stomacului depistarea patologiei
concomitente
ECG, microradiografia cutiei 1-2 ori/an
toracice, analiza generală a urinei,
ureea, glucoza
Supravegherea pacienţilor
Bolnavii cu HCV C necesită un control
medical activ în vederea diagnosticării
timpurii, tratamentului adecvat şi prevenirii
complicaţiilor hepatitei conice (ciroza
hepatică sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienţilor cu HCV C


de către medicul de familie
Complicaţii

Complicaţiile HCV C
Cirozahepatică cu consecinţele sale
Carcinomul hepatocelular
RECOMANDĂRI ÎN PROFILAXIA TRANSMITERII INFECŢIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C ŞI VACCINAREA CONTRA INFECŢIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B ŞI A

 Actualmente nu există un vaccin apt să


protejeze de infectarea cu virusul hepatic C.

 Infectareacu virusul hepatic C poate fi evitată


doar prin respectarea strictă a normelor şi
standardelor epidemiologice şi sanitar-igienice.

 Riscultransmiterii infecţiei sporeşte odată cu


creşterea nivelului încărcăturii virale.
RECOMANDĂRI ÎN PROFILAXIA TRANSMITERII INFECŢIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C ŞI VACCINAREA CONTRA INFECŢIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B ŞI A

 Persoanele care au fost în contact cu ace


infectate trebuie să fie testate la ARN-VHC în
decurs de 4 săptămâni (B2).

 Pacienţiiinfectaţi cu virusul hepatic C nu


trebuie să permită ca obiectele lor de igienă
personală (foarfece, ace, lame etc.) să fie
folosite de alte persoane (A1).
RECOMANDĂRI ÎN PROFILAXIA TRANSMITERII INFECŢIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C ŞI VACCINAREA CONTRA INFECŢIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B ŞI A

 Profesioniştii din domeniul medical de sănătate


trebuie să fie testaţi pentru infecţia cu virusul hepatic
C. Profesioniştii la care s-a determinat ARN-VHC ”+”
trebuie să evite activitatea ce implică risc înalt de
împunsături accidentale sau lezarea tegumentelor şi a
mucoaselor (C2).

 Membrii familiilor în care sunt bolnavi cu infecţia VHC


trebuie să fie testaţi cel puţin o dată pentru infecţia cu
virusul hepatic C (C1).
RECOMANDĂRI ÎN PROFILAXIA TRANSMITERII INFECŢIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C ŞI VACCINAREA CONTRA INFECŢIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B ŞI A

 Femeilor infectate cu virusul hepatic C nu li se recomandă operaţia


cezariană, pentru a evita transmiterea verticală a infecţiei cu virusul
hepatic C .

 Copiii de la mamele infectate cu virusul hepatic C trebuie să fie


testaţi, cu aprecierea ARN-VHC, peste o lună de la naştere, deoarece
transmiterea pasivă a anticorpilor anti-VHC la nou-născuţi se
menţine câteva luni după naştere (B2).

 Mamele infectate cu virusul hepatic C pot să hrănească la sân copiii


atât timp cât trebuie, cu condiţia ca acestea să nu fie infectate cu HIV
şi să nu consume narcotice (intravenoase) (B2).
RECOMANDĂRI ÎN PROFILAXIA TRANSMITERII INFECŢIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C ŞI VACCINAREA CONTRA INFECŢIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B ŞI A

 Consumatorii de droguri trebuie să fie informaţi


despre căile de transmitere a infecţiei cu
virusul hepatic C şi urmează să fie aprovizionaţi
cu seringi şi ace sterile, să fie periodic testaţi la
anticorpii anti-VHC (B2).

 Bolnaviicu HCV C trebuie să fie vaccinaţi


contra virusurilor hepatice A şi B (B2).
Grupuri de risc:
 Persoane, care iau medicamente şi droguri injectabile
 Recipienţi de sânge şi organe (transfuzii repetate de sânge,
hemofilie, transplant de organe)
 Lucrători medicali, expuşi la inocularea accidentară cu
sânge infectat
 Persoane cu contacte sexuale neprotejate sau care aplică
tatuaje, piercing, urmează acupunctura
 Persoane care se află în închisori şi copii din internate
 Persoane infectate cu HIV, cu VHB
 Persoane supuse hemodializei
 Persoane cu elevarea inexplicabilă a aminotransferazelor
 Persoane care necesită terapie imunosupresivă
 Persoane născute în zonele hiperendemice, imigranţii sau
copii adoptaţi
 Femei gravide
 Copii născuţi de la mame cu VHC
PARTEA GENERALĂ
Profilaxia primară
Profilaxia primară a infecţiei
virale C vizează evitarea
factorilor de risc de infectare şi
informarea privitor la factorii de
progresie a hepatitei cronice.
OBLIGATORIU:
 Evitarea factorilor de risc pentru infecţia cu VHC:
 screeningul şi testarea sângelui, a produselor de sânge
şi a organelor donatorilor;
 introducerea intravenoasă a medicamentelor cu utilaj
medical steril;
 evitarea tatuajelor şi a piercingului;
 evitarea contactelor sexuale neprotejate cu parteneri
multipli;
 efectuarea de către lucrătorii medicali a măsurilor de
protecţie (folosirea mănuşilor sterile, dezinfectarea
utilajului medical etc.).
 Informarea populaţiei referitor la modul sănătos de
viaţă:
- limitarea consumului de alcool pentru bărbaţi <
30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol
absolut); persoanelor care au suportat hepatite virale li
se recomandă excluderea definitivă a alcoolului.
- menţinerea masei corporale optime (IMC 18,5 –
24,9 kg/m2);
- alimentaţia raţională (anexa 1);
- exerciţiile fizice aerobice zilnic, nu mai puţin de
30 de minute;
- abandonarea fumatului.
Examinarea grupurilor de risc
Profilaxia secundară
Profilaxia secundară prevede:
- suprimarea progresării
maladiei;
- reducerea riscului de transmitere
a maladiei; diagnosticarea şi
acordarea unui tratament adecvat
pacienţilor cu HCV C.
OBLIGATORIU:
 Măsuri de suprimare a progresării maladiei la pacienţii
cu HCV C:
- evitarea alcoolului;
- evitarea medicamentelor hepatotoxice (fără
prescripţia medicului);
- vaccinarea contra hepatitelor A, B.
 Reducerea riscului de transmitere a maladiei:
- evitarea donării de sânge, organe, ţesuturi, lichid
seminal;
- excluderea folosirii periuţei de dinţi, a lamelor de
bărbierit sau a altor articole personale, care ar putea
avea sânge pe ele;
- informarea partenerilor sexuali despre riscul de
transmitere a infecţiei cu VHC prin contact sexual,
folosirea condoamelor.
Supravegherea pacienţilor
Bolnavii cu HCV C necesită un control
medical activ în vederea diagnosticării
timpurii, tratamentului adecvat şi prevenirii
complicaţiilor hepatitei conice (ciroza
hepatică sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienţilor cu HCV C


de către medicul de familie
Supravegherea pacienţilor cu HCV C de
către medicul-specialist
Intervenţii şi proceduri de diagnostic Indicaţii Frecvenţa
Obligatoriu:
Control la gastroenterolog, Evidenţa evoluţiei bolii 2 ori/an
hepatolog
Hemoleucograma, trombocite Evaluarea gradului de 2 ori/an
АLТ, АSТ, bilirubina, activitate şi screeningul 2 ori/an
protrombina, albumina, GGTP, complicaţiilor
fosfataza alcalină, colesterol total
ARN VHC, test cantitativ, metoda Ghidarea calitativă a La 4, 12, 24
PCR, în regim real-time tratamentului antiviral, de săptămâni de la
asemenea, aprecierea iniţierea
răspunsului viral în finalul tratamentului
tratamentului şi „răspunsul antiviral, la
virusologic susţinut” (SVR) finalul
peste 24 de săptămâni după tratamentului, şi
sistarea terapiei. peste 24
săptămâni după
sistarea terapiei
antivirale
Caseta 16. Formele tratamentului medicamentos în HCV C
 Terapia antivirală în HCV C este divizată în: terapia de eliminare a virusului
hepatic C, aplicată în stadiul de hepatită uşoară sau moderată, care suprimă
infectivitatea, împiedică evoluţia progresivă a bolii hepatice, scade severitatea
inflamaţiei şi a necrozei, diminuează rata de progresare a fibrozei şi restaurează
calitatea vieţii; terapia antivirală, aplicată în stadiul precirotic, care poate realiza
eradicarea virală, încetini progresia bolii, poate preveni sau întârzia apariţia
complicaţiilor şi poate ameliora rata de supravieţuire.
 Tratamentul proceselor patologice cu potenţial de progresare şi de agravare a bolii
– reducerea fibrogenezei (antifibrozante: pentoxifilină, silimarină etc.), a
colestazei (acid ursodeoxicolic, ademetionină etc.); ameliorarea statusului imun –
imunomodulatoare (BioR, pacovirină) etc.
 Tratamentul simptomatic – antioxidante, fosfolipide esenţiale, acid ursodeoxicolic,
ademetionină, arginină etc.
Notă. La necesitate, se indică suplimentar tratament pentru
complicaţiile terapiei antivirale.