BOLI PRIN ERORI

INNĂSCUTE DE
METABOLISM
• Sunt secundare modificărilor calitative sau cantitative ale
sintezei unor proteine = stare patologică manifestă.
• afecţiuni monogenice
• Deoarece procesele metabolice celulare sunt catalizate de
enzime, mutaţiile genice care vor modifica structura şi funcţia
acestora vor perturba şi metabolismul celular
• Mt genica - proteina/enzima- perturbare metabolica
Deficienţa enzimatică determină blocarea la un anumit nivel a
unei căi metabolice cu una din următoarele consecinţe:

• acumularea în amonte a unui metabolit care va determina

manifestări clinice sistemice sau localizate;
• devierea căii metabolice cu formarea de produşi toxici;
• lipsa unui metabolit final sau intermediar indispensabil;
1. Erori înnascute în metabolismului
aminoacizilor
Fenilcetonuria (1/10000 nn)
• Boală cu transmitere autozomal recesivă, fenilcetonuria se
caracterizează prin tulburări ale metabolismului fenilalaninei
datorate unor mutaţii ale genei PAH, localizată pe cromozomul
12q22-q24.1
• Deficitul de PAH determină acumularea secundară a FA și
metaboliților săi în organism - acidul fenil piruvic şi acidul fenil
acetic cu rol toxic
• De regulă, simptomele și semnele clinice apar după primul
trimestru de viaţă sub forma acută (vărsături, insuficiență
hepatică, complicații tromboembolice, comă) sau cronică
(întârzieri de creștere și dezvoltare, ectopia lentis,
cardiomiopatie)
• Boala se manifestă prin tulburări neurologice, retard somatic şi
retard mintal, mirosul particular al urinei şi o dermatită
cronică descuamativă
• Dieta restrictivă în fenilalanină cu suplimentarea aminoacizilor
esențiali, inițiată timpuriu, nu mai târziu de 14 zile de viață,
previne instalarea tulburărilor sistemului nervos central !
Alcaptonuria
• mutație a genei HGD de pe cromozomul 3q2, care codifică
enzima homogentizat dehidrogenaza
• se acumulează acidul homogentizic și derivații săi în ficat și
rinichi
• Apar depozite de pigment închis la culoare (negru-albăstrui) în
special la nivelul articulațiilor și țesutului conjunctiv
• Debutul bolii este tardiv, la vârsta adultă, și se caracterizează
prin aparția osteoartritei, cu limitarea mișcărilor în articulațiile
mari (șolduri, genunchi), dureri de spate în jurul vârstei de 30-
40 de ani, sinovită, efuziuni articulare, cifoză, limitarea
mișcărilor la nivelul coloanei vertebrale și chiar scădere în
înălțime prin fuziunea discurilor vertebrale sau micșoarea
spațiilor intervertebrale.
• Simptomatologia este cronică, progresivă, cu exacerbări și
agravări odată cu înaintarea în vârstă.
Cistinuria (1/7000 nn)
• Este o boală metabolică de transport a aminoacidului cisteină
rezultând creșterea excreției urinare a cistinei, lizinei, ornitinei și
argininei.
• Simptomatologia clinică este dată de cistinurie (exces de cisteină în
urină) şi formarea de calculi de cisteină, determinând pielonefrită și
chiar insuficiență renală .
• Diagnosticul de certitudine se stabileşte pe baza următoarelor
criterii: prezenţa cristalelor de cisteină în urină
Homocistinuria
- mutației genei CBS, localizată pe cromozomul 21q22
- Mutaţia genei blochează sinteza enzimei necesare metabolismului
homocisteinei, fiind implicate şi unele tulburări ale absorbţiei
vitaminei B6.
• 90% dintre pacienți prezinta ectopia lentis
• De asemenea, apare creșterea excesivă a oaselor lungi (boala
este asemănătoare sindromului Marfan)
• reducerea mobilității articulațiilor, osteoporoză, miopie, retard
mental, piele si păr de culoare foarte deschisă.
• Evoluţia este severă, culminând in cea mai mare parte din
cazuri cu complicații trombembolice
• Ectopia lensis:

• Cristalinul intr o
pozitie anomala
2. Erori înnăscute în metabolismului
carbohidraților
Galactozemia
- Este o boală cu transmitere autozomal recesivă determinată de
mutaţii ale genei GALT situată pe cromozomul 9p13 care codifică
galactoză-1-fosfat uridiltransferaza, enzima necesară
metabolizării galactozei
- Galactoza este un monozaharid rezultat din metabolismul
lactozei, carbohidratul care predomină în preparatele de lapte,
atât în cel matern cât şi în celelalte produse

- apare dupa prima săptămână de viață cu scădere în greutate,

vărsături, refuzul alimentației, afectare hepatică, edeme,
cataractă nucleară și hemoragie de corp vitros;
- decesul survine de regulă prin sepsis
Glicogenoze (boli de stocare glicogen)
• În metabolismul glicogenului intervin mai multe enzime,
mutaţia uneia dintre genele care specifică aceste enzime
va antrena blocarea lanţului metabolismului
glicogenului, cu stocarea acestuia în diferite ţesuturi.
Glicogenozele se caracterizează prin larga heterogenitate
alelică; în funcţie de prevalenţa simptomatologiei,
glicogenozele se împart în 3 categorii mari:
• glicogenoze hepatice (hepatomegalie, hipolicemie)
• glicogenoze musculare (miopatie, oboseala musc, intol la
efort)
• glicogenoze generalizate (convulsii, dementa)
Boli de stocare a mucopolizaharidelor
• MPZ tip I (sindromul Hurler) se caracterizează prin deficit de
alfa-L-iduronidază datorat mutațiilor genei IDUA (OMIM
252800) situată pe cromozomul 4p16; glicozaminoglicanii
parțial degradați se stochează în muşchiul striat, miocard şi
ficat determinând afectare multisistemică (figura 14.2a)

• MPZ tip II (sindromul Hunter) se datorează deficitului de

enzimă idorunat-2- sulfatază, prin mutații ale genei IDS de pe
cromozomul Xq28.
Boli lizozomale
• Sunt determinate în mare parte recesiv autozomal, rar X-linkat, prin mutaţia
uneia din genele care specifică enzimele hidroxilaze, în absenţa acestora sau în
caz de funcționare neadecvată stocându-se lipide complexe în lizozomi ducând la
grave disfuncţii celulare şi organice.

Gangliozidoza GM1/GM2
• Tabloul clinic este dominat de simptome și semne neurologice: neurodegenerare,
ataxie – incap de coordonare musc, demență, afectare musculară,
hepatosplenomegalie.

Boala Niemann-Pick
Rezultă prin acumularea de sfingolipide în diverse părți ale corpului (ficat, splină,
măduva spinării, plămâni, creier).
• Debutul este în copilărie, cu hepatosplenomegalie și afectare neurologică severă.
• Evoluția este rapid-progresivă iar prognosticul nefavorabil.
• Boala Gaucher
• Este o boală de stocare a glicolipidelor şi glicocerebrozidelor,
cea mai frecventă boală lizozomală, determinată de mutații ale
genei GBA de pe cromozomul 1q22.
• Au fost descrise trei tipuri de boală, cu simptomatologie
variată:
• tipul 1 sau forma non-neuronopată (hepatosplenomegalie,
afectare osoasă și tulburări hematologice)
• tipul 2 și 3, formele neuronopate acută și subacută (aceleași
simptome plus afectare neurologică).
Boala Fabry
• Denumită și deficitul de alfa-galactozidaza-A, boala este
cauzată de mutații ale genei GLA situată pe cromozomul Xq22
• Depozitele de lipide se formează în ochi, sistem nervos,
cardiovascular, aparat renal, deterinând simptomatologie
specifică.
• Debutul este în copilărie sau adolescență, evoluția progresivă
culminând cu o moarte prematură datorat în cea mai mare
parte din cazuri complicațiilor cardiace, neurologice sau
renale.
Hipercolesterolemia ereditară familială
Frecvenţa bolii este de 1/1.000.000 la homozigoţi şi de1/500 la
heterozigoţi pentru gena patologică.
- genă LDLR plasată pe cromozomul 19p13.1-p13.3.
• Clinic :
• - Nivelul crescut al colesterolului sanguin determină apariţia
de xantoame cutanate, leziuni vasculare ateromatoase
(predominant la nivelul valvei aortice) cu dezvoltarea
aterosclerozei
• Leziunile vasculare sunt răspunzătoare de infarctul miocardic şi
accidente vasculare cerebrale
• Diagnostic paraclinic: testele biochimice evidenţiază
creşterea trigliceridelor, colesterolul plasmatic este crescut,
LDL în ser crescut.
• Mt LDLR
4. Erori înnascute în metabolismul
steroizilor
Deficitul de 21 hidroxilază (hiperplazie adrenaliană congenitală)
•Gena, CYP21A2 situată pe cromozomul 6p21, determină incapacitatea organismului de a
sintetiza cortizol şi aldosteron datorită deficitului de 21 hidroxilază; secundar, crește nivelul
de ACTH, androstendion si testosteron.

•Hiperplazia adrenaliană congenitală prin deficit enzimatic este cea mai comună cauza de
de TDS cu cariotip 46, XX (Pseudohermafroditismul feminin, sau
•Virilizarea/masculinizarea unei femei XX ) cu o prevalență de 1:14000 de nașteri. Cauzele
sunt cel mai frecvent deficit de 21 hidroxilaza (21-OH);

•datorită efectelor androgenice ale precursorilor cortizolului, la sexul feminin se instalează

tulburări de sexualizare cu tendinţă la virilizare intensă a organelor genitale externe;

•la sexul masculin, datorită exesului androgenic, apare o virilizare extremă ducând la o
pubertate precoce cu debut în jurul vârstei de 4 ani.

•! forma însoţită de tulburări electrolitice numită şi forma „cu pierdere de sare” cu debut neonatal şi
prognostic fatal nediagnosticata la timp
5. Erori înnascute în metabolismul
pigmenţilor
• Tulburări ereditare ale bilirubinei - icter
• Tulburări înnascute în metabolismul porfirinelor- manifestări
digestive de tip colici abdominale, neuropatie periferică,
eritem fotosensibil

• Tulburări înnascute în metabolismul fierului

(Hemocromatoza) Triada clasică: pigmentarea tegumentară,
ciroză, diabet zaharat
• Albinismul absenţa totală sau parţială a pigmentului melanic
de la nivelul pielii, părului şi ochilor, depigmentarea pielii,
irisului şi părului, fiind evidente fotosensilbilitatea şi fotofobia.
6. Erori înnascute în metabolismul
purinelor și pirimidinelor

• Guta
• prin hiperuricemie, depozite de acid uric la nivel articular,
atacuri recurente de artrită şi frecvent nefrolitiază renală.
Tratamentul urmărește ameliorarea episoadelor acute și
prevenirea apariției altora noi prin medicație antiinflamatoare
și sau corticoterapie.
7. Erori înnăscute în sintezei
hemoglobinei (hemoglobinopatii,
talasemii)

• Beta talasemiile este una dintre cele mai frecvente boli cu

transmitere recesiv autozomală și se caracterizează prin
scăderea producţiei lanţurilor beta globinice, excesul de
lanţuri alfa precipită, generând anemie hemolitică.
8. Defecte genetice ale hemostazei

• Hemofilia A
• Este o tulburare a coagulării transmisă recesiv X linkat,
determinată de o deficienţă a factorului VIII plasmatic apărută în
urma mutatiei genei F8 de pe cromozomul Xq28.
• Manifestările clinice sunt prezente de regulă la indivizii de sex
masculin
• În funcţie de nivelul activităţii factorului VIII hemofilia A poate fi
clasificată în forma uşoară (activitate restantă de 6-30%), forma
moderată (activitate restantă de 2-5%) şi forma severă (activitate
restantă sub 1%).
• Boala este caracterizată prin hemoragii la traumatisme minime
şi care conduc la formarea de hematoame, la nivelul ţesuturilor
moi şi al muşchilor precum şi hemoragii intraarticulare care
evoluează spre artroză.
9. Defecte genetice de transport
membranal
Fibroza chistică
Fibroza chistică sau mucoviscidoza este una din cele mai frecvente boli
genetice cu transmitere autozomal recesivă din populaţia caucaziană,
homozigoţii fiind 1:2500, iar hererozigoţii 1:25. Gena mucoviscidozei,
CFTR
Principalele manifestări clinice sunt determinate de afectarea plămânilor
şi a pancreasului exocrin ca rezultat al secreţiilor vâscoase ale glandelor
exocrine, determinând obstrucţia structurilor canaliculare.
La nivel pulmonar, aceasta determină infecţii recurente cu evoluţie spre
insuficienţă pulmonară
iar obstrucţia canalelor pancreatice are drept consecinţă deficienţa
enzimelor pancreatice
afectare hepatică (obstrucție sau stenoză a tractului biliar, ciroză
hepatică), apariția unor forme de neoplazie
10. Distrofii musculare genetice

Distrofia musculară Duchenne

• Este cea mai severă miopatie, cauzată de deficienţa unei
proteine citoscheletale, numită distrofină.
• Boala debutează în copilărie, cu întârziere în achizițiile motorii
sau întârziere a dezvoltării generale. Deficitul de forţă
musculară apare preponderent la nivelul membrelor
inferioare, hipotrofii musculare la nivelul centurii pelviene,
fiind cuprinse pe parcurs şi alte grupe musculare.
• Bolnavul prezintă dificultăţi la mers, la alergat şi la urcatul
scărilor, cade frecvent şi prezintă un mod particular de ridicare
(căţărându-se pe el însuşi - semnul Gowers). Există o
pseudohipertrofie a moleţilor (creşte diametrul gambelor prin
acumulare de colagen).
• Distrofia musculară Duchenne are evoluţie progresivă, apar
contracturi, scolioză severă şi lordoză compensatorie. Pacienții
netrataţi pierd abilitatea de a merge între 6-13 ani, cel mai
frecvent în jurul vârstei de 9 ani și jumătate. Imobilizarea
bolnavilor survine inevitabil în jurul vârstei de 17-20 de ani,
când sunt prezente şi tulburări respiratorii, cardiace şi de
vorbire. Decesul survine datorită insuficienţei respiratorii prin
paralizia muşchilor respiratori sau cardiomiopatiilor.
• Distrofia musculară Becker
• Este determinată de o altă variantă alelică a genei care
determină distrofia musculară progresivă Duchenne, situată
pe acelaşi locus de pe cromozomul Xp21
• În această miopatie, tabloul clinic este similar cu cel din boala
Duchenne, predominant proximal, dar mai blând iar evoluţia
mai lentă.
• supravieţuirea putând fi prelungită până la 40-50 de ani.