Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cancerele ereditare multiple: sindromul Li-Fraumeni ( defect al p53) se asociaz cu un risc crescut de cancere mamar, de colon, cerebral, sarcoame, leucemie. Boala Cowden poate determina pe lng hamartoame cutanate, cancer mamar( 30-50%), tiroidian. Boal inflamatorie intestinal(rectocolita ulcerohemoragic), boala Crohn prezint risc crescut pentru neoplasmul de colon.
Gastrita cronic atrofic are risc de malignizare
CANCERULBOALA GENETICA?
In 1911 Peyton Rous a descoperit ca injectarea unui extract din celulele tumorale de la gaini bolnave producea tumori maligne la gaini sanatoase.
1.Oncogenele
Sunt variante mutante ale unor gene normale implicate in crestere si diferentiere-protooncogenele. Aceste prototoncogene se activeaza prin mutatii dominante cu castig de functie care modifica comportamentul de multiplicare al celulei. Oncogenele pot fi oncogene virale(v-onc) si oncogene celulare(c-onc).
1a. Oncogenele virale Oncogenele virale sunt fragmente de ADN viral capabile in anumite conditii sa induca transformarea tumorala Celulele canceroase pot sa apara in urma actiunii virusurilor tumorale specifice Virusurile tumorale sunt de doua tipuri: Cu genom ADN (ex. papilloma si adenovirusurile) Cu genom ARN (retrovirusuri).
Retrovirusuri
RSV-tumori aviare HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T; HTLV-2-leucemia cu celule paroase; HTLV-3, actual HIV-SIDA; VHC cancer hepatic
Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus 1. Legarea la un receptor de suprafata specific; 2. Preluarea prin endocitoza sau prin fuziune directa cu membrana plasmatica; 3. Catena sens de ARN este copiata de catre revers transcriptaza in catena antisens de ADN. Aici polimeraza actioneaza ca o ADN polimeraza ARN-dependenta. Deoarece revers transcriptaza este o ADN polimeraza, ea are nevoie de un primer. Acesta este un ARNt care este incorporat in particula virala de la celula gazda anterioara;
1b. Protooncogenele Sunt gene din celulele normale implicate in controlul cresterii, proliferarii si diferentierii celulare normale prin produsii pe care ii codifica; Ele sunt secvente de ADN ce codifica proteine localizate in diferite compartimente celulare si care se exprima in diferite stadii ale ciclului celular;
Protooncogenele
Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale nu au; Au inalt grad de conservare structurala, fapt ce evidentiaza rolul lor important in viata celulei; Au ereditate mendeliana; Sunt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in genom; Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care sunt intotdeauna inconjurate de secvente LTR;
Oncogenele celulare-clasificare
Dupa functia indeplinita si localizarea celulara oncoproteinele celulare se clasifica in 7 clase:
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2; 2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: erb B1, Kit; 3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas; 4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras; 5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, c-raf ; 6. reglatori cu localizare citoplasmatica:c-crk; 7. factori de transcriere: c-erb.
Clase de oncoproteine
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2 Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular. Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea permanenta si exagerata a receptorilor membranari care amorseaza proliferarea sau diferetierea; 2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: 30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu activitate kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de crestere. Moleculele acestor oncoproteine sunt capabile sa declanseze, in absenta ligazilor specifici, fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza permanent si necontrolat semnale intracelulare care promoveaza proliferarea nelimitata. Exemple :
erb B1 specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) Kit receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)
Clase de oncoproteine
3. receptori fara activitate tirozin kinazica protooncogena c-mas care codifica receptorul angiotensinei; 4. proteine G membranare Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras) codifica proteine mici cu greutate moleculara de 21 Kdaltoni cu proprietatea de a lega si hidroliza adenozin trifosfatul (ATP); 5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei normale; Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;
Clase de oncoproteine
4.Gene microARN
Nu codifica proteine Codifica secvente de ARN monocatenar cu dimensiuni de 21-23 nucleotide; Acestea sunt implicate in reglarea posttranscriptionala a expresiei genice; Actioneaza in 2 moduri: blocarea translatiei ARNm in proteine sau prin degradarea ARNm; Functional actioneaza ca GST(au tinte critice anumite oncogene) sau ca oncogene(inhiba expresia unor GST)
Au fost investigate diferite femei care au dezvoltat diferite tumori si care erau heterozigote pentru polimorfismul G6PDH; Aproape invariabil s-a gasit ca tesutul tumoral exprima doar una dintre cele doua alele G6PDH;
Acesta este un indiciu ca tumora a luat nastere dintr-o singura celula si nu din doua.
Cromozomul Philadelphia
2. Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului Aceste sindroame genetice se caracterizeaza prin :
Transmitere autozomal recesiva; Fragilitate cromozomiala-prin instabilitate genetica; Predispozitie la dezvoltarea unor cancere.
STABILITATEA GENETICA CELULARA Este mentinuta prin interventia mecanismelor care asigura : a. pastrarea integritatii structurale si functionale a ADN-ului prin : - prevenirea erorilor din timpul replicarii si recombinarii; - corectarea erorilor produse accidental sau prin actiunea unor agenti din mediul extern sau intern; - protectia fata de actiunea unor produsi de metabolism (radicali liberi); b. segregarea riguros exacta a cromozomilor in cursul diviziunii celulare.
Instabilitatea cromozomiala
IC constitutionala - sindroamele de
rupere comozomiala ;
IC dobindita
Anemia Fanconi
Cea mai frecvent form de insuficien medular ereditar, autozomal recesiva caracterizat prin statur mic, anomalii scheletale, anemie aplastic, Anomalii hematologice(98% din pacientii pana la 40 ani( inciden crescut a leucemiei mieloide cronice si sindroamelor mielodisplazice i tumorilor solide sensibilitate celular crescut la agenii toxici pentru ADN. Mutatii in 12 gene. Gena FANCB este x-lincata si detremina forma de boala x-lincata recesiva.
Anemia Fanconi
Anemia Fanconi(AF) este o boala de instabilitate a genomului produsa prin mutatii ale genelor ce regleaza replicarea dependenta de inlocuirea segmentelor de ADN produsa prin lincajele dintre lanturile de ADN AF apare prin alterarea unui complex de proteine nucleare specializate pe repararea leziunilor ADN. Proteinele AF coordoneaza un mecanism complex de reparare care cuprinde cele 3 cai clasice de reparare: Recombinarea omoloaga Repararea nucleotidelor excizate Repararea prin sinteza translezionala
Aspecte citogenetice in AF
A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E: quadriradials; F: complex figures; G: dicentric. Giemsa staining.
Ataxia telangiectazia
Afectiune genetica neurodegenerativa cu o incidenta 1/40000 1/100000 si in care frecventa heterozigotilor este de aproximativ 1%. Heterozigotii au o predispozitie la cancer de 3-4 ori fata de normal(limfom, leucemie) si afectiuni ale sistemului imunitar. Gena ATM(11q) este clasificata prima in topul genelor implicate in etiologia cancerului, chiar si inaintea genei BRCA 1 de pe cromozomul 17q implicata in cancerul mamar.
Ataxia telangiectazia
rearrangement in 7p14, 7q35, 14q11, (localisations of receptor T genes, immunoglobulin superfamilly) or 14q32.
Sindromul Bloom
Caracterizat de statura redusa, anomalii cutanate produse prin actiunea radiatiilor si cancere cutanate.
Boala apare cu frecventa de 1/50.000 evrei Ashkenazi Este produsa prin deficienta genei BLM de a sintetiza proteine din familia RecQ helicazelor, care au rolul de a despiraliza structura de dublu helix a ADN-ului in vederea replicarii si repararii structurii ADN.
1. Insertia virala
Reprezinta procesul de intergrare a genomului viral sub forma de provirus in genomul celulei gazda. In functie de tipul de virus inserat avem 3 cazuri : 1. Retrovirusuri sunt ribovirusuri(ARN) ce contin in genomul lor oncogene pe care le-au achizitionat din genomul celulelor parazitate. Dupa insertia lor in genomul celulei gazda (ca provirusuri), genomul retroviral este copiat cu ajutorul reverstranscriptazei virale si sunt copiate si oncogenele virale care sunt apoi traduse in oncoproteine ce vor interfera programele vitale ale celulei gazda.
1. Insertia virala
2. Retrovirusuri acut transformante - pot transforma rapid in cateva zile celulele in cultura si induc formarea tumorilor la gazde potrivite in aproximativ 2-8 saptamini. Replicarea este defectiva, necesita un virus helper
Genomul unui retrovirus tipic are trei gene : gag, pol, env care asigura infectivitatea si capacitatea replicativa.
Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe langa cele trei gene clasice si o gena aditionala vonc.
1. Insertia virala
3. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de oncogene care intervin in cancerogeneza prin mecanismul de mutatie prin insertie; Aceste oncogene nu au corespondenti celulari; Provirusul se insera in acest caz in interiorul unei protooncogene pe care o activeaza , nu produce el insusi oncoproteine
2. Amplificarea genica
Este procesul prin care o protooncogena normala structural este amplificata intr-un numar foarte mare de copii (zeci-sute) astfel incat se va sintetiza o cantitate mare de oncoproteina; Exemple de activare prin amplificare genica : trei familii de gene myc, erb B, ras; In neuroblastom gena c-myc este amplificata in 50% din cazuri iar in cancerul de san sunt amplificate erb B si c-myc in 20% din cazuri
3. Mutatia punctiforma
Este reprezentata de substitutia unei singure baze azotate cu o alta baza azotata sau deletia unei baze din structura unei protooncogene. Ea duce la sinteza unor proteine anormale sau trunchiate; Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile structurale si duc la modificari calitative ale produsilor genici sau pot fi localizate in regiunile reglatoare si duc la modificari cantitative ale proteinelor;
3. Mutatia punctiforma
Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o protooncogena: familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) si apar frecvent in cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara; Genele ret in neoplaziile endocrine multiple. p-53 - rol in control ciclu celular (inhibitie) produce tranzitie perioada GS - mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile de: -cancer de colon, san, vezica urinara si plaman -cancerul hepatic - mutatia G-249-T
Sub influenta factorilor mutageni pot apare modificari structurale de tipul translocatiilor ducand la modificarea pozitiei genelor pe cromozom.
Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial specific neoplazic este cromozomul Philadelphia (Ph1) un cromozom mic, acrocentric observat la 90% din pacientii cu LMC. El este produs prin translocatie reciproca , balansata intre segmentele bratelor lungi ale cromozomului 9 uman si cromozomul 22(t 9 ;22). Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat intrun intron al protooncogenei (c-abl) spre capatul bratului q si care este translocat de pe cromozomul 9 pe cromozomul 22. Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o portiune a genei de pe cromozomul 22 (bcr) si se formeaza o gena hibrida (bcr/abl) care va duce la sinteza unei proteine hibride (Bcr/Abl) cu activitate tirozinkinazica crescuta.
4. Translocatii cromozomiale (rearanjari) gena himera functionala (bcr/abl) proteina himera(Bcr/Abl) activitate tirozin-kinazica transformare celulara
Limfomul Burkitt este o tumora frecventa in copilarie si se intalneste relativ frecvent in regiunile cu malarie din Africa Centrala si Noua Guinee. Un rol important in etiologie il au tintarii si virusul Ebstein Barr dar evenimentul central il constituie activarea unei protooncogene. S-a descoperit o translocatie caracteristica, reciproca intre cromozomul 8 si cromozomul 14 (t 8; 14) in 90% din cazuri.
GST codifica semnale antiproliferative si proteine care inhiba mitoza si cresterea celulara, avand ca rezultat apoptoza.
Alterarea GST contribuie la malignizare doar atunci cand ambele alele ale sale sunt inactivate secvential sau se pierd.
Prin utilizarea sondelor de ADN s-a demonstrat ca progresia majoritatii tumorilor solide se coreleaza cu pierderea heterozigotiei; Un exemplu de pierdere a starii de heterozigotie il constituie retinoblastomul care este o tumora rara (1/20000 de nasteri) a celulelor retiniene, care se manifesta in primii ani de viata. Exista doua forme maligne: forma ereditara si forma sporadica;
Retinoblastomul
Gena RB 1 codifica o proteina RB cu rol in controlul ciclului celular si al apoptozei. Proteina RB fosforilata interactioneaza cu un factor de transcriptie, proteina E2F1 care actioneaza in faza G1ca promotor al transcriptiei
BRCA 1
Locus 17q21 Mutatiile produc 40% din cancerele mamare ereditare si 80% din cancerele mamare si ovariene ereditare Mutatiile sunt produse prin: aparitia prematura a a codonilor STOP la nivelul cadrului de citire Secventele Alu repetitive
BRCA 2
Locus pe cromozomul 13q12-q13 Inhibarea apoptozei celulare Mutatiile se asociaza mai frecvent cu aparitia cancerului mamar la barbat
Produsul proteic este o proteina de 53 kilodaltoni; Este localizata pe 17p13 Este un factor de transcriptie cu nivel redus de expresie in conditii normale Blocheza multiplicarea celulara daca: -celula are ADN afectat sau -daca exista alte tipuri de afectare celulara prin apoptoza.
Exemple de GST
gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal dominanta. Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi, asimptomatici cu risc de a se transforma malign. gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) situata pe cr.18. Pierderea heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din adenoamele de colon. Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale. gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5 mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in formele familiale gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat genital si splina gena Rb (Retinoblastom) cr. 13 gena NF1 (Neurofibromatoza 1) pe cr. 17 si raspunde de aparitia neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul de san ereditar. gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea aparitiei tumorilor.
Mecanismele genelor antimutationale pot fi clasificate in primare, care actioneaza asupa leziunilor de ADN si secundare care previn acumularea unui numar critic de leziuni in genom
Urmarea
In 1956, la 55 de ani dupa epocala sa descoperire, Peyton Rous a fost rasplatit cu premiul Nobel . Rous avea 87 de ani si din fericire a trait suficient pentru a fi onorat, deoarece premiul se acorda numai savantilor care sunt in viata