GMP cu leziuni minime

Centrul de Medicina Interna Nefrologie Institutul Clinic Fundeni

Glomerulopatia cu leziuni minime

Definitie
- un grup de glomerulopatii cu aspect microscopic optic aparent normal sau cu leziuni minore 3 sindroame anatomoclinice:
1. GMP cu leziuni minime (s. nefrotic cu leziuni minimale; nefroza lipoida; b. podocitelor). 2. Glomeruloscleroza focal segmentala 3. GMP cu hipercelularitate mezangiala

Glomerulopatia cu leziuni minime

1. GMP cu leziuni minime
Definitie:
- GMP cu leziuni minime caracterizata clinic prin s. nefrotic cu raspuns in majoritatea cazurilor favorabil la corticosteroizi.

Epidemiologie:
- sexul: M > F 2 / 1 - varsta: 80 % < 6 ani (mediana = 2 - 4 ani):
- 85 % din s. nefrotic al copilului - 10 30 % din s. nefrotic al adultului

Glomerulopatia cu leziuni minime

Frecvent GMPLM in cadrul s. nefrotic
120
100 80 60 40 20 0 6 ani 10 ani 40 ani 20% <50% 96%

Glomerulopatia cu leziuni minime

Etiologie:

1. Primitiv
- majoritatea cazurilor

Glomerulopatia cu leziuni minime

Etiologie:
2. Secundar
- medicamente
- saruri de aur - litium - diclofenac, piroxicam - antibiotice (rifampicina) - trimethadione - probenecid

- boli renale
- nefroptia IgA (B. Berger) - DZ1 si 2

- boli diverse
- HIV - stenoza arterei renale - alergiile la polen

- neoplazii
- limfom Hodgkin si non-Hodgkin - carcinom bronsic - carcinom pancreatic

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic

Microscopie optica:
- tipic glomerulii par normali - uneori ansele glomerulare au aspect rigid - celulele mezangiale apar hipertrofiate - mezangiumul poate fi largit - celulele tubulare contin picaturi citoplasmatice hialine

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic
Imunohistologie:
coloratiile raman de obicei negative in 20-30% din cazuri sunt prezente depozite IgM si IgG

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic
- Microscopie electronica
- evidentiaza modificarile caracteristice - piciorusele si fanta de filtrare dispar - podocitele sunt hipertrofiate si au un numar crescut de vacuole - MBG prezinta zone focale granulare si de ingrosare, subtire sau de rasucire

- in mezangium si subendotelial sunt prezente depozite dense, mici, fara material imunologic
- lumenul capilar contine depozite de fibrina

Microscopie electronica Glomerul normal

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Microscopie electronica

Glomerulopatia cu leziuni minime

Variante histologice ultrastructurale
- Forma cu hipercelularitate mezangiala
- peste 3 elemente celulare mezangiale - cresterea celulelor mezangiale cu 30% - raspunsul initial la cortizon: redus

- Hipercelularitate mezangiala asociata cu depozite IgM

- depozite mezangiale cu IgM - hematurie > proteinurie - rezistenta / dependenta fata de cortizon

- Hipercelularitate mezangiala asociata cu depozite IgG, IgM, C1q si C3

- depozite mezangiale cu IgG si C1q - raspunsul la cortizon: bun dar tarziu - prognosticul: relativ bun

Glomerulopatia cu leziuni minime

Patogenie (1)
1. Proteinuria este rezultatul pierderii barierei selective electronegative anionice a MBG
- studii de clearance fractionat cu macromolecule incarcate electric diferit au aratat ca:
- proteinuria este selectiva - este efectul pierderii barierei electrostatice negative - sita anionica este localizata in lamina rara EXT podocitara > INT

- stratul polianionic este format din:

- proteoglicani:
- contin: heparansulfat - sunt distrusi de: heparinaza, puromicina

- sialoproteinele contin ac. sialic - podocalyxina contine ac.sialic

Glomerulopatia cu leziuni minime

Patogenie (2)

1. Pierderea stratului anionic este rezultatul actiunii mai multor factori:

- idiopatic - ereditari - castigati:
- imunologici - metabolici - infectiosi - medicamente - factori fizici

Glomerulopatia cu leziuni minime

Celule epiteliale Podocite

GMB

Celule endoteliale

Retea de colagen tip IV

Promotor

Molecule de colagen tip IV

7s

NC1 Hexamer

Dimer

Monomer 3(IV)NC1

Diagrama structurii membranei bazale glomerulare

Glomerulopatia cu leziuni minime

1. Patogenia sindromului nefrotic idiopatic
GNLM
Disfunctie limfocite B, T Citokine, alti factori circulanti Afectarea barierei de filtrare glomerulare (stergerea picioruselor podocitelor) Malfunctia podocitelor Supraexpresia angiopoietin-like-4 CD 80, insuficient sialinizate Afectarea barierei de filtrare glomerulare (pierderea incarcaturii electrice, stergerea picioruselor)

Nephrol Dial Transplant 2011

Glomerulopatia cu leziuni minime

Patogenie s. nefrotic secundar
1. Participa mecanisme imunologice
- alterarea numarului limfocitelor T
- cresterea CD8 - scaderea CD4

- alterarea functiei limfocitelor T (supresia blastogenezei) - alterarea functiei magrofagelor / monocitelor

- scaderea IL -1 - cresterea tromboxanului A2

- limfokinele
- factor solubil supresor al raspunsului imun - cresc permeabilitatea MBG - reduc stratul polianoic MBG
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Patogenie sindrom nefrotic secundar
- factorul permeabilitatii vasculare - imunitate umorala
- IgG - IgM - IgE - CIC - C1q

- relatii cu sistemul HLA

- HLA B8 - HLA DR7; - DR8; B12

GNLM Clinic, Paraclinic

- edeme: periorbitale, gambiere - debut frecvent brusc; uneori poate fi identificat un eveniment precipitant (ex. intercurenta respiratorie, imunizare) - proteinurie masiva, > 3,5g/zi (>20g/zi) - raport proteinurie / creatinina > 2 (normal <0,2) - selectiva (IgG/transferina <0,2) - hipoalbuminemie severa < 2g/dl - hipercolesterolemie - microhematurie (13-16%) - HTA (6-14%) - hipovolemie - raspuns favorabil la corticosteroizi

Glomerulopatia cu leziuni minime

Evolutie:
- remisiune permanenta = 85% - recaderi: 12% - insuficienta renala: 3%

Glomerulopatia cu leziuni minime

Evolutie
100%
95% Raspund la 8 saptamani
5% Nu raspund

10% Raspund sustinut 40% Recaderi rare

90% Recad 50% Recaderi frecvente

(2 la 6 luni)

PBR

Glomerulopatia cu leziuni minime

Diagnostic

- proteinurie glomerulara selectiva - varsta tanara (< 6ani) - sediment urinar sarac - HTA rara - insuficienta renala rara

Glomerulopatia cu leziuni minime

Diagnostic diferential

Glomerulopatia cu leziuni minime

A ) Boli genetice
1. Sindrom nefrotic tipic
> Tipul finlandez de s. nefrotic congenital > GSFS Scleroza difuza mezangiala S. Denys - Drash Displazia imuno-osoasa Schimke

4. Tulburari metabolice cu / fara sindrom nefrotic

> Sindrom Algille > Deficienta antitripsinei -1 > Boala Fabry Acidemie glutarica Boala cu depozite de glicogen Sindrom Hurler Tulburari lipoproteice Citopatii mitocondriale Siclemie

2. Proteinurie cu / fara sindrom nefrotic

> Sindrom unghie - rotula > Sindromul Alport

3. Sindroame multisistemice cu / fara sindrom nefrotic

Sindrom Gallway-Mowat Boala Charcot-Marie-Tooth Sindrom June Sindrom Cockayne S. Laurence-Moon-Biedl-Bardet

Glomerulopatia cu leziuni minime

Sindromul nefrotic la copii datorat tulburarilor genetice cu defect podocitar.
Gene Nume Locatie
Tip transmitere

Boala renala

1. Sindrom nefrotic steroido-rezistent

NPSH1 NPSH2 FSGS1 FSGS2 WT1 LMX1B SMARCAL1 Nefrina Podocina - acetina-4 (ACT4) Necunoscut Gena tumorala supresoare Wilms Proteina LIM - homoeodomeniu SW1/SNF2-inrudit, asociat matrita, regulator acrinadependent al cromatinului subfamilie A- ca 1 19q13.1 1q25 19q13 11q21-22 11q13 9q34 2q35 Recesiv Recesiv Dominant Dominant Dominant Dominant Recesiv S. n. cong. finland GSFS1 GSFS1 GSFS S. Denys-Drash cu scleroza mezangiala difuza S. Frasier cu FSGS S. unghie rotula

2. Sindrom nefrotic steroido-responsiv

Necunoscuta Necunoscut Necunoscuta Recesiv SNLM

GNLM Diagnostic diferential

B) Sindrom nefrotic idiopatic C) Sindrom nefrotic secundar
1. Infectii
Hepatite tip B, C HIV-1 Malarie Sifilis Toxoplasmoza

3. Tulburari alergice si imunologice

Boala Castelman Boala Kimura Intepatura de albina Alergeni alimentari

4. Asociat cu boli malignizate

Limfom Leucemie

2. Medicamente / droguri
Penicilamina Aur Antiinflamatoare non-steroidiene Pamidronat Interferon Mercur Heroina Litiu

5. Hiperfiltrare glomerulara
Oligomeganefronie Obezitate morbida Adaptare la reductia nefronului

GNLM - TRATAMENT
1. Tratamentul complicatiilor s. nefrotic
- malnutritia proteica - edemele - hiperlipidemia - hipercoagulabilitatea - infectiile - carentele de: Fe, Ca, vitamina D

3. Tratamentul patogenic
- corticosteroizi:
- copii: 60 80 mg/M2/zi oral, 4 sapt. urmate de 40mg/M2/zi oral, alte 4 sapt. - adulti: prednison 1 mg/kgc 1 luna (maxim 3 luni), ulterior scaderea progresiva a dozelor - raspund: copii = 90%, adulti = 60-90%

2. Tratamentul etiologic

- Imunosupresive:
- pentru acei care recad, nu raspund sau raman dependenti - Ciclofosfamida Clorambucil Ciclosporina