Glomeruloscleroza focal

segmentala
Catedra de Medicina Interna - Nefrologie Fundeni
Glomeruloscleroza focal segmentala


- focal = numai unii glomeruli

- segmental = numai unele parti ale glomerulului
Glomerloscleroza focal segmentala
Definitie (1):
- GMP caracterizata prin:
- leziuni scleroase asociate cu incluziuni hialine
- care inlocuiesc unul sau mai multe segmente dintr-un
glomerul
- restul glomerulilor sunt normali sau cu moderata
hiperplazie mezangiala
- exprimata clinic prin: proteinurie sau sindrom nefrotic
cu raspuns nefavorabil sau rezistenta la cortizon

Glomerloscleroza focal segmentala
Definitie (2):
-Comentariu la definitie:
- GSFS este un tip de raspuns al rinichiului la diverse
agresiuni si nu o boala renala specifica.
- coexista cu alte boli glomerulare
- este considerata un subtip al GMP cu leziuni minimale
Glomerloscleroza focal segmentala

- GSFS primitiva reprezinta 20% din cauzele de sindrom
nefrotic la adult

- in SUA, GSFS primitiva este cea mai frecventa cauza
de IRC std 5 cauzata de glomerulopatii primare (2,3%
din IRC std 5 in 2000)


GSFS - epidemiologie
Kitiyakara C. et al. Am J Kidney Dis 44: 815 825, 2004
0
0
10%
20%
30%
40%
Glomerulopatii
%

Prevalenta GSFS la pacienti adulti cu
sindrom nefrotic
Nephrology Department, Fundeni Clinical Institute Data
16%
42%
30%
11.9%
GN Ig A GNMB GSFS GNLM
Etiologie
Primara (idiopatica)
- superimpusa s. nefrotic cu leziuni minime
- superimpusa glomerulopatiei cu hipercelularitate mezangiala
Secundara
- superimpusa LES, DZ
- nefropatiei de reflux
- consum heroina si alte substante
- nefrectomie partiala, agenezie unilaterala
- obezitate masiva
- s. Alport
- sarcoidoza
- asociata HIV
- neoplasme
- preeclampsie si eclampsie
- rejet cronic de grefa
Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (1):
initial leziunile pot fi ignorate
mai afectati sunt glomerulii juxtamedulari
in glomerul lobii lezati sunt localizati:

- adiacent hilului glomerular (perihilar)
- adiacent jonctiunii cu tubul contort proximal (tipul apical)
Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (2):
Leziunea bine constituita:
- ocupa un lobul dintr-un glomerul
- colaps cu ingrosarea peretelui vascular si al matricei
mezangiale incarcata cu colagen IV si laminin
- lumenul capilar este obstruat
- depozite eozinofilice (hialin)
- celule spumoase in lumenul tubular si in interstitiu

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (3):

Leziunea bine constituita:
- lobul sclerozat adera la capsula
- celulele mezangiale sunt moderat hipertrofiate si gradul
hipertrofiei coreleaza cu evolutia defavorabila a bolnavului
- atrofia tubulara este constanta si reprezinta un semn major
- fibroza interstitiala este discontinua
Glomerloscleroza focal segmentala
GSFS clasificare histologica
Varianta Criterii pozitive Criterii negative
GSFS fara alta
specificatie
(NOS)
- Expansiune segmentara a matricei mezangiale,
ce oblitereaza lumenele capilare, in > 1 glomerul
- Excluderea
celorlalte variante
Varianta
perihilara
- Scleroza perihilara si hialinoza implicand
cel putin 50% din glomeruli
- Excluderea
variantelor celulara,
apicala si colabanta
Varianta celulara
(CELL)
- Cel putin un glomerul cu hipercelularitate
endocapilara segmentala cu obliterarea
lumenului, cu/fara celule spumoase si cariorexis
- Excluderea
variantelor apicala si
colabanta
Varianta
apicala
- Cel putin o leziune segmentala implicand polul
tubular: leziunea trebuie sa aiba fie o adeziune
sau confluenta a podocitului cu celulele tubulare
sau parietale la nivelul lumenului tubular
- Excluderea
variantelor
colabanta si
perihilara
Varianta
colabanta (COLL)
Cel putin un glomerul cu colaps segmental sau
global si hipertrofie/hiperplazie podocitara
-
Clasificarea Columbia a GSFS (2004)
DAgati V. AJKD, 2004
A. Microscopie optica: GSFS tipul apical (polul tubular)

Glomerloscleroza focal segmentala
MO: Glomerul cu aderenta capsulara si hialinoza segmentara
Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu
GSFS Microscopie optica
GSFS varianta perihilara
A. Microscopie optica: tipul celular

Glomerloscleroza focal segmentala
Glomerloscleroza focal segmentala
A. Microscopie optica: tipul colabant (COLL)

Glomerloscleroza focal segmentala
A. Microscopie optica: tipul colabant (COLL)

MO: Depozite hialine si vacuole miocitare in arteriole.
Celule spumoase interstitiale si tubulare numeroase, rari tubi atrofici.


Prof. Dr. Mihai Voiculescu, Dr. E. Mandache
Glomeruloscleroza focal segmentara
MO: Celule spumoase interstitiale si tubulare numeroase, rari tubi atrofici.


Prof. Dr. Mihai Voiculescu, Dr. E. Mandache
Glomeruloscleroza focal segmentara
B. Microscopie imunofluorescenta:

prezenta de IgM si C
3
:

Glomerloscleroza focal segmentala
IMUNOFLUORESCENTA: IgM moderat + in glomeruli
Dr. M. Gherghiceanu, Dr. E. Mandache
Ig M
Glomeruloscleroza focal segmentara

C. Microscopie electronica:

celulele epiteliale viscerale (podocitele) au
pedicelele sterse
celulele epiteliale parietale vacuolizate si
desprinse de MBG
colapsul peretelui capilar
ingrosarea MBG
depozite dense hialine subendoteliale
ingrosarea mezangiului
vacuole lipidice in celulele endoteliale
Glomerloscleroza focal segmentala
ME: Pedicele cu morfologie pastrata, Pedicele complet aglutinate
Glomeruloscleroza focal segmentala
Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu
ME: Stergerea pedicelelor, Pseudovili in spatiul urinar
Glomeruloscleroza focal segmentara
Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu
ME: Stergerea completa a pedicelelor
Glomeruloscleroza focal segmentala
Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu
ME: Pedicele sterse in cea mai mare parte. Vacuole lipidice in celulele endoteliale.
Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu
Glomeruloscleroza focal segmentala
GSFS corelatii clinico-patologice

47 cazuri, 29 cazuri urmarite
remisiune completa: 17
remisiune partiala: 4
fara raspuns: 8
incidenta mare a sindromului nefrotic
debut brusc
absenta leziunilor tubulointerstitiale
Stokes MB et al. Kidney Int 65: 1690 1702, 2004
Varianta tip - este asociata cu pronostic clinic favorabil
GSFS corelatii clinico-patologice
Varianta collapsing:
frecvent in infectia HIV
rasa neagra
SN sever
insuficienta renala la prezentare
evolutie rapida catre insuficienta renala
frecvent lipsa de raspuns la corticosteroizi
Varianta celulara: raspunde la tratamentul immunosupresor
Valeri A. et al. Kidney Int 50: 1734 1746,1996

Patogenie

etiologia este necunoscuta
mai multi factori sunt incriminati
mai multe mecanisme patogenice sunt implicate
un mod de raspuns a glomerulului la diverse agresiuni
Glomerloscleroza focal segmentala
Factori patogenici incriminati

imunologici
coagularea
procesul de imbatranire
proteinuria persistenta
sistemici
hemodinamici
genetici
Glomerloscleroza focal segmentala
M. Voiculescu - 2002
Dezechilibrul dintre sinteza / degradarea proteinelor
matricei extracelulare (MEC) este implicat in
patogeneza:
- sclerozei glomerulare
- nefropatiei diabetice
- alte glomerulopatii

Glomerloscleroza focal segmentala

Patogenie

se observa un exces de Matrice Extracelulara (ECM)

Factori imunologici

A. Raspuns umoral
- IgM si C3 prezente in segmentele sclerozate
B. Raspuns celular
- sunt prezente limfocite T4 si T8
- tratamentul cu Interferon produce scleroza glomerulara
- monocite / macrofage activate limfokine
Glomerloscleroza focal segmentala
Coagularea

trombocite, polimeri de fibrina, f. Willebrand
- prezenti in leziunile scleroase
- consum crescut
- antiagregantele trombocitare: raspuns terapeutic (+)
- anticoagulantele: raspuns terapeutic (+)
- cauza sau efect (?)

Procesul de imbatranire

proces natural de imbatranire al nefronului accelerat de
- captarea de catre glomerul a unor macromolecule
- disfunctii ale mezangiumului

Glomerloscleroza focal segmentala

Proteinuria persistenta
proteinuria precede modificarile celulare epiteliale
detectabile in microscopie electronica.
leziunile epiteliale preced alterarile sclerogene.
leziunile sunt independente de factori hemodinamici
intraglomerulari.
cresterea captarii proteinelor de catre celulele
mezangiale provoaca scleroza
Glomerloscleroza focal segmentala

Factori sistemici
factor umoral care creste permeabilitatea MBG si rata
eliminarii proteinelor sugerat de rapida recurenta dupa
transplant
Glomerloscleroza focal segmentala
Factori hemodinamici: HTA
Dislipidemia
dieta hipercolesterolemica leziunile
medicatia hipercolesterolemianta leziunile
- scleroza focala glomerulara si ateroscleroza sunt procese patogenic
similare (?)

Factori genetici
GSFS - agregata in familii si la gemeni univitelini
mai frecvent la populatia de culoare HLA-A28
mai frecvent la caucazieni HLA-DR8, -DR7 si -DR4

Glomerloscleroza focal segmentala

Clinic
debut insidios
proteinurie s. nefrotic
edeme
hematurie (rar)
HTA (la copii = 33%; adulti = 50%)
insuficienta renala (copii = 20%; adulti = 30%) IRCr
nu raspund sau recad dupa oprirea cortizonului
plasmafereza reduce recurenta bolii
Glomerloscleroza focal segmentala

Modificari de laborator
CIC (30%)
C1 si C3 = normal
hipercolesterolemia (43%)
insuficienta tubulara
glicozurie
aminoacidurie
fosfaturie
acidoza tubulara proximala sau distala
scaderea capacitatii de concentrare
Glomerloscleroza focal segmentala

Evolutie



rezistenta la corticosteroizi = 50 - 90%
raspund la corticosteroizi = 10 - 50%, dar o mare parte
devin mai tarziu rezistenti
la adult supravietuirea functiei renale la
5 ani = 70%
10 ani = 40%
la copii se descriu 3 tipuri de raspunsuri:
raspuns complet
cazuri rezistente la tratament progreseaza catre la IRC (25
40%)
raman cu proteinurie sau cu s. nefrotic
Glomerloscleroza focal segmentala
GSFS evolutie
Factori predictivi ai supravietuirii renale:
- nivelul initial al proteinuriei
- clearance-ului la creatinina initial
- histologia (factori de predictie nefavorabili: variantele
celulara si collapsing si afectare extinsa tubulointerstitiala)
- obtinerea unei remisiuni complete

GSFS evolutie
Factori predictivi ai supravietuirii renale:
- nivelul initial al proteinuriei
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
25%
50%
75%
100%
Non-Nefrotica
Nefrotica
14 g/dl
ani
%

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
e

GSFS evolutie
Factori predictivi ai supravietuirii renale:
- nivelul initial al creatininei
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
25%
50%
75%
100%
1,3 mg/dl
> 1,3 mg/dl %

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
e

ani
GSFS evolutie
Factori predictivi ai supravietuirii renale:
- obtinerea remisiunii complete
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
25%
50%
75%
100%
Remisiune
Fara remisiune
%

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
e

ani
GSFS - Tratament
Remisiune completa (RC)= proteinurie < 0,3 g/24h, cu o creatinina serica stabila

Remisiune partiala (RP)= proteinurie 0,3g/24h 2 g/24h, cu cel putin 50% scadere
a proteinuriei fata de cea initiala si o creatinina stabila

Recadere (R) = proteinurie > 3 g/24h, dupa o scadere anterioara a pr-uriei < 2 g/24h

Rezistenta la tratament cu corticosteroizi: lipsa de raspuns dupa tratament
cu PDN 1 mg/kgc timp de 3 luni

Tratament
Tratamentul s. nefrotic
malnutritia proteica
edemele
hiperlipidemia
hipercoagulabilitatea
infectiile
carentele de Fe, Ca, vit. D

Tratament etiologic
antihipertensiv: IEC sau blocanti receptor AT1
hipocolesterolemiant: statine

Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
Tratamentul patogenic
corticosteroizi:

- Prednison 1 mg/kgc/zi pentru 12 - 16 saptamani urmat, chiar
si in cazul unei remisiuni partiale de o scadere lenta, pe
parcursul a sase luni

- raspund: copii = 30%; adulti = 20%


Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
Tratamentul patogenic
corticosteroizi

imunosupresive: pentru cei care recad, nu raspund sau
raman cortico-dependenti
- ciclofosfamida
- clorambucil
- Ciclosporina
- Tacrolimus
- Micofenolat mofetil
- Rituximab
- Plasmafereza plus imunosupresie; rezultate favorabile pt
GSFS recurenta posttransplant renal


Glomerloscleroza focal segmentala
GSFS - Tratament

obligatoriu tratament

tratamentul prelungit creste supravietuirea
(Ponticelli et al. Am J Kidney Dis, 34: 618 625, 1999)

scaderea proteinuriei este intotdeauna benefica
(Troyanov S. et al. J Am Soc Nephrol 16:1061 1068, 2005)