Afectarea renala in

vasculitele ANCA pozitive

Vasculite- definitie

Boli caracterizate prin prezenta de
leucocite in peretele vascular, ducand la
distrugerea structurii peretelui, la ischemie
si necroza.

Clasificarea vasculitelor


Primare

Secundare
Clasificarea vasculitelor
VASCULITELE VASELOR
MARI

Arterita Takayasu - aorta si
ramurile ei primare

Arterita cu celule gigante mai
ales ramurile craniale care emerg
din arcul aortic

VASCULITELE VASELOR
MEDII

Periarterita nodoasa vasculita
necrotizanta a arterelor mici-
medii, musculare

boala Kawasaki arterita a
arterelor mari,medii si mici, in
special a coronarelor; apare mai
ales la copii
Vasculita izolata a SNC
afecteaza arterele medii si mici
cerebrale


VASCULITELE VASELOR MICI


Clasificarea vasculitelor

VASCULITELE VASELOR MICI

ANCA POZITIVE



GRANULOMATOZA WEGENER


POLIANGEITA MICROSCOPICA

VASCULITA RENALA IZOLATA
(VASCULITA PAUCI-IMUNA)

BOALA CHURG-STRAUSS

VASCULITE ANCA + INDUSE DE
MEDICAMENTE

BOALA ANTI MB GLOMERULARA

ANCA NEGATIVE

PURPURA HENOCH-
SCHNLEIN

VASCULITA
CRIOGLOBULINEMICA


VASCULITELE DE
HIPERSENSIBILIZARE =
angeita leucocitoclastica
cutanata


Vasculitele ANCA pozitive
1982 anticorpi anti-antigene citoplasmatice ale
neutrofilelor, la pacienti cu GN pauci-imuna (virusul
Ross River)

1985 ANCA in boala (granulomatoza) Wegener, sd
Churg Strauss, poliangeita microscopica , vasculita
renala izolata = glomerulonefrita pauci-imuna (fara
semne de afectare extrarenala), vasculite induse de
medicamente.

ANCA rol in diagnosticul si clasificarea vasculitelor
Rol patogenic al ANCA in studiu.


Vasculitele ANCA pozitive
A DISEASE OF AGING

Prevaleaza la persoane > 50 ani
20 pacienti/1.000.000/anual
ANCA
MPO = pANCA
PR3= cANCA
Antigenele tinta
in granulele
azurofile ale
neutrofilelor si
lizozomii
peroxidazopozitivi
ai monocitelor

Proteinaza 3 (PR3) =
PR3-ANCA
(cANCA)

Mieloperoxidaza (MPO)
= MPO-ANCA
(pANCA)




ANCA pozitiv

Vasculite















Boli imune nonvasculitice (boli inflamatorii intestinale,
colagenoze,hepatite autoimune etc)


granulomatoza Wegener
poliangeita microscopica
boala Churg-Strauss
vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)
vasculite ANCA + induse de
medicamente
boala anti MB glomerulara
ANCA - depistare


1. imunofluorescenta indirecta screening
(sensibilitate mai mare)

2. ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)-
confirmare (specificitate mai mare)



Cand un test ANCA pozitiv este
real pozitiv ?


Valoarea predictiva pozitiva este de
88% la pacientii care au ambele teste
pozitive imunfluorescenta si testul
ELISA

ANCA- date tehnice
In functie de patternul
evidentiat de imunofluorescenta
s-au descris 2 categorii de
ANCA:

- Pattern cANCA- fluorescenta
difuza in citoplasma = in
general sunt anticorpi anti PR3
dar si anti BPI
(bactericidal/permeability-
increasing protein) si rar MPO

- Pattern pANCA fluorescenta
perinucleara = in general
anticorpi anti MPO dar si anti
elastaza, catepsin G, lactoferin,
lizozim si azurocidin

- Pattern atipic in alte boli
imune diferite de vasculite
(colagenoze, boala inflamatorie
intestinala, hepatita
autoimuna, boli maligne) ~
pANCA

ANCA- date tehnice
Pattern c ANCA (fluorescenta
difuza in citoplasma)










Pattern p ANCA (fluorescenta
perinucleara)
Interpretarea rezultatelor


Variatii de la un laborator la altul


Valoarea predictiva depinde de cat de mare era probabilitatea de
vasculita ANCA pozitiva la pacientul respectiv = tabloul clinic
Utilitatea clinica
70-90 % din pacientii cu boala Wegener au cANCA pozitiv
Cei cu forme usoare de boala pot fi ANCA negativi .
Sensibilitatea c-ANCA este legata de extensia, severitatea si
activitatea bolii in momentul efectuarii testului.
Diagnosis of Wegener's granulomatosis is based on the clinical
picture; PR3-ANCA just assists in diagnosis.

40-80% din pacientii cu poliangeita microscopica sunt ANCA pozitivi
pANCA

ANCA- in special pANCA dar si cANCA sunt detectati si in Churg Strauss

Exista ANCA si in boala Ac antiMBG (Goodpasture)
Formarea ANCA
predispozitie genetica gene care controleaza raspunsul imun
expunere la factori de mediu (vaccinare, expunere la silicati)

Teorii:
1. Asemanarea moleculara
Superantigene microbiene care determina un raspuns imun puternic prin
activarea celulelor T si care au regiuni asemanatoare unor antigene proprii-
determina un raspuns rezidual autoimun (tip 2HS)
70% din pacientii cu GW sunt purtatori cronici de stafilococ auriu si daca
raman purtatori au un risc x8 de recadere
2. Apoptoza deficitara
Apoptoza este vitala pt controlul raspunsului inflamator precoce avand
rolul de a limita distrugerile determinare de activarea neutrofilelor.
Ineficienta apoptozei sau indepartarea ineficienta a fragmentelor celulare
rezultate dupa apoptoza duce la stimulare imuna impotriva unor molecule
care sunt in mod normal depozitate intracelular.


Rol patogen
Incert:
ANCA activeaza neutrofilele si monocitele prin cuplare pe receptorii
Fc, Fab2 ; ca urmare a actiunii citokinelor proinflamatorii aceste
celule expun la suprafata MPO si PR3.
Neutrofilele activate adera pe celulele endoteliale si se
degranuleaza eliberand radicali de oxigen si enzime litice
Aceste produse determina lezarea endoteliului prin necroza si
apoptoza.
Neutrofilele activate elibereaza si substante chemotactile care
recruteaza si mai multe neutrofile care adera la endoteliu.
Dar.....
Desi rolul patogenic direct al ANCA este acceptat, nu explica de ce

Concentratiile ANCA in ser nu se coreleaza intotdeauna cu
acitivatea bolii sau cu recaderea
Exista titruri mari ANCA la pacienti sau sanatosi fara vasculita
- La pacientii tratati cu Rituximab (anticorpi anti CD20- anti limfocit B),
scaderea numarului de limfocite B circulante se coreleaza mai bine
cu remisiunea decat titrul de ANCA.

- Concluzie:
- Posibil rol al celulelor B - care ar putea comunica cu neutrofilele
activate de ANCA proliferarea si diferentierea de celule B-
ANCA reactive
ANCA
rol patogenic

Inflamatia glomerulara si
necroza sunt induse de:

- Procese lezionale
mediate imunologic (predominant imunitate
umorala ANCA)
- Ischemie rezultata din ingustarea lumenului
arterelor si arteriolelor afectate de vasculita
VASCULITE ANCA POZITIVE

granulomatoza Wegener

poliangeita microscopica

boala Churg-Strauss

vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)

vasculite ANCA + induse de medicamente

boala anti MB glomerulara
Boala Wegener



Inflamatie granulomatoasa care afecteaza tractul
respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza
vasele mici-medii ( capilare, venule, arteriole, artere)

Glomerulonefrita necrotizanta este frecventa

CRITERII DE DIAGNOSTIC
BOALA WEGENER
The American College of Rheumatology


4 criterii:

1. inflamatie nazala sau bucala ulcere dureroase sau nedureroase
sau secretii nazale purulente sau sanguinolente
2. anomalii radiografice pulmonare: noduli, infiltrate fixe sau cavitati
3. sediment urinar anormal: hematurie microscopica cu sau fara
cilindri hematici
4. inflamatie granulomatoasa pe biopsie de artera sau tesut
perivascular

Prezenta a 2 sau > 2 din aceste 4 criterii pune dig cu o
sensibilitate de 88% si specificitate de 92%

Boala Wegener
teste de laborator


Teste de rutina = nespecifice: leucocitoza, trombocitoza, VSH
accelerat, anemie normocroma , normocitara

Depistarea ANCA suspiciune de dg

BIOPSIA - Necesara pt confirmarea diagnosticului : Tipic: vasculita
plus inflamatie granulomatoasa
Din zonele cu semne de boala activa: CRS, piele, rinichi, plaman
Tract respirator superior
- Inflamatie acuta sau cronica , frecvent cu granuloame
- Piele
- Vasculita leucocitoclazica cu prezenta redusa sau cu absenta C si Ig la
imunofluorescenta
- Rinichi
- Glomerulonefrita necrotizanta segmentala, pauci- imuna.


Poliangeita microscopica
Vasculita necrotizanta cu depozite imune reduse sau
absente care afecteaza vasele mici (capilare, venule,
arteriole)
Absenta granuloamelor
Apare frecvent glomerulonefrita necrotizanta
Frecvent si capilarita pulmonara
Considerata o varianta a BW.

Granulomatoza
Wegener
~ 90 % ANCA + (procent mai
mare de ANCA negativi la cei
fara afectare renala);
absenta ANCA nu poate
exclude dg de BW.
80-90% au PR3 ANCA=
cANCA
Poliangeita
microscopica (PAM)
70% sunt ANCA +
majoritatea MPO ANCA=
pANCA


Importanta dg diferential: tendinte diferite de recidiva (BW recidiveaza mai
des)
Element principal de diferentiere: absenta inflamatiei granulomatoase in PAM

Tipul de ANCA nu permite diferentierea BW de poliangeita microscopica pt ca
in ambele pot apare atat pANCA cat si cANCA
Vasculita renala izolata
(vasculita pauci-imuna)


Ex histopatologic - identic cu BW sau poliangeita
microscopica forma limitata renala a acestor boli;
( poate evolua spre BW sau PAM)

Majoritatea au ANCA+ - in special MPO-ANCA
(pANCA) (80%).
Sd Churg Strauss
(granulomatoza alergica)

Tulburare multisitemica caracterizata de rinita alergica, crize de
astm, eozinofilie.

Paraclinic : anemie normocroma, normocitara, VSH accelerat,
leucocitoza cu eozinofilie, IgE crescut, CIC, FR titru mic
cca 50% sunt ANCA +, in special MPO ANCA (pANCA)
ANCA+ risc mai mare de afectare renala,neurologica si
alveolita hemoragica

Histopatologic: Inflamatie granulomatoasa bogata in eozinofile
afectand tractul respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza
vasele mici-medii
GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar
granuloame






Sd Churg Strauss
(criterii de diagnostic)
Prezenta >4 din urmatoarele criterii (sensibilitate de
85% si specificitate de 99,7% pt dg bolii) :

1. Astm- wheezing
2. Eozinofilie> 10%
3. Mononeuropatie sau polineuropatie
4. Opacitati migratorii sau tranzitorii pe RXP
5. Anomalii ale sinusurilor paranazale
6. Biopsie: vase de sange cu acumulari de eozinofile in
ariile extravasculare

Vasculite ANCA + induse de
medicamente

Majoritatea sunt MPO-ANCA (pANCA)

Antitiroidienele (methimazol, carbimazol, propiltiouracil)
pot da GN ANCA +
Hidralazida si minocilina unele cazuri de lupus
medicamentos sunt de fapt vasculite ANCA +
Penicilamina, allopurinolul, procainamida, fenitoina,
rifampicina, izoniazida, s.a.
Boala anti MB glomerulara

10 - 40 % sunt ANCA + mai ales MPO ANCA (pANCA)

Productia de ANCA ar putea precede productia de Ac
anti MBG determinand alterari ale membranei
glomerulare si capilare alveolare ducand la formarea de
Ac anti MBG

Semnificatia clinica a asocierii = neclara; posibil risc mai
mare de afectare renala, de gravitate mai mare a bolii
renale
ANCA
MPO = pANCA
Poliangeita microscopica 60%
Glomerulonefrita paucimuna
limitata 60%
Sd Churg Strauss- 30%
Boala Wegener 15%
PR3= cANCA
Boala Wegener- 75%
Poliangeita microscopica
30%
Glomerulonefrita izolata
pauciimuna- 30%
Sd Churg Strauss 30%

Proteinaza 3 (PR3) =
PR3-ANCA
Mieloperoxidaza
(MPO) = MPO-
ANCA



Daca testele ANCA sunt negative, se
poate exclude diagnosticul de vasculita
asociata ANCA ?

NU:
40% din pacientii cu BW limitata au ANCA negativ, DAR
si 10% din cei cu boala severa pot fi ANCA negativi
30 % din pacientii cu poliangeita microscopica = ANCA
negativi
50% din cei cu sd Churg Strauss = ANCA negativi

Statusul ANCA se poate schimba in timp pacienti
ANCA + ANCA negativi si invers
Afectarea renala in vasculitele ANCA +
Afecta
re
renala
GN HTA IRC Histopatologie renala
Boala
Wegener
75-
85%
da F rar 40% GN necrotizanta pauciimuna,
semilune, granuloame
Poli
angeita
microscopi
ca
80-
90%
da 20-
35%
10-45% GN necrotizanta
si GN cu semilune , fara
granuloame
Sd Churg
Strauss
25-
40%
da F rar 5-10% GN necrotizanta segmentala si
focala, cu semilune, rar
granuloame
Afectarea renala in vasculitele ANCA +
CLINIC:
Debut acut/insidios cu hematurie, oligurie si edeme.
Insuficienta renala acuta sau rapid progresiva- prezenta de obicei de
la debut

HTA prin activarea SRAA indusa de ischemie


EX URINII:
Sediment urinar activ ca in GN acuta:

Hematii, cilindri hematici sau granulosi, proteinurie (de obicei<3 g/24
ore)
Afectarea renala in vasculitele ANCA +

HISTOLOGIC
Glomerulonefrita necrotizanta (semilune tipul 3)
pauci-imuna (cantitate redusa sau absenta
depozitelor imune= pauci-immune pattern- defined
as <2+ glomerular immunostaining for Igs).

Vasculita asociata

Inconstant granuloame



Clasificarea histopatologica a GN
asociate ANCA
Class Inclusion Criteria
a

Focal 50% glomeruli normali
Crescentic 50% glomeruli cu semilune celulare
Mixed
<50% normali, <50% semilune, <50%
glomeruli cu scleroza globala
Sclerotic 50% glomeruli global sclerotici
Definitii
Total number of glomeruli
The maximum number of glomeruli in one of the
sections excluding incomplete glomeruli on the
edge
Normal glomeruli
Glomeruli without vasculitic lesions or global
sclerosis. Normal glomeruli may show subtle
changes as a result of ischemia or a minimum
number of inflammatory cells (fewer than four
neutrophils, lymphocytes, or monocytes)
Exclusion criteria are synechiae local/segmental
glomerulosclerosis extensive ischemic changes
(splitting of Bowman's capsule, wrinkling of the
GBM) any other lesion unrelated to vasculitis (e.g.,
amyloid, tram tracking)
Crescents
cellular Purely cellular lesions or with cellular components
fibrous
Fibrotic (sclerotic) lesion with fibroblasts filling
Bowman's space
Global glomerulosclerosis >80% of the glomerulus sclerosed
Classification flowchart.
Berden A E et al. JASN 2010;21:1628-1636
2010 by American Society of Nephrology
HISTOLOGIE
Leziuni de necroza segmentala cu depozite de
fibrina rosu intens,
Glomerul normal
.
Exemple de glomeruli din fiecare clasa histopatologica
Berden A E et al. JASN 2010;21:1628-1636
2010 by American Society of Nephrology
1. Glomeruli
normali
2. Semilune celulare
3. Semilune fibroase
4.
Glomeruloscleroza
globala
Daca testele pt ANCA sunt pozitive mai este
nevoie de biopsie tisulara pt confirmarea
diagnosticului ?

DA

In functie de contextul clinic:
daca acesta este foarte sugestiv pt vasculita,
biopsia este totusi necesara pt evaluarea
prognosticului si tratamentului .

Daca acesta este mai putin sugestiv
biopsia este necesara pt confirmarea dg.






Diagnosticul diferential

Vasculite ANCA negative (periarterita nodoasa vs poliangeita
microscopica, purpura H-S, crioglobulinemii etc)

Alte cauze de GN rapid progresive / cu semilune ( b. anticorpilor anti
MBG - Goodpasture, nefropatia IgA, GN poststreptococica, LES,
crioglobulinemie mixta etc)

Alte boli granulomatoase infectioase si neinfectioase (sarcoidoza, TBC)

Alte boli nonvasculitice ANCA pozitive : PR, LES, sd Sjogren, miopatii
inflamatorii, artrita cronica juvenila, SCL, artrite reactive, sd anticoagulant
lupic)- pot fi pANCA + sau cu pattern atipic la imunofluorescenta

Foarte utile: ANCA si biopsia cu imunofluorescenta

Evolutie:

Insuficienta renala cronica rapid progresiva
(20-25%)
Prognostic nefavorabil

Disfunctie renala severa de la prezentare

Lipsa de raspuns la tratamentul initial

Procent mare de modificari fibrotice fibroza
interstitiala si glomeruloscleroza, pe biopsia renala
initiala (clasa a 4-a)
TRATAMENT
Tratamentul patogenic al vasculitei si GN
ANCA pozitive =
Imunosupresoare doze mari de CF/CS
Plasmafereza

Tratament alternativ in formele
rezistente/recaderi

Remisiuni = 75%
Recaderi=30%
TRATAMENT
In caz de esec al tratamentului patogenic:

Dializa renala

Transplant renal
se face la cel putin 6 luni dupa diagnosticul bolii
sau al ultimei recaderi
recaderi posttransplant = 17%

TRATAMENT
tratament initial
Asociere CF cu CS p.o. sau* i.v. ( * CYCLOPS )
Indicatii: forme cu risc vital:
creatininemie> 2 mg/dl,
hipoxemie,
afectarea SNC,
infarct/perforatie intestinala

Posologie:
CF p.o. 1,5-2 mg/kgc/zi,
CF puls terapie i.v. = 0.5 - 1.0 g/m2 suprafata
corporala
Durata tratamentului cu CF - pana la obtinerea remisiunii
(3-6 luni)
Asociere cu Prednison- 1 mg/kgc/zi
The CF pulse-dose group needed half the amount of
drug to achieve remission compared with the oral-
dose group. Pulse dosing is currently the preferred
method in Europe, where doses are administered in the
clinic rather than at home.
In a 4.3-year follow-up, twice as many patients
relapsed in the pulse-dose group compared with the
oral group (HR, 0.50; P = .029), but there was no
difference between groups in renal function (P = .82),
end-stage renal disease (ESRD), or death.
10

TRATAMENT
tratament initial
Monoterapia cu CS
rata de remisiune mai mica decat in tratament combinat,
rata de recadere mai mare

pulsterapie cu Metilprednisolon (7 - 15 mg/kg =doza
maxima de 500 - 1000 mg/zi, trei zile consecutiv),
urmata de Prednison 1 mg/kgc/zi, din ziua 4
direct cu Prednison p.o., aceeasi doza

Durata tratamentului cu doze mari de Prednison= 2-4
saptamani, apoi se scade progresiv pana la 20 mg/zi

Durata totala a tratamentului cu Prednison = 6-9 luni

TRATAMENT
tratament initial


Plasmafereza - in formele foarte severe de vasculita scade ANCA cu
60%:

1. Vasculite cu ANCA si AMBG concomitenti

2. Vasculite cu alveolita hemoragica severa, cu scaderea paO2 sau la care
apare deteriorarea manifestarilor pulmonare in ciuda tratamentului
imunosupresor

3. Vasculite cu IRC necesitand dializa inca de la prezentare (nu si la cei cu
IRC care nu necesita dializa)


Raportul beneficiu terapeutic- morbiditate = discutabil
In cazul in care apar complicatii infectioase la pacientul cu plasmafereza se
utilizeaza doza unica de Ig i.v. 100-400 mg/kgc pt compensarea partiala a
scaderii nivelului de Ac.

ALTERNATIVE TERAPEUTICE
(formele refractare sau cu recaderi)
Mycophenolat mofetil

Anti-TNF-alpha (etanercept, infliximab, adalimumab)

AntiCD20 (rituximab)

Anti limfocite T

Imunoglobuline i.v.

Transplant de celule stem dupa chemoterapie cu doze
mari, mielosupresiva

TRATAMENT
mentinere a remisiunii
Imunosupresoare mai putin agresive
Durata= 1-2 ani dupa obtinerea remisiunii


MTX (creatininemie<2 mg/dl)
Azatioprina (IRC)
Mycofenolat mofetil mai putin eficient ca in LES

Cyclosporina nu este recomandata pt mentinerea
remisiunii.
Etanercept (antiTNF alfa) ineficient ca tratament de
intretinere




RASPUNSUL LA TRATAMENT

Definit ca rezolutia partiala sau totala a manifestarilor inflamatorii.

Unele anomalii persista in ciuda inactivarii bolii ca urmare a
leziunilor permanente induse de boala sau de tratament

EX: daca dispar semnele si simptomele de activitate a bolii, sedimentul
urinar devine inactiv, pacientul este considerat in remisiune chiar daca se
observa o usoara agravare a insuficientei renale.

Daca dupa 2-3 luni de tratament imunosupresor la pacienti care au de la
inceput IRC- dializo-necesitanta nu se obtine o ameliorare a functiei renale,
sau dezvolta pe parcurs o IRC dn, se renunta la tratamentul imunosupresor.

Prezenta de >50% leziuni sclerotice face tratamentul imunosupresor inutil
Recuperarea functiei renale poate fi foarte lenta 5 ani
Cresterea ANCA poate prezice o
reactivare a bolii?
NU:

la 30% din pacienti evolutia bolii nu este paralela cu
evolutia ANCA
Nu este justificata terapia citotoxica agresiva la toti
pacientii cu cresteri ale titrului ANCA.
ANCA persistent negativ demonstreaza
remisiunea bolii?

NU INTOTDEAUNA:

Unii pacienti pot avea ANCA negativ permanent sau
chiar in momentul recaderii
Daca pacientul a avut ANCA + pe perioada de activitate
a bolii, o negativare a ANCA poate insemna remisie.

TRATAMENT
Monitorizarea tratamentului


Tratamentul cu CF:
monitorizarea HLG- leucocitelor care nu trebuie sa
scada sub 3000/mm3 , a neutrofilelor care nu trebuie sa
scada sub 1500/mm3
TRATAMENT
profilaxia complicatiilor tratamentului
Pt CF:
Profilaxia infectiilor cu Pn Carinii (trimetoprim-sulfametoxazol)

Profilaxia amenoreei cu leuprolide- agonist al hormonului de
eliberare al gonadotropinei

Cancer vezical (hidratare, Mesna)

Pt CS:
Profilaxia infectiilor fungice (nystatin)

Profilaxia gastritei (blocanti H2 sau de pompa de protoni)

Profilaxia osteoporozei (calciu,vitamina D, bifosfonati)

Terapia de substitutie renala
25% din pacienti ajung la IRC severa
Renal-limited disease occurs most often in those with
MPA. When there is active rather than sclerotic disease
but irreversible renal failure is suspected,
immunosuppression can be tried for 3 months. If there is
no response, improvement in renal function is unlikely
and immunosuppressive treatment is continued only for
extrarenal disease. Patients with ESRD can be treated
with hemodialysis, peritoneal dialysis at home, or kidney
transplant.

It should be borne in mind that there is
a tendency to overtreat.

An analysis of four EUVAS trials found a
risk of mortality of 11% in the first year;
59% of these were due to treatment-
related adverse events.