Sunteți pe pagina 1din 31

9

PATOLOGIA FICATULUI, CILOR


BILIARE I PANCREASULUI

9.1. PATOLOGIA FICATULUI


Convenional, unitatea morfologic a ficatului este lobulul. Acesta este
dispus n jurul venei centrolobulare, iar spaiile porte sunt la periferie. ntre cele
dou structuri histologice se gsesc hepatocitele dispuse n lame de celule.
Noul concept morfo-funcional consider c unitatea cea mai mic este
acinul simplu de forme variate, care este dispus n jurul spaiului port. Astfel,
vena port i arteriola hepatic trimit ramuri terminale n acin, care primete
astfel snge oxigenat i bogat n substane nutritive. Aceste ramificaii formeaz
o reea de sinusoide care ajunge la mai multe venule hepatice centrale, dispuse
la periferia acinului. n relaie cu aportul de oxigen i substane nutritive, la
nivelul acinului exist trei zone metabolice:
Zona 1 este constituit din lamelele de hepatocite cel mai bine irigate
cu snge oxigenat i bogat n substane nutritive. Din acest motiv, ele au
capacitatea de sintez a glicogenului i glicogenoliz, de a metaboliza i
sintetiza proteinele plasmatice, de a conjuga unele medicamente.
Zona 2 este intermediar ca irigaie i particip la funciile celorlalte
zone.
Zona 3 este cea mai puin irigat i extrem de vulnerabil la hipoxie.
n aceast zon se formeaz i se acumuleaz lipide i pigment (de lipofuscin)
i se metabolizeaz unele medicamente i substane chimice.
Acinul complex const din cel puin trei acini simpli dispui n jurul
ramurilor terminale de la nivelul spaiilor porte (unde se gsesc venula portal
preterminal, arteriola hepatic i ductul biliar). Sngele circul prin parenchim
i dreneaz n dou sau trei venule hepatice terminale (centrale pentru lobul).
Zonele 1, 2 i 3 formeaz straturi relativ concentrice, zona 1 fiind
centrul acestui complex. Zona 3 este stratul extern, la periferia circulaiei i vine
n contact strns cu vasele terminale, ramuri ale venelor suprahepatice.
Hepatocitele sunt dispuse n mase sub form de plci, observate n
microscopia optic ca nite cordoane de celule. Hepatocitele care delimiteaz
spaiul porto-biliar, formeaz placa limitant, band discontinu n jurul
mezenchimului din spaiul port.

9.1.1. Sindromul icteric


La adultul normal, bilirubina seric variaz ntre 0,3 i 1,2 mg/dl, iar
rata de producere a bilirubinei sistemice este egal cu ratele de aport, conjugare
i excreie biliar hepatic.
116

Sindromul icteric se manifest prin colorarea n galben a sclerelor,


mucoaselor i tegumentelor. Icterul devine evident cnd valorile bilirubinei serice
cresc peste 2-2,5 mg/dl. Icterul apare cnd echilibrul ntre producerea bilirubinei
i secreie este perturbat de unul sau mai multe mecanisme (Tabel 9.1):
producerea excesiv de bilirubin, aportul hepatic redus, conjugarea afectat,
excreia hepatocelular redus i afectarea fluxului de bil (att intrahepatic ct i
extrahepatic). Primele trei mecanisme produc hiperbilirubinemie neconjugat, iar
ultimele dou, hiperbilirubinemie predominant conjugat. Mai multe mecanisme
pot opera ntr-o afeciune dat. De exemplu, hepatita se caracterizeaz prin
hiperbilirubinemie neconjugat i conjugat. Prin aprecierea mecanismului de
producere a icterului, se vor putea preciza cauzele i de aici tipul de tratament
aplicat.
Tabel 9.1. Cauzele icterului

Hiperbilirubinemia predominant
neconjugat
Producerea excesiv de bilirubin
Anemii hemolitice.
Resorbia
sngelui
din
hemoragiile interne (ex.
sngerrile
tractului
alimentar, hematoame).
Sindroame de eritropoiez
ineficace
(ex.
anemia
pernicioas, talasemia).
Aport hepatic redus
Interferena medicamentoas
cu sistemele membranoase de
transport.
Unele cazuri de sindrom
Gilbert.
Afectarea conjugrii bilirubinei
Icterul fiziologic al nounscutului (activitatea UGT
sczut, excreia sczut).
Icterul alimentaiei naturale
(inhibiia activitii UGT).
Deficiena
genetic
a
activitii UGT (sindroamele
Crigler-Najjar tip I i II).
Sindroame Gilbert (etiologii
mixte)
Afeciuni
hepatocelulare
difuze (ex. hepatita indus
viral sau medicamentos,
ciroza).

Hiperbilirubinemia predominant conjugat

o Excreia hepatic sczut a

bilirubinei
conjugate
Deficien n transportorii membranei
canaliculare (sindrom Dubin-Johnson,
sindrom Rotor).
Disfuncia membranei canaliculare
indus medicamentos
(ex. anticoncepionale orale, ciclosporine).
Leziuni hepatocitare (ex. hepatita viral
sau indus medicamentos, nutriia
parenteral total, infeciile sistemice).
Fluxul biliar intrahepatic sczut
Fluxul biliar afectat prin calculi biliari
(ex. disfuncia microfilamentelor indus
de medicamente).
Distrucia inflamatorie a ductelor biliare
intrahepatice (ex. ciroz biliar primar,
colangit sclerozant primar, boala
gref contra gazd, transplant hepatic).
Obstrucia biliar extrahepatic
Obstrucia prin calculi a arborelui biliar.
Carcinoame ale capului de pancreas,
canalelor biliare extrahepatice i
ampulei lui Vater.
Atrezia biliar extrahepatic.
Stricturile
biliare
i
chisturile
coledocului
Colangit
sclerozant
primar
(extrahepatic).
Infestaia parazitar (extrahepatic).

117

Modificrile hepatice n icter


Sindromul Crigler-Najjar (hiperbilirubinemia congenital)
Acest sindrom ereditar este determinat de deficiena de uridin-difosfat
glucuronil transferaz (UDP), enzim hepatic implicat n conjugarea
bilirubinei. Sindromul Crigler-Najjar apare n dou forme:
- Sindromul Crigler-Najjar tip I, form mai sever, este caracterizat prin
absena complet a UDP-glucuroniltransferazei. Nivelul bilirubinemiei serice
este foarte ridicat, ajungnd la 50 mg/dl (hiperbilirubinemie neconjugat), iar
bila este incolor.
- Sindromul Crigler Najjar tip II este determinat de o deficien parial
a enzimei, astfel c nivelul bilirubinemiei serice este de 6-20 mg/dl.
Etiologie. Sindromul de tip I transmis autosomal recesiv, iar tipul II ca
autosomal dominant cu penetraie incomplet.
Aspecte evolutive.
Sindromul de tip I determin tulburri neurologice severe-encefalopatia
bilirubinic, numit kernicterus, deoarece bilirubina neconjugat toxic este
uor solubil n lipide, i se acumuleaz n nuclei bazali ai encefalului.
Sindromul de tip II determin rar icter n timpul adolescenei.
Sindromul Gilbert este caracterizat prin hiperbilirubinemie
neconjugat uoar, persistent (nivelul bilirubinei serice rar depete 6 mg/dl).
Afecteaz 3-7 % din populaie. Tipic, sindromul este diagnosticat dup
pubertate, prin determinarea unui nivel seric crescut al bilirubinei neconjugate.
Manifestarea clinic este icterul, care poate fi exacerbat de febr, infecii,
exerciiu fizic prelungit.
Etiopatogenie
Sindromul Gilbert este transmis autosomal dominant i pacienii au un
nivel mai redus de UDP-glucuroniltransferaz.
Aspectul histologic al ficatului este normal n sindromul Crigler-Najjar
i Gilbert.
Prognostic i tratament
Fenobarbitalul poate reduce nivelul bilirubinei serice n sindromul
Gilbert. Pacienii au un prognostic excelent, fr sechele pe termen lung.
Sindromul Dubin-Johnson se manifest prin icter cronic sau
intermitent, cu hiperbilirubinemie conjugat. Hiperbilirubinemia poate fi
exacerbat n cursul sarcinii sau a utilizrii anticoncepionalelor orale.
Etiopatogenie
Este o afeciune genetic, autosomal recesiv, care implic un defect n
excreia biliar conjugat din hepatocite. Defectul se manifest i pentru ali
anioni organici n canaliculului biliar. Metabolismul coproporfirinei este de
asemenea afectat.
Macroscopic, ficatul este nchis la culoare, negru.
Microscopic, se observ un pigment brun, similar melaninei, n
citoplasma hepatocitelor din zona 3 (centrolobular). n microscopia
118

electronic, se observ localizarea lizozomal a pigmentului. Semnificaia i


originea pigmentului sunt necunoscute. Ficatul apare normal, fr aspecte de
colestaz.
Evoluia sindromului este bun.
Sindromul Rotor este, de asemenea, o hiperbilirubinemie conjugat
cronic determinat de un defect n excreia bilirubinei conjugate din hepatocit.
Ca i sindromul Dubin-Johnson este o afeciune transmis autosomal recesiv,
dar spre deosebire de acesta, ficatul nu este pigmentat.
Icterul mai poate fi clasificat n raport cu mecanismul de producere:
Icter obstructiv (posthepatic)
Obstrucia canalelor biliare este frecvent datorat calculilor biliari n
canalele majore, compresiei tumorale (carcinom de cap de pancreas) sau
fibrozei ce afecteaz canalele intrahepatice mici. Canaliculele biliare devin
destinse prin bil conjugat, care ulterior este reabsorbit. Bilirubina conjugat
este solubil n ap, astfel c poate trece filtrul renal, fiind excretat n urin.
Icterul apare n sarcin i dup administrarea de steroizi i alte medicamente
(ex. clorpromazina), cu apariia de modificri n pereii canaliculilor,
determinnd stagnarea biliar intrahepatic, fr obstrucie (icter colestatic).
Icterul hemolitic (icter prehepatic).
Este determinat de distrucia intens a eritrocitelor cum se ntmpl n
anemii hemolitice (ex. icter acoluric sau anemia hemolitic la nou-nscut). n
aceste condiii cantitatea excesiv de pigment nu a trecut prin ficat pentru
conjugare. Bilirubina neconjugat este meninut n soluie n plasm, n
combinaie cu albuminele. La aduli, pigmentul poate s aib un efect redus, dar
la nou-nscut poate s cristalizeze n esuturi. Astfel, la nivel cerebral, se
acumuleaz n nucleii de la baz, determinnd necroz (kernicterus). Deoarece
molecula de bilirubin-albumin este mare, pigmentul nu trece filtrul renal i nu
apare n urin (icter acoluric).
Icter hepatocelular
Leziunile hepatocitelor sunt eseniale n producerea icterului, deoarece
determin o conjugare deficitar a bilirubinei. n plus, tumefierea (nu necroza
hepatocitelor) produce tulburri ale arhitecturii unitii morfofuncionale a
ficatului, cu apariia colestazei locale i reabsorbia bilirubinei neconjugate.
Dei pigmentul biliar este conjugat n hepatocit, n condiii normale el
nu este observat n ficat.
Frecvent, att n icterul obstructiv, ct i n cel colestatic, pigmentul
biliar se acumuleaz sub form de trombi biliari brun-verzui sau verzi n
canaliculii biliari dilatai. De asemenea, granule de pigment biliar se
acumuleaz n hepatocite, care pot prezenta o citoplasm vacuolar
(degenerescen spumoas). Uneori, ruptura hepatocitelor i a canaliculilor
biliari poate elibera granulele de pigment sau trombii biliari, care sunt ulterior
fagocitai de celulele Kupffer.

119

9.1.2. Hepatitele acute i cronice


Tulburrile inflamatorii ale ficatului domin practica clinic a
hepatologiei. n general, orice agent acioneaz asupra ficatului, poate determina
distrugerea unor grupe de hepatocite, cu recrutare consecutiv de elemente
inflamatorii. Afeciunile inflamatorii hepatice sunt frecvent cronice, de lung
durat. Ficatul este aproape inevitabil implicat n infecii hematogene, fie c
sunt sistemice, fie c apar n abdomen. Leziuni hepatice apar n tuberculoz
miliar, malarie, bacteriemie sau septicemie stafilococic, salmoneloze,
candidoz i amoebiaz. Totui cea mai frecvent infecie este cea viral.
Hepatitele virale
Infeciile virale sistemice care pot afecta ficatul sunt:
- mononucleoza infecioas (determinat de virusul Epstein-Barr i caracterizat
printr-o hepatit uoar n cursul fazelor acute);
- infecia cu citomegalovirus, mai ale la nou-nscut sau la pacient
imunodepresat;
- febra galben care a fost o cauz major i sever de hepatit n rile
tropicale;
- rar, la copii sau la pacieni imunodepresai, ficatul este afectat n cursul
infeciilor cu virusul rubeolic, adenovirus, herpesvirus sau enterovirus.
Totui, termenul specific de hepatit viral, este rezervat pentru
infecia ficatului cu un grup de virusuri care au o afinitate particular (tropism)
pentru acest organ (Tabel 9.2).
Virusul hepatitic G a fost identificat la 1-2% din donatorii de snge din
Statele Unite. Totui, virusul hepatitic G pare s fie nepatogen, de aceea ar fi
prematur pentru a-l desemna hepatitic.
Sindroamele clinico-patologice
o Hepatita acut forma comun: anicteric sau icteric;
o Infecia asimptomatic: teste serologice pozitive;
o Hepatita fulminant: necroza hepatic submasiv-masiv;
o Stare de purttor: fr simptoame clinice sau cu hepatit cronic;
o Hepatita cronic: cu sau fr progresie la ciroz.
Hepatita viral acut
Indiferent de agent, hepatita viral acut evolueaz n 4 faze:
1. perioada de incubaie;
2. faza preicteric simptomatic;
3. faza icteric simptomatic;
4. convalescena.
Aceste faze sunt nsoite de teste biochimice serice modificate, care
produc i simptomatologia clinic. Astfel, se constat valori mari ale
transaminazelor i hiperbilirubinemie predominant conjugat cu eliberare n
urin (urini hipercrome). Scaunele pot deveni slab colorate, iar retenia de sruri
biliare poate determina prurit. Alte date de laborator modificate sunt: timpul de
protrombin prelungit, hiperglobulinemia, fosfataza alcalin uor crescut. Faza
120

icteric este frecvent la aduli (nu i la copii), dar absent n aproximativ 50%
din cazurile de hepatit cu virus B i n majoritatea cazurilor de hepatit cu virus
C. n cteva sptmni sau chiar luni, icterul i celelalte simptoame se reduc,
ceea ce indic intrarea n convalescen.
Tabel 9.2. Virusurile hepatice
virus
hepatitic
A
virus
ARN
familia
picornavirus
modul de oro-fecal
transmisie insecte,
parenteral?
15-40
perioada
zile
de
incubaie
vrsta
majoritapacientului te la copii
caracteristici

debut
viremia

brusc
tranzitorie
severitatea uoar
hepatitei
complicaii rare
mortalitate sub 5%
stare
nu
de purttor
hepatita
cronic

nu

ciroz
carcinom
hepatocelular

nu
nu

virus
hepatitic
B
ADN
familia
hepadnavirus
parenteral
sexual

virus
hepatitic
C
ARN

virus
hepatitic
D
ARN

virus
hepatitic
E
ARN

virus
hepatitic
G
ARN

parenteral parenteral
contact
contact
strns
strns

oro-fecal

parenteral

40-180
zile

42-90 zile 4-7 spt.

2-8 spt.

necunoscut

n principal
aduli
insidios
sptmni
frecvent
sever
frecvente
pn la
10%

aduli tineri -

insidios
luni

brusc
tranzitoriu

variabil

sever

uoar

10%

0,2-1%

la femeile gravide
20%
necunoscut 1-2%

1-10%
drogai i
hemofilici
nu
nu
mai mult sub 5%
5-10%
de 50%
n
din
coinfecie;
infeciile
80%
acute
n suprainfecie
da
da
da
da
da
da
necunoscut nu

121

Indiferent de tipul de virus, aspectele hepatitei virale acute sunt similare


histologic. Diagnosticul se bazeaz pe testele serologice i datele clinice.
Leziunile hepatocitelor se manifest prin:
- degenerescen vacuolar sau hidropic celulele se mresc de
volum, nucleul rmne central, iar citoplasma devine vacuolizat;
- necrozele hepatocitelor sunt unicelulare sau n grupe mici, n forma
comun de hepatit viral acut. Exist dou tipuri de necroze: n prima form se
rup membranele hepatocitelor i celulele dispar necroz citolitic; n a doua form
hepatocitele se micoreaz n volum, au citoplasma intens eozinofil, nucleii se
fragmenteaz, apoi se dezagreg sub form de corpi apoptotici, care vor fi fagocitai
de macrofage. Acest ultim tip de necroz este apoptoza hepatocitelor consecutiv
aciunii limfocitelor T efectoare din vecintate. n cazurile de hepatit viral forma
sever, se produce o necroz confluent, n puni (bridging necrosis) care se
extinde ntre dou spaii porte sau dou vene centrale sau porto-centrale;
- hepatocitele tumefiate i regenerate comprim sinusoidele, astfel c
structura lobular a ficatului este deformat;
- un aspect inconstant este colestaza cu granule de pigment brun n
citoplasma hepatocitelor i cu trombi biliari brun-verzui n canaliculi;
- steatoza heapatocitelor apare numai n hepatita viral acut C.
Inflamaia se manifest n hepatita viral acut prin urmtoarele
aspecte:
- hiperplazia i hipertrofia celulelor Kupffer, care sunt frecvent
ncrcate cu lipofuscin, prin fagocitoza resturilor de hepatocite necrozate;
- n spaiile porte exist un infiltrat inflamator mixt, care are aspecte de
ptrundere n lobul la nivelule hepatocitelor periportale, reacie denumit
hepatit de interfa.
n final, epiteliul canalelor biliare poate deveni reactiv i chiar s
prolifereze pentru a forma structuri ductulare slab definite, aspect observat mai
ales n hepatita viral C.
Hepatita fulminant
Cnd insuficiena hepatic progreseaz n primele 2-3 sptmni de la
debut, la encefalopatie hepatic, hepatita este denumit fulminant. n 5065% din cazuri, hepatita fulminant este de origine viral. Virusurile implicate
sunt virusurile hepatitice A, B, C, D (fie coinfecie, fie suprainfecie cu virus B)
i E. n plus, mai poate fi determinat de reactivarea hepatitei cronice B sau
infecia acut cu herpesvirus.
Restul de 25-30% din cazurile de hepatit fulminant sunt determinate n
dou moduri: fie direct prin hepatotoxine, fie prin reacii inflamatorii de
idiosincrazie. Principalele medicamente implicate sunt aminofenacetina (n doze
de suicid), izoniazida, antidepresivele (mai ales inhibitorii de monoaminoxidaz),
halotan, metildopa, dar i micotoxinele ciupercii Amanita Phalloides.
Toi agenii etiologici produc aceleai modificri morfologice, care
variaz numai ca intensitate a procesului de necroz. Distribuia ariilor de
distrucie hepatic este extrem de capricioas, putnd fi afectat ntregul ficat sau
122

numai arii la ntmplare. n necroza masiv, ficatul este prea mare pentru
volumul hepatic. Pe seciune, ariile necrotice au o culoare roie tulbure
noroioas, cu arii colorate cu bil.
Histologic, se observ distrucia complet a hepatocitelor n lobuli
adiaceni, urmat de colapsul reelei de reticulin. Spaiile porte sunt prezervate.
n raport cu supravieuirea, pentru cteva zile se produce un influx de leucocite,
pentru a ncepe procesul de curire. Dac bolnavii supravieuiesc, atunci ncepe
o activitate de regenerare din hepatocitele nealterate restante. Dac n necroza
zonal este pstrat reeaua de reticulin, atunci regenerarea hepatic este
ordonat i arhitectura nativ hepatic, este restabilit. Dac necroza este
masiv, cu distrucie confluent de lobuli, atunci regenerarea este dezordonat,
cu formarea nodulilor de regenerare. Astfel, la pacienii cu o evoluie prelungit
a necrozei submasive sau n focare se poate produce cicatrizarea, cu apariia
cirozei postnecrotice.
Mortalitatea general n hepatita fulminant variaz ntre 25-90%, n
absena transplantului hepatic. Complicaiile care conduc la deces sunt
coagulopatia i hemoragiile, instabilitatea cardiovascular, insuficiena renal,
sindromul de distres respiratorie a adultului, tulburri ale echilibrului acidobazic i electrolitic i septicemia.
Hepatita cronic
Hepatita cronic este definit pe baze clinico-biochimice, prin creterea
valorilor transaminazelor serice (ceea ce indic o leziune hepatocelular) care
persist mai mult de 5 luni. Metoda de diagnostic cea mai precis, este
examenul histopatologic al fragmentului de puncie biopsie hepatic (PBH) ce
va stabili etiologia, intensitatea (gradul) leziunilor necroinflamatorii i stadiul,
reprezentat de modificri n arhitectura ficatului i de fibroz.
Cele mai importante aspecte histopatologice evaluate n vederea
stabilirii gradului i stadiului hepatitei cronice sunt:
- infiltratul inflamator din spaiul port, asociat sau nu cu leziuni ale
canalelor biliare;
- leziunile periportale, la limita dintre spaiul port i lamele de
hepatocite din zona 1 de metabolism a acinului, grupate sub denumirea de
hepatit de interfa;
- leziunile de degenerescen i necroz (litic i apoptotic) intraacinoase, asociate cu rspuns inflamator i fibroz periportal sau sub form de
puni.
n raport cu intensitatea leziunilor necroinflamatorii deosebim 3 grade
de hepatit: uoar, moderat i sever.
n hepatita cronic uoar, structura histologic a ficatului este pstrat.
n aria lobular se observ 2-5 focare mici inflamatorii, constituite din celule
Kupffer hipertrofiate i elemente limfoide, asociate sau nu cu hepatocite
apoptotice. La periferia lobulului se constat un infiltrat predominant limfocitar
limitat la spaiul port, fr aspecte de hepatit de interfa. Frecvent, n aceast
123

form, stadiul de fibroz este zero sau I (cu meniunea esut fibros prezent
numai n aria spaiului port).
n hepatita cronic moderat, de asemenea structura histologic a
ficatului este pstrat. n lobul se pot observa 5-10 focare inflamatorii asociate
cu hepatocite apoptotice. La nivelul spaiului port exist un infiltrat inflamator
care ptrunde n parenchim, prin distrucia hepatocitelor din aproape n aproape,
cu afectarea unui procent de sub 50% din hepatocitele care formeaz
circumferina spaiului port (hepatit de interfa moderat). Stadiul de fibroz
poate fi I, II, III cu expansiunea fibrozei sub form de puni porto-portale.
n hepatita cronic sever, structura ficatului este modificat. n aria
lobular se observ peste 10 focare de inflamaie micronodular. Hepatita de
interfa depete 50% din circumferin, cu formarea de septuri inflamatorii
porto-portale, centro-centrale i porto-centrale.
Pentru aprecierea stadiului, se realizeaz coloraii tricromice, necesare
evidenierii fibrelor de colagen. n hepatitele cronice, indiferent de etiologie, dar
mai ales n hepatita cronic viral C, fibroza progreseaz de la expansiunea din
spaiile porte n lobul, sub form de benzi nguste i scurte (stadiile I, II), la
fibroz n puni, cu septuri porto-portale (stadiul III) i porto-centrale (stadiul
IV), apoi cu formarea de noduli de regenerare mici, incomplet nconjurai de
benzi de fibroz (ciroz incomplet stadiul V) i ciroz complet (stadiul VI).
Tipuri virale specifice de hepatit cronic
- Hepatita viral cronic B poate fi diagnosticat i difereniat de alte
cauze de hepatite cronice, prin demonstrarea virusului n esuturi. Prezena
antigenului superficial hepatitic B (AgHbs) este demonstrat, la coloraia H.E.,
de hepatocitele ground-glass (aspect sticlos) care conin n citoplasm,
structuri fin granulare uniforme. Antigenul Hbs din hepatocitele ground-glass
poate fi demonstrat prin coloraii histochimice: orcein Shikata sau albastru
Victoria sau prin reacia imunoperoxidazic, mai sensibil, care este pozitiv n
80% din cazurile de hepatit cronic B. Ultrastructural, hepatocitele groundglass prezint sfere i tubuli de antigen HBs. Al doilea antigen al virusului B
este evideniat imunohistochimic n nucleii hepatocitelor i este denumit antigen
central hepatitic B (AgHbc). Prezena AgHbc reflect replicarea viral activ,
astfel c antigenul nuclear este direct proporional cu activitatea hepatitei.
- n Hepatita viral cronic C, agentul viral nu poate fi demonstrat n
fragmentele hepatice prelucrate prin tehnica de rutin. n seciunile histologice
colorate H&E, exist modificri care sunt caracteristice, dar nu patognomonice
pentru hepatita cronic C. Practic, n hepatita cronic C, se observ un infiltrat
inflamator portal, mai intens dect n celelalte tipuri hepatit cronic, frecvent
sub form de agregate limfoide sau chiar foliculi de tip secundar. De asemenea,
n acest tip de hepatit, apare frecvent steatoza macrovezicular n focar. Cea
mai frecvent hepatit asociat cu leziuni ale canalelor biliare, este hepatita
cronic C, n care se pot observa leziuni ale canalelor biliare interlobulare. La
aceast triad, se poate aduga prezena de grupe de hepatocite cu nuclei
glicogenai n aria periportal. Titrurile mari ale viremiei ARN-HCV se
124

coreleaz cu leziunile necroinflamatorii i cu steatoza, n accelerarea procesului


de lezare hepatic progresiv.
Alte cauze de hepatit cronic sunt hepatita autoimun i hepatita
indus de medicamente i toxice.
Hepatita autoimun apare la bolnavi cu un set heterogen de
anomalii imunologice, cu titruri serice mari ai autoanticorpilor, n 80% din
cazuri cuprinznd anticorpi antinucleari, antimuchi neted i antimitocondriali.
Bolnavii au frecvent HLA-B8 sau HLA-DRW3. Acest tip de hepatit coexist
cu alte afeciuni autoimune, ca artrita reumatoid, tiroidita, sindromul Sjogren i
colita ulcero-hemoragic cronic.
Prezentarea clinic este similar cu alte forme de hepatit cronic, dar
cu forme mai severe, la care este indicat terapia imunosupresiv.
De asemenea, din punct de vedere histologic, este o form sever de
hepatit cronic, frecvent cu colaps multiacinar i / sau ciroz, iar n infiltratul
inflamator portal exist numeroase plasmocite.
Hepatita indus de medicamente i toxice
Ca organ care metabolizeaz sau detoxific majoritatea
medicamentelor, ficatul poate fi lezat prin numeroase substane chimice,
farmaceutice i din mediu. Leziunile hepatice se pot produce prin toxicitate
direct sau prin conversia unei substane la o toxin activ sau prin mecanisme
imune, frecvent printr-un medicament sau un metabolit care acioneaz ca o
hapten pentru a transforma o protein celular ntr-un imunogen.
Hepatita cronic indus de medicamente nu poate fi difereniat clinic i
uneori histologic de o hepatit viral cronic. De aceea, pentru diagnosticul
diferenial, sunt importani markerii serologici ai infeciei virale.
Leziunile hepatice pot apare imediat sau dup sptmni sau luni de la
administrarea substanelor.
Leziunile histologice pot fi sub form de necroz de variate grade,
colestaz, steatoz macro sau microvezicular, inflamaie i fibroz (tabelul 9.3).
Tabel 9.3. Leziunile hepatice induse de medicamente
Leziunea histopatologic
Necroza centrolobular

Exemple de substane
Aminofenacetin, tetraclorur de carbon, rifampicin,
halotan, brombenzen
Necroza difuz sau masiv Toxina de Amanita phalloides, metildopa, halotan,
izoniazida, aminofenacetin
Steatoza microvezicular
Tetracicline, etanol, salicilai, fosfor galben
Steatoza macrovezicular Etanol, metotrexat
Hepatita acut sau cronic Nitrofurantoin, izoniazida, metildopa, fenitoin, oxifenisan
Formarea de granuloame
Fenilbutazona, sulfonamidele, hidralazina, chinidina,
metildopa
Colestaza (cu sau fr Cloropromazina, steroizi anabolizani, eritromicin,
leziuni hepatocelulare)
anticoncepionalele orale, arsenicele organice
Fibroz ciroz
Etanol, metotrexat, majoritatea medicamentelor care
determin hepatit cronic
125

Hepatitele induse de medicamente sau alte substane toxice,


retrocedeaz dup stoparea administrrii.

9.1.3. Hepatopatia din alcoolismul cronic


Consumul excesiv de alcool este o cauz principal a hepatopatiilor. n
raport cu consumul de alcool i durata aportului, se pot observa trei forme de
hepatopatii: steatoza hepatic, hepatita alcoolic i ciroza.
Steatoza hepatic.
Dup aportul de cantiti moderate de alcool, se acumuleaz n
hepatocite picturi mici de lipide (steatoz microvezicular). Pe msur ce
aportul cronic de alcool continu, lipidele se unesc, cu formarea de globule
clare, mari i deplasarea excentric a nucleului (steatoz macrovezicular).
Aceast transformare ncepe n aria centrolobular i treptat, poate cuprinde
ntreg lobulul.
Macroscopic, ficatul n alcoolismul cronic este mrit de volum (pn la
4-6 kg), moale, galben i de consisten sczut.
Pn la apariia fibrozei, steatoza este complet reversibil, dac
bolnavul oprete aportul de alcool (fig. 9.1).
FICAT NORMAL
Consum de alcool

Consum intens
Abstinen

STEATOZ
Fibroz
centrolobular
Consum
i

CIROZ
Fibroz
Noduli
de
regenerare

STEATO
HEPATIT
Necroza
hepatocitelor
Inflamaie
Corpi Mallory
Steatoz
Pusee repetate

Fig. 9.1. Interrelaiile ntre steatoza hepatic, hepatita alcoolic i ciroz


Uneori, cnd aportul de alcool continu, fibroza ncepe s se dezvolte n
jurul venei ventrolobulare i se extinde n sinusoidele adiacente.
Hepatita alcoolic este caracterizat histopatologic prin:
- Degenerescena vacuolar i necroza hepatocitelor. Hepatocite izolate
sau grupe mici se mresc de volum i citoplasma devine vacuolizat prin
acumularea de lipide, ap i proteine. Unele hepatocite se necrozeaz.
126

- Corpii Mallory. Hepatocite degenerate rspndite prin lobul


acumuleaz filamente intermendiare de citokeratin cuplat cu ubiquitin i alte
proteine, cu formarea unor incluzii citoplasmatice paranucleare. Aceste incluzii,
denumite corpi Mallory, sunt o caracteristic, dar nu un aspect specific al
hepatopatiei alcoolice. Corpii Mallory pot de asemenea s fie observai n ciroza
biliar primar, boala Wilson, sindroamele de colestaz cronic i tumorile
hepatocelulare.
- Reacia cu leucocite neutrofile. Neutrofilele ptrund n lobul, se
acumuleaz n jurul hepatocitelor generate, mai ales cele cu corpi Mallory.
Limfocitele i macrofagele se gsesc n spaiile porte, apoi i n lobul.
- Fibroza. Hepatita alcoolic este aproape ntotdeauna nsoit de o
fibroz n jurul venelor centrolobulare i de-a lungul sinusoidelor din aria
central a lobulului. De asemenea, de observ o fibroz n jurul hepatocitelor
din zona periportal, mai ales cnd pacientul prezint un aport repetat de
cantiti mari de alcool. Uneori, se observ colestaz i hemosideroz secundar
n unele hepatocite i celulele Kupffer.
Aspectul macroscopic al ficatului este mrit de volum, uor neregulat,
uneori cu noduli i fibroz indicnd evoluia spre fibroz.
Ciroza alcoolic
Forma final i ireversibil a hepatopatiei alcoolice, ciroza alcoolic, se
instaleaz insidios. Iniial, ficatul este galben, mrit de volum, cu o greutate de
peste 2000 g. Ulterior, ntr-o perioad de ani, se transform ntr-un organ mic
(uneori sub 1000 g), brun i granulat (aspect dat de nodulii de regenerare). La
nceput, se dezvolt septuri fibroase subiri care se extind de-a lungul
sinusoidelor, de la vena centrolobular, la spaiile porte, precum i de la un
spaiu port, la altul. Activitatea de regenerare a hepatocitelor se manifest prin
formarea de mici noduli de regenerare (micronoduli). Cu timpul, nodulii devin
mai mari i apar pe suprafaa ficatului. Pe msur ce septurile fibroase disec i
nconjoar nodulii, ficatul devine mai fibros, dispar lipidele din hepatocite i
organul se micoreaz progresiv n dimensiuni. Insulele parenchimatoase sunt
nglobate prin benzi mari de esut fibros, astfel c ficatul este convertit ntr-o
ciroz mixt, micro i macronodular. Necroza ischemic i obliterarea fibroas
a nodulilor de regenerare, creeaz benzi groase, cicatriceale, de esut fibros
(fibroza Lannec). Poate apare staz biliar. n acest stadiu, corpii Mallory se
observ rar. n stadiul final, ciroza hepatic alcoolic se aseamn macro i
microscopic cu ciroza care apare dup hepatite virale sau de alte cauze.
Patogenie
Urmtoarele mecanisme sunt implicate n geneza leziunilor hepatice din
alcoolismul cronic:
Steatoza hepatocelular apare prin:
- untarea catabolismului substanelor normale i ndreptarea lor ctre biosinteza
de lipide determinat de generarea de dinucleotid adenin nicotinamid (NADH)
n exces de ctre cele 2 enzime majore ale metabolismului alcoolului: alcool
dehidrogenaza i acetaldehid dehidrogenaza;
127

- afectarea asamblrii i secreiei lipoproteinelor i


- lipoliza din depozitele de grsime.
Radicalii liberi, generai n cursul oxidrii alcoolului n sistemul
microsomal, reacioneaz cu membranele i proteinele celulare.
Alcoolul afecteaz direct funcia microtubular i mitocondrial i
fluiditatea membranei.
Acetaldehida (metabolit intermediar major al alcoolului, pe calea
producerii de acetat) induce peroxidarea lipidic, cu formarea de acetaldehidprotein, ducnd la distrugerea citoscheletului i a membranelor.
Depunerea de colagen de ctre celulele stelate perisinusoidale este
un rspuns la multe etape convergente.
Aciunea celulelor Kupffer cu eliberarea de citokine proinflamatorii,
ca factorul de necroz tumoral (TNF-), interleukinele 1 i 6, factorul de
transformare a creterii.
Amplificarea citokinelor prin factorul de activare plachetar, un lipid
legat de lecitin, eliberat de celulele endoteliale i celulele Kupffer.
Influx de neutrofile cu eliberarea enzimelor n parenchim, ca rspuns
la citokinele proinflamatorii.
Alcoolul induce eliberarea de endoteline vasoconstrictoare din
endoteliul sinusoidal. Endotelinele determin contracia celulelor stelate
hepatice (similare miofibroblastelor), cu scderea consecutiv a perfuziei
sinusoidale i hipoxie regional.
Efectul net al acestor modificri este o afeciune cronic, cu steatoz,
hepatit, fibroz progresiv i tulburri marcate ale perfuziei vasculare.

9.1.4. Hepatopatii metabolice ereditare


Acest grup de afeciuni hepatice sunt atribuite defectelor ereditare de
metabolism i cuprind: hemocromatoza, boala Wilson i deficitul de 1antitripsin. Ele pot fi diagnosticate la copii sau la aduli.
Hemocromatoza
Hemocromatoza este caracterizat prin acumularea excesiv de fier n
organism. Acesta este n cea mai mare parte depozitat n organele
parenchimatoase, ca ficatul i pancreasul. Deoarece corpul uman nu are o cale
major de excreie a fierului, hemocromatoza poate apare fie dintr-un defect
genetic ce permite absorbia excesiv a fierului, fie ca o consecin a
administrrii parenterale a fierului (transfuzii repetate).
Hemocromatoza genetic (denumit i ereditar, primar sau idiopatic)
este o afeciune transmis autosomal recesiv. Forma dobndit de
hemocromatoz, cu aport n exces de fier cunoscut este denumit
hemocromatoz secundar (Tabel 9.4).
Cantitatea total de fier la adultul normal este de 2-6 g, din care
aproximativ 0,5 g este acumulat n ficat, mai ales n hepatocite (98%). n
hemocromatoza genetic, acumularea total a fierului poate depi 50 g, din
128

care o treime este prezent n ficat. Afeciunea se caracterizeaz prin


urmtoarele aspecte:
Cazurile manifeste prezint: 1) ciroz micronodular (toi pacienii); 2)
diabet zaharat (75-80% din pacieni) i pigmentarea cutanat (75-80% din
pacieni). Prezena acestei triade este cunoscut sub denumirea de diabet
bronzat.
Acumularea treptat de fier determin apariia simptoamelor dup
vrsta de 50-60 de ani.
Gena hemocromatozei (HEF) este localizat pe braul scurt al
cromozomului 6, n apropierea locului genei HLA (denumit HLA-H).
Se observ o predominan la brbai fa de femei de 5-7:1 i apariia
mai precoce a simptoamelor clinice (explicat prin pierderile fiziologice de fier
din cursul menstruaiei, sarcinii, care ntrzie acumularea fierului la femei).
Tabel 9.4. Clasificarea hemocromatozei
Tipuri de Hemocromatoz
! Hemocromatoza genetic
! Hemocromatoza secundar
" Suprancrcarea cu fier parenteral
# Transfuzii
Hemodializa pe termen lung
Anemia aplastic
Talasemia
Sindroame mielodisplazice
Leucemii
# Injecii cu fier-dextran
" Eritropoieza ineficient, cu activitate eritroid mare
# -talosemia
# Anemia sideroblastic
# Deficiena de piruvat kinaza
" Administrare oral excesiv a fierului
# Suprancrcarea cu fier la Africani (sideroz Bantu)
" Atransferinemia congenital
" Hepatopatii cronice
# Hepatopatia cronic alcoolic
# Porfiria cutanea tarda

La populaia alb din America de Nord s-a observat o frecven a genei


de 6%, ceea ce arat c hemocromatoza este cea mai comun afeciune de
metabolism cu caracter genetic.
Modificrile morfologice din hemocromatoza genetic sunt
caracterizate prin:
1. Depunerea hemosiderinei n urmtoarele organe: ficat, pancreas,
miocard, glanda hipofiz, glanda suprarenal, glanda tiroid i paratiroid,
articulaii i piele.
129

2. n prima etap fierul se acumuleaz n hepatocitele din aria periportal


fr alte modificri. Pe msur ce cantitatea de fier crete, se constat
acumularea hemosiderinei n hepatocitele din zonele 2 i 3, iar celulele Kupffer
conin cantiti mici de fier. De asemenea, hemosiderina se acumuleaz n
epiteliul canalelor biliare. Hemosiderina poate fi evideniat prin reacia Perls,
cnd devine albastru nchis, ceea ce permite diferenierea de ali pigmeni
(lipofuscina i pigmentul biliar). Septurile fibroase se dezvolt lent, ducnd n
final la o ciroz micronodular, ficatul fiind intens pigmentat n brun.
3. Fibroza pancreatic este difuz i se asociaz cu atrofia parenchimului,
iar pancreasul devine intens pigmentat n brun. Hemosiderina se depune att n
celulele acinare, ct i n celulele insulare, uneori n stroma fibroas interstiial.
4. cordul este mrit de volum i prezint granule de hemosiderin n
fibrele miocardice, ceea ce induce o culoare brun organului. Ulterior apare o
fibroz n benzi subiri interstiiale.
5. dei pigmentarea brun cutanat este atribuit depunerii de
hemosiderin n macrofagele dermice i fibroblaste, totui pigmentarea apare
mai mult din producia intens de melanin n epiderm.
Boala Wilson
Boala Wilson este o afeciune transmis genetic, autosomal recesiv,
marcat de acumularea de cantiti toxice de cupru, n principal n ficat, creier i
ochi. Normal, 40-60% din cuprul ingerat zilnic (2-5 mg) este absorbit n stomac
i duoden i transportat la ficat, complexat cu albumine. La nivelul ficatului,
cuprul se disociaz de albumine, devine liber i este transferat n hepatocite,
unde este incorporat n 2-globulin, pentru a forma ceruloplasmina. Apoi este
resecretat n plasm.
Gena pentru boala Wilson, notat ATP7B, se gsete pe cromozomul 13
i codific o APT-az care transport cuprul transmembranar, localizat pe
membrana canalicular a hepatocitului. Majoritatea pacienilor sunt heterozigoi
cu diferite mutaii ale genei bolii Wilson pe fiecare din alele. Excreia biliar
deficitar duce la acumularea cuprului n ficat, cu efect toxic.
Diagnosticul biochimic al bolii Wilson este bazat pe scderea
ceruloplasminei serice, creterea coninutului de cupru n ficat i creterea
eliminrii urinare a cuprului.
n general, dup 5 ani, cuprul nelegat la ceruloplasmin trece n
circulaie, determinnd hemoliz i modificri patologice n creier, cornee,
rinichi, os, articulaii i paratiroide.
Leziunile hepatice variaz ca grad de severitate, de la uoare, la intense.
Steatoza poate fi uoar, pn la moderat, cu nuclei vacuolai (glicogen sau
ap) i uneori necroz n focar a hepatocitelor.
Aspectele de hepatit acut pot mima o hepatit viral (prezena
steatozei poate fi de folos pentru ndeprtarea unei origini virale).
Aspectele de hepatit cronic se aseamn cu hepatita cronic de
etiologie viral, medicamentoas sau alcoolic. Progresia hepatitei cronice va
dezvolta ciroza.
130

Excesul de cupru poate fi demonstrat prin coloraii speciale (coloraia


cu rodamin pentru cupru, coloraia cu orcein pentru cupru asociat cu
proteinele). Deoarece aspectele histologice nu sunt specifice, diagnosticul se
bazeaz pe demonstrarea coninutului n exces de cupru (250 g pe gram de
substan uscat).
n creier, activitatea toxic a cuprului afecteaz ganglionii de la baza
creierului, mai ales putamenul (care devine atrofic i chiar poate prezenta o
cavitate). Aproape toi bolnavii cu semne neurologice, prezint leziuni oculare
denumite inele Kayser-Fleischer (depozite verzi-brune de cupru n membrana
Desemet din limbusul corneei). Afectarea asociat a ficatului i a nucleilor
bazali, a determinat desemnarea alternativ a bolii Wilson de degenerare
hepatolenticular.
Diagnosticul precoce al bolii este important, deoarece administrarea
unei terapii pe termen lung, de ndeprtare a cuprului (D-penicillamin) oprete
progresia bolii.
Deficiena de 1-antitripsin
Deficiena de 1-antitripsin este o afeciune recesiv autosomal,
marcat prin cantiti serice anormal de sczute ale acestui inhibitor proteazic
major (Pi). Funcia acestei proteine const n inhibiia proteazelor, mai ales a
elastazei eliberate n inflamaie. Deficiena determin apariia emfizemului
pulmonar, deoarece lipsa acestei proteine permite distrugerea esutului
pulmonar de ctre enzimele eliberate de neutrofile.
Alfa-1-antitripsina este o glicoprotein plasmatic mic, de 394 aminoacizi, sintetizat predominant de hepatocite. Gena, localizat pe cromozomul
14, este polimorf i cel puin 75 de forme de 1-antitripsin au fost identificate
i notate n ordine alfabetic, n raport cu migrarea pe gel izoelectric. Cel mai
frecvent genotip este PiMM, care apare la 90% dintre persoane. Variantele
deficiente (ex. varianta S) determin o reducere n concentraiile serice ale 1antitripsinei fr manifestri clinice. Homozigoii cu proteina PiZZ au
concentraii serice de 1-antitripsin de 10% din valorile normale. Toate
persoanele cu genotipul PiZZ acumuleaz 1-antitripsin Z n reticulul
endoplasmic al hepatocitelor, ceea ce determin apariia de material proteic
PAS pozitiv diastazo-rezistent n citoplasm.
Histopatologic, tardiv, se observ noduli de regenerare constituii din
hepatocite care conin incluzii globulare eozinofile n citoplasm.
Ciroza apare dup crize de hepatit acut cu colestaz, urmate de
hepatit cronic. Afeciunea poate s nu se manifeste pn la vrsta adult.
Carcinomul hepatocelular apare la 2-3% din adulii cu genotip PiZZ.
Tratamentul cirozei este numai transplantul hepatic.

9.2. AFECIUNILE TRACTULUI BILIAR INTRAHEPATIC


Principalele afeciuni ale tractului biliar intrahepatic la adult sunt ciroza
biliar primar i secundar i colangita sclerozant primar.
131

9.2.1. Ciroza biliar secundar


Afeciunile tractului biliar nu pot fi totdeauna divizate strict n cele
dou tipuri principale, intrahepatice sau extrahepatice, deoarece manifestrile
leziunilor canalelor biliare extrahepatice se extind secundar n ficat.
Obstrucia prelungit a canalelor biliare extrahepatice determin
modificri severe hepatice, denumite ciroz biliar secundar.
Cele mai frecvente cauze de obstrucie la adult sunt: colelitiaza
extrahepatic, urmat de neoplasmele maligne ale tractului biliar sau ale capului
de pancreas, pancreatita cronic, stricturi determinate de intervenii chirurgicale
anterioare.
Cauzele obstructive la copil sunt atrezia cilor biliare, fibroza chistic,
chisturi ale coledocului etc. Aspectele morfologice iniiale sunt de colestaz
care determin secundar reacii inflamatorii, cu fibroz periportal i formarea
de noduli de regenerare cu apariia cirozei biliare secundare.
Obstrucia subtotal a cilor biliare poate favoriza infecii bacteriene
secundare (cu enterococi i bacili coliformi) cu apariia colangitei ascendente
care va agrava leziunile inflamatorii intrahepatice.
n stadiul final al obstruciei biliare, ficatul prezint o coloraie galben
verzuie, asociat cu sindrom icteric marcat al resturilor esuturilor i lichidelor
din organism. Ficatul e ferm, cu un aspect fin granular.
Histologic, ficatul prezint septuri fibroase care disec neregulat
parenchimul hepatic. La interfaa ntre parenchim i septuri apare o proliferare
intens a ductelor biliare mici i edem. n parenchim se observ colestaz cu
trombi biliari. n septurile conjunctive se observ canale biliare mici i mari,
pline cu trombi biliari. n caz de colangit ascendent, se observ infiltrat cu
neutrofile. Se pot produce complicaii ca abcesele colangitice sau extensia la
vena port, cu abcese pileflebitice. n nodulii de regenerare se observ aspecte
reduse de colestaz.

9.2.2. Ciroza biliar primar


Ciroza biliar primar este o boal autoimun care se manifest prin
distrucia mediat imunologic a canalelor biliare portale.
Pacienii afectai sunt n 80% din cazuri, femei de 40 ani. Peste 90%
din cazuri prezint anticorpi antimitocondriali nespecifici de organ. Puncia
biopsie hepatic la un pacient cu anticorpi antimitocondriali pozitivi este
recomandat pentru a confirma diagnosticul i a evalua stadiul bolii. La bolnavii
cu titruri mai mici sau la care anticorpii antimitocondriali sunt abseni, biopsia
hepatic poate preciza diagnosticul.
Histopatologic, iniial, se constat leziuni inflamatorii i distructive ale
canalelor biliare portale, aspect denumit colangit distructiv nesupurat.
Aceast distrucie a canalelor biliare portale este mediat imun i reprezint
debutul afeciunii. Infiltratul inflamator portal este constituit din limfocite i
plasmocite care penetreaz membrana bazal a epiteliului canalelor biliare, cu
distrugerea celulelor epiteliale. Limfocitele par s fie efectorii primari ai
132

leziunii. Foliculii limfoizi bine formai, chiar cu centrii germinativi, se dispun n


jurul canalelor biliare degenerate. De asemenea, se pot observa granuloame
epitelioide n spaiile porte adiacente sau n jurul canalelor biliare (leziune
ductal florid). n timp, distrucia canalelor biliare determin leziuni hepatice
progresive, cu proliferarea canalelor biliare mici la nivelul interfeei, cu
inflamaie i necroza hepatocitelor din aria periportal. n parenchim, apar
leziuni de colestaz generalizat. De asemenea, apare fibroza, care se extinde
din spaiile porte cu producerea de septuri i puni porto-portale, regenerare
nodular i dezvoltarea cirozei biliare micronodulare.
n acest stadiu, ficatul este normal ca dimensiuni, de culoare verde, cu
capsula neted, iar pe seciune cu aspect microgranulat. n stadiile finale,
ficatul scade n volum i prezint un aspect ce nu poate fi difereniat de alte
tipuri de ciroz.

9.2.3. Colangita sclerozant primar


Colangita sclerozant primar este o afeciune idiopatic care poate
apare izolat sau n asociere cu alte boli, mai ales cu colita cronic ulcerat (mai
rar boala Crohn sau fibroza retroperitoneal).
Histologic, este o colangit fibroas a canalelor biliare, cu un infiltrat
limfocitar, cu atrofia progresiv a epiteliului canalelor, cu fibroz lamelar n
jurul canalelor (aspect de bulb de ceap), urmat de dispariia lor. n locul
canalului rmne un mic nodul fibros. ntre ariile de strictur progresiv,
canalele biliare devin dilatate i inflamate.
Pe msur ce boala progreseaz, ficatul devine intens colestatic, iar
stadiul final este ciroza biliar, similar celorlalte afeciuni prezentate.
Ca i n ciroza biliar primar, tratamentul este transplantul hepatic.

9.3. CIROZA HEPATIC


Ciroza reprezint stadiul final al multor hepatopatii cronice i este una
din primele 10 cauze de deces din lume. Ciroza este definit ca un proces
cronic, ireversibil, caracterizat prin noduli de regenerare nconjurai de esut
conjunctiv fibros, cu nlocuirea complet a structurii normale a ficatului.
Etiologia cirozei variaz att din punct de vedere geografic, ct i
social. Tabel 9.5. arat frecvena categoriilor etiologice de ciroz din rile vesteuropene i nord-americane (Cotran i col., 1999).
Tipurile rare de ciroz sunt reprezentate de : 1) ciroza la copiii cu
intoleran la galactoz (galactozemie); 2) ciroza indus medicamentos i 3)
sifilisul congenital. O scleroz sever (numit ciroz cardiac) poate apare n
insuficiena cronic a cordului drept. Dup excluderea tuturor categoriilor de
ciroze cu cauz cunoscut, rmne un numr suficient de mare de cazuri ce ar
putea fi ncadrate n aa-numita ciroz criptogenetic.
Macroscopic, ficatul cirotic poate s prezinte dimensiuni normale, este
mrit de volum (hepatomegalie) sau micorat (atrofic), cu suprafaa extern
133

boselat. Pe seciune, parenchimul este nlocuit de noduli de regenerare separai


prin benzi de fibroz.
Tabel 9.5. Clasificarea etiologic a cirozei
Tipul de ciroz
Ciroz alcoolic
Ciroz postenpatitic viral
Ciroz biliar primar i secundar
Ciroz din hemocromatoza primar
Boala Wislon
Deficiena de 1-antitripsin
Ciroza criptogenetic

Procentaj
60-70%
10%
5-10%
5%
Rar
Rar
10-15%

Histologic, nodulii de regenerare sunt separai prin benzi de colagen,


corespunznd aspectului macroscopic. n general, nodulii de regenerare nu mai
prezint ven centrolobular i nici nu se pot identifica spaiile porte. Plcile de
hepatocite sunt mai groase de dou hepatocite. Benzile de fibroz conin canale
biliare, capilare, ramuri din vena port i infiltrat inflamator predominant
limfocitar. Un aspect important al evoluiei cirozei este prezena sau absena
leziunilor de hepatit de interfa ntre nodulii de regenerare i infiltratele
inflamatorii.
De aceea, putem aprecia c o ciroz este n evoluie, atunci cnd
leziunile de hepatit de interfa sunt prezente sau c este stabilizat,
neevolutiv, atunci cnd hepatita de interfa este absent.
Deformarea arhitecturii vasculare conduce la necroze ischemice ale
unor noduli de regenerare (ceea ce ntreine remanierea parenchimului n ciroz)
i la apariia hipertensiunii portale.
Hipertensiunea portal
Hipertensiunea portal este un sindrom determinat de mai multe cauze
care pot fi grupate n trei categorii: cauze prehepatice, intrahepatice i
posthepatice. Cauza dominant intrahepatic, este ciroza.
Hipertensiunea portal din ciroz apare prin rezistena mare la fluxul
sanguin portal la nivelul sinusoidelor, determinat de compresiunea venei
centrolobulare prin fibroz, cu expansiunea nodulilor parenchimatoi.
Anastomozele ntre sistemele arteriale i portale din benzile de fibroz
contribuie de asemenea la hipertensiunea portal, prin impunerea presiunii
arteriale sistemului venos portal (normal, cu presiune joas).
Consecinele hipertensiunii portale sunt ascita, formarea unturilor
venoase porto-sistemice, splenomegalia congestiv, encefalopatia hepatic i
sindromul hepato-renal.

134

9.4. TUMORI I LEZIUNI PSEUDOTUMORALE


HEPATICE
Leziunile pseudotumorale hepatice sunt reprezentate de dou forme de
hiperplazii, care apar n ficatul fr leziuni de ciroz:
- hiperplazia nodular n focar;
- hiperplazia nodular regenerativ.

9.4.1. Tumori benigne epiteliale


Adenomul hepatocelular este o tumor benign rar, format din
hepatocite. Apare la femei tinere sub tratament cu anticoncepionale orale.
ntreruperea administrrii poate conduce la regresia tumorii.
Macroscopic, este o tumor nodular, bine delimitat, cu dimensiuni de
pn la 30 cm, de culoare galben deschis i frecvent colorat prin pigment
biliar. Adenomul este localizat n parenchimul hepatic, deseori subcapsular.
Histopatologic, este alctuit din mase i cordoane de celule care se
aseamn cu hepatocitele normale, dar prezint frecvent steatoz.

9.4.2. Carcinomul hepatic primar


Carcinomul hepatic primar este o tumor malign rar n rile vesteuropene i n America de Nord (0,5 - 2% din toate tumorile maligne), dar este
frecvent n Africa i Asia de sud-est (20 - 40% din cancere). Majoritatea
carcinoamelor sunt de tip hepatocelular (75%), mai rar putnd fi de tip
colangiocelular sau mixt (hepato-colangiocelular).
Hepatoblastomul este o tumor agresiv care apare la copii.
O alt tumor rar este angiosarcomul hepatic primar (asociat cu
expunerea la policlorura de vinil, thorotrast sau arsenic).
Carcinomul hepatic afecteaz preponderent brbaii (raportul brbai /
femei fiind de 3:1 n zonele geografice cu inciden joas i de 8:1 n cele cu
inciden ridicat).
Carcinomul hepatocelular se asociaz cu infecia cu virus hepatitic
B, alcoolismul cronic i alte leziuni hepatice cronice.
Macroscopic, poate avea aspect nodular, unifocal, poate fi difuz
infiltrativ sau multinodular (cel dezvoltat pe ciroz preexistent). Nodulii
tumorali sunt diferii de nodulii de regenerare din ciroz prin dimensiunile mai
mari, culoarea alb-slninoas i ariile de necroz i hemoragie. Tumorile
masive, difuze, infiltreaz ntreg ficatul.
Indiferent de tipul macroscopic, se produce invazia i dezvoltarea n
vasele sanguine. Acest aspect explic producerea metastazelor intrahepatice.
Creterea tumorii n vena port va determina obstrucia acesteia. Dezvoltarea n
venele suprahepatice se poate extinde la vena cav inferioar i chiar atriul
drept.
Histologic, carcinomul hepatocelular prezint trei grade de difereniere:
135

- Bine difereniat, constituit din celule neoplazice asemntoare hepatocitelor,


dispuse n cordoane sau cuiburi mici. Celulele produc pigment biliar, vizibil n
citoplasm sau sub form de trombi biliari n pseudocanaliculii dintre ele. n
citoplasma celulelor tumorale se pot evidenia acumulri de lipide (steatoz) i
glicogen sau incluzii hialine acidofile asemntoare corpilor Mallory. Stroma
tumoral este redus, motiv pentru care consistena este moale.
- Puin difereniat, format din cordoane mari de celule tumorale, fr
secreie de bil.
- Nedifereniat (anaplazic), cu celule multinucleate gigante.
O form particular de carcinom hepatocelular este carcinomul
fibrolamelar, care apare n special la persoane tinere (20 - 40 ani), neasociat cu
ciroz sau ali factori de risc. Acesta are un prognostic mai bun. Macroscopic
are aspect de nodul fibros, de consisten ferm. Histologic este alctuit din
celule poligonale bine difereniate, care cresc n cuiburi sau cordoane, separate
prin lamele paralele de fascicule dense de colagen.
Colangiocarcinomul se aseamn cu un adenocarcinom bine
difereniat, dezvoltat ntr-o strom fibroas abundent (reacie desmoplazic).
Are origine n epiteliul canalelor biliare mici intrahepatice sau al canalelor
principale de la nivelul hilului. Histologic este de dou tipuri:
- adenocarcinom cu structur tubulo-acinar;
- adenocarcinom mucosecretant cu strom dens.
Colangiocarcinomul se dezvolt rar pe ciroz hepatic.
Evoluie
Carcinomul hepatic primar invadeaz vasele sanguine intrahepatice, cu
afectare masiv a ficatului, ceea ce determin insuficien hepatic i deces,
deseori nainte de a se produce metastaze extrahepatice. Metastazele se produc
n ganglionii limfatici regionali, pulmon, os, glande suprarenale, etc.
Acest carcinom se poate nsoi de sindroame paraneoplazice:
- sindrom hipoglicemic, explicat pe de o parte prin substratul energetic
consumat de tumor i pe de alt parte prin acumularea glicogenului n celulele
tumorale;
- eritrocitoz care este stimulat de erotropoietina produs de celulele tumorale.
Un test biochimic util pentru diagnostic i pentru monitorizarea
terapeutic, este determinarea -feto-proteinei. La adultul normal, -fetoproteina are valori serice foarte sczute (< 40 ng/ml). Acest marker poate avea
valori crescute n:
- unele tumori ale gonadelor (ex. tumora sacului yolk);
- leziuni ale hepatocitelor (hepatit, ciroz);
- unele cazuri de carcinom hepatocelular.
Valori serice de peste 500 ng/ml susin diagnosticul de carcinom.
Aceast asociere este identificat n 80% din cazurile de carcinom hepatocelular
din Africa de sud i Asia de sud-est, dar numai n 40 - 50% n rile vest
europene.
Colangicarcinomul nu se asociaz cu producere de -feto-protein.
136

Complicaii i cauze de deces


Prognosticul este sever. Decesul se poate produce ntr-un interval de 6
luni de la diagnostic, prin: ruptura varicelor esofagiene sau gastro-intestinale i
hemoragie, caexie, insuficien hepatic i com, ruptura tumorii cu hemoragie
fatal.
Etiopatogenie
S-a stabilit c infecia cu virus hepatitic B, expunerea la afla-toxin i
variaia genetic acioneaz sinergic n unele regiuni geografice unde riscul de
carcinom hepatocelular este nalt. Ciroza este i ea un factor de risc major.
Infecia cu virus hepatitic C, ciroza alcoolic, hemocromatoza primar i
tirozinemia ereditar constituie variate afeciuni n care cicluri repetate de
moarte i regenerare celular determin acumulri de mutaii n cursul
diviziunilor celulare care pot conduce la transformarea neoplazic a
hepatocitelor.

9.4.3. Cancerul hepatic secundar


Metastazele hepatice sunt mai frecvente dect carcinomul primar.
Majoritatea tumorilor maligne pot metastaza n ficat: cancerul de gland
mamar, pulmonar, gastric, de colon, melanomul malign, leucemiile,
limfoamele.
Macroscopic, se prezint ca noduli multipli care pot ocupa mai mult de
80% din parenchimul hepatic. Clinic, pacienii vor avea hepatomegalie
neregulat.

9.5. PATOLOGIA CILOR BILIARE EXTRAHEPATICE


9.5.1. Anomalii congenitale
Anomaliile congenitale ale cilor biliare pot fi diagnosticate prin
diferite metode: ultrasonografie, tomografie computerizat, rezonan
magnetic.
Agenezia veziculei biliare semnific lipsa de formare a acesteia.
Duplicarea veziculei biliare poate s se asocieze cu canal cistic comun sau cu
dou canale. Prezena unui sept longitudinal sau transvers determin vezicula
bilobat. La 5-10 din populaie pot apare localizri aberante ale veziculei, cea
mai frecvent fiind includerea n parenchimul hepatic. Cea mai frecvent
anomalie este fundusul plicaturat (aa numita bonet frigian).

9.5.2. Colelitiaza
Colelitiaza afecteaz 10-20% din populaia adult a rilor dezvoltate,
fiind una dintre cele mai frecvente afeciuni. n rile vest-europene, 80% din
calculi sunt calculi de colesterol. Restul calculilor sunt alctuii din sruri de
bilirubin cu calciu i sunt denumii calculi pigmentari.

137

Calculii de colesterol
Colesterolul devine solubil n bil prin agregarea cu sruri biliare
solubile n ap i cu lecitine insolubile, ambele acionnd ca detergeni. Cnd
concentraiile colesterolului depesc capacitatea de solubilizare a bilei
(suprasaturaie), el va cristaliza sub form de monohidrat de colesterol solid.
Calculii de colesterol apar exclusiv n vezicula biliar. Macroscopic,
sunt rotund-ovalari, colorai galben deschis, iar pe seciune au un aspect radiar.
Cnd calculii sunt micti (colesterol la care se adaug carbonai i fosfai de
calciu, bilirubin), au pe seciune un aspect laminat i sunt colorai variat, de la
gri-albicios, pn la negru.
Cnd sunt unici, calculii au dimensiuni mai mari (peste 2-3 cm), sunt
ovali, cu suprafaa extern neted. Calculii multipli sunt mai mici, faetai.
Calculii colesterolici puri sunt radiotranspareni. Cnd conin 10-20%
carbonat de calciu, devin radioopaci.
Calculii pigmentari
Calculii pigmentari sunt alctuii dintr-un amestec de sruri de
bilirubin neconjugat i sruri anorganice de calciu. Bilirubina neconjugat
este, n mod normal, un component minor al bilei, dar concentraia ei crete n
infeciile cilor biliare, cnd -glucuronidazele bacteriene hidrolizeaz
bilirubin-glucuronizii. Astfel, infeciile cilor biliare se constituie ntr-un factor
favorizant pentru formarea calculilor pigmentari. Un alt factor favorizant este
hemoliza, cnd se produc cantiti mari de bilirubin conjugat, care, chiar ntrun arbore biliar normal, nu poate fi deconjugat.
Calculii pigmentari sunt negri sau bruni. Calculii negri sunt formai din
polimeri oxidai de sruri de calciu cu bilirubin neconjugat i cantiti mici de
carbonat de calciu, fosfat de calciu, glicoproteine mucinoase i cristale de
monohidrat de colesterol. Calculii negri sunt multipli, nu depesc 1,5 mm
diametru i sunt radioopaci (conin 50 - 70% sruri de calciu). Calculii bruni
conin sruri de bilirubin neconjugat, glicoprotein mucinoas, o fraciune de
colesterol, palmitat i stearat de calciu. Macroscopic, au aspect laminat, au o
consisten moale, grsoas (ca de spun) i sunt radiotranspareni.
n orice tip de calcul, glicoproteinele mucinoase constituie schela i
elementul de sudur pentru compuii de calciu.
n 70 - 80% din cazuri, colelitiaza evolueaz fr o simptomatologie
caracteristic, de colic biliar.
Complicaii
- colecistit;
- empiem vezicular;
- colangit;
- icter obstructiv;
- perforaie;
- pancreatit.
- un calcul de dimensiuni mari poate eroda direct ansa adiacent a intestinului subire
i ptrunznd n lumen s produc obstrucie intestinal (ileus prin calcul biliar);
138

- obstrucia cisticului, neasociat cu fenomene inflamatorii, poate conduce la


rezorbia pigmenilor biliari, bila devenind cu aspect mucinos, clar; aceast
complicaie este denumit hidrops vezicular sau mucocel;
- complicaia cea mai sever este carcinomul veziculei biliare.

9.5.3. Colesteroloza
Colesteroloza este o leziune independent, care nu se coreleaz cu
prezena calculilor. Hipersecreia excesiv de colesterol de ctre ficat va
favoriza acumularea esterilor de colesterol n corionul veziculei biliare, cu
fagocitarea sa i apariia unor agregate de macrofage cu citoplasma spumoas
(celule xantice). Macroscopic, mucoasa prezint proeminene mici , de culoare
galben (akene), care contrasteaz cu fondul rou aspect denumit, prin
comparaie, vezicul frag.

9.5.4. Colecistita
Inflamaia veziculei biliare poate fi acut, cronic sau n pusee acute
suprapuse pe o inflamaie cronic. n marea majoritate a cazurilor se asociaz cu
colelitiaza.
Colecistita acut
Colecistita acut poate fi calculoas sau acalculoas.
Colecistita acut calculoas se produce, n 90% din cazuri, prin
obstrucia cisticului printr-un calcul, impunnd colecistectomie de urgen.
Colecistita acut acalculoas este mult mai rar, putnd apare n
urmtoarele situaii: post partum, stri post-operatorii, arsuri sau traumatisme
severe, stri septicemice, insuficiene organice multisistemice.
Macroscopic, n forma calculoas, vezicula este mrit de volum, n
tensiune, intens congestiv sau cu o culoare violacee, uneori chiar negru-verzuie
(datorit hemoragiilor din subseroas). Frecvent, seroasa este acoperit de
depozite cenuii de fibrin, iar n cazurile severe, de exudat purulent. n
majoritatea cazurilor, un calcul obstrucioneaz gtul veziculei sau cisticul.
Vezicula este plin cu bil tulbure, care poate conine fibrin i exudat purulent
(cnd coninutul este franc purulent, leziunea este denumit empiem vezicular).
n cazurile uoare, peretele veziculei biliare este ngroat, edematos,
congestionat. n cazurile severe, peretele este negru-verzui, necrozat, cu zone de
perforaie (colecistit gangrenoas).
ntre forma calculoas i cea necalculoas nu exist diferene
morfologice. n rare cazuri, infecia primar cu Salmonela typhi sau stafilococi,
poate produce o colecistit acut acalculoas. Colecistita emfizematoas acut
este determinat de microorganismele care produc gaz, n special clostridii i
coliformi, la pacieni diabetici.
Complicaiile colecistitei acute calculoase pot fi reprezentate de icterul
mecanic (prin migrarea calculilor n canalul coledoc), perforarea veziculei
biliare cu peritonit, colangit, abcese hepatice, pancreatit, ciroz biliar
secundar.
139

Colecistita cronic
Colecistita cronic poate fi sechela crizelor repetate de colecistit acut
sau are caracter cronic de la nceput. n marea majoritate a cazurilor se asociaz
cu calculi biliari, foarte rar fiind acalculoas.
Macroscopic, colecistul poate fi mrit de volum, cu lumenul plin de
calculi. Peretele este ngroat (hipertrofiat) i ferm, uneori cu calcificri
(vezicula de porelan). Microscopic, se observ aplatizarea vililor, cu epiteliul
intact sau ulcerat i infiltrat inflamator cu limfocite, plasmocite, eozinofile.
Stratul muscular este hipertrofiat, iar fibroza se dispune n jurul fibrelor
musculare i n stratul subseros.
O alt form de colecistit cronic se caracterizeaz prin colecist mic,
atrofic, cu perei subiri care sunt de obicei mulai pe un calcul solitar. Mucoasa
este aplatizat, bila este absent. Uneori este clar, cu formarea unui mucocel
(hidrops vezicular). Microscopic se observ atrofia vililor, infiltratul inflamator
mononuclear i fibroza extins n toat grosimea peretelui, cu atrofia stratului
muscular.
Efecte
- capacitatea absorbtiv a veziculei biliare este mult redus; bila nu este
concentrat i nu se poate efectua examinarea colecistului prin administrarea de
substane radio-opace;
- crize repetate de colecistit acut;
- formare n continuare de calculi biliari dup exacerbarea inflamaiei;
Complicaii
- obstrucia cisticului favorizeaz puseele de colecistit acut, iar n absena
inflamaiei, conduce la hidrops vezicular;
- obstrucia canalului coledoc prin calcul, poate fi urmat de icter mecanic i
mai rar, de ciroz biliar secundar sau de infecie ascendent cu producerea
colangitei;
- producere de fistule, de exemplu, ptrunderea n intestin i obstrucie
consecutiv (ileus).

9.5.5. Carcinomul veziculei biliare i al cilor biliare


extrahepatice
Carcinomul de vezicul biliar este rar, iar cel de coledoc este
foarte rar. Femeile sunt afectate mai frecvent dect brbaii (raport de 2 4 / 1),
n special dup vrsta de 70 de ani. Deseori, carcinomul colecistic apare pe un
fond de colecistit cronic calculoas.
Macroscopic, se poate prezenta sub form infiltrativ sau vegetant.
Carcinomul infiltrativ este mai frecvent i apare ca o arie slab
definit de ngroare difuz i indurare care poate avea civa centimetri sau
poate interesa tot peretele. Uneori se poate produce o ulcerare profund are
poate determina perforarea peretelui sau formarea unei fistule ntr-un organ
adiacent. Consistena acestor tumori este n general dur, deoarece prezint o
reacie desmoplazic intens (carcinom schiros).
140

Carcinomul vegetant se dezvolt n lumen, ca o mas conopidiform,


neregulat; la baz se produce i invazia peretelui subiacent. Tumora poate
prezenta arii de necroz, cu ulceraii i hemoragii.
Localizrile cele mai frecvente sunt fundusul i gtul veziculei (n 20%
din cazuri sunt afectai pereii laterali).
Histologic, majoritatea carcinoamelor veziculei biliare, sunt
adenocarcinoame. Pot avea aspect papilar, iar cele infiltrative sunt puin
difereniate, pn la nedifereniate. Aproximativ 5% prezint i difereniere
scuamoas (carcinom adenoscuamos). Foarte rar, tumorile pot fi de tip
carcinoid.
Evoluie
n general, aceste tumori sunt diagnosticate dup ce invadeaz ficatul
sau se extind n canalul cistic i canalele biliare comune, producnd icter
mecanic.
Pe cale limfatic, determin metastaze n ganglionii limfatici din hilul
ficatului. Pot determina nsmnri secundare la nivelul peritoneului,
pulmonului i tractului gastro-intestinal.
Carcinomul cilor biliare extrahepatice
Carcinoamele cilor biliare extrahepatice sunt rare i pot fi localizate
oriunde pe traiectul acestora, pn la ampula ui Vater.
Datorit producerii unei obstrucii pariale sau complete, se instaleaz
foarte rapid icterul (dei n momentul diagnosticului, tumorile sunt de
dimensiuni mici).
Macroscopic, majoritatea tumorilor apare ca noduli mici, cenuii, fermi,
situai n grosimea pereilor canalului biliar. Unele tumori pot avea aspect
infiltrativ difuz, iar altele se prezint ca leziuni papilare sau polipoide.
Histologic, majoritatea sunt adenocarcinoame, cu sau fr producere de
mucus. Stroma este abundent, fibroas.
Tumorile care apar la confluena canalelor hepatice drept i stng, n
hilul hepatic, poart denumirea de tumori Klatskin.
Tumorile periampulare reprezint un subgrup de tumori care se
localizeaz n imediata vecintate a ampulei lui Vater i care cuprind i
carcinoame pancreatice sau adenoame ale mucoasei duodenale.
Carcinoamele canalelor biliare extrahepatice se caracterizeaz printr-o
evoluie lent, cu metastaze distale rare. Sunt tumori cu aspect sclerozant. Dei
sunt de dimensiuni mici, majoritatea nu sunt rezecabile chirurgical n momentul
diagnosticului. Timpul mediu de supravieuire variaz ntre 6 18 luni.

9.6. PATOLOGIA PANCREASULUI


9.6.1. Anomalii congenitale
n general, anomaliile congenitale ale pancreasului, cu unele excepii,
au o importan clinic sczut.
141

Agenezia pancreasului se asociaz cu alte malformaii severe care


sunt incompatibile cu viaa.
Pancreasul divizat apare cnd cei doi muguri pancreatici, dorsal i
ventral, nu fuzeaz, rmnnd dou structuri separate. Fuziunea incomplet
predispune la pancreatita recidivant.
Pancreasul inelar se dezvolt cnd capul pancreasului nconjoar
duodenul ca un inel, determinnd obstrucie duodenal subtotal.
Pancreasul ectopic se poate observa n 20% din examinrile postmortem de rutin. Localizrile frecvente sunt stomacul, duodenul i, mai rar,
jejunul, diverticulul Meckel i ileonul. Pancreasul ectopic este alctuit att din
acini, ct i din insulele Langerhans, cu structur histologic normal.

9.6.2. Pancreatita
Pancreatita este inflamaia care afecteaz acinii pancreatici.
Pancreatita acut poate fi uoar, autolimitat sau sever, denumit
pancreatita acut hemoragic.
Pancreatita cronic este un proces inflamator continuu sau recidivant,
care determin leziuni morfologice ireversibile, cu afectarea permanent a
funciilor pancreatice.
Pancreatita acut
Pancreatita acut este caracterizat printr-un debut acut, cu dureri
abdominale intense, determinate de necroza enzimatic asociat cu inflamaia
pancreasului.
Afeciune relativ frecvent n rile vest-europene, n 80% din cazuri se
asociaz cu dou circumstane: colelitiaza i alcoolismul cronic.
Calculii biliari sunt prezeni n 35-60% din cazurile de pancreatit, dar
numai aproximativ 5% din cazurile de colelitiaz, se complic cu pancreatit.
Proporia de cazuri de pancreatit acut determinat de alcoolism variaz de la
65% n Statele Unite, la 20% n Suedia i la 5% sau mai puin n Marea Britanie
i n partea de sud a Franei. Raportul brbai : femei este de 1:3 n colelitiaz i
6:1 n alcoolismul cronic.
Alte cauze, mai puin frecvente, ar putea fi urmtoarele:
- infecii virale (virusul urlian, coxsackie) i mycoplasma pneumonie;
- medicamente care cresc valorile amilazei serice;
- ischemia acut indus de tromboz vascular, embolie, vasculit (poliartrita
nodoas, lupus eritematos sistemic, purpura Henoch-Schnlein).
Morfologia pancreatitei acute este n legtur direct cu aciunea
enzimelor pancreatice eliberate n parenchim:
- distrucia proteolitic prin aciunea tripsinei activate, cu formarea de arii
cenuii n pancreas;
- distrucia vaselor sanguine prin aciunea elastazei, cu apariia hemoragiilor
interstiiale;
- necroza esutului adipos prin aciunea enzimelor lipolitice;
- hiperpermeabilitatea microvascularizaiei, cu formarea exudatului;
142

- apariia unei reacii inflamatorii acute.


Aceste modificri sunt corelate cu durata i severitatea procesului:
forma uoar (pancreatita interstiial acut) prezint histologic un
edem interstiial cu focare de liponecroz n parenchim i peripancreatic.
Adipocitele, sub aciunea lipazei activate, elibereaz trigliceridele care se
scindeaz n glicerol i acizi grai. Glicerolul se resoarbe, iar acizii grai se
combin cu calciu pentru a forma spunuri insolubile, care precipit in situ
(citosteatonecroz). Leziunile de citosteatonecroz sunt marcate, macroscopic,
prin pete de culoare alb, similare petelor de cear alb. Microscopic, se
observ spaii rotunde, care marcheaz locul adipocitelor, acoperite cu un vl
de culoare violacee (srurile de calciu precipitate);
forma sever (pancreatita necrotic acut) se prezint cu arii de
necroz a acinilor, ductelor i insulelor Langerhans, asociate sau nu cu leziuni
hemoragice. Macroscopic, parenchimul prezint arii cenuii amestecate cu arii
hemoragice violacee i cu focare albicioase de citosteatonecroz. Focarele de
necroz a esutului adipos pot fi observate i n alte localizri: marele epiplon,
mezenter i chiar n afara cavitii abdominale (ex. hipoderm). n majoritatea
cazurilor, cavitatea peritoneal conine un lichid tulbure, brun, seros, cu globule
de lipide la suprafa.
Mecanismele prin care se produc leziunile pancreatice sub aciunea
enzimelor activate, sunt n relaie cu:
a) Obstrucia canalului pancreatic
Indiferent dac este obturat coledocul sau canalul pancreatic (cum se
ntmpl n colelitiaz, obstrucia ampulei, alcoolism, concreiuni ductale),
crete presiunea intrapancreatic i este favorizat acumularea lichidului
interstiial bogat n enzime. n aceste condiii, lipaza, deja activ, acioneaz
asupra esutului adipos, iar leucocitele tisulare rezidente sunt stimulate pentru a
elibera citokine proinflamatorii, promovnd formarea edemului interstiial prin
hiperpermeabilitatea microvascularizaiei. Edemul interstiial compromite fluxul
sanguin local, cu apariia leziunilor ischemice la nivelul acinilor.
b) Leziuni primare ale celulelor acinoase
Afectarea direct a celulelor acinoase de ctre virusuri, medicamente,
traumatisme directe i prin ischemia din oc, este urmat de apariia
pancreatitei acute.
c) Transportul intracelular defectuos al proenzimelor n celulele
acinoase
Normal, enzimele digestive i hidrolazele lizozomale sunt transportate
pe ci separate. Cnd celulele acinoase sunt lezate, enzimele pancreatice sunt
eliberate n compartimentul intracelular (care conine hidrolazele lizozomale),
permind activarea proenzimelor, ruperea lizozomilor i eliberarea enzimelor
activate.
Complicaiile i sechelele pancreatitei acute
- Insuficiena sistemic a organelor, cu instalarea ocului, a sindromului
de distres respiratorie la adult, insuficien renal acut.
143

- Coagulare intravascular diseminat.


Bolnavii care supravieuiesc, pot prezenta urmtoarele sechele:
- Abces pancreatic steril (la 40%-70% din pacienii cu pancreatit
necrotic acut, resturile necrotice se pot suprainfecta).
- Pseudochist pancreatic.
Pancreatit cronic
Pancreatit cronic este o boal caracterizat prin crize repetate de
inflamaie pancreatic uoar sau moderat, cu pierderea continu a
parenchimului i nlocuirea lui cu esut fibros.
Aceast afeciune apare mai frecvent la brbai, n alcoolism cronic i
se poate asocia cu hipocalcemia i hipolipoproteinemia. De asemenea,
malformaiile (ca pancreasul divizat) sau formele rare ca pancreatita tropical
nealcoolic i pancreatita ereditar familial, pot fi asociate cu aspecte de
pancreatit cronic.
Morfologic, pancreasul este micorat de volum, cu fibroz distribuit
neregulat n parenchim, cu reducerea numeric i dimensional a acinilor i
aspecte de obstrucie a canalelor pancreatice de toate dimensiunile. Insulele
Langerhans sunt relativ neafectate.
Leziunile pot avea o distribuie lobular, cu afectarea unor poriuni sau
pot afecta ntregul pancreas. Canalele interlobulare i intralobulare sunt dilatate
i conin mase proteice n lumen. Epiteliul canalelor poate fi atrofiat, hiperplazic
sau s prezinte metaplazie scuamoas asociat cu concreiuni. n jurul lobulilor
i canalelor se constat fibroz i infiltrate inflamatorii cronice limfocitare.
Insulele Langerhans restante devin incluse n esut scleros prin dispariia
acinilor corespunztori. Frecvent, se observ pseudochisturi care nu prezint un
perete acoperit de epiteliu, ci un perete fibros infiltrat cu limfocite.
Complicaii
Formarea pseudochisturilor poate apare la 10% din bolnavii cu
pancreatit cronic. Distrugerea parenchimului pancreatic este nsoit de
insuficien enzimatic digestiv, cu sindrom de malabsorbie, dar i de
instalarea unui diabet zaharat.

9.6.3. Tumorile pancreasului


Tumorile pancreatice pot fi benigne (chistadenoame) sau maligne
(carcinomul de pancreas).
Tumorile chistice
Tumorile chistice apar la femeile n vrst i reprezint 5% din toate
neoplasmele pancreatice.
Se localizeaz n special n corp sau coad, ca mase nedureroase, cu
dezvoltare lent. Tumorile chistice pot fi chistadenoame mucoase sau adenoame
microchistice cu evoluia benign. Aceste tumori trebuie s fie difereniate de
corespondentele maligne (chistadenocarcinom papilar).

144

Carcinomul de pancreas
Carcinomul de pancreas reprezint a V-a cauz de deces prin cancer n
Statele Unite, fiind precedat de cancerele pulmonare, colice, de gland mamar
i gland prostat.
Localizare
Aproximativ 60% din carcinoamele de pancreas se localizeaz la
nivelul capului organului, 15% n corp, 5% n coad i 20% afecteaz difuz
ntreaga gland.
Corelaii clinico-patologice
Macroscopic, carcinomul de pancreas apare ca o mas alb, cu
producere de mucus i de consisten dur, datorit stromei fibroase abundente.
Tumora, localizat la nivelul capului pancreasului, invadeaz regiunea
ampular, cu obstrucia canalului biliar, cu distensia cilor biliare extrahepatice
i icter obstructiv (50% din pacieni).
Prin contrast, carcinoamele localizate la nivelul corpului i cozii nu
afecteaz cile biliare, de aceea progreseaz continuu, astfel c diagnosticul se
precizeaz atunci cnd tumora invadeaz structurile vecine sau disemineaz la
distan.
Carcinomul de pancreas se dezvolt n spaiul retroperitoneal,
nglobeaz nervii i poate s invadeze splina, coloana vertebral, glandele
suprarenale, stomacul i colonul transvers.
Diseminarea pe cile limfatice determin metastaze n ganglionii
limfatici peripancreatici, gastrici, mezenterici, epiploici i din hilul hepatic. De
asemenea, d metastaze hematogene n ficat, pulmon i os.
Histopatologic, nu exist diferene ntre carcinoamele din cele trei
localizri, ele avnd aspect de adenocarcinom moderat sau slab difereniat, cu
formarea de structuri tubulare abortive i mase celulare neoplazice, cu dispoziie
difuz, agresiv. Frecvent, adenocarcinomul de pancreas formeaz o strom
fibroas abundent.
Alte tipuri histologice sunt carcinomul adenoscuamos i carcinomul
nedifereniat, anaplazic (cu celule gigante sau sarcomatoide).
Se observ frecvent invazia perineural.
Cele mai multe tipuri de adenocarcinom au originea n canalele
pancreatice, o mic parte (1%) aprnd din celulele acinoase (carcinom cu
celule acinoase).
Genotipul celulelor neoplazice prezint mutaii punctuale la codonul 12
al oncogenei K-ras (aspect observat n 90% din cancerele pancreatice), iar n
60-80% din cazuri, prezint mutaii ale genei p53.
Un semn clinic important, manifestat ca sindrom paraneoplazic, este
tromboflebita migratorie (semnul Trousseau), care apare la 10% din pacieni.
Este atribuit eliberrii de factori de agregare plachetar i factori procoagulani
sau produi necrotici, n circulaie.
Testele biochimice utile pentru evidenierea tumorilor pancreatice sunt
nivelul seric crescut al antigenelor carcino-embrionare i antigenul Ca 19-9.
145

Tehnicile de imagistic medical (ultrasonografia i tomografia


computerizat) sunt de mare valoare diagnostic.
Puncia biopsie percutan pentru diagnosticul carcinomului pancreatic,
este performant i lipsit de efectele traumatizante ale laparotomiei
exploratorii.
Carcinomul pancreatic are o evoluie progresiv, supravieuirea, din
momentul diagnosticului, fiind scurt.

146