Hemofilia consideraii

practice i opiuni actuale de

management
Dr. Adriana Diaconu
Clinica de Pediatrie, Institutul Clinic
Fundeni, Bucureti

PERETE VASCULAR
INTEGRU

PERETE VASCULAR
LEZAT

HEMOSTAZA PRIMARA FORMAREA CHEAGULUI

HEMOSTAZA SECUNDARA STABILIZAREA CHEAGULUI

RETEAUA DE FIBRINA

Definiie
Hemofilia:
- afeciune hemoragic congenital X-linkat
- Hemofilie A: deficit de factor VIII
- Hemofilie B: deficit de factor IX

Prevalena:
- hemofilie A: 1 caz la 5 000 de biei nscui
- hemofilie B: 1 caz la 30 000 de biei nscui

Hemofilia A este mai frecvent dect Hemofilia B,

reprezentnd 80-85% din totalul cazurilor de hemofilie.

1. Franchini and Mannucci ,Orphanet Journal of Rare Diseases 2012: 7-24; 2. WFH Guidelines for the management of
nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014
hemophilia 2012, 2nd

FIZIOPATOLOGIE (1)
Hemofilii congenitale

Ambele gene pentru F VIII si F IX sunt localizate pe bratul

lung al cr X (coagulopatii X-linkate )

Gena pentru F VIII (F8C):

regiunea Xq28
~ 186 kb din cr X
Alcatuita din 26 exoni si 25 introni
F VIII matur contine 2332 aa
40% din formele severe: inversie
50-60% : deletii, insertii, mutatii punctiforme

FIZIOPATOLOGIE (2)

Gena pentru F IX:

localizata in regiunea X q27

~ 34 kb din cr X
Alcatuita din 8 exoni si 7 secvente
F IX matur contine 415 aa
mutatii frecvente: deletii si mutatii punctiforme

Expresia clinic
1.

Expresia clinic complet a bolii

este ntalnit exclusiv la biei,
care dispun de 1 singur cr X

2.

Un tat hemofilic are bieii

sntoi

toate

fetele

purttoare

3.

Fetele

heterozigote

pot

transmite boala la descendenii

de sex M (risc de 50% la fiecare
sarcin)

CLINICA: Generaliti
Debutul depinde de concentraia factorului incriminat formele
severe:

- postnatal, niciodat la secionarea CO (foarte bogat n

tromboplastin tisular)
- cderea CO
- vaccinri
- primele cderi (copilul ncepe s mearg)
- erupie / schimbarea dentiiei

CLINICA
Caracteristicile hemoragiilor, indiferent de
localizare:
1.

Sunt provocate (uneori la traumatisme mici, nesesizate,

puncii, injecii)

2.

Nu se nsoesc niciodat de purpur

3.

Sunt profunde

4.

Apar tardiv dup traumatism sau postoperator i sunt

prelungite

5.

Sunt greu de controlat

LOCALIZARE
HEMORAGII

MANIFESTARI

cutanate /
subcutanate

Echimoze, hematoame

mucoase

Epistaxis, gingivoragii, hemoragii alveolare

musculare

Hematomul m.psoas sau retroperitoneal este

caracteristic (10-15%)

spaiile celulare

Planeul bucal, hemoragii retroorbitare,

hematoame cervicale, perineale

viscerale

Hematurie macroscopic, hemoragii intestinale,

peritoneale,
hematemez, hemotorax, hemoptizii
Hemoragii retiniene/choroidiene/labirintice
La niv.SNC (meningeale, cerebrale): = adesea
cauz de deces a hemofilicilor

seroase

hemartroze 90%

CLINICA
6. Hemoragiile la nivelul seroaselor articulare =
hemartrozele 90%

Afecteaz predominant articulaiile mari (genunchi, coate,

maleol, pumn, old)

Pot fi provocate de un traumatism uor (un drum lung /

efort simplu)

Caracteristic: tendina la recidiv

Evoluie: hemartroza pur artropatia hemofilic

anchiloza articular

Manifestri clinice
hemoragice
Episoade hemoragice severe:
Hemartroze
Hemoragii musculare sau la nivelul membranelor mucoase
Episoade hemoragice amenintoare de via:
Hemoragii cerebrale (Incidena hemoragiei intracraniene a fost de 5 ori
mai mare la pacienii cu hemofilie comparativ cu populaia fr
hemofilie )
Hemoragii cu localizare la nivelul gtului, laringe
Hemoragii gastrointestinale

Localizarea
hemoragiilor

Hemartroze
Hemoragii musculare
Alte hemoragii majore
Hemoragii SNC

Frecvena (%)
70-80
10-20
5-10
<5

1.Srivastava et al. Haemophilia 2012; 1-47; 2.WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd
Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014

Impactul hemoragiilor intracraniene

Cauza cea mai frecvent de deces1
Mortalitate: de ~ 20%1
Risc de recdere n 12 luni de la
hemoragia cerebral iniial2
Activitate fizic i calitate a vieii
mai sczut fa de pacienii fr
hemoragie cerebral3

1. Witmer et al. Br J Haematol. 2011;152(2):211-216.

2. Antunes et al. Haemophilia. 2003;9(5):573-577.
3. Revel-Vilk et al. J Pediatr. 2004;144(4):490-495.
.

Teste de coagulare:

aPTT:
- calea intrinseca + comuna
(FXII, FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII,
fibrinogen)
- N: 23-31 sec
PT/INR:
- calea extrinseca + comuna
(FT, FVII, FX, FV, FII, fibrinogen)
- N: 11-13 sec
aPTT, PT:
- screening pentru: FII (protrombina),
FV, FX si Fibrinogen

PT/INR
APTT

PT/INR = N
APTT

PT/INR
APTT = N

-deficit F II, V, X

-deficit F VIII, IX, XI, XII

-deficit F VII

-Deficit/disfunctie de
fibrinogen

-boala von Willebrand

severa

-Deficit precoce vit K

-antagonisti vit.K p.o.

-Deficit combinat de
factori de coagulare
-Afectare hepatica
-Deficit de Vit.K
-Exces antagonisti
vit.K p.o.

INVESTIGATII (1)
HLG:
-Hb: N sau (dup sangerri prelungite)
- Tr: N
Teste pentru hemostaza secundar (calea intrinsec
a coagulrii):
PT: N
aPTT:

Concentraie a factorului incriminat (VIII sau IX)

Hemofilia A: Clasificare pe baza datelor de

laborator

Clasificare
Activitatea FVIII
(% din normal)
Pattern-ul
episoadelor
hemoragice
Cauza
episoadelor
hemoragice

Sever

Moderat

Uoar

<1%

1% - 5%

5% 40%

2448
pe an

46
pe an

Rare

Traumatisme
minore

Traumatisme
majore
Intervenii
chirurgicale

Spontane

Concentraia normala a F VIII sau IX: 50-150%

1. White et al. Thromb Haemost. 2001;85:560. 2. Srivastava et al. Haemophilia 2012; 1-47

Hemartrozele i progresia afectrii

articulare

Complicaiile hemartrozelor recurente:

Sinovit hipertrofic
Degradarea progresiv a cartilajului articular
Artropatia hemofilicului
Afectare semnificativ a funciei articulare

Durere
HRQoL

Dizabilitate

Anxietate/stress

Timp pierdut de la coal/locul de munc

Pergantou H et al. Haemophilia.
2006;12(3):241-247.

ECO articular:
-

Evaluarea articulaiilor afectate de efuziuni acute /

cronice

Nu e util pt evaluarea osului / cartilajului

RMN articular:
-util pt evaluarea cartilajului, sinovialei, spaiului articular

DIAGNOSTIC POZITIV

Suspectat la un pacient de sex M

Anamneza: sangerare excesiv fr a avea purpur

Ex clinic simptomatologie clinic i hematologic

caracteristic

Teste de coagulare modificate

Ancheta familial

Opiuni terapeutice n
Hemofilie
Tratament de substituie:
- concentrate de FVIII (Hemofilia A)
- concentrate de FIX (Hemofilia B)
Tratament on demand
Tratament profilactic

RICE
R = rest
I = ice
C = compression
E = elevate

La initierea terapiei, trebuie sa STIM:

Tipul si severitatea deficitului factorului incriminat

Natura hemoragiei sau tipul interventiei

Antecedentele terapeutice anterioare

Prezenta si posibilul titru de inhibitori

Contraindicat:
-

Injecii i.m.

Medicamente cu aciune antiagregant plachetar

(aspirina)

PREPARATE:
Concentrat plasmatic de F VIII, IX
Factor obinut prin recombinare (metode genetice)
PP, PPC
Crioconcentrat

1U F VIII = activitatea antihemofilica a 1 mL PP

Tratamentul on demand

Tratament on demand tratament administrat n momentul apariiei unui

eveniment hemoragic evident clinic 1, cu eficienta optima in primele 2 ore de la
debutul sangerarii

Tratamentul on demand nu previne apariia evenimentelor

hemoragice (ex. hemartroze, hemoragii cerebrale) 2

1.WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014 2.Aznar JA. et al. Is on-demand treatment
effective in patients with severe haemophilia? Haemophilia 2012 Sep;18(5):738-42

Localizarea
sangerarii

Nivel
hemostatic
Factor

HA (doza F VIII)

HB (doza F IX)

Articulatie
(Hemartroza)

Minim 30-50%

20-40 U/kg
la 12-24h
Durerea
persista: inca 2
zile

30-40 U/kg/zi
Durerea
persista: inca 2
zile

Muschi

Minim 40-50%,
20-40 U/kg
100%-m iliopsoas,
la 12-24h
sd.compartiment 60-80 U/kg pt
Apoi 50-100% x
m iliopsoas,
2-4 zile
sd.compartiment

40-60 U/kg/zi
50 U/kg pt
m iliopsoas,
sd.compartiment

Mucoasa orala

Initial 50%

25 U/kg
+ ac epsilon
aminocaproic
50 mg/kg la 6h x
7zile

50 U/kg
+ ac epsilon
aminocaproic
50 mg/kg la 6h x
7zile

Epistaxis

Initial 30-40 %

25 U/kg
+ ac epsilon
aminocaproic
50 mg/kg la 6h

25 U/kg
+ ac epsilon
aminocaproic
50 mg/kg la 6h

Localizarea
sangerarii

Nivel
hemostatic
Factor

HA (doza F VIII)

HB (doza F IX)

Gastrointestinal

Initial 100%,
ulterior 50%

50 U/kg
apoi 25 U/kg la
12h

100 U/kg
apoi 50 U/kg/zi

Hematuria

100%
( persistenta,
dureroasa)

50 U/kg
apoi 30-40
U/kg/zi pana la
remitere
+ PDN 1-2
mg/kg/zi x 5-7 zile

80-100 U/kg
apoi 30-40
U/kg/zi pana la
remitere
+ PDN 1-2
mg/kg/zi x 5-7 zile

SNC

Initial 100%, apoi

50-100% 14 zile

50 U/kg
apoi 25 U/kg la
12h

80-100 U/kg
apoi 50 U/kg/zi

Retroperitoneal
Retrofaringian

Initial 80-100%,
apoi 50-100%
pana la remitere

50 U/kg
apoi 25 U/kg la
12h pana la
remitere

100 U/kg
apoi 50 U/kg/zi
pana la remitere

Traumatism
Chirurgie

Initial 100%, apoi

50% pana la
remitere

50 U/kg
apoi 25 U/kg la
12h

100 U/kg
apoi 50 U/kg/zi

Tratamentul profilactic
Profilaxia este considerat terapia
optim la pacienii cu hemofilie A
form sever (factor VIII <1%).
Federaia Mondial de Hemofilie(WFH)1
Organizaia Mondial a Sntii (WHO) 2
Fundaia Naional de Hemofilie SUA (NHF),
Consiliul de Consultan tiinific i Medical
(MASAC)3

1. Srivastava et al. WFH Guidelines for the management of hemophilia. 2. Berntorp et al. Bull World Health Organ. 1995;73(5):691-701. 3 US National Hemophilia Foundation. MASAC
recommendation 179, November 2007.

Scopul tratamentul profilactic n

hemofilie
1.

Prevenirea episoadelor hemoragice amenintoare de via (ex,

hemoragii intracraniene)1,2

2.

Prevenirea hemartrozelor i a consecinelor sale structurale i

funcionale1

3.

Meninerea nivelului bazal de FVIII la >1% n intervalul dintre

administrri3

1. Pipe and Valentino. Haemophilia. 2007;13(suppl 4):1-16. 2. Antunes et al. Haemophilia. 2003;9(5):573-577. 3.US National Hemophilia Foundation. MASAC recommendation 179, November
2007.

Regimul de profilaxie
Hemofilia A2
Doza recomandat:
20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.
Copiii cu vrsta sub 6 ani:
20-50 UI factor VIII/kg corp, administrate de 3
- 4 ori pe sptmn.

Hemofilia B3
2540 IU FIX/kg la intervale de 3-4 zile

1. WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014; 2. Rezumatul Caracteristicilor
Produsului Advate disponibil pe site-ul EMA la http://www.ema.europa.eu; 3. Rezumatul Carateristicilor Produsului Immunine disponibil pe site-ul ANMDM la http://
www.anm.ro/anmdm/med.html

Beneficiile tratamentului profilactic

Scade numrul episoadelor hemoragice1-3

Reduce afectarea articular1-3
Reduce numrul de zile pierdute de la coal/locul de
munc3
Scade numrul de zile de spitalizare3
Poate fi factor de protecie mpotriva dezvoltrii
inhibitorilor4,5
1. Manco-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357(6):535-544. 2. Panicker et al. Haemophilia. 2003;9(3):272-278. 3. Aledort et al.
J Intern Med. 1994;236(4):391-399. 4. Gouw et al. Blood. 2007;109 (11):4648-4654. 5. Kurnik et al. Haemophilia. 2010;16:25662 .

Aspecte particulare n
managementul Hemofiliei
! Risc de transmitere a agenilor
patogeni !

40

Experiena din trecut

mbuntirea opiunilor terapeutice n hemofilie s-a datorat nevoii d

ntire a profilului de siguran a concentratelor de factori de coag
%

Hepatita C

Procentul pacientilor
hemofilici infectati

80

Hepatita B
60

40

HIV

Intre anii 1981 i 1984 peste 50% din

pacienii cu hemofilie din SUA au
contactat HIV prin intermediul
produselor de FVIII derivate din
plasma (Evatt, 2006).
Infeciile cu virusurile hepatitice B i C
s-au nregistrat la 60% i respectiv
80% din pacieni (Evatt, 2006).

20

B. Infectious disease in the blood supply and the public health response. Seminars in Hematology 2006;43 (suppl 3):S4-

Ghiduri/ Recomandri ale societilor tiinifice medicale

Concentratele de factori recombinani produse i stabilizate cu un

cat mai mic adaus de protein uman sau animal vor reduce
riscul de expunere la ageni infecioi .
UKHCDO1

Trebuie depuse toate eforturile pentru a nltura albumina uman

din produsele recombinante de factor VIII. Trebuie fcute eforturi
susinute pentru a elimina proteinele de origine uman sau bovin
din procesul de producie al produilor recombinani de factor
VIII.
MASAC2

1. United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008; 14: 671684
2. Medical and Scientific Advisory Council (MASAC). National Hemophilia Recommendation # 177, October 2006
(http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=693)

Concentratele de FVIII recombinant nu sunt

produse din plasm uman...
...de ce exist nc ngrijorri privind transmiterea viral?

Generaii de FVIII i FIX recombinani

Dhillon
Dhillon S
S Drugs
Drugs 2012;
2012; 72(7):987-1007
72(7):987-1007
43

COMPLICAII
1. Legate de boal:
hemi-/paraplegie
Paralizie de nv cranieni
Neuropatie periferic
Chisturi osoase
2. Legate de tratament:
Izoimunizare : inhibitori de F incriminat
Infecii virale: VHA, VHB, VHD, VHC, HIV,
parvovirus
Reacii alergice

Aspecte particulare n
managemetul Hemofiliei

! Dezvoltarea anticorpilor inhibitori antiFVIII/FIX !

45

INVESTIGATII
Prezenta inhibitorilor:

Hemoragiile nu sunt controlate dupa administrari repetate

si in concentratii adecvate de factor

Pentru autoAc si alloAc se obtine aPTT (dupa incubarea

plasmei pacientului cu plasma normala la 37C pt 1-2 ore)

Daca aPTT nu se corecteaza, se foloseste metoda Bethesda

pt determinarea cantitativa a inhibitorilor:
> 0,6 UB = test (+)
< 5 UB = titru
> 5 UB = titru ( >10 UB neutralizeaza eficacitatea
terapiei substitutive cu F)

Inhibitori = Anticorpi Anti

Factor de coagulare VIII / IX

Anticorpi tip IgG (la 36% din pacientii cu HA)

1 UB neutralizeaz 50% activitate F

Low responder: I < 5UB, fr rspuns anamnestic la

expuneri repetate F ( = 25-50% din totalul pac cu inhibitori, 10%
fiind tranzitorii)

High responder:
I > 5 UB
I < 5UB, dar cu rspuns anamnestic la exp.repetate F (
titrul I)

!In absena expunerii la F VIII, titrul inhibitorilor poate

nedetectabil: la reexpunerea de F VIII, titrul in 4-7 zile =

Cand dozam inhibitorii?

In perioada primelor 50 de administrari

Screening regulat inainte de proceduri invazive
Pt pacientii care au primit 150 zile terapie,
riscul de aparitie a inhibitorilor semnificativ:
screening anual

Optiuni terapeutice la pacienii cu inhibitori

anti-FVIII
Tratamentul episoadelor hemoragice :
Creterea dozei de FVIII
Ageni de by-passing

ITI (inducerea toleranei imune)

cu scopul de eliminare a inhibitorilor

1.DiMichele D. Haemophilia. 2002;8:280-287. 2.DiMichele D, et al. Haemophilia. 2004;10(suppl 4):140-145.

Algoritm terapeutic in Hemofilia cu

inhibitori
Titru Inhibitori

Severitatea
sangerarii

Tratament
recomandat

Low responder (<5 UB)

Minora / Majora

F VIII in doza care sa

asigure un nivel
hemostatic

High responder (< 5

UB)

Minora / Majora

F rVIIa, CCP sau CCPa

Amenintatoare de viata

F VIII pana la aparitia

raspunsului
anamnestic, apoi F rVIIa
sau CCPa

High responder (>5 UB) Minora / Majora

F rVIIa, CCP sau CCPa

Inducerea imunotolerantei (ITI)

Protocol

F VIII

Asociere medicatie

Doza mare (High

dose)
Bonn

100-150 UI/kg x 2/zi, + CCPa

zilnic

Doza intermediara
Kasper/ Ewing

50-100 UI/kg/zi,
zilnic

Unuvar

50-100 UI/kg/zi, apoi

25 UI/kg/zi, zilnic

Doza mica (Low

Dose)
Dutch

25 UI/kg/zi,
alternativ

+ PDN p.o.

Implicaii ale dezvoltrii

inhibitorilor
Prezena inhibitorilor poate:

Ricul hemoragiilor incontrolabile1

Riscurile de invaliditate (ex. artropatie)1,2, nevoia de
dispozitive pentru mobilitate asistat i chirurgie
ortopedic
Costurile de tratament2,3

calitatea vieii4,5

1.Ingerslev J et al. Haemostasis. 1996;26(suppl 1):118-123; 2. Dimichele D. Haemophilia. 2004; 10(suppl 4):140-145; 3. Nerich V, et al. Pharm World Sci 2008;30: 287-92; 4. Colowick AB
et al. Blood. 2000;96:1698-1702; 5. Leissinger CA. Haemophilia. 1999; 5(suppl 3):25-32.

Concluzii
Hemofilia este o afeciune hemoragic congenital X-linkat
datorat deficitului de factor VIII (Hemofilia A) sau factor IX
(Hemofilia B) de coagulare.

Hemartrozele recurente la nivelul aceleiai articulaii pot

cauza distrugerea articular

Tratamentul profilactic scade numrul episoadelor

hemoragice, reduce afectarea articular i mbuntete
calitatea vieii pacienilor

nd Edition, available at http://

1.
2 nd
1. Franchini
Franchini and
and Mannucci
Mannucci ,Orphanet
,Orphanet Journal
Journal of
of Rare
Rare Diseases
Diseases 2012:
2012: 7-24;
7-24; 2.
2. WFH
WFH Guidelines
Guidelines for
for the
the management
management of
of hemophilia
hemophilia 2012,
2012, 2
Edition, available at http://
www.wfh.org,
www.wfh.org, accesat
accesat la
la 07
07 Iulie
Iulie 2014
2014 ;; 3.
3. Pergantou
Pergantou H
H et
et al.
al. Haemophilia.
Haemophilia. 2006;12(3):241-247;
2006;12(3):241-247; 4.
4. Dhillon
Dhillon S
S Drugs
Drugs 2012;
2012; 72(7):987-1007
72(7):987-1007

Joint_function_in_haemophilia.mp4