Actualităţi În Diagnosticul Şi Tratamentul Bolii Parkinson

ACTUALITI
N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL
BOLII PARKINSON
Prof. Dr. Bjenaru Ovidiu

(coordonator tiinific)
Media Med Publicis

- 2010 -
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

Actualiti n diagnosticul i tratamentul bolii Parkinson /
coord. tiinific: prof. dr. Ovidiu Bjenaru. - Bucureti :
Media Med Publicis, 2010
ISBN 978-606-92489-1-1
I. Bjenaru, Ovidiu (coord.)
616.858
ACTUALITI
N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL
BOLII PARKINSON
CUPRINS
Cuvnt nainte ......................................................................................................................................................... x
Ovidiu Bjenaru
1. Etiopatogenia bolii Parkinson .......................................................................................................................xx
Szsz Jzsef Attila
2. Complicaiile non-motorii ale bolii Parkinson......................................................................................xx
Ovidiu Bjenaru
3. Simptomele motorii din boala Parkinson ...............................................................................................xx
Mihaela Simu
4. Evaluarea pacientului cu boal Parkinson ..............................................................................................xx
Cristina Panea
5. L-DOPA n terapia bolii Parkinson ............................................................................................................xx
Cristian Dinu Popescu
6. Tratamentul medicamentos al bolii Parkinson (cu excepia levodopa) ..................................xx
Perju-Dumbrava Lcrmioara, Muntean Maria Lucia, Tohnean Nicoleta
7. Terapia intervenional n boala Parkinson ...........................................................................................xx
Amalia Ene
8. Neuroreabilitarea pacientului cu boala Parkinson .............................................................................xx
Aurora Constantinescu
9. Recomandri de abordare terapeutic a pacienilor cu boala Parkinson ...............................xx
Ovidiu Bjenaru
CUVNT NAINTE
Boala Parkinson i afeciunile nrudite constituie unul dintre domeniile din
neurologie care n ultimii 20 ani au nregistrat o dezvoltare n cunoatere fr
precedent, ncepnd cu identificarea formelor monogenice de boala cu transmitere familial i pn la rsturnarea complet n ultimii 10 ani, prin studiile lui
Heikko Braak a concepiei exclusiv dopaminergice, monolezionale i motorii
privitor la natura acestei afeciuni neurodegenerative. Pe lng aceste schimbri
conceptuale majore, multe alte date noi privind boala Parkinson au devenit ntrun timp extrem de scurt deja noiuni curente atunci cnd vorbim despre fiziopatologia, diagnosticul i tratamentul acestei afeciuni.
Ce tim astzi despre boala Parkinson ?
tim c este o boal neurodegenerativ progresiv multilezional care afecteaz preferenial zone multiple din sistemul nervos central dar i din componenta periferic a sistemului nervos vegetativ, i chiar alte structuri non-neurale din
afara SNC, unele dintre aceste leziuni precednd cu muli ani apariia primelor
semne caracteristice sindromului motor de parkinsonism, care nc reprezint
momentul n care diagnosticul de boala Parkinson poate capta certitudine clinic. Mai tim aproape sigur c, exceptnd formele familiale cu defect monogenic
identificat i bine caracterizat i cu transmitere mendelian, marea majoritate a
cazurilor care se ncadreaz n conceptul de boala Parkinson idiopatic reprezint probabil forme ct se poate de diferite n care unul sau mai muli factori
de susceptibilitate genetic interfereaz cu diferii factori de mediu care induc o
serie de evenimente patogenice celulare extrem de complexe n care n cele din
urm rezult o prbuire energetic prin disfuncie mitocondrial i o alterare a
procesrii unor proteine intracelulare care duc la apariia unor incluziuni patologice avnd ca element comun alfa-synucleina (cu structura molecular normal sau modificat); toate aceste evenimente genereaz moartea neuronal prin
apoptoz n focare multiple i ntr-o succesiune topografic particular i nc
neexplicat definitiv. Are acest mod de propagare a leziunilor ceva asemntor
cu bolile prionice n care anomalii ale unor proteine celulare modific transmiterea semnalizrii intercelulare facilitnd astfel extensia la distan a procesului
neurodegenerativ ? Exist din ce n ce mai multe argumente care susin aceast
ipotez dar acestea sunt nc departe de a fi definitive.
Mai tim c aceast boal are stadii presimptomatice i clinice premotorii

care nc nu ne permit un diagnostic de certitudine n formele precoce de boal
n care instituirea unui tratament de modificare a evoluiei ar putea ameliora
semnificativ calitatea vieii acestor bolnavi, i de aceea ncercm s gsim modalitile de a pune un diagnostic de certitudine ct mai precoce. tim de asemenea
c n afar tulburrilor motorii clasice, aceti pacieni au multe alte tipuri de manifestri unele extrem de severe precum depresia, demena, tulburrile psihotice
i de control al impulsurilor comportamentale.
Mai tim c dei soluiile terapeutice actuale sunt uneori de-a dreptul spectaculoase sub aspect simptomatic i al ameliorrii calitii vieii, ele au n acelai
timp i riscul unor efecte secundare redutabile care uneori creaz o nou patologie inerent ameliorrii bolii n sine. Dar apar i noi ntrebri precum ar fi aceea
care se refer la modul n care s obinem i ameliorarea bolii i s controlm
i reaciile secundare (poate cea mai dificil ntrebare din punctul de vedere al
medicului practician, dar i al pacientului !).
La toate aceste aspecte precum i la multe altele, Societatea de Neurologie
din Romnia a ncercat s ofere rspunsurile pe care datele din cercetrile i
cunotinele actuale la nivel internaional le permit, colegilor neurologi din Romnia prin intermediul unor cursuri de cte o zi care se desfoar n principalele
centre universitare din ar i a cror informaie este sintetizat n acest volum.
Desigur c nici n aceste ntlniri cu ceilali colegi din ar i nici n paginile
acestui volum nu pot fi cuprinse toate datele actuale privitoare la acest subiect,
avnd n vedere dinamica noilor informaii care provin din cercetrile de nalt
performan care se desfoar n marile centre medicale ale lumii. Noi am ncercat s aducem n discuie ceea ce am crezut prin prisma experienei noastre
de clinicieni practicieni, c este mai relevant i mai actual tocmai pentru practica
medical curent. De aceea ne cerem scuze pentru toate lipsurile pe care cei ce
vor citi aceste pagini le vor descoperi cu siguran.
Este pentru mine o datorie de onoare de a mulumi n primul rnd colegilor
mei care cu druire, entuziasm i bun credin s-au angajat n aceast activitate suplimentar folosindu-i energia pentru a realiza n condiii ct mai bune
obiectivul propus, i anume acela de a contribui ca i neurologii din Romnia s
fie capabili s neleag i s-i ngrijeasc pe semenii lor bolnavi aproape la fel
de bine ca i colegii notri din rile lumii n care posibilitile materiale i de
organizare ale sistemului medical sunt cu mult mai generoase. Dei numele lor
le vei regsi la fiecare capitol din acest volum, cred c trebuie s le mulumesc
i pe aceast cale, mcar menionndu-i: Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Prof.
Dr. Lcrmioara Perju-Dumbrava, Prof. Dr. Mihaela Simu, Conf. Dr. Cristina
Panea, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, ef lucrri Dr. Josef Szasz, Cercettor
pr. Amalia Ene.
Nu n ultimul rnd trebuie s mulumesc colegilor din Reprezentana pentru

Romnia a Companiei Novartis, fr sprijinul creia toate inteniile noastre bune
probabil c nu s-ar fi putut concretiza.
Bucureti, 10 mai 2010
Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru
Preedinte al Societii de Neurologie din Romnia
ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON
ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 13
ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON

ef lucr. Dr. Szsz Jzsef Attila
UMF Trgu-Mure
Etiologie
1. Vrsta ca factor de risc
nc la nceputul secolului XX, Gowers a presupus ca posibil cauz a BP
procesul de mbtrnire precoce. Debutul bolii ntre decada a 5-a i a 6-a, cu
creterea semnificativ a frecvenei odat cu avansarea vrstei (frecvena maxim ntre 60-70 ani) este argumentul principal, din punct de vedere epidemiologic, al rolului vrstei ca factor de risc. La ora actual ns este dificil de precizat
ce poate fi acceptat ca fiziologic i ce este patologic n procesul de mbtrnire,
respectiv dac procesele fiziopatologice din BP sunt elemente ale unui complex
proces de senilitate precoce.
SNC nu se schimb uniform odat cu avansarea vrstei. Este unanim acceptat degradarea mai rapid a sistemului dopaminergic mesostriatal, n timp ce
alte structuri sufer modificri nesemnificative sau rmn neschimbate. Exist
observaii conform crora degenerarea sistemului dopaminergic legat de vrst
este mai important la brbai (de reinut c raportul brbai/femei n BP este
supraunitar n toate statisticile).
Odat cu avansarea vrstei, i n condiii fiziologice, se remarc o distrucie
mai accentuat a neuronilor substanei negre (SN), iar concentraia dopaminei
(DA) poate ajunge la jumtate din valoarea avut la natere. Este demonstrat
de asemenea, n paralel cu vrsta, scderea activitii tirozin-hidroxilazei i a
dopa-decarboxilazei (DDC), respectiv accentuarea activitii MAO-B (n special la nivelul SN), aspecte care duc toate la un deficit de DA. n accepiune
extrem, am putea deci enuna, c la o vrst suficient de avansat, apariia
semnelor parkinsoniene ar fi obligatorii (fapt infirmat ns de practica cotidian;
vrsta avansat nu poate fi privit ca boal). mpotriva acestei teorii amintim i
observaia conform creia DA administrat persoanelor vrstnice (mbtrnire
fiziologic) nu duce la ameliorarea performanelor motorii.1
La ora actual se consider c agravarea semnelor axiale (mersul i
reflexele posturale) este rezultatul comun att al bolii ct i al procesului de mbtrnire. Studii comparative la parkinsonieni cu debutul bolii la vrst medie
respectiv avansat, au raportat n mod constant scoruri UPDRS mai ridicate pen-
14 /
tru cei din urm (considernd durata bolii comparabil). n mod specific au fost
obinute scoruri mai mari pentru rigiditate, bradikinezie, tulburri axiale, dar nu
i pentru tremor.2
2. Genetica bolii Parkinson

nsui James Parkinson (1755-1824) n descrierea original An Essay on
the Shaking Palsy a considerat afeciunea ca fiind una genetic. Ulterior, pentru
mai mult de un secol, s-a considerat rolul factorilor de mediu ca fiind determinant n iniierea proceselor fiziopatologice care duc n final la boal. n ultimele
decenii au fost identificate 16 gene care cauzeaz formele cu transmitere monogenic a bolii. Cu toate acestea, mutaiile i locus-urile deocamdat identificate
par a fi responsabile doar ntr-un numr relativ mic de cazuri. Substratul genetic
al majoritii cazurilor de BP, care nu prezint un model clar, mendelian, de
transmitere, rmne nc neidentificat.3-5
Studiile caz-control au indicat o cretere de 2-14 ori a incidenei bolii la
rudele apropiate ale bolnavilor cu BP. Un alt aspect important este c dei rata
concordanei la gemenii monozigoi, pentru boala evident clinic, este mic, ea
este mult mai mare dac prin technici de neuroimagistic moderne (tomografie
cu emisie de pozitroni - PET, tomografie computerizat cu emisie unic de fotoni - SPECT) se urmrete rata declinului subclinic al funciei dopaminergice
striatale.6
2.1. Mutaii ale genei pentru alfa-synuclein
Piatra de hotar n cercetrile geneticii BP este considerat descoperirea unei
mutaii a genei de pe cromosomul 4q21-q23 care encodeaz alfa-synucleina
(gena Park 1). S-a demonstrat astfel c mutaia unei singure gene poate determina BP.
Rolul important al alfa-synucleinei n patogeneza BP este suspectat nu numai
datorit acestei mutaii n formele de BP familial ci i pentru faptul c aceasta
este un constituent de baz al corpilor Lewy (caracteristici BP idiopatice).7
Alfa-synucleina este o protein solubil, cu greutate molecular mic, prezent n majoritatea regiunilor cerebrale, ns cu localizare preponderent la nivelul terminailor nervoase presinaptice. Forma mutant a alfa-synucleinei se
supune unui proces de auto-agregare care n final duce la formarea unor fibrile
de tipul corpilor Lewy. Nu se cunoate cauza agregrii spontane a alfa-synucleinei n BP sporadic i nici care sunt factorii i modul n care acetia ar putea
determina locul de precipitare (fapt ce ar permite diferenierea BP de alte synucleinopatii, cum ar fi demenele cu corpi Lewy). De asemenea, nu se poate
explica selectivitatea relativ a lezrii neuronale limitat la celulele dopaminergice, n condiiile prezenei alfa-synucleinei n majoritatea ariilor cerebrale.7-10
2.2. Mutaii ale genei Parkin

A doua gen descris ca avnd rol n patogenia BP este gena Park 2, (identificat pe braul lung al cromosomului 6q23-27). S-a demonstrat c mutaiile
genei Park 2 sunt responsabile de producerea unei forme autosomal recesive de
parkinsonism juvenil. Park 2 este o protein localizat n citosol, dar asociat
i membranelor, ce funcioneaz ca o ubiquitin-ligaz n calea de degradare a
proteinelor. Mutaiile Park 2 par s fie cea mai frecvent cauz de BP cu debut
precoce (un recent studiu european identificnd mutaii ale genei parkin la 47%
dintre pacienii cu parkinsonism precoce). n condiii normale gena codific o
protein numit parkin, format din 465 aminoacizi. Un studiu francez efectuat pe un lot de 100 bolnavi parkinsonieni cu debut precoce al bolii (nainte de
45 ani), a artat mutaii ale genei la 77% din cazurile cu debut nainte de 20 ani.2
De remarcat ns faptul c aceast form de BP este caracterizat de o degenerare nigric fr prezena corpilor Lewy (considerai marca neuropatologic
specific BP). S-a conturat astfel ipoteza c neurodegenerarea nigric selectiv este produs de mai multe perturbri metabolice (deocamdat neidentificate)
care implic la un moment dat alfa-synucleina i parkin. n funcie de natura
exact a acestor perturbri, formarea corpilor Lewy poate sau nu s reprezinte o
caracteristic a procesului degenerativ.11-13
2.3. Factori de risc genetici. Alte mutaii posibile
A treia gen descoperit este Park 3, avnd locusul pe 2p13. Mutaiile acesteia ar fi responsabile de anumite forme de parkinsonism autosomal dominant,
ns nu a fost nc descoperit proteina codificat de aceasta.
n ultimii 10 ani au mai fost descrise 10 gene i locus-urile acestora, care ar
putea fi asociate cu BP cu debut precoce (Tabelul 1). Cea mai investigat este gena
Park 8. O singur mutaie a dardarinei (PARK 8), cunoscut ca LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase) pare s fie cea mai frecvent identificat att n cazurile
familiale de BP (2,8-6,6%) ct i n cele sporadice (2-8%). Aceast mutaie nu a
fost descris n sindroamele parkinsoniene altele dect BP idiopatic respectiv
boala Alzheimer. Produce BP cu tablou clinic obinuit, cu debut la vrste variabile i rspuns bun la L-dopa (i dezvoltare ulterioar de complicaii motorii).2
Aceste studii au demonstrat existena unor forme de parkinsonism induse genetic. Este ns o certitudine c numai un numr redus de bolnavi pot fi inclui n
aceast categorie, majoritatea fiind cazuri sporadice. Se presupune c i la aceste
cazuri de BP, factorii genetici ar putea fi implicai. Astfel a fost iniiat analiza
unor aa-numii factori de risc genetici. Muli autori consider c exist o relaie strns ntre BP i factorii amintii. Pot fi enumerai n aceast categorie:
anamneza familial pozitiv, polimorfismul genei citocromului P 450, al genei
16 /
COMT, al genei pentru receptorii D2, respectiv gena enzimei complex-I a lanului respirator.
Tabelul 1
Cromosomul
Locus
Gena
Park 1
Nume
Chr 4
4q21-23
-synucleina
Park 2
Chr 6
6q23-27
parkin
Park 3
Chr 2
2p13
necunoscut
Park 4
Chr 4
4p15
necunoscut
Park 5
Chr 4
4p14-15
UCH-L1
Park 6
Chr 1
1p35-36
PINK 1
Park 7
Chr 1
1p36
DJ-1
Park 8
Chr 1
12p11
LRRK2
Park 9
Chr 1
1p36
necunoscut
Park 10
Chr 1
1p32
necunoscut
Park 11
Chr 1
2q36-37
necunoscut
Park 12
Park 13
necunoscut
2p-13
HTRA2
Park 14
2q21
PLA2G6
Glucocerebrosidase
1q21
GBA
15q25
Polg1
POLG1
Importana factorilor genetici este subliniat i n cazurile de asociere a

semnelor parkinsoniene la alte afeciuni eredo-degenerative. Astfel, de locusul
17q21 pot fi legate sindroame parkinsoniene n cadrul: complexului demenparkinsonism-scleroz lateral amiotrofic, degenerare palido-ponto-nigric respectiv glioza progresiv subcortical familial. n sindromul demen frontotemporal-parkinsonism, legat tot de cromosomul 17, a fost demonstrat mutaia
genei tau.4,14
Pentru cazurile sporadice de BP, care sunt majoritare, se presupune posibilitatea unui fenomen de sumaie a mai multor gene, care s induc o predispoziie
pentru boal.
Aceast predispoziie poate induce riscul degenerrii neuronilor dopaminergici, acionnd sinergic cu factori de mediu, toxine etc.
n accepiunea actual, BP sporadic poate fi rodul aciunii concertate a
factorilor genetici i a celor de mediu.2
3. Rolul factorilor de mediu

Studii epidemiologice din ultimele dou decenii au evideniat asocierea unui
risc crescut de BP cu expunerea la o gam variat de substane toxice, cum ar
fi ierbicidele, pesticidele (de exemplu paraquat), diveri poluani industriali i

rurali.
Piatra de hotar a acestei recunoateri este aa-numitul MPTP-story. n anii
70 a fost recunoscut frecvena mare a diferitelor semne parkinsoniene la consumatorii de droguri (derivai semisintetici de heroin, n special Extasy). Printre aditivii acestora se gsete substana numit metil-phenil-tetrahydro-piridin
(MPTP), care nu este o substan toxic dar strbate uor bariera hemato-encefalic. Un metabolit al acesteia, MPP+ (metil-phenil-piridin) este o neurotoxin
puternic (fiind acumulat la nivel mitochondrial, exercit un puternic efect de
inhibare al lanului respirator, conducnd la scderea produciei de ATP i la
generarea de specii reactive de oxigen). Transformarea MPTP este un proces
dependent de MAO-B. Aceast neurotoxin afecteaz cu mare selectivitate celulele SN, provocnd astfel un important deficit de DA la nivel nigro-striatal. Un
efect asemntor (dar mai redus ca importan) se presupune n cazul mai multor aditivi alimentari (colorani, conservani). De remarcat c structura chimic
a paraquatului seamn cu cea a MPTP i faptul c MPTP se folosete pentru
inducerea sindromului parkinsonian la animale de experien (fiind modelul experimental unanim acceptat).1,16
n ultimii ani au aprut date care sugereaz c anumite substane toxice ale
lanului respirator pot fi sintetizate endogen (proces care este augmentat de expunerea la factori toxici sau inflamatori).
Rolul toxic al manganului a fost recunoscut nc la nceputul secolului XX
(angajaii minelor de mangan prezentau frecvent un sindrom neurologic dominat
de tremor, hipokinezie i rigiditate). Simptomatologia a putut fi reprodus i la
animale de experien prin expunere la mangan. Examinrile histologice ulterioare au pus n eviden degenerarea necrotic a celulelor striatale. S-a demonstrat c nu manganul n sine este citotoxic, ci acesta are efect inhibitor asupra
diferitelor mecanisme celulare de aprare, cu rol de scavenger, cum ar fi catalaza, glutationul i n mai mic msur peroxidaza (sunt accentuate astfel stresul
oxidativ i peroxidarea lipidic). De altfel, parkinsonismul indus de expunerea
la mangan reacioneaz bine la tratamentul cu levodopa.1
Rolul intoxicaiei cu monoxid de carbon n inducerea unor sindroame neurologice care includ i semne parkinsoniene este de asemenea de mult cunoscut.
Responsabile de aceast simptomatologie sunt infarctele cerebrale multiple care
se produc (la nivelul hipocampului, al trunchiului cerebral respectiv al ganglionilor bazali), ceea ce explic potenialul relativ ridicat de ameliorare dup mai
multe luni sau chiar ani (nu este vorba deci despre un proces degenerativ progresiv).1
Dintre solvenii organici cel mai frecvent amintit este disulfidul de carbon,
ns intoxicaiile cu acesta sunt rare (i acesta poate induce parkinsonism la animale de experien, prin distrugerea neuronilor nigro-striatali).
18 /
Studii epidemiologice din China i Taiwan au evideniat c BP este mult mai

rar n China dect n Europa occidental, totodat incidena i prevalena BP
n Taiwan este semnificativ mai mare dect n China (asemntor Europei occidentale). Acest studiu a demonstrat c factorii de mediu (Taiwanul fiind mult
mai industrializat n perioada menionat) sunt mai importani dect cei de ras
n patogenia BP.16
4. Ali factori
4.1. Fumatul
Relaia invers dintre fumat i BP este o observaie veche, sugernd un eventual efect simptomatic sau protector al tutunului.17
Acest aspect a fost studiat n cazul gemenilor monozigoi (deci cu factori
genetici similari), dintre care unii au suferit de BP, iar alii nu i s-a demonstrat
frecvena mai mare a bolii n rndul nefumtorilor.18 Este interesant c acest
efect protector se valideaz la rasa alb respectiv asiatici i lipsete la hispanici
i afro-americani. Nu se cunosc mecanismele care stau la baza acestor efecte. Se
contureaz dou ipoteze: nicotina crete eliberarea dopaminei la nivel striatal respectiv dioxidul de carbon ar avea efect de scavenger asupra radicalilor liberi
produi.2
4.2.Cafeaua i cofeina
Mai multe studii au descris relaia invers dintre consumul de cafea i BP
(intens semnificativ la brbai). S-a studiat de asemenea corelaia ntre cofein,
nivelul estrogenic post-menopauz i riscul de BP. Rezultatele studiului au artat
rolul protector al cofeinei la femeile fr substituie hormonal estrogenic i
un risc crescut de BP asociat abuzului de cofein la femei care folosesc preparate
estrogenice.19,20
4.3. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
Inflamaia i stresul oxidativ sunt implicate n mecanismele patogenice ale
BP. Un posibil efect neuroprotector a fost demonstrat in vitro, ns studiile efectuate pe loturi mari de subieci au produs rezultate contradictorii: de la efectul
protector al tratamentului cronic cu AINS, altele dect aspirina (mai ales dup
o perioad de peste 2 ani) respectiv aspirina administrat cronic (dar numai la
femei) pn la lipsa efectului protector (dou studii recent finalizate n SUA).2
4.4. Ali factori studiai
Exist numeroase studii care au cutat legturi ntre regimul alimentar i riscul de BP. Astfel s-a demonstrat c regimul hipocaloric scade riscul att pentru
boala Alzheimer (BA) ct i pentru BP (mai ales dac este instituit n jurul vrstei
de 20 ani, dup maturaia sexual). O corelaie i mai strns s-a gsit ntre concentraia plasmatic de homocystein (normal: 5-15 M); la o valoare de peste
10 M crete considerabil riscul pentru BA, ipotez plauzibil i pentru BP. Suplimentarea dietei cu 400 g acid folic duce la o scdere a homocysteinemiei cu
2-5 M, fapt ce reduce cu 2-4 ori riscul de BA. Nu exist nc evidene care s
valideze din punct de vedere terapeutic aceast ipotez la boala manifest.21
A fost studiat i efectul suplimentrii alimentaiei cu vitamine (E, C, caroten
etc.) i s-a demonstrat c nu par s reduc riscul de boal. Faptul c regimul bogat n vitamina E scade totui riscul de BP, sugerez c ali factori (componeni)
au acest efect.22
De asemenea, interesant este observarea unei legturi ntre excesul ponderal
i tulburri ale sistemului nigro-striatal i implicit riscul de BP. Concluziile unui
studiu au artat c grosimea esutului celular subcutanat n regiunea tricipital
este direct proporional cu riscul de BP.23
S-a studiat relaia dintre sindroamele depresive i BP. Un studiu retrospectiv
pe numr mare de pacieni a pus n eviden frecvena semnificativ mai mare a
BP la pacienii care au suferit de depresie n antecedente.24
Patofiziologie
1. Dopamina
Sintetizat n special la nivelul neuronilor dopaminergici (dar i n alte structuri) din L-tirozin, via L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin (levodopa), dopamina
(DA) este concentrat n vezicule intracelulare. n condiii fiziologice DA este
eliberat prin mecanisme Ca-dependente n fanta sinaptic unde se leag fie
de receptorii dopaminergici postsinaptici fie de autoreceptorii situai la nivelul
membranei presinaptice. Inactivarea DA se produce prin mecanisme multiple:
Recaptare n terminalele dopaminergice i depozitarea ei n vezicule (posibilitate de reutilizare rapid),
Inactivare enzimatic:
Monoamino-oxidaza tip B (MAO-B), enzim prezent la nivel mitochondrial
Catecol-O-metil-transferaza, enzim activ preponderent la nivelul
celulelor gliale
Principalul metabolit al DA este acidul homovanilic.
2. Rolul dopaminei
Elementul patologic caracteristic BP este pierderea neuronilor dopaminergici
din substana neagr, pars compacta (SNc). Se consider c simpromatologia de-
20 /
vine manifest cnd aceast pierdere depete 70%. Acest proces declaneaz
o serie de mecanisme de compensare (multe dintre acestea incomplet elucidate):
Creterea ratei de sintez respectiv eliberarare a DA de ctre terminalele
dopaminergice nc viabile,
Scade rata de inactivare a DA,
Prin scderea numrului de terminale dopaminergice, scade i numrul
locus-urilor de recaptare a DA,
DA ajuns n spaiul extracelular difundeaz la distane mai mari i
persist pe o perioad mai lung (posibilitate de a stimula receptori dopaminergici mai deprtai dect n condiii normale),
Sintez extraneuronal de DA (n special la nivelul celulelor gliale).
3. Leziunea parkinsonian
Neuronii rmai nc funcionali n SNc prezint corpi Lewy, marca anatomo-patologic specific BP. Aceste incluziuni citoplasmatice eozinofilice au o
structur filamentoas, avnd ca principal constituent -synucleina (situat predominant la periferia incluziunilor, zona central fiind mai bogat n ubiquitin).
Cauza apariiei i acumulri excesive a acestei leziuni rmne necunoscut
(chiar dac alte 70 de proteine filamentoase au fost asociate cu corpii Lewy,
-synucleina este considerat ca avnd rol cheie n patogeneza BP). BP apare
astfel ca o consecin a tulburrii de procesare intracelular a proteinelor.
Nu exist un consens cu privire la semnificaia patologic a corpilor Lewy.
Ei sunt considerai fie rezultatul final al unui proces defensiv euat de izolare
a proteinelor toxice sau din contr, sunt principalii responsabili pentru clearence-ul ineficient al proteinelor aberante, i prin urmare, principala cauz a morii
neuronale. Exist i opinii conform crora sunt doar un epifenomen inofensiv
i un marker al afectrii celulare. Prezena corpilor Lewy n regiuni corticale n
care nu s-a evideniat pierdere neuronal (de exemplu, n neocortex) i prezena
lor ntr-un numr relativ mare de pacieni vrstnici care nu au prezentat semne
parkinsoniene, sugereaz c simpla prezen a acestor incluziuni nu este suficient pentru a produce moarte celular.25
Dei corpii Lewy sunt descrii n BP, recent au fost identificai i n alte afeciuni neurodegerative mai rare. Prototipul acestora este demena cu corpi Lewy
(DLB), care se difereniaz de BP idiopatic prin rspndirea (cortical i subcortical) a corpilor Lewy i apariia precoce a demenei.2
n literatura ultimilor ani apare i noiunea de corpi Lewy incidentali, descrii la pacieni decedai n urma unor afeciuni extracerebrale i care nu prezentau simptome neurologice. Semnificaia acestor leziuni nu este cunoscut.25
4. Stadializarea Braak
Cercetrile ultimilor ani par s revoluioneze cunotiinele noastre despre localizarea i diseminarea n timp a leziunilor caracteristice BP. Astfel Braak i
colab. n 2004 au formulat teoria conform creia BP nu ncepe n SN cum s-a
presupus pn atunci, ci la nivelul bulbului olfactiv respectiv nucleul dorsal al
nervului vag, apoi urmeaz diseminarea spre celelate zone afectate: locus coeruleus, nuclei raphe-ului, ganglionii bazali (cnd simptomatologia devine manifest). Propagarea procesului patologic spre regiunea frontal este responsabil
pentru declinul cognitiv respectiv demen. Studii ulterioare susin doar parial
acest pattern de propagare a leziunilor (au fost raportate studii n care cazurile
care nu se ncadreaz n acest mod de progresie a bolii atinge 47%!). De altfel,
nsui Braak recunoate c exist excepii de la modelul propus (n studiul su de
referin 19 cazuri din 301).25
O alt ipotez, mai controversat, propune ca punct de start pentru BP plexul
mesenteric sau alt localizare. Astfel s-ar explica polimorfismul parkinsonismului premotor: pierderea simului olfactiv, constipaia, fragmentarea somnului,
tulburrile de faz REM etc.2
Patogenez
1. Stresul oxidativ
Este unanim acceptat faptul c stresul oxidativ are o importan deosebit n
iniierea i meninerea proceselor fiziopatologice care stau la baza BP.27,28 Stresul
oxidativ (cea mai investigat ipotez pentru etiologia BP) presupune deplasarea
proceselor biochimice intracelulare spre o oxidare excesiv i epuizarea rapid
a mecanismelor reductoare compensatorii, fenomene care duc spre peroxidare
lipidic i n final la moarte celular. Radicalii liberi (specii reactive de oxigen,
cum ar fi radicalul superoxid, oxidul nitric i n special radicalul hidroxil) au att
efect citotoxic direct, ct i efect toxic asupra complexului mitochondrial I, deci
augmenteaz peroxidarea lipic.
Exist i n condiii fiziologice un declin progresiv care afecteaz att neuronii din SNc ct i coninutul de DA al ganglionilor bazali; declin care se
accentueaz odat cu vrsta. Se consider c n BP simptomele devin manifeste
cnd se pierd 70-80% din neuronii dopaminergici striatali i 50% din neuronii
dopaminergici din SNc.
Analize postmortem au estimat c rata pierderii celulare n SNc este de aproximativ 5% pe decad. Numrul de celule nigrice n BP sunt reduse cu aproxi-
22 /
mativ 50% la instalarea simptomatologiei (comparativ cu martori de aceeai vrst), i odat cu agravarea bolii apare o progresie exponenial a morii celulare.
Investigaii moderne de neuroimagistic funcional (PET i SPECT) au artat
o rat mai mare a declinului dopaminergic striatal (pn la 12% pe an), dar i
aceste studii au estimat c este nevoie de 4-5 ani de evoluie a bolii ca simptomatologia s devin manifest.28
Cercetrile ultimilor ani s-au concentrat asupra stresului oxidativ care interacioneaz cu disfuncia mitochondrial, disfuncia UPS (ubiquitin-proteasome
system), excitotoxicitatea, perturbarea balanei calciului, inflamaia i apoptoza.
Aceste fenomene se amplific reciproc ntr-un cerc vicios al toxicitii care duc
la disfuncii neuronale i n final la moarte celular.2
SNC este caracterizat de o vulnerabilitate excesiv n faa stresului oxidativ.
Explicaiile acestui fapt ar fi:
n SNC exist cantiti mari de lipide polinesaturate (componente membranare, totodat substratul peroxidrii lipidice);
nevoia i utilizarea de oxigen de ctre SNC este foarte mare;
SNc are concentraii crescute de ioni de Fe (cu efect catalizator asupra
proceselor oxidative);
SNC dispune de un numr redus de mecanisme scavenger mpotriva
radicalilor liberi;
capacitatea de regenerare limitat a SNC.
Exist totui mecanisme defensive mpotriva radicalilor liberi. Acestea sunt:
enzime catalizatoare ale produilor oxidativi: superoxid-dismutaza, glutation-peroxidaza (GSH) i catalaza;
substane neutralizante de radicali liberi, de exemplu vitamina C;
oxigenul molecular, care este inactiv;
depozitarea fierului n forme inactive (ferritina, transferrina).
Creterea stresului oxidativ n BP este susinut de urmtoarele evidene:
creterea peroxidrii membranare la nivelul SNc; creterea nivelelor carbonyl n toate regiunile creierului;
creterea nivelului acidului tiobarbituric (rezultatul produilor secundari ai peroxidrii lipidelor) nsoit de scderea nivelului de acizi grai
polinesaturai (substratul peroxidrii);
creterea 8-hidroxi-2-deoxi-guanozin (indicator al lezrii ADN-ului indus de radicali liberi de oxigen);
scderea activitii unor enzime ale catabolismului fosfolipidic n SN (sugernd un turn-over fosfolipidic ncetinit, fiind astfel diminuat capacitatea de reparare rapid a leziunilor oxidative ale membranei).2,29
2. Disfuncia UPS (ubiquitin-proteasome system)

UPS reprezint o cale complex de identificare, etichetare i livrare a proteinelor nedorite ctre sistemul proteasomic 26/20S pentru a fi procesate. Recent au fost identificate proteine care inhib acest sistem. Acestea par a regla
activitatea proteasomic i previn distrucia excesiv a proteinelor eseniale.
Alterarea capacitii UPS de a elimina proteinele nedorite este considerat
un factor important n patogeneza BP. Studii in vitro (pe celule mesencefalice)
au demonstrat c inhibarea sistemului UPS duce la degenerarea neuronilor dopaminergici n paralel cu acumularea de incluziuni care conin -synuclein i
ubiquitin. Un efect sinergic a fost demonstrat n condiiile asocierii stresului
oxidativ. Un recent studiu in vivo a dovedit relaia direct ntre inhibarea UPS i
acumularea -synucleinei respectiv degenerarea nigro-striatal. Dup injectarea
intrastriatal unilateral de lactacystin (inhibitor proteasomic selectiv), s-a produs o degenerare progresiv a neuronilor dopaminergici din SNc ipsilateral i
apariia incluziunilor de -synuclein.
n prezent se consider c declinul activitii UPS datorit unor factori de
mediu sau genetici ar putea sta la baza pierderii ireversibile a neuronilor dopaminergici.2
3. Disfuncia mitochondrial
Studii anatomo-patologice au demonstrat n creierul pacienilor cu BP o scdere important a activitii complexului I. n SNc. Acest defect nu a fost descris
n alte zone cerebrale, a fost ns semnalat la nivelul trombocitelor, fibroblatilor
respectiv fibrelor musculare (importana acestor modificri nu se cunoate).
Primele cunotiine legate de disfuncia mitochondrial s-au decantat n urma
studierii efectului MPTP. Metabolitul acestuia, MPP+ (metil-phenil-piridin) este
o neurotoxin puternic; fiind preluat activ de celulele dopaminergice din SNc
i acumulat la nivel mitochondrial, exercit un puternic efect specific de inhibare al lanului respirator (NADH CoQ1 reductaz), conducnd la scderea produciei de ATP i la generarea de specii reactive de oxigen.1
Analiza activitii lanului respirator n creierul parkinsonian arat o diminuare cu 37% a activitii complexului I, n timp ce activitatea complexelor II, III
i IV nu par a fi afectate. Nu toi pacienii cu BP prezint totui aceast tulburare
i nu se cunoate gradul de afectare necesar pentru producerea acestui defect
bioenergetic.2
4. Excitotoxicitatea
n creierul normal, nivelul aminoacizilor excitatori este pstrat la un nivel
subtoxic (preluare i inactivare rapid de ctre neuroni i celulele gliale). Dis-
24 /
funcia mitochondrial secundar diminuar activitii complexului I duce la un

defect bioenergetic al celulelor dopaminergice din SN. Ca urmare scade dramatic capacitatea de a menine potenialul de membran; canalele ionice voltajdependente NMDA sunt mai uor activate, fenomene care duc n final la moarte
celular.2
5. Inflamaia
Examinrile imunhistochimice n BP au pus n eviden activarea microgliei
i a complementului n zonele cerebrale afectate, fiind astfel dovedit prezena
inflamaiei cronice n BP. Un studiu a demonstrat nivele crescute ale citokinelor
inflamatorii i a factorului de necroz tumoral (TNF-), iar studiile cu MPTP
au artat c semnele inflamaiei persist la muli ani dup expunerea la toxic.
Inflamaia poate deopotriv genera sau contribuie la stresul oxidativ. Cel mai
important mecanism studiat este generarea i eliberarea de ioni superoxid.
S-a demonstrat de asemenea activarea microgliei n prezena agregatelor
de -synuclein extracelular. Suplimentar, activarea microgliei i fagocitarea
agregatelor de -synuclein duce la activarea NADPH oxidazei i la generarea
de specii reactive de oxigen (ROS). Aceste studii sugereaz c afectarea neuronilor nigrali produce eliberarea (exocitoza) agregatelor de -synuclein n SN.
Acest proces duce la activare microglial i producie de mediatori proinflamatori, fenomene ce concur la persistena i avansarea proceselor neurodegenerative din BP.2
6. Apoptoza
Modalitatea principal prin care se produce moartea neuronilor n afeciunile
neuro-degenerative este procesul de apoptoz, un proces unic de moarte celular
(fundamental diferit de necroz !).
Procesul de necroza presupune o afectare sever i rapid (traum termic,
fizic sau chimic) n urma creia se produce edem mitochondrial i celular. Urmtoarea secven este fragmentarea citoscheletal iar ultimul episod este afectarea nucleului.
Apoptoza n schimb este un proces secvenial, care ncepe cu condensarea
cromatinei i reducerea volumului celular. Ulterior se formeaz corpusculi apoptotici (fragmente de nucleu i citoplasm, acoperite de membran celular) care
sunt expulzai din celul, fiind fagocitate de celulele indemne din jur. Mitochondriile morfologic nu se schimb. n fazele avansate de boal, majoritatea
celulelor prezint semne caracteristice de degradare a ADN-ului nuclear.
Apoptoza poate fii indus n culturi de celule dopaminergice prin suprimarea
factorilor trofici.
Rolul apoptozei n afeciunile neuro-degenerative a fost demonstrat prin expunerea culturilor neuronale la o serie de condiii caracteristice acestor afeciuni,
toate acestea ducnd la moarte celular prin apoptoz:
depleie GSH
inhibarea cronic a superoxid-dismutazei
fragmente de -amiloid
ischemia
dopamina
Concluzii
n ciuda progresului extraordinar al neurotiinelor, etiopatogenia BP rmne
n continuare un mister. Exist multiplii factori care interacioneaz, respectiv
multiple procese care influeneaz sau contribuie la patogeneza BP. Stresul oxidativ, UPS i disfuncia mitochondrial, excitotoxicitatea i inflamaia par s
joace un rol important n degenerarea progresiv a neuronilor dopaminergici.
Factorii genetici i de mediu se presupune c au un impact adiional.2,30
Noi teorii prind contur n literatura ultimului an. Astfel, Hawkes i Braak,
pornind de la pattern-ul lansat de cel din urm, susin ipoteza double hit:
un agent transmisibil (virus neurotrop?) penetreaz n SNC via bulbul olfactiv,
respectiv prin intermediul secreiilor nasale ajunge n stomac, ulterior n plexul
Meissner iar n final n mduv.25
O alt ipotez revoluionar propune pentru progresia proceselor patologice
din BP mecanisme prion-like (Olanow i Prusiner). Argumentul principal al
acestei teorii este propagarea de tip host-to-graft (evidenierea corpilor Lewy
n celulele fetale transplantate care au supravieuit mai muli ani).31
Bibliografie selectiv
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Trczy M, Takts A. Parkinson-szindrma. Springer Hungarica, Budapest, 1994: 13142.

Cheryl H. Waters Diagnosis and Management of Parkinsons Disease, Professional
Communications, Inc. 2008: 11-250.
Kobayashi H, Krger R, Markopoulou K, et al. Haploinsufficiency at the -synuclein
gene underlies phenotypic severity in familial Parkinsons disease. Brain 2003; 126
Part 1: 32-42.
Mechler F. A mozgszavarok genetikja. In: Takts A (ed). Parkinson-kr s egyb
mozgszavarok, Melania Kiad, Budapest, 2001: 45-57.
Mouradian MM. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson disease. Neurology 2002; 58: 179-185.
Borbly K. Kpalkot vizsglatok mozgszavarokban. In: Takts A (ed). Parkinson-kr
s egyb mozgszavarok, Melania Kiad, Budapest, 2001: 89-108.
26 /
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, et al. Alpha-synuclein cortical Lewy- bodies correlate with dementia in Parkinsons disease. Neurology 2000; 54: 1916-1920.
Kobayashi H, Krger R, Markopoulou K, et al. Haploinsufficiency at the -synuclein
gene underlies phenotypic severity in familial Parkinsons disease. Brain 2003; 126
Part 1: 32-42.
Tan EK, Chai A, Teo YY, et al. Alpha-synuclein haplotypes implicated in risk of
Parkinsons disease. Neurology 2004; 62: 128-131.
Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Tsuboi Y, et al. Autosomal dominant parkinsonism associated
with variable synuclein and tau pathology. Neurology 2004; 62: 1619-1622.
Hedrich K, Marder K, Harris J, et al. Evaluation of 50 probands with early-onset
Parkinsons disease for Parkin mutations. Neurology 2002; 58: 1239-1246.
Nisipeanu P, Inzelberg R, Abo Mouch S, et al. Parkin gene causing benign autosomal
recessive juvenile parkinsonism. Neurology 2001; 56: 1573-1575.
Portman AT, Giladi N, Leenders KL, et al. The nigrostriatal dopaminergic system in
familial early onset parkinsonism with parkin mutations. Neurology 2001; 56: 17591761.
Rawal N, Periquet M, Lohmann E, et al. New parkin mutations and atypical phenotypes
in families with autosomal recessive parkinsonism. Neurology 2003; 60: 1378-1380.
Jenner P. The MPTP-treated primate as a model of motor complications in PD: Primate
model of motor complications. Neurology 2003; 61 (Suppl. 3): S4-S11.
Chen RC, Chang SF, Su CL, et al. Prevalence, incidence, and mortality of PD: A doorto-door survey in Ilan County, Taiwan. Neurology 2001; 57: 1679-1686
Hernn MA, Checkoway H, OBrien R, et al. MAOB intron 13 and COMT codon 158
polymorphisms, cigarette smoking, and he risk of PD. Neurology 2002; 58: 1381-1387.
Borghi R, Giliberto L, Assini A, et al. Smoking and Parkinsons disease in twins. Neurology 2002; 58: 581-588.
Ascherio A, Chen H, Schwarzschild MA, et al. Caffeine, postmenopausal estrogen, and
risk of Parkinsons disease. Neurology 2003; 60: 790-795.
Ragonese P, D Amelio M, Salemi G, et al. Risk of Parkinson disease in women: Effect
of reproductive characteristics. Neurology 2004; 62: 2010-2014.
Mattson MP. Will caloric restriction and folate protect against AD and PD? Neurology
2003; 60: 690-695.
Zhang SM, Hernn MA, Chen H, et al. Intakes of vitamins E and C, carotenoids, vitamin supplements, and PD risk. Neurology 2002; 59: 1161-1169.
Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Midlife adiposity and the future risk of
Parkinsons disease. Neurology 2002; 59: 1051-1057.
Schuurman AG, van den Akker M, Ensinck KTJL, et al. Increased risk of Parkinsons
disease after depression: A retrospective cohort study. Neurology 2002; 58: 1501-1504.
Andrew J. Lees. The Parkinson chimera. Neurology 2009; 72: S2-S10.
Migliore L, Petrozzi L, Lucetti C, et al. Oxidative damage and cytogenetic analysis in
leukocytes of Parkinsons disease patients. Neurology 2002; 58: 1809-1814.
Perju-Dumbrav L. Strategii terapeutice moderne n boala Parkinson. Ed. Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj Napoca 2002: 21-200.
Marek K, Innis R, van Dyck C, et al. 123]-CIT SPECT imaging assessment of the rate
of Parkinsons disease progression. Neurology 2001; 57: 2089-2094.
Jenner P, Olanow CW. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinsons disease.
Neurology 1996; 47 (Suppl. 3): S161-S170.

30. Bjenaru O. (ed.) Ghiduri de diagnostic i tratament n neurologie. Ed.Amaltea 2005
31. Li JY, Englund E, Holton JL, et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with
Parkinsons disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med 2008; 14:501503
COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE

BOLII PARKINSON
COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE BOLII PARKINSON

UMF Carol Davila Bucureti - Spitalul Universitar de Urgen Bucureti
Catedra i Clinica de Neurologie
Boala Parkinson idiopatic (cu apariie sporadic) este o afeciune

neurodegenerativ cu etiologie necunoscut, asemntoare din punct de vedere
al manifestrilor clinice i rspunsului la medicaia dopaminergic cu o serie
de forme de parkinsonism cu determinism genetic bine identificat (cel puin
13 entiti descrise pn n prezent). Numitorul comun, sub aspect patologic
al acestor afeciuni l constituie apariia unor anomalii n procesarea unor
diferite proteine celulare, care direct sau indirect duc la apariia unor depozite
intracelulare ce conin alfa-synucleina care se gsesc ntr-o form de incluziuni
celulare eozinofile descrise n microscopia optic sub denumirea de corpi Lewy
(n cele mai multe cazuri, dar nu i n toate formele genetice); aceste acumulri
proteice determin un efect citotoxic i disfuncie mitocondrial care antreneaz
creterea stresului oxidativ i activarea cilor care duc la moarte neuronal
prin apoptoz. Pe baza identificrii postmortem n seciuni groase de creier a
depunerilor crescute de alfa-synuclein, corelat cu istoricul clinic al pacienilor,
neuropatologul german Heiko Braak1 a demonstrat faptul c boala Parkinson
este o afeciune progresiv multifocal al crei debut lezional precede cu muli
ani debutul sindromului motor caracteristic, primele leziuni din sistemul nervos
central aprnd n nucleul dorsal al vagului (din bulbul rahidian) i n tuberculii
olfactivi, cu extindere ulterioar (printr-un mecanism nc nu foarte bine precizat,
dar exist date recente care susin ipoteza unei transmiteri intercelulare, de la
o structur la alta a proteinelor anormale, precum alfa-synucleina modificat
patologic) ctre alte structuri rostrale din trunchiul cerebral, diencefal, sistemul
limbic i n cele din urm neocortex. n momentul de fa ns, sunt din ce n ce
mai multe date i opinii ale experilor care susin c iniierea procesului patologic
are loc n afara sistemului nervos central, i anume n plexurile vegetative de la
nivelului peretelui tubului digestiv, extensia fcndu-se ulterior spre SNC prin
bulbul rahidian, calea de legatur fiind nervul vag. n cadrul acestui proces de
extensie lezional, afectarea pars compacta din substana neagr (cu pierderea
de neuroni dopaminergici i scderea cantitii de dopamin eliberat la nivelul
neostriatului) apare abia ctre sfritul stadiului III evolutiv (Braak), cnd apar
i primele semne clinice caracteristice parkinsonismului motor care permit
diagnosticul clinic de boal Parkinson.
O consecin a acestor descoperiri o constituie demonstrarea faptului c boala
Parkinson nu se datoreaz doar disfunciei dopaminergice din circuitul nigro-striat,
32 /
ci i leziunilor din alte sisteme dopaminergice din SNC (n particular mezo-limbic

i mezocortical) i din sistemul nervos periferic (plexul mienteric din peretele
tubului digestiv, structurile dopaminergice de la nivelul sistemului cardiovascular,
renal etc.) precum i afectrii a numeroase structuri non-dopaminergice (din
trunchiul cerebral, paleostriatul ventral, diencefal, neocortex). Pe de alt parte,
aa cum deja este cunoscut din neurofiziologie, circuitele nigro-striate nu au
doar funcii motorii; ele sunt organizate n circuite segregate att somatotopic
ct i funcional i n afar de circuitele motorii s-au identificat circuite similare
care intervin n realizarea funciilor cognitive, vizuo-spaiale i de control al
oculomotricitii, afective i de control al impulsurilor comportamentale (n
special legate de mecanismul de recompens i nvare prin asociere). Aceste
date nu numai c nu vin n contradicie cu datele clinice, dar dimpotriv explic
observaiile clinice mai vechi c pe de o parte nu toate semnele motorii pot fi
explicate prin leziuni dopaminergice nigrale (precum tulburrile de echilibru,
parial tremorul, s.a.), iar pe de alt parte nu toate manifestrile disfunciilor
dopaminergice sunt de tip motor (ci apar i tulburri cognitive, de dispoziie,
psihotice, senzitive, vegetative), i nu n ultimul rnd c exist i manifestri
clinice determinate de disfuncii ale altor structuri cerebrale i sisteme de
neurotransmisie (de tip noradrenergic, serotoninergic, glutamatergic, colinergic,
s.a), precum tulburrile de somn, o parte dintre tulburrile cognitive, de dispoziie,
vegetative, s.a.
Pe lng toate acestea, ne confruntm n ultimii peste 50 ani i cu manifestri
ale bolii Parkinson care nu fac parte din istoria natural a bolii, dar care sunt
frecvent ntlnite deoarece ele sunt induse de nsui tratamentul simptomatic al
bolii bazat n esen pe o stimulare dopaminergic, care din pcate ns nu poate
reproduce modalitile biologice de stimulare dopaminergic continu, tonic
i adaptat nevoilor funcionale i metabolice normale ale circuitelor neuronale
particulare implicate n procesarea la nivel celular i de reele neuronale a
informaiilor pe care le utilizeaz n mod specific. Abia n ultimii ani, datele
cercetrilor n neurobiologie ne ajut s ncepem s nelegem rolul normal al
dopaminei n meninerea i controlul neuroplasticitii normale i s ncepem
s cunoatem (i mai mult s intuim i s emitem ipoteze de lucru !) alterrile
fenomenelor de neuroplasticitate la nivelul reelelor neuronale corticale i din
ganglionii bazali supuse fenomenelor patologice de tip neurodegenerativ, induse
de nsei tratamentele cu beneficiu simptomatic pe de o parte, dar responsabile
pe de alt parte de manifestrile clinice generate de aceste perturbri n funcia
reelelor neuronale, uneori redutabile precum fluctuaiile motorii i non-motorii,
diskineziile i tulburrile de control al impulsurilor comportamentale.
Recent, tulburrile non-motorii din boala Parkinson au fost sistematizate2,
dup cum urmeaz:
1. Simptome neuropsihiatrice: depresie, apatie, anxietate, anhedonie,

hipoprosexie, halucinaii, iluzii, delir, demen, comportament obsesiv
(cel mai adesea indus de unele medicamente), comportament stereotip
repetitiv (punding), confuzie, delirium (cel mai adesea indus de
medicaie), atacuri de panic.
2. Tulburri de somn: sd. picioarelor nelinitite i de micri periodice
ale membrelor, tulburarea comportamental de somn REM, pierderea
atoniei somnului REM, tulburri motorii n stadiile NREM, somnolena
diurn excesiv, visele cu un coninut foarte dinamic, insomnia, tulburri
respiratorii de somn.
3. Simptome vegetative (disautonome): tulburri vezicale urinare
(imperioase, frecvente, nicturie), de sudoraie, hipotensiune arterial
ortostatic, cderi determinate de aceasta din urm, dureri toracice
constrictive, disfuncii sexuale, hipersexualitate (adesea indus de
tratamentul medicamentos), disfuncie erectil, uscciunea ochilor.
4. Simptome gastro-intestinale (n mare parte, dar nu n exclusivitate
fac parte dintre tulburrile vegetative): hipersalivaie (de fapt fals
hipersalivaie, deoarece pacientul nu nghite saliva normal), aguesie,
disfagie i acumularea alimentelor n cavitatea bucal (choking), reflux
alimentar, vrsturi, constipaie i evacuare intestinal nesatisfctoare,
incontinen fecal.
5. Simptome senzitive: dureri, parestezii, tulburri olfactive.
6. Alte simptome: oboseal, diplopie, vedere nceoat, seboree excesiv,
pierdere n greutate, cretere n greutate (de obicei indus de tratament).
Se observ n aceast clasificare multe suprapuneri ntre simptome avnd
o patogenie complex (n care se intric tulburri vegetative cu cele de
comportament i/sau senzitive, cele legate de evoluia natural a bolii cu cele
induse de medicamente etc.), astfel c n afara unui inventar aproape complet
de simptome non-motorii nu considerm c aceast clasificare are o baz
fiziopatologic i semiologic foarte riguroas, motiv pentru care nu o vom
utiliza n continuare. Mai mult dect att, unele dintre aceste simptome legate de
evoluia natural a bolii i pot schimba caracteristicile clinice la pacienii tratai
cu medicamente dopaminergice, cptnd un caracter fluctuant ntre strile de
on i off, n particular n cazul manifestrilor non-motorii de wearing-off,
categorie alctuit3 din:
1. Simptome senzitive: durere, parestezii, hipoestezie, akathisie, oboseal
2. Simptome neuro-psihiatrice: anxietate, paranoia, halucinaii, depresie,
panic, tulburri cognitive
3. Simptome vegetative: paloare, variaii ale TA, dispnee, tahicardie,
hipersudoraie, hiperemie facial, midriaz, fals hipersecreie salivar,
34 /
disfagie, eructaii, meteorism abdominal, polakiurie i alte tulburri de

miciune.
n acest context, voi ncerca n cele ce urmeaz s fac o trecere n revist a
manifestrilor non-motorii ntlnite n boala Parkinson pornind de la o ncadrare
a lor semiologic i explicate pe o baz fiziopatologic, n msura n care datele
cunoscute n prezent permit astfel de explicaii. De la bun nceput trebuie fcut
precizarea c i aceste tulburri, ca de altfel i tulburrile motorii, pot fi ncadrate
n dou categorii:
- manifestri non-motorii n relaie cu evoluia natural a bolii;
- manifestri non-motorii induse de tratamentul specific bolii Parkinson.
A. Tulburrile afective
1. Depresia, anxietatea i anhedonia
O cercetare pe Medline ne va arta date foarte variabile privind prevalena
depresiei n boala Parkinson, cu variaii ntre 7 i 70% n funcie de metodologia
de studiu i de criteriile de diagnostic folosite. Majoritatea experilor n domeniu
sunt ns de acord c probabil mai mult de jumtate dintre bolnavii cu aceast
maladie au o tulburare depresiv (mergnd de la distimie pn la o tulburare
sever) aprut mai devreme sau mai trziu n cursul bolii. n particular trebuie
subliniat c tulburarea depresiv poate preceda apariia semnelor motorii n pan
la 43% dintre cazuri, mai ales la tineri cu istoric familial de boal Parkinson4. n
acest context merit subliniat faptul c nu s-a observat o corelaie linear ntre
stadiul de boal i momentul de apariie i severitatea depresiei.
Un aspect important al apariiei depresiei la aceti pacieni este acela c
altereaz semnificativ calitatea vieii cotidiene a acestor bolnavi, mai ales cnd
se asociaz i unor disfuncii motorii importante. Momentul apariiei depresiei
n boala Parkinson poate genera i o serie de capcane de diagnostic, deoarece
uneori parkinsonismul motor dominat de hipokinezie i cu masca facial tipic
bolii poate simula depresia (fr ca n realitate tulburarea depresiv s fie
ntotdeauna prezent), n alte situaii prezena real a depresiei la un parkinsonian
poate simula o demen, iar n alte cazuri prezena unei depresii primare poate
simula tabloul de parkinsonism (fr ca pacientul s aib boala Parkinson).
De aceea se impune ca n toate aceste situaii evaluarea clinic neurologic i
neuropsihologic s fie foarte riguroas deoarece fiecare dintre aceste situaii
nseamn un alt diagnostic, un alt prognostic (i nu trebuie ignorat riscul suicidar
al depresiei primare !) i un alt tratament de care depinde n mod decisiv soarta
pacientului. Dei aparent apropiat de depresie, anhedonia frecvent asociat
bolii Parkinson, este o tulburare afectiv distinct definit ca o incapacitate de a
avea experiena normal a plcerii fizice i/ sau sociale. Pacienii cu anhedonie
i pierd de aceea n mare msur motivaia pentru o serie de activiti normale

inclusiv pentru interaciunile sociale, au o scdere a capacitii de concentrare
(care se poate aduga la hipoprosexia indus direct de disfuncia frontal) i
o scdere a iniiativei (care se poate asocia i amplifica disfuncia executiv
indus de alterarea dopaminergic mezocortical) precum i un interes sczut
pentru activitile obinuite care n general fac plcere omului sntos (activitate
sexual, o alimentaie preferat, etc.). La pacienii cu boala Parkinson, anhedonia
interfer cel mai adesea cu manifestri induse de depresie precum pierderea stimei
eu-lui, pierderea apetitului, pierderea speranei, pesimism, apariia sentimentelor
de devalorizare a sinelui, sentimentului de vinovie, de gnduri recurente despre
moarte i suicid, tulburri de somn (agravate de depresie, care se adug adesea
la tulburrile de somn induse de leziunile caracteristice bolii nsei). O meniune
aparte trebuie fcut cu privire la riscul suicidar; acest risc exist i n boala
Parkinson dar este mai mic dect frecvena i persistena ideaiei suicidare n
aceast boal, probabil i datorit coexistenei unei anxieti marcate care induce
n contrabalans fric de moarte. Cu toate acestea, insistm asupra faptului c la
pacientul cu boala Parkinson i depresie, tratamentul antidepresiv trebuie instituit
ct mai repede, mai corect i mai susinut deoarece riscul suicidar nu este de
neglijat, mai ales n boala cu debut juvenil5. Un aspect particular al tulburrilor
afective parkinsoniene este acela c n cazul pacienilor tratai (cel mai adesea
cu levodopa) pot s apar fluctuaii ale acestora induse de tratament, de obicei cu
depresie accentuat aparent fr motiv, anxietate cu sau fr tulburri de panic,
mai frecvent n perioada de off, care dispar sau se amelioreaz semnificativ la
intrarea n stadiul on indus de administrarea de levodopa. Nu rareori astfel de
fluctuaii afective preced n timp apariia fluctuaiilor motorii, dar cel mai adesea
le nsoesc pe acestea (n mod particular sunt bine caracterizate astzi fluctuaiile
afective asociate perioadei de wearing-off, unde sunt ncadrate n aa numitele
fenomene de wearing-off non-motor).
n schimb, dei mai rar dect aceste manifestri de off, s-au observat uneori
n perioadele de on, manifestri psihiatrice oarecum opuse: episoade maniacale
(cu grandoare, impulsivitate, hipersexualitate, insomnie) sau tulburri psihotice,
care aproape ntodeauna nsoesc diskineziile induse de medicamente. Studiile
anatomo-clinice au stabilit n general corelaii ntre prezena depresiei n boala
Parkinson i degenerescene ale cilor ascendente monoaminergice modulatoare
ale activitii cortexului limbic i orbitofrontal. n particular s-au evideniat
anomalii funcionale n circuitele de recompens, motivaionale i de rspuns
la stres6, care implic att aspectele emoionale ct i pe cele discognitive
induse de depresie. Studii de dozare cantitativ a diferiilor neurotransmitori
implicai n circuitele de modulare a vieii afective n boala Parkinson, au artat
36 /
scderi semnificative ale activitii serotoninergice, noradrenergice dar mai ales

dopaminergice n aria tegmental ventral din mezencefal, nc. caudat, putamen,
nc. accumbens, locus coeruleus, substana neagr, hipotalamusul lateral i
posterior, precum i n cortexul hipocampic, cingulat i orbitofrontal7-12. Toate
aceste date nsumate duc la concluzia c tulburrile afective din boala Parkinson
nu pot fi explicate printr-o singur leziune ci prin alterarea unor multiple sisteme
de modulare a strilor de dispoziie care interfer ntre ele la nivele diferite,
ncepnd cu trunchiul cerebral i pn la nivelul cortexului limbic i neocortexului
fronto-temporal; n acest context lezional se pare c disfuncia dopaminergic
este major i ea confer i cele mai multe dintre particularitile clinice ale
acestor tulburri. De aceea nu este surprinztor c cele mai multe dintre aceste
tulburri se amelioreaz semnificativ, pn la dispariie n unele cazuri, sub
tratament cu agoniti dopaminergici i/ sau levodopa, care constituie prima linie
de tratament n aceast situaie. Dac n aceste condiii tulburrile afective nu se
remit satisfctor se recomand asocierea liniei a doua de tratament constituit de
medicaia antidepresiv (cu meniunea c n situaia utilizrii unui antidepresiv
din clasa SSRI este posibil ca, datorit unor interferene farmacodinamice nc
neelucidate, n rare cazuri sindromul parkinsonian s se agraveze, situaie n care
antidepresivul trebuie schimbat cu un altul aparinnd altei categorii chimice;
de asemenea dei formal asocierea unui SSRI cu un inhibitor de MAO-B este
contraindicat datorit riscului de sindrom serotoninergic i n foarte rare cazuri
chiar de apariie a unor tulburri severe asemntoare sindromului neuroleptic
malign13 care pot avea consecine severe care s pun n pericol viaa pacientului,
cel puin n cazul asocierii rasagilinei cu un antidepresiv SSRI studiile clinice nu
au confirmat aceasta supoziie14,15).
Boala Parkinson cu depresie este o contraindicaie pentru tratamentul prin
stimulare cerebral profund (DBS), acesta fiind unul dintre motivele pentru care
nainte de a se decide acest tip de intervenie terapeutic trebuie fcut o evaluare
neuropsihologic foarte riguroas. Mai mult dect att, datele comunicate n
literatur sunt contradictorii n ceea ce privete acest tip de tratament i depresia,
n multe dintre aceste studii relevndu-se faptul c DBS pentru tratamentul bolii
Parkinson agraveaz depresia, tulburrile de atenie i disfunciile mnestice16-19.
B. Tulburrile cognitive
Este demonstrat astzi faptul c n boala Parkinson, n general nu de la debutul
clinic, tulburrile cognitive sunt frecvent prezente, mergnd de la tulburri
de integrare vizuo-spaial pn la disfuncie executiv, tulburri de nvare
i demen. Aceste tulburri nu sunt neateptate avnd n vedere implicarea
profund a ganglionilor bazali i circuitelor dopaminergice cerebrale n
realizarea funciilor cognitive. Aa cum artm mai sus, ntre circuitele segregate
care se nchid n striat exist cel puin dou care implic scoara prefrontal
(unul pentru partea sa dorso-lateral, altul pentu cea medial i bazal) cu rol n
funciile executive, care sunt eseniale pentru formularea deciziilor pornind de
la integrarea diferitelor tipuri de informaie. n aceste circuite nc. caudat ocup
un loc central, ca i nc. accumbens. Datorit acestor circuite, ganglionii bazali
intervin n pstrarea i integrarea informaiilor, focalizarea ateniei, programarea
i organizarea comportamentului direcionat ctre o anumit int propus
(circuitul care se nchide n scoara prefrontal dorso-lateral), n decizia i
organizarea comportamentului generat de informaii din sfera afectiv (circuitul
care se nchide n scoara orbito-frontal) i n motivaie, focalizarea ateniei
i sesizarea erorilor determinate de mecanismele de recompens (circuitul
care implic partea anterioar a scoarei girusului cingulat n relaie cu nc.
accumbens). n plus, date foarte recente au evideniat rolul fundamental pe care
l are dopamina din sistemele mezo-cortical i mezo-limbic n facilitarea acestor
funcii i mai ales n realizarea neuroplasticitii corticale i la nivelul tuturor
structurilor din ganglionii bazali (prin circuitul nigro-striat) prin stimularea
tonic a receptorilor dopaminergici extrasinaptici care determin realizarea
echilibrului ntre fenomenele de LTP (long-term potentiation) i LTD (longterm depression) condiie obligatorie i necesar pentru normalitatea funciei
sistemelor de semnalizare intracelular. n acest proces complex, la nivelul
tuturor acestor structuri activitatea de modulare dopaminergic interacioneaz
cu cea colinergic n controlul funciei normale a sinapselor glutamat-ergice i
gaba-ergice eseniale n realizarea proceselor cognitive (inclusiv procesele
mnestice, de nvare i decizionale).
n boala Parkinson, tulburrile cognitive apar insidios i la mai mult de 1
an fa de apariia parkinsonismului motor (element definitoriu de difereniere
clinic ntre boala Parkinson i boala difuz cu corpi Lewy20,21), mbrcnd uneori
tabloul clinic de tulburare cognitiv moderat (MCI) de regul non-amnestic
cu profil de tip subcortical (afectare de tip disexecutiv asociat cu tulburri
de atenie, disfuncie vizuo-spaial cu tulburri de construcie i tulburri de
memorie mai tardive de tip subcortical vezi mai jos). Tulburrile de memorie
n boala Parkinson, spre deosebire de cele de tip alzheimerian, se caracterizeaz
prin dificulti de evocare a informaiilor i mai puin de codare i stocare a lor;
este afectat i memoria verbal dar i cea vizual, dar mai puin dect n boala
Alzheimer. Tulburrile de atenie pot avea un caracter fluctuant, mai puin evident
dect n cazul bolii difuze cu corpi Lewy, dar mai evident dect n boala Alzheimer.
Disfuncia executiv se manifest prin dificulti de a gsi soluiile optime n
rezolvarea de diferite probleme, inclusiv cele care apar n activitatea cotidian
determinat de dificulti n procesul deciziei care implic scoara prefrontal
38 /
(vezi mai sus), la care se asociaz apoi dificulti n formularea de concepte i

care cu timpul fac din ce n ce mai dificil viaa profesional, social i chiar
familial. Se consider c i tulburrile de fluen verbal (dificulti de iniiere,
perseverarea verbal, alterarea melodicitii verbale) sunt de fapt manifestri ale
disfunciei executive care interfer cu mecanismele limbajului n planul evocrii
i utilizrii cuvintelor cele mai potrivite n raport cu mesajul exprimrii verbale.
Disfuncia vizuo-spaial este mai precoce i mai sever afectat n b.Parkinson
dect n b.Alzheimer (cu excepia stadiilor avansate ale acesteia din urm) i
este consecina alterrii circuitelor cortico-striate implicate esenial n integrarea
vizuo-spaial (care determin alterri vizuo-perceptuale care afecteaz
discriminarea vizual, perceperea micrii n spaiul nconjurtor, percepia
formei obiectelor fr s fie atinse), a celor n relaie cu activitatea oculomotorie
(implicnd alterri de orientare vizuo-spaial) la care probabil se asociaz i
disfuncia executiv (n termenii planificrii i alternanei rspunsurilor). n
planul evalurii neuropsihologice testul ceasului este sever afectat (ca de altfel i
n boala difuz cu corpi Lewy) ca i copierea desenelor.
Toate aceste tulburri cognitive se pot agrava progresiv pn n stadiul de
demen asociat bolii Parkinson, care din punct de vedere patologic corespunde
stadiului VI Braak. n acest stadiu (dar i premergtor lui, fiind considerai ca
factori de predicie ai apariiei acestui tip de demen ntr-o etap anterioar) i
intricat cu disfunciile cognitive, la ceva mai puin de 50% dintre aceti pacieni
pot s apar i tulburri psihiatrice propriu-zise sub form de halucinaii - de
obicei vizuale22, delir (cel mai adesea de tip paranoid), tulburri afective, apatie.
Unele obsevaii clinice au evideniat o posibil corelaie ntre riscul de a dezvolta
ulterior demen i profilul motor iniial al bolii Parkinson cu declin mai rapid
n care apar semnificativ clinic i semne motorii non-dopaminergice asociate
celor de tip dopaminergic: cderi mai frecvente, instabilitate postural, tulburri
de mers (aa-numitul fenotip PIDG postural instability gait disorder); de
asemenea apariia tulburrilor de somn de tip RBD (REM Behaviour Disorder
- tulburare comportamental de somn REM) n stadii mai precoce de boal, pare
s fie un factor de predicie pentru apariia ulterioar a demenei asociate bolii
Parkinson. Grupul de lucru al MDS (Movement Disorders Society) a stabilit o
serie de criterii operaionale care permit diagnosticul de demen asociat bolii
Parkinson (bazate pe caracteristici eseniale, caracteristici clinice asociate, caracteristici care nu exclud diagnosticul dar l fac mai puin probabil, caracteristici
care sugereaz alte condiii sau boli cauzatoare ale sindromului demenial);
aplicnd aceste criterii pot s apar mai multe eventualiti de diagnostic clinic:
demena asociat bolii Parkinson probabil, posibil sau improbabil20. Pentru
diagnosticul bolii difuze cu corpi Lewy se folosesc Criteriile McKeith 200523-25.
Neuroimagistica structural (CT, IRM) nu aduce date specifice n acest stadiu de

boal, dar studiile comparative au pus n eviden un grad de atrofie cerebral
global mai mare dect la pacienii cu boal Parkinson fr demen.
Studiile de perfuzie cerebral prin PET au artat modificri secundare scderii
metabolismului glucozei constnd n perfuzie mai diminuat n ariile asociative
corticale n timp ce n ganglionii bazali s-a observat o hiperperfuzie reactiv
(considerat a fi consecina scderii stimulrii dopaminergice). Mai recent,
studiile PET cu un ligand specific beta-amiloidului (PIB - Intermediarul Pittsburg
B) au adus date extrem de interesante deoarece au evideniat in vivo n creierul
pacienilor cu demen asociat bolii Parkinson o ncrcare crescut nu numai de
alfa-synuclein (vezi studiile lui H. Braak), dar i o ncrcare semnificativ cu
amiloid care nu se regsete i la pacienii cu boala Parkinson fr demen, dar
nu att de important ca n boala difuz cu corpi Lewy (la care gradul de ncrcare
cu amiloid este apropiat de cel al bolnavilor cu maladie Alzheimer)26. Aceste date
imagistice obinute in vivo sunt congruente cu observaiile patologice fcute de-a
lungul mai multor ani, prin studiu sistematic la necropsie, al creierelor obinute
de la pacieni care fuseser diagnosticai n via cu diferite tipuri de demen
neurodegenerativ i/ sau vascular i care au artat c n realitate leziunile de
diferite tipuri (de tip amiloidic, depozite de alfa-synuclein, de tip tau-patie, de
tip vascular) sunt prezente mpreun n proporii diferite de la bolnav la bolnav
i probabil c mpreun particip, cu pondere variabil individual la realizarea
disfunciilor cerebrale manifestate clinic sub forma unui sindrom demenial.
n plan biochimic i al activitii sinaptice, este extrem de interesant
observaia c n demena asociat bolii Parkinson (ca de altfel i n boala difuz
cu corpi Lewy) deficitul de activitate colinergic este semnificativ mai sever
dect n boala Alzheimer (recunoscut ea nsi prin scderea semnificativ a
activitii colinergice corticale), ceea ce explic n bun msur i rspunsul
terapeutic favorabil al pacienilor cu demen asociat bolii Parkinson i a celor
cu boal difuz cu corpi Lewy la inhibitori de colinesteraz (n toate ghidurile
terapeutice, inclusiv n cel al Societii de Neurologie din Romnia, pe baza
recomandrilor experilor MDS, rivastigmina are indicaie de tip IA n aceste
afeciuni). Alturi de deficitul colinergic, de apariia disfunciilor cognitive
din boala Parkinson, i alte tulburri de neurotransmisie la nivel cerebral sunt
responsabile: n primul rnd disfuncia dopaminergic (probabil principala cauz
a disfunciei executive), dar i un deficit noradrenergic, serotoninergic precum i
o perturbare sever a activitii glutamat-ergice27.
C. Tulburrile psihotice n boala Parkinson

Aceste tulburri sunt relativ comune n maladia Parkinson n care apar ns
tardiv n evoluia bolii, de obicei la pacieni cu vrsta mai naintat. Apariia lor
40 /
determin o alterare semnificativ a calitii vieii zilnice a acestor pacieni i

se asociaz cu un prognostic defavorabil; nu rareori sunt un factor de predicie
pentru apariia demenei (vezi mai sus). Ele apar nu numai ca o consecin a
tratamentului antiparkinsonian, aa cum erau interpretate pn nu demult, ci
rezult din interferena ntre modificrile lezionale induse de progresia bolii i
o serie de factori extrinseci, ntre care medicaia utilizat joac un rol important
(mai ales agonitii dopaminergici). Din punct de vedere clinic, aceste manifestri
apar n contextul lipsei de alterare a senzoriului, progreseaz n timp i se
manifest cel mai frecvent sub forma halucinaiilor vizuale, adesea cu nelinite
sau chiar agitaie psihomotorie. Aa cum am artat sunt mai frecvent asociate
cu prezena tulburrilor cognitive / demenei, ca i cu prezena depresiei i a
tulburrilor de somn. O serie de raportri preliminare au ridicat problema unei
poteniale asocieri ntre tratamentul prin DBS i dezvoltarea manifestrilor
psihotice n boala Parkinson28. Tratamentul presupune ajustarea medicaiei
antiparkinsoniene i utilizarea acelor antipsihotice atipice care nu agraveaz
parkinsonismul (clozapine cu indicaie de tip IA i quetiapine cu indicaie
IIB, n ghidurile terapeutice). Observaii recente sugereaz c inhibitorii de
colinesteraz, pe lng ameliorarea disfunciei cognitive i independent de ea,
au i efecte antipsihotice la aceti bolnavi29-31.
D. Tulburrile de control al impulsurilor (ICD Impulse Control

Disorders) n boala Parkinson
Conform definiiei Asociaiei Americane de Psihiatrie aceste tulburri se refer
la incapacitatea unui individ de a rezista unui impuls, unei tendine imperioase
sau unei tentaii de a face o activitate ce poate fi periculoas pentru sine sau
pentru ceilali.
Astfel de tulburri psihopatologice, cunoscute de mult vreme n psihiatrie
n diverse circumstane etiologice, s-au observat cu precdere n ultimii 10 ani i
la un numr considerabil de pacieni cu boala Parkinson aflai sub diferite forme
de tratament dopaminergic, mai ales cu doze mari de agoniti dopaminergici.
Aspectele clinice particulare cel mai frecvent ntlnite la aceti bolnavi, descrise
pn n prezent n literatur sunt: tendina nestpnit i excesiv de a participa
la jocuri de noroc (gambling), uneori ignornd nevoile de alimentaie i de
ngrijire proprie, activitatea nestpnit de a face cumprturi multe, nejustificate
i iraionale uneori mult peste posibilitile financiare ale persoanei n cauz
(compulsive shopping), hipersexualitate compulsiv (uneori i la oameni mult
naintai n vrst), impulsuri de agresivitate, comportament compulsiv de a
folosi excesiv i nejustificat computerul, mncatul compulsiv mult peste nevoile
alimentare reale. Unele dintre aceste manifestri se regsesc i n manifestri
anormale care nu sunt generate de agonitii dopaminergici, dar care au fost

descrise n cadrul Sindromului de Dereglare Dopaminergic (DDS Dopamine
Dystregulation Syndrome) i punding care a fost descris cel mai frecvent n
relaie cu tratamentul cu levodopa. Prima observaie n acest sens aparine lui
Giovannoni G. n anul 200032 cnd a descris un comportament de tip addictiv la
parkinsonieni care au tendina s i creasc singuri doza de levodopa, chiar dac
aceasta genereaz diskinezii suprtoare, dei necesitile motorii ale individului
nu justific o astfel de cretere. Ulterior, n lucrrile publicate de acest autor ca
i n multe alte publicaii din diferite centre medicale din lume, n cadrul acestui
sindrom s-au mai descris: hipersexualitate anormal, nevoia de a umbla mult
dar fr un scop anume, gambling i shopping patologice, comporatament
hipomaniacal i chiar psihoze maniacale, precum i fenomenul de punding33,34
(comportament motor caracterizat prin fascinaia intens de a face n mod repetat,
la nesfrit, tot felul de activiti stereotipe, inclusiv de a scrie n detaliu tot ceea
ce li se ntmpl sau de a ordona, reordona i cataloga permanent orice, de a
sorta fr ncetare obiecte de uz comun etc.; din propria experien, menionez
cazul unui pacient cu boala Parkinson veche de peste 10 ani, de profesie medic
pe ambulan de peste 30 ani, care la fiecare control medical vine cu zeci-sute
de pagini scrise foarte ordonat n care descrie cu lux de amnunte tot ceea ce
i se ntmpl, fr ca pn de curnd s fi avut un astfel de comportament).
ntr-o lucrare recent35 n care se analizeaz aceste tulburri se consider c toate
aceste manifestri pot fi ncadrate ntr-un spectru mai larg de tulburri impulsivcompulsive n boala Parkinson care sunt generate de interferena ntre disfuncia
dopaminergic n diferitele sisteme morfo-funcionale ale SNC generat de
boala nsi i tratamentul dopaminergic care nu poate respecta modalitatea
complex continu i modulat, de stimulare fiziologic n raport cu activitatea
normal a individului. n cadrul acestui spectru de manifestri clinice, autorii
citai identific patru categorii clinico-patologice: 1. sd. de deficit de dopamin
(manifestat prin comportament de cutare imediat a recompensei); 2. sd. de
dependena de dopamin (manifestat prin comportament addictiv); 3. sd. de
dereglare dopaminergic (manifestat prin comportament addictiv i stereotipii);
4. tulburri de control al impulsurilor (vezi comportamentul descris mai sus).
E. Tulburrile de somn
Dei sesizate de mult vreme, tulburrile de somn n boala Parkinson au
nceput s fie studiate sistematic abia dup anul 2000, atunci cnd noile date
despre leziunile caracteristice acestei boli au nceput s ofere explicaii asupra
mecanismelor poteniale ale acestor tulburri i totodat atunci cnd dezvoltarea
i accesibilitatea studiilor de polisomnografie nsoite de nregistrarea video
42 /
continu concomitent au deschis posibilitatea studierii clinice sistematice a

acestor manifestri. Ele sunt foarte frecvente i au fost descrise la 70-98% dintre
pacienii cu boala Parkinson35-42.
Astfel, nelegem faptul c leziunile multiple din trunchiul cerebral care duc
la anomalii funcionale ale mai multor sisteme de neurotransmitori (eseniale
pentru inducerea i desfurarea tuturor secvenelor somnului normal) sunt
de natur s induc alterri intriseci ale mecanismelor somnului: deficitul de
dopamin din aria tegmental ventral se coreleaz cu alterri ale somnului
REM printr-un mecanism nc neelucidat, scderea numrului de neuroni
serotoninergici din ncc. centrali ai rafeului particip la perturbarea mecanismelor
de inducie a somnului NREM, leziunile neuronilor noradrenergici din locus
coeruleus i a celor colinergici din nc. pedunculo-pontin i din nc. bazal
Meynert se pot corela cu anomaliile funcionale ale somnului REM; studii mai
recente par s implice i anomalii n secreia hipocretinei n relaie cu apariia
somnolenei diurne. Pe lng acestea, la amplificarea anomaliilor intrinseci ale
somnului contribuie nespecific i modificri legate de nsi vrsta de obicei mai
naintat a acestor bolnavi care contribuie la modificarea arhitecturii somnului i
a ritmurilor circadiene.
Un al doilea grup de condiii care particip la apariia i amplificarea
tulburrilor de somn ale bolnavilor cu maladie Parkinson, pot s induc
alterri extrinseci mecanismelor propriu-zise ale somnului, i sunt generate de
simptomele bolii Parkinson nsei (tulburrile motorii: rigiditatea, bradikinezia,
dificultile motilitii axiale de natur s nu permit relaxarea fizic i
s altereze comportamentul motor n timpul somnului; tulburrile senzitive
i durerea: durerile musculare nocturne, s.a.; tulburrile psihice: depresia,
anxietatea; tulburrile cognitive i demena), de alte tulburri motorii nocturne
asociate bolii Parkinson (distonii musculare, micri periodice ale membrelor i
sindromul picioarelor nelinitite, tulburarea comportamental de somn REM),
de afeciuni medicale comorbide (apnee de somn, nicturie, s.a), de efectele
secundare ale unor medicamente (ntre care somnolena diurn asociat cu
agonitii dopaminergici este mai frecvent documentat, la fel ca i tulburrile de
control al impulsurilor vezi mai sus).
Consecinele clinice ale acestor anomalii mai frecvent asociate cu boala
Parkinson sunt: reducerea duratei somnului cu unde lente (stadiile III IV
NREM) i creterea duratei stadiilor I II NREM (somnul superficial), reducerea
duratei somnului REM, alterarea arhitecturii somnului cu fragmentarea sa, care
devine din ce n ce mai ineficient i neodihnitor i are drept principal consecin
somnolena diurn i uneori nevoia imperioas de a adormi (aa-numitele
atacuri de somn- termen ns ce trebuie evitat deoarece este incorect din punct
de vedere fiziopatologic, fiind nlocuit ca terminologie cu somnolen diurn
excesiv i adormiri brute), fenomene ce par a fi uneori, n cazuri individuale,

accentuate de utilizarea agonitilor dopaminergici. Subiectiv pacienii acuz
foarte adesea dificulti de adormire, treziri frecvente n cursul nopii, nelinitea
membrelor mai ales a celor inferioare, dureri i crampe musculare nocturne,
dificultatea de a se ntoarce n pat, nicturie i incontinen urinar; se mai pot
observa de asemenea, episoade de confuzie nocturn i halucinaii nocturne,
mai frecvent vizuale. ntr-o proporie de 15-40% bolnavii cu maladia Parkinson
manifest o parasomnie sever (necaracteristic doar acestei maladii, ea fiind
ntlnit i n narcolepsie i alte boli neurodegenerative de tip alfa-synucleinopatie,
la unele chiar mai frecvent, cum este cazul atrofiei multisistem n care apare la
cca. 70% dintre cazuri i al bolii difuze cu corpi Lewy n care este ntlnit n
practic toate cazurile) cunoscut sub denumirea de tulburare comportamental
de somn REM (REM Behaviour Disorder, RBD). De aceea se consider c
RBD este o caracteristic precoce a alfa-synucleinopatiilor care ar putea anticipa
diagnosticul uneia dintre aceste maladii, cnd apare asociat i cu alte semne
neurologice, fr ns c n acest moment s dispunem de cunotinele necesare
unui diagnostic de certitudine de boala Parkinson nainte de manifestarea
parkinsonismului motor. Aceast anomalie care apare n cursul somnului REM,
fiind determinat de ineficiena mecanismelor care n mod normal decupleaz
total sistemele motorii de comenzile din sistemul nervos central n timpul acestei
secvene de somn, se manifest prin pierderea atoniei musculare normale din
somnul REM nsoit de activitate tonic i fazic la nivelul muchilor, brbiei
i extremitilor (obiectivat prin EMG), asociat cu tresriri sau uneori micri
violente ale membrelor sau ntregului corp care par legate de coninutul viselor;
datorit violenei acestor micri, uneori pot s apar traumatisme nsoite de
rniri mai mult sau mai puin importante att ale bolnavului ct i ale partenerului
de somn al acestuia. Diagnosticul de certitudine se face prin polisomnografie cu
nregistrare video continu concomitent n cursul somnului de noapte.
F. Tulburri senzoriale i senzitive

O manifestare prezent n aproape toate cazurile de boal Parkinson
idiopatic este disfuncia olfactiv care evolueaz pn la anosmie. Aceast
anomalie este foarte precoce, n marea majoritate a cazurilor precednd cu
muli ani apariia primelor semne motorii caracteristice, dar n acelai timp prin
lipsa ei de specificitate nu poate permite un diagnostic de certitudine n stadiul
premotor al bolii. Astzi tim c acest fenomen se explic prin precocitatea
leziunilor n stadiul I Braak, la nivelul bulbilor olfactivi. ntr-un studiu in vivo43
care a folosit metode imagistice radioizotopice de evideniere a anomaliilor
funcionale ale cilor olfactive att la pacienii cunoscui cu boala Parkinson, dar
44 /
i la rudele apropiate ale acestora, asociate cu examen clinic i examen DaT-scan

(pentru evidenierea anomaliilor dopaminergice precoce la nivelul putamenului,
specifice bolii Parkinson) i urmrii sistematic timp de 2 ani s-a observat c
hiposmia la rudele de gradul I ale bolnavilor cunoscui cu maladie Parkinson, s-a
asociat cu un risc crescut semnificativ al acestora, ntre 11% i 22% de a dezvolta
ulterior boala Parkinson. ntr-un alt studiu mai recent44 s-a evideniat faptul
c disfuncia olfactiv la pacienii parkinsonieni afecteaz semnificativ att
capacitatea de identificare ct i pe cea de discriminare a mirosurilor; mai mult, n
aceai serie de studiu s-a observat c alterarea pragului de percepie a mirosurilor
este cel mai sever afectat n boala Parkinson, semnificativ mai mult dect n
atrofia multisistem i n paralizia supranuclear progresiv (care au de asemenea
frecvent disfuncie olfactiv).
Alte tulburri senzitive care sunt frecvent i relativ nespecific ntlnite n
boala Parkinson sunt durerea (cu diferite forme clinice: dureri de tip nevralgic,
dureri cu aspect de arsur, crampe musculare, dureri difuze nesistematizate s.a),
senzaia de constricie, parestezii sub form de furnicturi, s.a. O caracteristic
cvasispecific a acestor manifestri senzitive care sugereaz o patogenie legat
de mecanismele intriseci bolii, este aceea c la bolnavii tratai cu medicaie
dopaminergica aceste fenomene senzitive au adesea un caracter fluctuant ntre
perioadele on i off (de obicei sunt mai frecvente i mai severe n perioada off).
n aceast situaie, pe lng manifestrile de mai sus, se pot asocia senzaia
de dispnee fr o suferin respiratorie propriu-zis, senzaia de tremor interior,
dureri sugernd o nevralgie trigeminal, s.a. Prezena acestor fluctuaii senzitive
n fenomenul de wearing-off, precede nu rareori fenomenele fluctuante motorii,
ceea ce ne-ar putea permite la o anamnez atent (mai ales dac folosim i
un chestionar specific depistrii acestui tip de fluctuaie) un diagnostic mai
precoce al fenomenului de wearing-off care ne oblig la modificri terapeutice
corespunztoare. n ceea ce privete durerea prezent la bolnavii cu maladia
Parkinson, se sugereaz astzi mai mult pe baza datelor mai recent cunoscute cu
privire la intervenia unor circuite dopaminergice care implic neuronii din aria
tegmental ventral i nc. accumbens n mecanismul de reacie comportamental
la durere, c aceasta este o form de durere neuropatic de tip central (fr s
avem deocamdat dovezi certe n acest sens demonstrate la bolnavii cu maladie
Parkinson).
G. Tulburrile vegetative
Acestea pot mbrca aspecte diferite i extrem de complexe (vezi clasificarea
de mai sus), deoarece aproape c nu exist component a sistemului nervos
vegetativ ai crei centri din sistemul nervos central s nu fie afectai, uneori foarte
precoce de modificrile lezionale specifice bolii; mai mult dect att recent au
aprut o serie de publicaii care demonstreaz faptul c n boala Parkinson apar
modificri i la nivel periferic, aproape n toate organele i esuturile (inclusiv n
celulele sanguine).
Din tot acest complex de tulburri vegetative, probabil c cele cu impactul
cel mai mare asupra calitii vieii bolnavului sunt: constipaia, hipotensiunea
arterial ortostatic (care ns nu este ntotdeauna simptomatic i niciodat de
severitatea i cu frecvena ntlnit n atrofia multisistem), disfuncia sexual,
disfuncia urinar i sudoraia anormal. Ca i n cazul tulburarilor senzitive
unele dintre manifestrile vegetative pot avea i ele fluctuaii ntre strile on
i off (mai frecvent transpiraii, disfuncii vezicale urinare, dureri abdominale
i genitale, paloare, hiperemie facial, tuse, senzaie de foame, senzaie de
cald/ rece, distensie abdominal, s.a.), dar mai puin pregnant dect n cazul
simptomelor senzitive, de dispoziie i cognitive. Recunoaterea acestora ca
manifestri ale bolii este important pe de o parte, pentru c trebuie identificate
metodele de ngrijire care s limiteze consecinele negative ale acestor tulburri
asupra calitii vieii bolnavului - vezi recentul Ghid al American Academy of
Neurology publicat n acest an, pentru tratamentul simptomelor non-motorii
din boala Parkinson45, iar pe de alt parte pentru c pornind de la existena
lor n diferite combinaii (n special tulburri vegetative asociate cu tulburri
de somn i/ sau disfuncie olfactiv) se poate ridica suspiciunea de diagnostic
premotor de boal Parkinson, ceea ce poate duce la indicaia de utilizare a unor
investigaii particulare care s ne apropie de un diagnostic de boal Parkinson
posibil sau probabil: teste genetice, PET cerebral cu fluorodopa, DaTscanSPECT cerebral, SPECT cardiac cu MIBG (metaiodobenzilguanidine) care
evideniaz denervarea cardiac precoce46.
n concluzie, putem spune c tim astzi c n maladia Parkinson, leziunile
neuronilor dopaminergici nu se refer doar la cei din substana neagr pars
compacta, dar cel puin i la cei din aria tegmental ventral din mezencefal i din
sistemul nervos vegetativ periferic; n afara pierderii de neuroni dopaminergici,
n sistemul nervos central al acestor pacieni mai sunt afectate i multiple
alte reele neuronale (cel puin noradrenergice, serotoninergice, colinergice),
boala Parkinson fiind o maladie progresiv, multilezional i extensiv. n
plus, pe fondul modificrilor continue ale substratului neuronal, specifice
procesului neurodegenerativ al bolii, alterarea neuroplasticitii agravat i de
tratamentele simptomatice bazate pe stimularea dopaminergic farmacologic,
dar nefiziologic, de tip pulsatil, amplific anomaliile de organizare a reelelor
neuronale complexe avnd drept consecin anomalii funcionale i structurale (la
nivel subcelular, legate de mecanismele enzimatice de semnalizare intracelular,
46 /
i urmate de anomalii n sintezele proteice) progresive att la nivelul ganglionilor

bazali, dar i la nivel cortical i n trunchiul cerebral precum i la nivelul structurilor
vegetative din sistemul nervos central i periferic. Toate aceste date sunt de natur
s ne explice att manifestrile motorii (dopaminergice i non-dopaminergice)
ct i pe cele non-motorii (dopaminergice i non-dopaminergice), legate de
istoria natural a bolii i modificate sau aprute ca o consecin a tratamentului
simptomatic cronic, dopaminergic, dar necorespunztor mecanismelor de
funcionare normale, fiziologice ale neuronilor i reelelor neuronale.
Cunoaterea ct mai complet a acestor manifestri se impune pe de o parte
pentru a ameliora terapeutic condiia i calitatea vieii bolnavilor cu maladie
Parkinson, iar pe de alt parte pentru a identifica modalitile de contracarare a
mecanismelor bolii care s permit o modificare favorabil a evoluiei acesteia
(ideal oprirea evoluiei) pornind de la un diagnostic pozitiv ct mai precoce,
cnd leziunile acumulate sunt mai puine i nu att de severe.
Bibliografie
1.
2.
3.
.4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Braak H, Ghebremedhin E, Rb U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages n the development of Parkinsons disease-related pathology. Cell Tissue Res. 2004; 318(1):121-34.
Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH. Non-motor symptoms of Parkinsons disease:
diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006;5(3):235-45.
Blanchet PJ. The fluctuating Parkinsonian patient--clinical and pathophysiological aspects. Can J Neurol Sci. 2003; 30 Suppl 1:S19-26.
Santamara J, Tolosa E, Valles A. Parkinsons disease with depression: a possible
subgroup of idiopathic parkinsonism. Neurology. 1986;36(8):1130-3.
Thanvi BR, Munshi SK, Vijaykumar N, Lo TC. Neuropsychiatric non-motor aspects of
Parkinsons disease.Postgrad Med J. 2003 Oct;79(936):561-5.
Cummings JL. Depression and Parkinsons disease: a review.Am J Psychiatry. 1992;
149(4):443-54.
Hornykiewicz O, Kish SJ. Biochemical pathophysiology of Parkinsons disease. Adv
Neurol 1986; 45: 1934.
Barbeau A, Roy M, Cloutier T. Smoking, cancer, and Parkinsons disease. Ann Neurol.
1986; 20(1):105-6.
Lewis SJG, Dove A, Robbins TW, Barker RA, Owen AM. Cognitive impairments n
early Parkinsons disease are accompanied by reductions n activity n frontostriatal
neural circuitry. J Neurosci 2003;23:6351-6356.
Javoy-Agid F, Taquet H., Ploska A., Cherif-Zahar C., Ruberg M., Agid Y. Distribution
of Catecholamines n the Ventral Mesencephalon of Human Brain, with Special Reference to Parkinsons Disease. Journal of Neurochemistry 1981; 36 (6):2101-5
Mayeux R. Depression n the paient with Parkinsons disease. J Clin Psychiatry 1990;
51 (Suppl.): 20-23.
Torack MR, Morris JC. The Association of Ventral Tegmental Area Histopathology
With Adult Dementia. Arch Neurol. 1988;45(5):497-501.
Odagaki Y. Atypical neuroleptic malignant syndrome or serotonin toxicity associated
with atypical antipsychotics? Curr Drug Saf. 2009;4(1):84-93.

14. Chen JJ, Swope DM, Dashtipour K.Comprehensive review of rasagiline, a second-generation monoamine oxidase inhibitor, for the treatment of Parkinsons Disease. Clinical Therapeutics 2007; 29 (9): 1825-1849
15. Gerber PE, Lynd LD. Selective serotonin-reuptake inhibitor-induced movement disorders. Ann Pharmacother. 1998; 32(6):692-8.
16. Berney A, Vingerhoets F, Perrin A, Guex P, Villemure J.-G, Burkhard PR, Benkelfat
C, Ghika J. Effect on mood of subthalamic DBS for Parkinsons disease A consecutive
series of 24 patients. Neurology 2002; 59: 1427 - 1429.
17. Wood MF, Nguyen FN, Okun MS, Rodriguez RL, Foote KD, Fernandez HH. The effect
of deep brain stimulation surgery on repetitive behavior n Parkinson patients: A case
series. Neurocase 2010;16(1):31-6.
18. Woods SP, Rippeth JD, Conover E, Carey CL, Parsons TD, Trster AI. Statistical power
of studies examining the cognitive effects of subthalamic nucleus deep brain stimulation n Parkinsons disease. Clin Neuropsychol. 2006; 20(1):27-38
19. Lemke MR, Fuchs G, Gemende I, Herting B, Oehlwein C, Reichmann H, Rieke J,
Volkmann J. Depression and Parkinsons disease. J Neurol. 2004; 251 Suppl 6:VI/24-7.
20. Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, Broe GA, Cummings J, Dickson DW, Gauthier S, Goldman J, Goetz C, Korczyn A, Lees A, Levy R,
Litvan I, McKeith I, Olanow W, Poewe W, Quinn N, Sampaio C, Tolosa E, Dubois B.
Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinsons disease. Mov Disord. 2007; 22(12):1689-707.
21. Dubois B, Burn D, Goetz C, Aarsland D, Brown RG, Broe GA, Dickson D, Duyckaerts
C, Cummings J, Gauthier S, Korczyn A, Lees A, Levy R, Litvan I, Mizuno Y, McKeith
IG, Olanow CW, Poewe W, Sampaio C, Tolosa E, Emre M. Diagnostic procedures for
Parkinsons disease dementia: recommendations from the movement disorder society
task force. Mov Disord. 2007; 22(16):2314-24.
22. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin
S, Lane R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinsons disease. N Engl J
Med. 2004 Dec 9;351(24):2509-18.
23. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, OBrien JT, Feldman H, Cummings J,
Duda E, Lippa C, Perry EK, Aarsland D. et al. for the Consortium on DLB. Diagnosis
and management of dementia with Lewy bodies. Third report of the DLB consortium.
Neurology 2005;65:1863-1872
24. McKeith IG, Burn DJ, Ballard CG, Collerton D, Jaros E, Morris CM, McLaren A,
Perry EK, Perry R, Piggott M, OBrien JT. Dementia with Lewy bodies. Semin Clin
Neuropsychiatry. 2003; 8(1):46-57.
25. Weisman D, McKeith I. Dementia with Lewy bodies. Semin Neurol. 2007; 27(1):42-7.
26. Gomperts SN, Rentz DM, Moran E, Becker JA, Locascio JJ, Klunk WE, Mathis C,
Elmaleh DR, Shoup T, Fischman AJ, Hyman BT, Growdon JH, Johnson KA. Imaging
amyloid deposition n Lewy body diseases. Neurology. 2008; 71(12): 903910.
27. Pillon B, Czernecki V, Dubois B. Dopamine and cognitive function. Current Opinion n
Neurology 2003; 16: S17-S22.
28. Zahodne LB, Fernandez HH. - Pathophysiology and treatment of psychosis n
Parkinsons disease: a review., Drugs Aging. 2008;25(8):665-82.
29. Bergman J, Lerner V. Successful Use of Donepezil for the Treatment of Psychotic
Symptoms n Patients With Parkinsons Disease. Clinical Neuropharmacology 2002;
25 (2): 107-110
48 /
30. Bullock R, Cameron A. Rivastigmine for the Treatment of Dementia and Visual Hallucinations Associated with Parkinsons Disease: A Case Series. Current Medical Research and Opinion 2002; 18 (5): 258-264
31. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg
P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinsons Disease.
NEJM 2004; 351:2509-2518.
32. Giovannoni G, OSullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJ. Hedonistic homeostatic
dysregulation n patients with Parkinsons disease on dopamine replacement therapies.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68(4):423-8.
33. Wolters ECh. Non-motor extranigral signs and symptoms n Parkinsons disease.
Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15 Suppl 3:S6-12.
34. Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, Potenza MN, Horn S, Stern MB, Weintraub D.
Long-term follow-up of impulse control disorders n Parkinsons disease. Mov Disord.
2008; 23(1):75-80.
35. Wolters E Ch, van der Werf YD, van den Heuvel OA. Parkinsons disease-related disorders n the impulsive-compulsive spectrum. Journal of Neurology 2008; 255 Suppl
5: 48 56.
36. Factor SA, McAlarney T, Sanchez-Ramos JR, Weiner WJ. Sleep disorders and sleep
effect n Parkinsons disease. Movement Disord. 1990;5:280-285.
37. Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. A community-based study of sleep disorders n patients with Parkinsons disease. Movement Disord. 1998;13:895-899.
38. Arnulf I, Konofal E, Merino-Andreu M, et al. Parkinsons disease and sleepiness: an
integral part of PD. Neurology. 2002;58:1019-1024.
39. Comella CL, Tanner CM, Ristanovic RK. Polysomnographic sleep measures n
Parkinsons disease patients with treatment-induced hallucinations. Ann Neurol. 1993;
34:710-714.
40. Ondo WG, Dat Vuong K, Khan H, Atassi F, Kwak C, Jankovic J. Daytime sleepiness
and other sleep disorders n Parkinsons disease. Neurology. 2001;57:1392-1396.
41. Lees AJ, Blackburn NA, Campbell VL. The nighttime problems of Parkinsons disease.
Clin.Neuropharmacol 1988;11: 512519,
42. Markku Partinen. Sleep disorder related to Parkinsons disease. Journal of Neurology
1997; 244 Suppl.1: S3 S6
43. Stiasny-Kolster K, Doerr Y, Mller JC, Hffken H, Behr TM, Oertel WH, Mayer G.
Combination of idiopathic REM sleep behaviour disorder and olfactory dysfunction
a possible indicator for alpha-synucleinopathy demonstrated by dopamine transporter
FP-CIT-SPECT. Brain. 2005; 128(1):126-37.
44. Haehner A., Hummel T.,Reichmann H. Olfactory dysfunction a a diagnostic marker
for Parkinsons disease.- Expert Rev Neurother. 2009;9(12):1773-1779
45. Zesiewicz TA, Sullivan KL, Arnulf I, Chaudhuri KR, Morgan JC, Gronseth GS, Miyasaki J, Iverson DJ, Weiner WJ. Practice Parameter: Treatment of nonmotor symptoms
of Parkinson disease.Report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Neurology 2010;74:924-931
46. Truong DD, Wolters EC. Recognition and management of Parkinsons disease during
the premotor (prodromal) phase. Expert Rev Neurother. 2009;9(6):847-857.
SIMPTOMELE MOTORII DIN

BOALA PARKINSON
SIMPTOMELE MOTORII DIN BOALA PARKINSON

Mihaela Simu
Boala Parkinson (BP) are n prezent statutul de boal neurodegenerativ al

crei diagnostic este clinic i care beneficiaz de tratament simptomatic. Diagnosticul clinic are ca i corespondent neuro-patologic pierderea neuronilor
dopaminergici pigmentai (60-70%) din trunchiul cerebral n special substana
neagr (SN) i prezena corpilor Lewy) stadiul III dup clasificarea lui Braak.
Astfel, elementul de definire i identificare clinic al BP l constituie simptomatologia motorie - parkinsonismul, cu consecine funcionale multiple i devastatoare.
Terapia de substituie cu levodopa, care aduce iniial (i pentru o perioad
variabil de timp) - un control eficient al simptomelor motorii ale bolii, induce
prin ea nsi (din motive complexe) simptome motorii suprapuse.
Astfel n BP analizm 2 tipuri de simptome motorii:
1. Simptome motorii care aparin bolii n sine i evoluiei naturale a acesteia.
2. Simptome motorii care reprezint complicaii ale terapiei de substituie.
1. Simptome motorii care aparin bolii n sine

Diagnosticul de BP nseamn identificarea parkinsonismului (i sub acest aspect tabloul clinic este neschimbat de la descrierea lui de ctre James Parkinson
n 1817 i apoi Charcot i contemporanii la sfritul secolului XIX).
Astfel, parkinsonismul (ansamblu de simptome motorii) devine un element
de referin n evoluia natural a bolii n raport att cu faza premotorie a bolii
(tot mai mult cercetat, neleas i definit) ct i cu faza avansat a bolii (faza
de declin cognitiv asociat bolii).
Simptomele motorii care definesc BP au debut focal (de obicei ntr-unul dintre membre), fiind expresia clinic a scderii peste 70% a concentraiei de dopamin n striatul controlateral, mai precis cu pierderea dopaminei n putamenul
posterior. Tomografia prin emisie de pozitroni (PET) cu 18 Florodopa arat captare asimetric n faza precoce de boal mai ales n putamenul posterior (regiune
care corespunde cu regiunea motorie a striatului), putamenul anterior i nucleul
caudat fiind interesai pe msura progresiei bolii.
Akinezia, bradikinezia, rigiditatea i tremorul sunt n principal legate de disfuncia buclei motorii identificat la nivelul circuitelor ganglionilor bazali, bucla care are rol n controlul micrilor.
54 /
Simptomele cardinale ale parkinsonismului sunt repezentate de un grup de

simptome (considerate prin convenie ca pozitive sau negative) care se regsesc exprimate individual n diferite combinaii:
1. Tremorul de repaus (+)
2. Rigiditatea (+)
3. Bradikinezia (-)
4. Hipokinezia (-)
5. Postura in flexie (+)
6. Pierdere reflexe posturale (-)
7. Fenomenul de freezing (-)
Pentru parkinsonismul clinic definit, conform criteriilor de diagnostic curente ale UK Brain Bank este necesar prezena a cel puin 2 din aceste simptome
cu un simptom obligatoriu i anume bradikinezia.
1. Tremorul (+)
Tremorul, simptom pozitiv, reprezint n general primul simptom observat n
repaus de pacient, dei poate fi absent la pn la 30% din pacieni.
Tremorul parkinsonian este regulat cu frecventa de 4-6 Hz i are distribuie
topografic caracteristic:
- frecvent- intereseaz membrele predominant distal i n repaus; astfel se
observ mai ales la nivelul degetelor (policele are o micare ritmic n
raport cu indexul, micare asociat cu numratul de bani-pill rolling,
iar la picior micarea e descris ca o pedalare);
- ocazional intereseaz mandibula i limba;
- rar intereseaz muchii axiali (abdomen, spate, old), gtul;
Tremorul poate crete n amplitudine sau poate fi declanat de manevre ca
micrile voluntare ale altor pri ale corpului, de calculul aritmetic, de stresul
mental i emoional. De asemenea este cel mai vizibil cnd pacientul merge
(semn precoce cnd nc alte semne nu sunt prezente), nu dispare n postur sau
aciune dei n aceste circumstane este mult atenuat fa de repaus. n combinaie cu rigiditatea d senzaia de sacad (semnul roii dinate) n examinarea
pasiv prin mobilizarea unei articulaii. Din pcate tremorul este un simptom pe
care terapia cu levodopa i/sau medicaia cu agoniti dopaminergici are o eficacitate limitat.
2. Rigiditatea (+)
Rigiditatea reprezint un semn pozitiv i definete creterea tonusului muscular asociat bolii.
Aceast cretere de tonus este evideniabil la palpare i n repaus, pentru c
exist o reducere a distensiei la micri pasive (membre, gt, trunchi), o rezis-
ten crescut la ntindere, cu o facilitare a reaciei de scurtare i o rezisten la

micrile pasive egal n toate direciile.
Hipertonia muscular intereseaz astfel musculatura global, att grupele
musculare flexoare ct i cele extensoare (flexorii membrelor mai afectai n fazele precoce de boal clinica) i se accentueaz n timpul unei micri voluntare
active controlaterale.
Examinarea rigiditii, care se face prin manevre de mobilizare pasiv a unor
articulaii, este descris ca plastic, asemnat cu senzaia resimit la ndoirea
unei evi de plumb i cu semnul roii dinate datorit sacadelor percepute la
aceste mobilizri (prin contribuia tremorului, chiar dac este subclinic). Rigiditatea este din punct de vedere topografic sistematic detectabil la nivelul articulaiilor distale (ex. articulaia minii).Dac este prezent la articulaii proximale,
(gt i/sau trunchi) are semnificaie prognostic mai proast, pentru c rigiditatea
axial nu rspunde aa bine la tratamentul dopaminergic sau indic un sindrom
Parkinson plus.
Din punct de vedere practic, pentru acurateea examinrii merit amintit c
rezistena la mobilizarea pasiv este dependent de viteza mobilizrii astfel c rigiditatea va fi evident la mobilizarea lent a articulaiei pentru c poate fi omis,
fiind absent sau minim la mobilizarea rapid a unei articulaii.
3. Akinezia (-)
Akinezia, strict definit ca absena micrii este varianta extrem a hipokineziei descris de ctre Wilson n 1925 n Lancet ca srcirea micrilor i
reprezint un parametru motor de tip negativ (-). Akinezia/hipokinezia reprezint i inabilitatea/dificultatea de a iniia micri (msurat prin creterea timpului
de reacie). n BP se datoreaz dificultii de selecie i/sau activare a programelor motorii dorite. Astfel micrile secveniale sunt afectate (de exemplu, butul
unui pahar de ap care asociaz prinderea paharului i flectarea cotului) i de
asemenea micrile asociate (de exemplu, absena balansului membrelor n timpul mersului). Hipokinezia reprezint ns un simptom complex, mai mult dect
motor, pentru c poate fi influenat i de scderea motivaiei i a dispoziiei (aprnd astfel i n afara BP ca de exemplu n boli mentale sau n unele boli care dau
inactivitate prelungit). De aceea, definitoriu pentru BP este doar hipokinezia
asociat bradikineziei. Multe dintre manifestrile motorii ale BP sunt rezultanta
combinaiei dintre hipokinezie i bradikinezie.
4. Bradikinezia (-)
Bradikinezia, simptom negativ (-) reprezint lentoarea n execuia micrilor.
56 /
Se caracterizeaz prin reducerea n frecven i amplitudine a micrilor

spontane, fapt observabil mai ales n micrile automate repetitive (cnd apare
aa numitul decrement). Astfel la execuia micrilor simple, repetitive, exist o
reducere progresiv n amplitudine pn la oprire (decrementul/oboseala).
Frecvent, n fazele incipiente de boal pacienii interpreteaz consecinele
clinice ale bradikineziei ca deficit motor sau oboseal.
Prezena bradikineziei este obligatorie pentru definirea clinic a BP i de
aceea trebuie obiectivat prin examinarea clinic.
Asocierea dintre bradikinezie i hipokinezie se reflect n simptome cu expresie topografic:
la extremitatea cefalic
clipitul redus
inexpresivitatea expresiei faciale spontane (hipomimie sau poker
face)
sialoree prin lipsa de nghiire spontan i nu prin hiperproducie de
saliv
la nivelul membrelor
gesticularea spontan redus /tendina de a sta nemicat
absena micrilor asociate n timpul activitilor zilnice (salut etc.)
dificultate la execuia micrilor fine (de exemplu, scoaterea unei monede din buzunar)
hipometria (sau micarea incomplet) evideniat de exemplu prin
micri alternante ale extremitilor i observat la mers care este lent
cu ridicarea insuficient a picioarelor;
la nivelul trunchiului
dificultatea n ridicarea dintr-un scaun sau fotoliu
coborrea dintr-o main
ntoarcerea n pat
Programele motorii nvate i automatizate, sunt reduse n amplitudine i
ncetinite n execuie.
Astfel vorbirea se va modifica progresiv sub aspectul scderii volumului (hipofonie), devenind monoton fr inflexiuni (aprozodie) cu neclaritatea enunului (dizartrie) cu perioade de incapacitatea separrii silabelor, cu accelerare i
suprapunere (tahifemie).
La nivelul mersului se remarc reducerea lungimii pasului, a ridicrii tlpii
de pe sol (mersul cu pai mici i tri), cu balans redus/absent al membrelor
i predominana posturii n flexie .
Activitile zilnice sunt de asemenea afectate din aceleai motive, anamneza
i/sau examinarea pacienilor relevnd dificultate la brbierit, la splarea dini-
lor, la pieptnat, la mbrcat, ncheierea nasturilor, alimentare (n faze avansate

tulburri de deglutiie i aspiraie) etc.
La fel se instaleaz modificri ale grafiei (micrografia), folosirea unui instrument muzical este afectat la fel ca i condusul unei maini (trecerea prompt de
pe acceleraie pe frn i viceversa).
5. Postura n flexie (+)

Postura n flexie (+) fenomen pozitiv, este caracteristic BP. Aspectul global n flexie al ntregului corp ncepe la membrele superioare pentru a cuprinde
tot corpul. Capul este aplecat, la fel i trunchiul care devine aplecat nainte, cu
spatele cifotic. Braele sunt inute n faa corpului cu flexia coatelor, a articulaiilor coxofemurale i a genunchilor. n faze avansate ale bolii, pacienii prezint
deformri ale minilor, cu deviere ulnar ale degetelor, flexia articulaiilor metacarpo-falangiene i extensia articulaiilor interfalangiene, iar la nivelul piciorului pot apare deformri cu inversie plantar i dorsiflexia degetului mare.
6. Instabilitatea postural (-)

Instabilitatea postural (-) fenomen negativ, apare n fazele mai avansate de
boal (fiind absent n faza precoce a bolii, mai ales la pacienii tineri) i reprezint consecina pierderii reflexelor de posturale (reflexe subtinse de afectarea
unor ci nondopaminergice). Prezena precoce a instabilitii posturale poate reprezenta un indiciu de sindrom parkinson plus. Instabilitatea postural se examineaz prin testul de retropulsie. Examinatorul se plaseaz n spatele pacientului
pe care l trage brusc i ferm de umeri. Un pacient avertizat are testul negativ
(normal) dac i redreseaz trunchiul fie fr nicio deplasare a picioarelor, fie
printr-un pas napoi. Pacienii cu reflexe posturale pierdute (test pozitiv, patologic) cad n spate dac nu sunt sprijinii.
Pierderea reflexului postural duce n viaa zilnic la tendina de cdere i n
final la imposibilitatea ortostatismului neasistat, la prbuirea pacientului la
aezarea pe un scaun (sitting en bloc) etc. De asemenea, modificarea reflexelor posturale este responsabil i de mersul festinat (din ce n ce mai rapid) al
pacientului, n ncercarea de a aduce piciorul n fa pentru a rmne n centrul
de gravitaie al corpului flectat i a preveni cderea. n stadializarea Hoen i Yahr
pierderea reflexelor posturale reprezint un prag de evoluie al bolii, stadiul III
marcnd pierderea acestor reflexe.
7. Fenomenul de blocaj (freezing, blocaj motor) (-)

Fenomenul de blocaj (freezing, blocaj motor) reprezint un fenomen negativ
(-) i este definit de inabilitatea tranzitorie de a efectua micrile active propuse.
Acest blocaj motor se instalez brusc i este tranzitor (de ordinul secundelor).
58 /
Acest fenomen poate interesa micrile voluntare (pe care le suspend tranzitor) cu distribuie topografic predominent la nivelul membrelor inferioare. La
acest nivel interfereaz mai ales cu mersul (act motor voluntar dar n mare msur automatizat) n circumstane diverse. Astfel blocajul poate apare la iniierea
mersului (ezitarea la pornire), la ntoarcere, la schimbarea direciei mersului, la
apropierea de destinaie (ezitarea la destinaie), pe teren plat mai mult dect la
urcatul scrilor. Blocajul motor este accentuat de diverse bariere sau activiti
cu timp restricionat (de ex.trecerea prin ui rotative, ui de ascensor, traversat
o strad cu trafic etc.). Acest fenomen poate fi anihilat dac se gsesc clue-uri
vizuale de tip trecere peste un marcaj vizibil, efectuarea primului pas cu piciorul
ntins ca la o pard militar sau concomitent cu un cntat ritmic sau numrat etc .
Fenomenul de blocaj care implic membrele inferioare duce la cdere i risc
de fractur atunci cnd se combin cu pierderea reflexelor posturale, pentru c
picioarele se opresc brusc i poriunea superioar a corpului continu s se mite
n lipsa capacitii de redresare la postura vertical. Asocierea n fazele avansate
de boal a blocajului cu pierderea reflexelor posturale reprezint cauza major
de complicaii traumatice mai ales ortopedice cu prognostic vital infaust n contextul vrstei i comorbiditilor.
Alte distribuii topografice pentru fenomenul de blocaj (freezing) pot interesa
muchiul ridictor al pleoapelor cu incapacitatea deschiderii acestora (apraxia
deschiderii pleoapelor sau inhibiia levatorului pleoapelor), vorbirea cu fenomenul de palilalie (repetarea aceluiai cuvnt, silab sau liter), scrierea.
De asemenea, probabil legat tot de fenomenul de freezing exist inabilitatea de a efectua 2 acte motorii simultan.
n prezent, pentru diagnosticul clinic al BP se folosesc criteriile UK
Parkinsons Disease Society Brain Bank, un set de criterii bine validate care ajut la acurateea diagnosticului clinic cu o specificitate de 98,1% i o senzitivitate
de 90,4%.
Aceste criterii reunesc aspecte de anamnez i examinare clinic de mare
utilitate, pentru c diagnosticul BP fiind clinic are o rat de eroare de 10-20%.
Astfel, conform cu UK Parkinsons Disease Society Brain Bank diagnosticul
de BP se face n 3 pai de evaluare:
Primul pas const n diagnosticul sindromului parkinsonian i anume pacientul trebuie s aib BRADIKINEZIE plus cel puin unul dintre urmtoarele
simptome: RIGIDITATE muscular, TREMOR de repaus de 4-6 Hz, INSTABILITATE POSTURAL pentru care se exclude cauzalitatea primar vizual,
vestibular, cerebeloas sau proprioceptiv.
Al doilea pas const n evaluarea criteriilor de excludere a BP, ceea ce nsemn c pacientul nu are nici una din urmtoarele:
- istoric de AVC repetate cu progresiune n trepte a parkinsonismului
- istoric de traumatisme cerebrale repetate
- istoric cert de encefalit

- crize oculogire
- tratament neuroleptic concomitent cu debutul simptomelor
- mai mult de o rud afectat
- remisiune susinut
- simptome care se menin strict unilateral dup 3 ani de evoluie clinic
- paralizia supranuclear a privirii
- semne cerebeloase
- simptome autonome precoce i severe
- demen sever precoce cu afectare memorie, limbaj i praxie
- semnul Babinski prezent
- prezena unei tumori cerebrale sau a hidrocefaliei comunicante
- rspuns negativ la doze mari de levodopa n absena malabsorbiei
- expunere la MPTP
Al treilea pas const n evaluarea prezenei de criterii suportive BP care au
valoare n combinaie cu pasul 1 i anume:
- debutul unilateral
- prezena tremorului de repaus
- evoluie progresiv
- persistena asimetriei simptomelor cu afectarea mai important a hemicorpului unde au debutat
- rspuns excelent la levodopa (n cuantum de 70-100%)
- coree sever indus de levodopa
- rspuns terapeutic la levodopa de 5 sau mai muli ani
- evoluie clinic de 10 sau mai multi ani
De asemenea, enunul diagnostic de BP se face n termeni de posibil, probabil sau cert.
Pentru diagnosticul clinic posibil pacientul trebuie s aib una dintre:
- tremor de repaus asimetric (4-6 Hz; 70% dintre pacienii cu BP)
- rigiditate asimetric (distribuie)
- bradikinezie asimetric (distribuie)
Pentru diagnosticul clinic probabil pacientul trebuie s prezinte 2 simptome
dintre care bradikinezia obligatorie:
- tremor de repaus asimetric
- rigiditate asimetric (distribuie)
- bradikinezie asimetric (distribuie)
Pentru diagnosticul clinic cert (clinic definit) pacientul prezint criteriile de
la clinic probabil plus un rspuns consistent i susinut la medicaia antiparkinsonian.
60 /
Cnd exist dubii de diagnostic 4 teste pot contribui la diagnostic i anume:

- examinarea neuropsihologic
- nregistrarea micrilor oculare
- cistomanometrie
- IRM cerebral
2. Simptome motorii care reprezint complicaii

ale terapiei substituie
Introducerea terapiei de substituie cu levodopa a mbuntit semnificativ
simptomatologia BP cu impact att pe calitatea vieii ct i pe sperana de via
a acestor pacieni.
Totui experiena de peste 40 de ani cu aceast terapie a dovedit diminuarea
progresiv a eficacitii terapiei n timp precum i apariia de simptome motorii
n relaie cu aceast terapie de tip diskinetic i/sau distonic, denumite generic
fluctuaii motorii.
Aceste fluctuaii motorii fac tot mai dificil optimizarea formulei terapeutice
individuale la un moment dat pe parcursul bolii (fazele avansate de boal) i duc
la invalidarea semnificativ a pacientului sub aspect funcional.
Aceste complicaii motorii rezult din complexitatea bolii, nivelul actual de
nelegere a acesteia i limitele terapiei n interrelaia cu boala.
n prezent sunt identificate urmtoarele motive care induc fluctuaii motorii:
- tratamentul este simptomatic, nu etiologic i /sau neuroprotector i prin
suprapunerea peste o boal care nu este static, ci progresiv (moartea neuronal devine clinic evident sub aspect motor cnd rezerva de neuroni n SNc este
20%-30%) se ajunge la dependena exclusiv de nivelul seric al medicaiei de
substituie (ngustarea ferestrei terapeutice) i indirect de calitatile farmacologice ale preparatelor de levodopa disponibile;
- timpul scurt de njumatire al preparatelor curente de levodopa stimuleaz
discontinuu (nefiziologic) versantul striatal, inducnd n timp modificri adaptative ale receptorilor dopaminergici postsinaptici denervai cu favorizarea apariiei de micri involuntare (diskinezii) n special la vrful de concentraie seric i
pierderea eficacitii i/sau apariia de distonii la nivelul minim seric;
- eficacitatea unei administrri de levodopa depinde de cantitatea care ajunge
intracerebral, deci trece bariera hematoencefalic, iar nivelul seric al unei administrri de levodopa depinde de trecerea barierei digestive intestinale unde de
absoarbe (depinde de motilitatea gastric i rapiditatea evacurii gastrice precum
i de coninutul proteic al mesei pentru competitivitatea cu ali aminoacizi pentru absorbie); asfel elemente de farmacocinetic, biodisponibilitate i diverse
interferene predictibile sau nu, pot modifica eficacitatea terapeutic anticipat

sau uzual la un pacient.
Fluctuaii motorii asociate i /sau induse de terapia cu levodopa
Fenomenul wearing-off (fenomenul de epuizare a rspunsului la levodopa).
Acest fenomen care are ca sinonim akinezia de sfrit de doz (end of
dose akinesia) i reprezint scurtarea duratei beneficiului terapeutic dup o
doz de levodopa administrat (sub 4 ore), cu reapariia simptomelor bolii nainte de urmtoarea administrare de medicaie. Acest fenomen reprezint cea mai
frecvent complicaie motorie legat de terapie i de asemenea este adesea i cea
mai precoce instalat. Simptomele din perioada de wearing-off sunt fie cele ale
parkinsonismului motor (tremor, bradikinezie, rigiditate) poate mai uor de recunoscut dar pot fii i simptome nonmotorii (autonome, senzitive, psihice, cognitive) uneori mai greu de identificat ca legate de epuizarea efectului terapeutic.
Distonia perioadei off

Reprezint apriia n perioada off a unor posturi distonice dureroase. Distonia apare cel mai frecvent dimineaa, la trezire (ultima doz din seara precedent
nu are eficacitatea pn dimineaa) dar poate apare i ntre dozele diurne. Cel mai
frecvent apar crampe n picior cu dorsiflexia halucelui i a celorlalte degete, dar
sunt descrise i posturi distonice ale braelor sau a membrelor inferioare.Aceste
posturi distonice sunt dureroase, i dispar n perioada on de instalare a efectului terapeutic al urmtoarei doze.
Fenomenul on-off reprezint alternana brusc i impredictibil a episoadelor de mobilitate on cu a celor akinetice off (oscilaii aleatorii sau cu dispariia brusc, impredictibil a efectului dozei de levodopa) cu durat de la minute la ore. Apomorfina reprezint terapia de salvare a episoadelor off din
aceast conjunctur.
Fenomenul no-on (de doz ineficace) reprezint circumstana n care administrarea unei doze de levodopa nu este urmat de eficien terapeutic. Este
legat de interferena medicaiei cu tractul digestiv (evacuare gastric ntrziat,
absorbie insuficient, eratic etc.). n general pacienii cu terapie de durat descriu acest fenomen.
Fenomenul de freezing (blocaj) care poate apare att n fazele de off, dar
i de on (mai uor de tratat freezing-ul din faza off prin optimizarea terapiei). Are toate caracteristicile descrise la blocajul motor ca simptom al parkinsonismului (foarte frecvent se manifest ca blocaj de pornire).
Diskineziile reprezint apariia de micri involuntare cel mai frecvent de
tip coreic sau balistic n perioada de efect al terapiei de substituie (eficacitatea
62 /
motorie se face cu preul acestor micri parazitare excesive). n general ncep

la membrele inferioare i vor fi mai accentuate la nivelul hemicorpului de debut
clinic al bolii. Diskineziile pot fi uoare sau moderate i de multe ori sunt mai
mult suprtoare pentru anturaj dect pentru pacient (le accept i le prefer perioadelor de off), dar pot deveni i severe i invalidante uneori afectnd chiar
muchii respiratori.
Se descriu dou forme de diskinezie:
- diskinezia de vrf de doz apariia diskineziilor coincide cu momentul
concentraiei serice maxime a medicaiei
- diskineziile bifazice (diskinezie-mbuntire-diskinezie) (D-I-D) n care
dikineziile apar rapid dup ingestia medicaiei, apoi se amelioreaz corespunztor cu efectul terapeutic maxim pentru a reaprea pe msur ce
beneficiul terapeutic dispare
Distoniile reprezint o alt complicaie legat de terapia de substituie, mai
legate de fenomenul de wearing-off, dar pot s apar pe parcursul creterii sau
scderii nivelului seric al levodopei. Posturile distonice dureroase ale piciorului
sunt cele mai frecvent descrise.
Pentru analiza fluctuaiilor motorii exist diferite clasificri cu utilitate practic, operaional.
Astfel se descriu 4 tipuri de oscilaii ale performanelor motorii n funcie de
severitate:
Tipul I care cuprinde diminuarea progresiv a motilitii (wearing-off) cu
urmtoarele variante:
wearing off dup unele doze de levodopa
wearing off dup fiecare doz de levodopa
faze on cu minime diskinezii
forme mixte ntre tipul I i II
Tipul II care cuprinde:
prezena de fenomene on-off fr diskinezii de faz on:
fenomene off naintea unor doze de levodopa
fenomen off naintea fiecrei doze de levodopa
forme mixte ntre tipurile I i II
Tipul III care cuprinde prezena de fenomene on-off cu diskinezii de faz
on:
micri coreice de vrf de doz (peak dose chorea)
micri distonice de vrf de doz (peak dose dystonia)
diskinezii paroxistice
diskinezii bifazice (D-I-D)
Tipul IV care cuprinde prezena de fenomen on-off clasic, oscilaii aleatorii ale performanelor motorii, independente de medicaie.
De asemenea, se pot clasifica fluctuaiile motorii n funcie de componentele
motorii elementare ca hipokinetice, hiperkinetice sau distonice.
Manifestri hipokinetice sunt reprezentate de:
- akinezia de sfrit de doz (wearing off, end of dose akinesia)
- fenomen de off paroxistic (sudden off)
- fenomen de on ntrziat (delayed on)
- absen a perioadei on
- akinezia matinal (early morning akinesia)
- akinezia de vrf de doz (peak-dose akinesia, peak-dose dysphonia)
- fenomenul de freezing
Manifestri hiperkinetice sunt reprezentate de:
- micri coreice de vrf de doz (peak-dose chorea)
- hiperkinezia paroxistic
- diskinezia bifazic (D-I-D)
Manifestri distonice sunt reprezentate de:
- distonia matinal (early morning dystonia)
- distonia de sfrit de doz (end of dose dystonia)
- distonia de vrf de doz (peak-dose dystonia)
ntre 28%-84% dintre pacienii cu BP vor dezvolta complicaii motorii legate
de terapia dopaminergic la 4-6 ani de la iniierea acesteia, cu impact negativ
adiional asupra calitii vieii acestora. Optimizarea terapiei la aceti bolnavi reprezint o provocare iar rata de succes depinde n mare msur de corectitudinea
anamnezei, examinrii bolnavului i urmririi acestuia.
Simptomatologia motorie se menine ca un pivot central n BP (pentru evaluare, terapie, aprecierea evoluiei) chiar dac extinderea permanent a nelegerii
bolii sub aspectul mecanismelor patogenice, al semiologiei (simptomele nonmotorii, tulburrile cognitive particulare etc.) arat complexitatea acestei patologii.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, lees AJ (1992). Accuracy of clinical diagnosis of
idiopathic Parkinsons Disease: a clinico-patholo, gical study of 100 cases. J.Neurol.
Neurosurg. Psychiatry. 55. 181-4
Samii A, et al. Lancet 2004; 363:1783-94;
CalneDB et al Ann Neurol 1992; (Suppl): S125-7; Ward CD,Gibb WR. Adv Neurol
1990;53:245-9
J.J Jankovic, E Tolosa Parkinsons disease and movement disorders Fourth Edition
Lippincott, Williams and Wilkins 2008
C.W Olanow, MB Stern, K Sethi The Scientific and Clinical Basis for the Treatment of
Parkinson Disease (2009) Neurologyvol 72, Nr 21 Maz 26 2009, Suppl 4 (s1-s134)
64 /
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
H.H. Fernandez, R.L. Rodirigrez, F.M. Skidmore, M.S Okun Movement Disorders Diagnosis and surgical and medical management (A practical Approach) 2007 Ed.Demos
M.Edwards, N. Quinn, K. Bathia Parkinsons disease and other movement disorders;
Oxford University Press 2008
E. Tolosa, G Wenning, W. Poewe. The diagnosis of Parkinsons disease The Lancet
neurologz, Vol 5 Jan 2006 p 75-86
W. Poewe. Clinical measures of progression in Parkinsons disease Mov Dis vol 24, Nr
S2, 2009, pg S671-S 677.
E Tolosa, W. Poewe, Premotor Parkinsons disease. Neurology, Vol 72, Nr. 7, Feb 17,
2009,Suppl 2, pg S1-S73;
M. C. Rodriguez Oroz, M. Jahanshahi, P.Krack, I. Litvian, R. Macias, E. Bezard, J.
Obeso Initial clinical manifestations of Parkinsons disease: features anf pathophysiological mechanisms; The Lancet Neurology, Vol 8, Issue 12. Dec 2009 pg 1128-1138
V.Voon, P-O. Fernagut, J. Wickens, Ch.Brauney, M.Rodriguez, N.Pavon, J.L. juncos,.
J. Obeso, E. Bezard. The Lancet Neurology, Vol 8, Issue 12. Dec 2009 pg 1140-1149.
C. Gaig, E Tolosa; When does Parkinsons disease begin? Mov Dis vol 24, Nr S2, 2009,
pg S656-S 665.
A.H.V. Shapira, A.Hartmann, Y. Agid; Parkinsonian disorders in clinical practice. Ed.
Wiley-Blackwell, 2009.
EVALUAREA PACIENTULUI CU
BOAL PARKINSON
68 /
EVALUAREA PACIENTULUI CU BOAL PARKINSON

Cristina Panea
Evaluarea pacientului cu boala Parkinson este un proces continuu, care ncepe cu diagnosticul afeciunii i continu cu monitorizarea evoluiei clinice i a
rspunsului terapeutic pe toat durata acesteia.
Evaluarea iniial implic diagnosticul bolii: dup identificarea semnelor i
simptomelor sugestive pentru sindromul parkinsonian, analiza caracteristicilor
acestuia n contextul istoricului familial, modului de debut permite n acord cu
criterii bine definite de ghidul de specialitate stabilirea diagnosticului.
Evaluarea ulterioar poate fi defalcat, cronologic, n:
precoce: n primii 3 ani dup stabilirea diagnosticului. n aceast perioad atenia specialistului trebuie s fie axat pe examinarea clinic pentru
confirmarea diagnosticului i identificarea tendinelor evolutive. Ajustarea tratamentului este necesar iniial, ulterior ns rspunsul terapeutic
favorabil, specific etapelor iniiale ale bolii, nu impune modificri semnificative sau frecvente;
tardiv: dup 3 ani de evoluie i tratament. n aceast etap evaluarea
pacientului la un interval variabil (aproximativ 6 luni), dar individualizat
este reclamat de progresia procesului neurodegenerativ, mult mai evident clinic i care implic apariia complicaiilor bolii dar i a celor asociate tratamentului. Rspunsul terapeutic este modificat, iar disabilitile
progresive impun msuri terapeutice i de nursing individualizate.
I. Evaluarea iniial a pacientului cu Boala

Parkinson
I.1. Identificarea sindromului parkinsonian
Suspiciunea c ne aflm n faa unui pacient cu boala Parkinson (BP) apare
odat cu identificarea manifestrilor sugestive pentru sindromul parkinsonian.
Din pcate, nu exist nici un semn patognomonic care s serveasc diagnosticului de certitudine, aa nct asocierea semnelor relevatoare de sindrom parkinsonian, cu anumite caracteristici ce vor fi enunate, constituie baza diagnosticului.
70 /
a. Bradikinezia i hipokinezia (Figura 1) se caracterizeaz prin micri iniiate cu dificultate i desfurate simplist (hipokinezie) i lent (bradikinezie).
Afecteaz toate micrile, dar este mai evident n cazul:
mersului care este mai lent, cu pai mai mici. Este indicat examinarea
prin inspectarea direct i evidenierea diminurii balansului braelor, dificultilor de ntoarcere (prin pai adugai i nu prin pivotare normal)
i de pornire, ca i blocajul n timpul mersului;
micrilor alternative rapide (proba marionetelor, deschiderea i nchiderea pumnilor, meninerea ritmului cu piciorul) iniiate cu dificultate,
lente i cu amplitudine redus;
scrisului care devine mai mic (micrografie)
Bradikinezia afecteaz activitile profesionale, sociale i de autongrijire
(dificulti n efectuarea toaletei, mncat, mbrcare) i este sesizat nc din stadiile incipiente de pacient sau de familia acestuia, ns poate fi ignorat la vrste
mai naintate fiind atribuit, de cele mai multe ori senescenei.
Bradikinezia
= micri iniiate cu dificultate i desfurate minimal (hipokinezie) i lent
(bradikinezie)
Afecteaz
mersul mai lent
scrisul micrografie
activitile profesionale, sociale
de autongrijire dificulti n efectuarea toaletei, mncat, mbrcare
Figura 1
b. Tremorul (Figura 2) este probabil semnul cel mai frecvent asociat bolii
Parkinson, dei nu apare dect n 70-80% dintre cazuri, fiind cauza multor erori
de diagnostic. Analiz corect a aspectului tremorului prin observarea pacientului n repaos, n mers (tremor evident al minii din fazele precoce ale bolii) i n
timpul micrilor voluntare (probe indicaie, coordonare), innd cont de datele
anamnestice privind modul de debut i evoluie, permit identificarea elementelor
specifice tremorului parkinsonian ce servesc diagnosticului.
Tremorul
membre
mna: numrat bani
Picior: pedalare
+/- brbie, buze, limb
de repaos
Dispare n timpul micrilor i n somn (!stadii tardive: i postural /
continuu)
Se accentueaz la emoii
Figura 2
c. Rigiditatea (Figura 3), caracterizat de creterea global a tonusului muscular, este sugestiv pentru boala Parkinson n asociere cu bradikinezia, nu singur,
dei este prezent n 100% dintre cazuri. Ceea ce este specific bolii Parkinson
este apariia unilateral (pe un hemicorp) i meninerea aceastei dispoziii asimetrice i dup ce semnele devin bilaterale. n plus, rigiditatea contribuie la postura
caracteristic a membrelor i trunchiului.
Rigiditate muscular = musculatura cu tonus crescut (agoniti i antagoniti), opune rezisten la mobilizarea pasiv, plastic
Asociat bradikineziei (topografie, apariie), instabilitii posturale
Aspect caracteristic:
Trunchi anteflectat (postura cifotic)
Genunchi - flexie
Mna flexie i deviere ulnar
Figura 3
Asocierea celor trei semne descrise bradikinezie, rigiditate i tremor cu

apariie i ulterior meninerea predominanei unilaterale creaz baza diagnosticului bolii Parkinson (Figura 4).
El este ntrit de semne sugestive facies hipomimic, voce voalat i posibile semne premonitorii: hiposmie, constipaie, tulburri de somn, depresie.
72 /
1.
2.
3.
4.
Bradikinezie
Rigiditate
Tremor repaos
Debut unilateral / asimetric
Figura 4
I.2. Stabilirea diagnosticului de Boal Parkinson

Corelaiile clinico-necropsice au evideniat un procent semnificativ de eroare
a diagnosticului clinic bazat pe criteriile anterior menionate: 35% diagnostic
fals pozitiv i ntre 20% i 50% diagnostice fals negative1,2.
n lipsa unei investigaii paraclinice accesibile (imagistica convenional
fiind util doar pentru excluderea altor patologii cerebrale) UK Brain Bank a
elaborat, pe baza corelaiei clinico-patologice, Criteriile de Diagnostic Clinic3
cu sensibilitate i specificitate crescute (peste 80%). Aceste criterii presupun stabilirea diagnosticului n 3 etape:
Etapa 1: Criterii de diagnostic al sindromului parkinsonian (Figura 5).
Confirm importana recunoaterii caracterelor clinice caracteristice bolii
Parkinson, punnd un accent deosebit pe bradikinezie ca i criteriu obligatoriu.
Criterii de diagnostic al sindromului parkinsonian
Bradikinesia
Cel puin 1 din:
Rigiditate muscular
Tremor repaos de 4-6 Hz
Instabilitate postural
Figura 5
Instabilitatea postural, dei nu apare n stadiile iniiale ale bolii, face parte
dintre semnele cu mare sugestivitate pentru boala Parkinson n asociere cu bradikinezia. Ea poate face obiectul diagnosticului iniial, dac acesta surprinde
boala ntr-un stadiu avansat, sau poate fi asociat ulterior diagnosticului, ca o reconfirmare a acestuia.
Etapa a 2-a: Criterii ce sugereaz alt diagnostic dect boala Parkinson (Figura
6).
Trebuie inventariate nc din faza evalurii iniiale, dar pot fi precizate pe tot
parcursul evaluarii ulterioare precoce (adic primii 3 ani de la stabilirea diagnosticului).
Criterii ce sugereaz alt dg decat BP:

Istoric de AVC repetat cu progresie n trepte a sindromului parkinsonian, TC repetate, encefalit
Crize oculogire
Tratament neuroleptic anterior parkinsonismului
Remisiune persistent
Paralizie oculomotricitate supranuclear
Manifestare strict unilateral dup 3 ani
Semne cerebeloase
Babinski
CT: tumor cerebral, hidrocefalie
Expunere MPTP
Rspuns slab la doze mari de L-Dopa
Figura 6
Practic, aceste criterii sugereaz afeciuni manifestate prin sindrom parkinsonian dar de alt etiologie dect boala Parkinson sau manifestri clinice asemntoare parkinsonismului. Aceste criterii includ i argumente paraclinice, evolutive
i terapeutice, ceea ce susine necesitatea ca diagnosticul s fie un proces deschis
pentru cel puin 3 ani.
Etapa a 3-a: Argumente suportive (Figura 7).
n favoarea sindromului parkinsonian sunt reprezentate de semne clinice,
dar mai ales evolutive i de rspuns terapeutic caracteristice bolii Parkinson
Argumente suportive (3):
Debut unilateral
Tremor repaos
Evoluie progresiv a semnelor i simptomelor
Persistena asimetriei cu dominana topografic de la debut
Rspuns prompt i f bun la L-Dopa, persistent >5 ani
Diskinezii induse de L-Dopa
Evoluie clinic >10 ani
Figura 7
Rezultatul evalurii iniiale se concretizeaz n stabilirea diagnosticului pe

baza criteriilor prezentate. Este util, pentru aprecierea evoluiei ulterioare a bolii,
74 /
c nc din aceast etap s se evalueze stadiul de boal pe scal Hoehn i Yahr

preciznd dac:
manifestarea este unilateral stadiul I
manifestarea este bilateral stadiul II
semnele parkinsoniene se asociaz cu instabilitate postural stadiul III
boala determin invaliditate important, dar permite nc mersul independent stadiul IV
invaliditate sever cu imobilizare sau mers numai cu sprijin stadiul V
Urmarea fireasc a stabilirii diagnosticului este iniierea tratamentului. Opiunea terapeutic este dirijat de recomandrile ghidului i particularitile cazului.
Tratamentul dopaminergic, introdus dup evaluarea iniial, poate reprezenta
un veritabil test diagnostic pentru cazurile cu diagnostic nesigur. Validitatea testului depinde de metodologia i durata lui. Pentru clarificare, precizm pe scurt
testul la levodopa:
iniiere cu trei prize pe zi a 50 mg; rspunsul favorabil reprezentat de
dispariia simptomelor i semnelor parkinsoniene este consistent i susinut (i deci poate fi corect apreciat) dup min 1 sptmna de tratament.
n lipsa acestuia se crete:
se crete doza conform recomandrilor de ghid
escaladarea dozelor la 3 prize a 100 mg/zi
rspunsul nefavorabil, evaluat dup min 1-2 sptmni de tratament cu
o doz, impune creterea n trepte a cantitii de levodopa administrate
zilnic, att prin creterea dozelor ct i a numrului de administrri.
se apreciaz lipsa de rspuns c fiind persistena sindromului parkinsonian dizabilitant n ciuda a 6 luni de tratament cu doze zilnice de levodopa
de cel puin 1200 mg/zi.
ncrcarea lent cu agoniti dopaminergici nu-i recomand pentru testul terapeutic. Ei vor fi administrai c terapie n conformitate cu recomandrile ghidului sau/i specificul cazului dar este preferabil ca n cazul unui rspuns insuficient s se continue cu administrarea de levodopa dup principiul mai sus enunat.
Alturi de tabloul clinic, testul terapeutic poate susine diagnosticul unor forme particulare de boala Parkinson care trebuie avute n vedere chiar de la prima
suspiciune a sindromului parkinsonian, dar e posibil s fie confirmate abia ulterior (Figura 8):
forma cu debut senzitiv n care acuzele dureroase sau parestezice sunt
pe primul plan, dar o examinare neurologic atent identific semnele
sugestive de boal
forma cu debut crural bilateral acuzele sunt concentrate asupra
membrului inferior, bradikinezia i distonia fiind nsoite de simptome
senzitive.
forma pseudo-paretic n care rigiditatea domina tabloul clinic i induce

aspectul de deficit funcional ce poate estompa, la o examinare superficial, semnele bolii Parkinson la nivelul hemicorpului.
Debut senzitiv
Diagnostic diferenial cu radiculopatie, neuropatie focal, artrit, fibromialgie
Crampe, distonie dureroas a piciorului
Durere: membre, axial, genital, oral
Parestezii, disestezii
Akatisie
Sindromul picioarelor nelinitite
Senzaie de tremor interior
Dispnee
Debut crural unilateral
Tremor repaos, bradikinezie, distonie dureroas
Interpretat ca deficit motor, artropatie
Pseudo-paretic
Rigiditate
Fatigabilitate, greutate n membre
Micrografie, inabilitate pentru micri fine
Figura 8
nc din etapa iniial a diagnosticului se impune diferenierea de dou entiti distincte: parkinsonismul medicamentos i tremorul esenial.
Parkinsonismul medicamentos poate fi foarte uor identificat pornind de la
istoricul de consum de medicamente implicate (Tabelul 1) i aspectul simetric bilateral al semnelor parkinsoniene. n raport cu momentul tratamentului cauzator,
parkinsonismul are un debut acut sau subacut, de obicei cu distonie au akatisie.
Evoluia ulterioar este caracterizat de bradikinezie dar i rigiditate i tremor
postural i de repaos, iar rspunsul terapeutic este favorabil dup administrarea de anticolinergice. Evoluia spre remisiune este lent dar evident n decurs
de 1 an, ceea ce susine o dat n plus importana evalurii ulterioare (uneori
diagnosticul fiind realizat abia n aceast etap, dac factorul cauzator nu a fost
identificat iniial). Dac sindromul parkinsonian este persistent e mai probabil
c ne aflam n faa unei boli Parkinson al carei debut a fost precipitat de aportul
medicamentelor prezentate n Tabelul 1.
76 /
Tabelul 1
Medicamente ce pot produce sindrom parkinsonian
Neuroleptice
Fenotiazine: proclorperazina,clorpromazin, tioridazin
Butirofenone: haloperidol, droperidol
Benzamide: metoclopramid
Dibenzodiazepine: clozapine, quetiapine
Benzisoxazole: risperidone
Tienobenzodiazepine: olanzapine
Alte: ondansetron
Altele
Rezerpina
Tetrabenazina
Alfa-metildopa
Blocanti can Ca: cinarizina, flunarizina
Amiodarona
Piridostigmina
Litiu
Diazepam
SSRI: fluoxetina, paroxetina, sertralina
Amfotericina
Doxorubicina
Ac valproic
ecstasy
Dincolo de caracterul ereditar, ce poate fi identificat la peste 50% dintre pacieni, tremorul esenial (Figura 9) se remarc prin debutul la vrst tnar, evoluie
foarte lent a tremorului cu caracter intenional i neinfluenat de medicaia antiparkinsonian.
Tremor esenial
Istoric familial 50%
Debut copilrie, aduli, vrstnici (ani pn la dg)
Tremor prezent 100%
Frecven 6-12 cicli, amplitudine redus
Postural, micare
Membre, cap, voce
Aspect de flexie - extensie
Lent progresiv
Bradikinezie , rigiditate discret
Tratament: Propranolol, Primidon, testat la ALCOOL pozitiv
Figura 9
Evaluarea ulterioar precoce

ncepe din prima lun dup stabilirea diagnosticului, odat cu evaluarea rspunsului la tratamentul recomandat. Lipsa rspunsului ateptat impune creterea
dozelor i a numrului zilnic de administrri, n conformitate cu recomandrile
de ghid. De cele mai multe ori tratamentul nu reprezint o problem n aceast
etap, dat fiind rspunsul favorabil caracteristic fazelor iniiale de boal.
Monitorizarea rspunsului terapeutic se realizeaz n raport cu semnele clinice apreciate global (examenul neurologic uzual) sau cantitativ (cu ajutorul scalei
UPDRS) atunci cnd se dorete o evaluare mai exact de la o vizit la alta.
Evaluarea precoce (Figura 10) se deruleaz pe parcursul primilor trei ani de la
stabilirea diagnosticului i are trei obiective principale:
1. confirmarea diagnosticului de boal Parkinson
2. excluderea altor afeciuni ce fac obiectul diagnosticului diferenial
3. tratament adaptat etapei de boal
1 lun rspunsul la L-Dopa
3 luni 3 ani
Examinare clinic:
- Uzual (apreciere clinic global calitativ)
- Standardizat (cantitativ): UPDRS
Identificarea semnelor de excludere
Aprecierea progresiei bolii (stadiu H+Y)
Rspunsul terapeutic
Figura 10
Probabil c cea mai mare provocare pentru specialist, n aceast etap, este
monitorizarea atent i identificarea ct mai precoce a sindroamelor parkinsoniene cu alt etiologie. Dei aceast confuzie pare improbabil, ea este n realitate
foarte frecvent chiar i n centrele de specialitate. Rspunsul terapeutic nesatisfactor sau nesusinut n timp precum i dominana sau apariia altor semne
neurologice (Figura 11) orienteaz diagnosticul.
78 /
Identificarea parkinsonismului non-BP

Rspuns pozitiv la L-Dopa: BP
Fr rspuns la L-Dopa
Demena precoce:DCL, DCB, PSP, vascular
Instabilitate postural precoce: PSP, AMS, vascular
Alte sindroame (cerebelos, piramidal, vegetativ): AMS, vascular,
DCB
Factori risc vasculari / AVC: vascular
Figura 11
Fr a intra n amnuntele fiecrei afeciuni n parte, iat cteva dintre elementele definitorii ale acestora:
Boala difuz cu corpi Lewy (DCL): are ca manifestare dominant, asociat sindromului parkinsonian, deficitul cognitiv ce se dezvolt concomitent su anterior acestuia; halucinaiile vizuale precoce i recurente ca i
sincopele completeaz tabloul clinic
Paralizia supranuclear progresiv (PSP): este caracterizat de paraliziile
de oculomotricitate progresive i instabilitate postural (Figura 12)
PSP
Contractura musculaturii faciale
Precoce: sacade verticale lente, atenuarea nistagmusului optokinetic
Paralizie oculomotricitate vertical: iniial n jos, apoi n sus; paralizie
orizontal cu blocarea micrilor oculare reflexe
Posturi distonice ale gtului i umerilor
Instabilitate postural precoce (retropulsie) - cderi frecvente
Rspuns inadecvat la L-Dopa: posibil discret, dar epuizabil (2 ani)
Figura 12
Atrofia multisistemic (AMS): pondere variabil, funcie de forma, a sindromului parkinsonian, cerebelos sau disautonom dar care conduc spre
imobilizare precoce (Figura 13)
Degenerescena strio-nigric
90%
Dominana sd parkinsonian
Sindromul Shy-Drager
Dominana disautonomiei
Atrofie olivo-ponto-cerebeloas
50%
Dominana sd cerebelos
Impotena, incontinena sfincterian (denervare sfincterian), stridor inspirator, extremiti reci
Mioclonii ale degetelor
Imobilizare precoce n scaun rulant
Rspuns slab i epuizabil la L-Dopa + distonie frecv cranio-cervical
Figura 13
Parkinsonismul asociat bolii vasculare cerebrale: este sugerat de existena factorilor de risc vasculari sau chiar evenimentelor vasculare, ce
imprim evoluiei un aspect n trepte. Manifestarea clinic este dominat
de tulburarea de mers i echilibru, dar i de deficit cognitiv.
Parkinsonism asociat bolii vasculare cerebrale
Parkinsonism: mers lent, pai mici, abazie pred membre inferioare
Deficit cognitiv
Labilitate emoional
Semne corticospinale/nucleare
Factori de risc vasculari
Existena leziunilor structurale (lacune, leucoaraioza)
Debut brusc, evoluie n trepte
Figura 14
Un tablou clinic oarecum asemntor este atribuit senescenei fiziologice n

care, mai ales la vrste de peste 80 ani, dificultatea de mers (bradikinezie, baza
larg de susinere, cderi frecvente) poate crea confuzia cu hemiparkinsonismul
inferior, dar lipsa de rspuns la levodopa traneaz diagnosticul (Figura 15).
80 /
Vrsta > 70-75 ani: 29,5% 75-84 ani; >50% peste 85 ani
Manifestare n jumtatea inferioar a corpului
Bradikinezie: dificulti de mers
iniiat greu, cu pai mici i trii, freezing, balans redus al braelor
Baza larg de susinere, cderi
Rigiditate minim
Tremor ocazional, de aciune
Facies expresiv
Voce normal
Fr rspuns la L-Dopa
Diagnostic diferenial cu:
Hidrocefalie normotensiv
PSP
Vascular
Mielopatie cervical
Figura 15
Confuzia mai frecvent este n sens invers, punnd pe seama vrstei semnele
incipiente de boal Parkison ceea ce duce la neglijarea terapeutic a multor cazuri reale de Boala Parkinson.
Dincolo de confirmarea diagnosticului de boala Parkinson, ce ar trebui s
nu creeze probleme specialistului neurolog, n aceast etap a bolii se stabilete
schema terapeutic ce ar trebui s fie eficient pentru o lung perioad de timp.
Evalurile clinice i ajustrile terapeutice nu sunt necesare, de regul, la intervale mai mici de 6 luni. Excepia este constituit de formele de boal diagnosticate tardiv, cu complicaii motorii i non-motorii ce impun ajustarea frecvent
a terapiei.
Evaluarea ulterioar tardiv

Se refer la identificarea particularitilor tabloului clinic i individualizarea consecutiv a tratamentului dup 3 ani de la stabilirea diagnosticului (Figura
16). Aceast limit temporal a fost propus de grupurile de specialiti pe baza
observaiilor clinice asupra unor serii mari de pacieni la care se remarc, din al
patrulea an de evoluie clinic, apariia variaiilor de rspuns terapeutic, a complicaiilor induse de boala, dar i de tratament.
Evaluarea clinic se poate realiza prin:
aprecierea clinic global n care numai o notificare amnunit a fiecrui
semn neurologic poate servi aprecierii evolutive ulterioare sau unei alte
opinii de specialitate
evaluarea standardizat cu ajutorul scalelor binecunoscute (UPDRS i

Hoehn & Yahr).
Evaluarea ulterioar tardiv: din anul al 4-lea de boal

Evoluia clinic
Apreciere global sau/i standardizat (UPDRS)
Stadializare H+Y
Identificarea complicaiilor motorii i non-motorii
Anamneza
Chestionare
Monitorizare + scale
Identificarea deficitului cognitiv
Rspunsul terapeutic ajustarea tratamentului
Figura 16
Evaluarea clinic, ns, nu se poate rezuma numai la aprecierea stadiului sindromului parkinsonian motor. O anamnez atent a pacientului dar i a familiei
apropiate poate identifica apariia:
semnelor non-motorii ale bolii: tulburrile de somn, afective, cognitive,
vegetative pentru a cror confirmare i tratament este nevoie de o explorare mai amnunit i poate fi necesar colaborarea i cu alte specialiti
(psihologie, psihiatrie etc.)
complicaiilor motorii confirmate de declaraia pacientului, observaia clinic prelungit i eventual chestionare cu ajutorul crora pacientul
identifica punctual natura, momentul apariiei i intensitatea acestora.
Deci, esenial pentru ngrijirea pacientului n acest stadiu de boal este comunicarea permanent cu acesta, familia i, dac este posibil i cu medicul de
familie.
Frecvena vizitelor este mai mare, impus nu de specialist ci de nevoia pacientului de a controla simptomele motorii i non-motorii.
Schema terapeutic poate necesita ajustri repetate, trimestrial sau chiar mai
frecvent, adaptat fiecrui caz n parte. Este important i cunoaterea opiunilor
terapeutice ce implic fie modaliti speciale de administrare a medicaiei fie tratament chirurgical (stimulare cerebral profund) pornind de la analiza cazului
n raport cu indicaiile i contraindicaiile metodei.
Pentru aceast etap de boal nu exist reguli de evaluare i ngrijire a pacientului datorit variabilitii mari a formelor i evoluiei posibile.
82 /
Din pcate, etapele finale de boal n care pacientul i pierde independena

motorie i capacitatea de autongrijire, iar tulburrile cognitive creaz dificulti
de comunicare i integrare n familie uniformizeaz aspectul clinic i limiteaz
posibilitile terapeutice.
n concluzie, evaluarea pacientului cu boala Parkinson presupune confirmarea diagnosticului, urmrirea evoluiei i instituirea tratamentului adaptat fiecrei etape i pacient. Pentru aceasta sunt necesare o bun pregtire de specialitate
i o comunicare cu pacientul i familia acestuia care s depeasc rutina profesional. Din aceste motive, recomandrile de evaluare prezentate nu urmresc
dect s traseze liniile generale, subliniind complexitatea i individualizarea demersului
Bibliografie selectiv
1.
Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput AH. Accuracy of clinical diagnosis in parkinsonism: a

prospective study. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275278.
2. A J Hughes, S E Daniel, L Kilford, and A J Lees Accuracy of clinical diagnosis of
idiopathic Parkinsons disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 March; 55(3): 181184.
3. Rajesh Pahwa, MD; and Kelly E. Lyons, PhD. Early Diagnosis of Parkinsons Disease:
Recommendations From Diagnostic Clinical Guidelines. The Am. J. of Managed Care:
Published Online: March 17, 2010
4. Ahlskog JE. Approach to the Patient with a Movement Disorder: Basic Principles of
Neurologic Diagnosis. In: Adler CH, Ahlskog JE, eds. Parkinsons Disease and Movement Disorders: Diagnosis and Treatment Guidelines for the Practicing Physician.
Totowa, NJ: Humana Press, 2000:3-34.
5. Alves G, Forsaa EB, Pedersen KF, Dreetz GM, Larsen JP. Epidemiology of Parkinsons
disease. J Neurol. 2008;255 (Suppl 5):18-32.
6. Biskup S, Gerlach M, Kupsch A, et al. Genes associated with Parkinson syndrome. J
Neurol. 2008;255 (Suppl 5):8-17.
7. Braak H, Del TK, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rub U. Staging
of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinsons
disease (preclinical and clinical stages). J Neurol. 2002;249 Suppl 3:III/1-III/5.
8. Chan DK, Cordato DJ, ORourke F. Management for motor and non-motor complications in late Parkinsons disease. Geriatrics. 2008;63(5):22-27.
9. Dewey RB, Jr. Clinical Features of Parkinsons Disease. In: Adler CH, Ahlskog JE, eds.
Parkinsons Disease and Movement Disorders: Diagnosis and Treatment Guidelines for
the Practicing Physician. Totowa, NJ: Humana Press, 2000:71-84.
10. Grosset D, Taurah L, Burn DJ, et al. A multicentre longitudinal observational study of
changes in self reported health status in people with Parkinsons disease left untreated
at diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(5):465-469.
11. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, et al. Ten-year follow-up of Parkinsons disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov Disord.
2007;22(16):2409-2417.
12. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Review of the therapeutic management of
Parkinsons disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurolo-
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
gical Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDSES). Part II: late (complicated) Parkinsons disease. Eur J Neurol. 200613(11):11861202.
Huse DM, Schulman K, Orsini L, Castelli-Haley J, Kennedy S, Lenhart G. Burden of
illness in Parkinsons disease. Mov Disord. 2005;20(11):1449-1454.
Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, et al. Long-term follow-up of impulse control
disorders in Parkinsons disease. Mov Disord. 2008;23(1):75-80
Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, et al. Practice Parameter: evaluation and treatment
of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66(7):996-1002.
Montgomery EB, Jr. Practice parameter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee
of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;67(12):2266.
Muzerengi S, Contrafatto D, Chaudhuri KR. Non-motor symptoms: identification and
management. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13(Suppl 3):S450-S456.
Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, et al. Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the
Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology.
2006;66(7):983-995.
Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn N. How valid is the clinical diagnosis of Parkinsons
disease in the community? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73(5):529-534.
Jankovic J, Rajput AH, McDermott MP, Perl DP. The evolution of diagnosis in early
Parkinson disease. Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2000; 57(3):369-372.
Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of
Parkinson disease. Neurology. 2009;72(suppl 4):S1-S136.
L-DOPA N TERAPIA
BOLII PARKINSON
L-DOPA N TERAPIA BOLII PARKINSON

Cristian Dinu Popescu
Istoric
Descoperirea deficitului de dopamin n sistemul nigrostriat i introducerea
tratamentului cu L-Dopa (LD) au reprezentat momentele cruciale care au condus
pe de o parte la nelegerea fiziopatologiei bolii Parkinson (BP), iar pe de alt
parte la dezvoltarea unor scheme terapeutice adecvate.
Una din primele descrieri ale bolii se pare c a fost fcut de Leonardo da
Vinci n jurul anului 1500. Acesta a remarcat la unii pacieni prezena unor micri involuntare asociat cu dificultatea efecturii unor contracii voluntare. La
acelai tip de patologie se refer i cunoscutul chirurg englez, J. Hunter descriind
existena unor bolnavi care prezentau la trezire tremor sever al extremitilor
fr a acuza oboseal. Printre participanii la una din comunicrile lui Hunter n
1776 la Londra s-a aflat i un tnr student la medicin, cu numele James Parkinson1. Acesta a publicat n 1817 lucrarea An essay on the shaking palsy, care a
fost considerat prima descriere clinic edificatoare asupra afeciunii. Mai trziu
n 1867 cel care a fcut prima clasificare clinic i a prescris primul tratament
eficient al BP bazat pe scopolamin, J. M. Charcot, a confirmat observaiile lui J.
Parkinson propunnd denumirea actual a bolii1,2.
De la prima descriere a BP i pn la gsirea unei variante terapeutice bazat
pe LD au trecut aproximativ 143 de ani. Aceast ntrziere s-a datorat parcurgerii etapelor de cercetare finalizate cu clarificarea rolului de neuromodulator al
dopaminei i implicrii deficitului acesteia n inducerea unor simptome caracteristice BP.
Identificarea sediului anatomic al leziunilor din BP aparine lui Edouard
Brissaud n 18942 care a corelat simptomele de tip parkinsonian ale unui pacient cu prezena unui tuberculom localizat n substana neagr. Observaiile
lui Brissaud au fost confirmate n 1919 de Tretiakoff care asociaz simptomele
parkinsoniene cu o pierdere a neuronilor pigmentai din substana neagr pars
compact.
LD a fost izolat pentru prima dat din semine de Vicia faba (specie nrudit
cu fasolea) de ctre Marcus Guggenheim n 1913. Acesta credea c LD este un
precursor al adrenalinei i pentru a demonstra teoria i-a autoadministrat 2,5 g
notnd doar efectul emetic al acesteia3. Dup alte cteva studii pe animale de experien s-a ajuns la concluzia c aceast substan este inactiv biologic, opinie
care a persistat timp de 15 ani4. n 1927 studiile altor biochimiti au artat c LD
este biologic activ, determinnd scderea tensiunii arteriale i creterea glicemiei la iepuri. Interesul pentru activitatea biologic a LD a crescut dup anul
1938 cnd Peter Holz a descoperit enzima L-dopa-decarboxilaza i a demonstrat
88 /
convertirea variantei LD la dopamin n esuturile umane i ale mamiferelor3,4.

n anii urmtori numeroase studii s-au concentrat asupra efectelor vasopresoare ale dopaminei i ale LD i ale LD. Printre acestea s-a numrat i cel al lui
Hornykiewicz care a artat n 1956 c att LD ct i dopamina induc scderea
tensiunii arteriale la animale4.
Rolul de neurotransmitor al dopaminei n creier a fost demonstrat de Montagu n 1957. n acelai an CARLSSON a susinut importana catecolaminelor
pentru realizarea micrilor demonstrnd c dopamina este un neurotransmitor
i nu doar un precursor al norepinefrinei. n anul urmtor, grupul de cercettori
condus de CARLSSON a publicat o teorie conform creia dopamina poate fi un
neurotransmitor implicat n controlul motor. Pentru cercetrile prin care s-a
dovedit implicarea dopaminei n controlul motor i efectul acesteia n BP, Carlsson a primit n anul 2000 Premiul Nobel pentru Fiziologie i Medicin2,5.
Hornykiewicz, n 1959, studiind creierele pacienilor decedai cu boala
Parkinson, a constatat o scdere cu 80-90% a dopaminei n striat, putamen i
nucleul caudat. Simptomatologia caracteristic BP apare atunci cnd se pierde
ntre 80 i 90% din cantitatea de dopamin secretat. Aceast pierdere presupune
degenerarea a cel puin 70% din neuronii dopaminergici din substana neagr
pars compact7.
n 1972, Dahlom i Fuxe au demonstrat existena unei conexiuni ntre striat
i substana neagr, stabilind astfel o concordan ntre observaiile anatomice
ale lui Brissaud i Tretiakoff i cele biochimice ale lui Carlsson i Hornykiewicz.
Prima administrare a LD pentru tratarea simptomelor parkinsoniene aparine
lui Birkmayer i Hornykiewicz, n 1960. Acetia au administrat LD intravenos la
20 de pacieni cu BP pretratai cu inhibitori de monoaminoxidaza B (MAO-B).
Unii pacieni au prezentat o mbuntire important a simptomelor dar aceasta
a fost acompaniata de efecte adverse severe cum ar fi grea, vrsturi i hipotensiune ortostatic2.
George Cotzias, n 1967 a avut ideea administrrii orale a LD, n doze cresctoare i a reuit s ajung la concentraii terapeutice fr apariia efectelor
adverse constatate la administrarea intravenoas, stabilind asfel principiile tratamentului cu LD n BP2,5.
Date generale
Din punct de vedere a structurii chimice LD este un aminoacid aromatic, cu
greutatea molecular de 192,7 kDa, a crui denumire chimic este acid (2S)2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil) propanoic. Formula molecular este C9H11NO4.
n ceea ce privete proprietile fizice, LD se prezint sub forma unei pulberi
cristaline de culoare alb, insolubil n alcool sau eter i puin solubil n ap.
Este sensibil la lumin i la oxigen8.
LD, precursorul dopaminei, poate trece bariera hematoencefalic fiind un

aminoacid ca i tirozina, fenilalanina, triptofanul, leucina etc. LD este transformat n dopamin n celulele care conin enzima LD-decarboxilaza. LD este metabolizat n dopamin, noradrenalin i acid homovalinic, substane care sunt
eliminate n special prin urin.
Dup traversarea barierei hematoencefalice LD ajunge la nivelul nucleului
caudat i putamenului unde este transformat n dopamin. Iniial este stocat i
apoi eliberat n spaiul sinaptic urmnd a aciona asupra receptorilor din familia
D2. n prezent LD fr inhibitor de dopa decarboxilaz (IDD) se folosete doar
la cazuri speciale. Asocierile LD cu IDD i anume benserazida i carbidopa, sunt
frecvent utilizate, folosindu-se preparate standard sau cu eliberare controlat
adaptate unor scheme terapeutice care s se apropie de stimularea dopaminergic continu. Benserazida i carbidopa nu trec bariera hematoencefalic.
LD poate fi administrat pe cale oral, intravenoas, subcutanat, sublingual, intramuscular i intrajejunal. Nu poate fi administrat pe cale rectal sau
transdermal4. Concentraia plasmatic eficace este de 8 nmol/ml. Dup administrarea oral LD are o biodisponibilitate de aproximativ 41%. Timpul de njumtire este de 1,4 ore8. n sistemul nervos central soarta dopaminei depinde de
degradarea enzimatic, recaptarea neuronal i stocare.
Date despre absorbie i degradare periferic

Dup pasajul oro-esofagian LD ajunge n stomac unde poate fi metabolizat
de enzima dopa-decarboxilaz aflat la nivelul mucoasei. Evacuarea gastric ct
mai rapid a LD asigur absorbia duodenal i intrarea n funcie a sistemului
de transport concurenial format din aminoacizii aromatici. Aciditatea secreiei
gastrice este important9. Administrarea unui medicament antiacid poate conduce la reducerea cantitii de levodopa disponibile cu 68%10. Conform altor studii
combinaia LD i carbidopa nu ar fi influenat de administrarea medicaiei antiacide11.
Dup administrarea oral, LD este absorbit rapid i complet la nivelul intestinului subire. LD este un compus hidrofilic cu o difuzie membranar redus.
LD nu se absoarbe la nivel gastric. Rata de absorbie intestinal depinde de motilitatea gastric. Cu ct durata de staionare n stomac sau intestin este mai mare,
cu att LD este mai mult metabolizat i mai puin disponibil pentru absorbie.
S-a demonstrat c evacuarea gastric este un factor important care contribuie la
variabilitatea mare intraindividual a profilului concentraiei plasmatice la pacienii care primesc tratament oral cu LD. Variabilitatea intraindividual a fost
semnificativ mai mic dup administrarea duodenal comparativ cu administrarea oral. LD se absoarbe printr-un mecanism de transport activ specific amino-
90 /
acizilor aromatici9. Sistemul intr n competiie cu fragmentele proteice alimentare (aminoacizi neutri) care pot inhiba absorbia LD. Se apreciaz c prin acest
mecanism se absoarbe o cantitate reprezentnd 20-30% din doz administrat.
Coninutul redus n proteine al alimentelor poate crete absorbia de LD12.
Absorbia medicamentului este favorizat de prezentarea sub form de soluie apoas, de concentraia mare, de circulaia local i suprafaa de absorbie. Intestinul ndeplinete aceste caliti avnd suprafa mare, vascularizaie important i pH apropiat de neutralitate. Dup absorbie urmeaz intrarea n aciune a
mecanismelor periferice de degradare a dopaminei. Aceste transformri constau
n decarboxilare i metabolizare pe calea COMT. Doar 1% din dozele administrate oral se absorb n snge. Combinarea cu un inhibitor de dopadecarboxilaz
(IDD) care reduce metabolizarea periferic crete absorbia la 10% diminund i
efectele secundare13.
Primul proces, decarboxilarea, are loc la nivel intestinal i hepatic rezultnd
dopamina care nu poate trece bariera hematoencefalic. mpiedicarea metabolizrii LD poate fi realizat cu IDD i anume carbidopa i benserazida14.
Carbidopa este un inhibitor competitiv al aminoacid decarboxilazei i este
coadministrat cu LD pentru a reduce metabolizarea periferic a acesteia. Distribuia carbidopa la nivel cerebral este redus. Absorbia intestinal a carbidopa
este variabil i se realizeaz prin intermediul unui sistem de transport diferit de
cel al LD. Diferenele interindividuale privind biodisponibilitatea carbidopa nu
afecteaz timpul de njumtire al LD, dar s-a constatat c pacienii cu nivele
plasmatice mai mari ale carbidopa au i concentraii mai mari ale LD n esutul
cerebral.
Atunci cnd este administrat mpreun cu carbidopa, LD are un clearance
de 0,3 l/or/kg i un volum de distribuie de 0,9-1,6 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este neglijabil, ceea ce determin ca raportul de distribuie ntre
plasm i eritrocite s fie de 1:1.
Benserazida i carbidopa au mecanisme de aciune comune dar cu farmacocinetic diferit. Benserazida este mai puternic avnd un efect mai rapid. Dei
exist doar o mic diferen n ceea ce privete eficacitatea, unii pacieni prefer
doar una dintre aceste substane.
Sulfatul feros (Fe++) poate descrete absorbia LD motiv pentru care trebuie
asigurat un interval de 2-3 ore ntre administrarea fiecruia. La fel medicaia anticolinergic ntrzie evacuarea gastric i scade absorbia de LD15. ntrzierea
evacurii gastrice poate fi o surs a fluctuaiilor motorii prin influenarea negativ a procesului de absorbie. Asocierea administrrii LD cu un agent prokinetic
5HT4 agonist (Mosapride) accelereaz evacuarea gastric i amelioreaz rspunsul motor16. Domperidonul, care accelereaz evacuarea gastric nu are efecte
semnificative asupra simptomelor BP probabil prin impactul minor asupra kine-
ticii LD17. Metoclopramidul, un 5 HT4 agonist chiar dac amplific biodisponibilitatea LD are i alte aciuni asupra SNC motiv pentru care nu este recomandat a fi administrat pacienilor cu boala Parkinson. Unul dintre studii18 susine
c eradicarea Helicobacter pylori prin omeprazol, claritromicin i amoxicilin
conduce la creterea cu 20% a biodisponibilitatii LD.
Farmacocinetica LD, eficacitatea clinic i complicaiile tratamentului

Farmacocinetica este o parte a farmacologiei care studiaz absorbia medicamentelor, transportul, distribuirea, trecerea prin membrane, biotransformrile i
eliminarea acestora19.
Printre principalii indicatori farmacocinetici ai preparatului LD administrat
oral se numra biodisponibilitatea, concentraia plasmatic minim i maxim,
timpul de njumtire i timpul pn se ajunge la concentraia plasmatic maxim (Tmax).
Biodisponibilitatea se refer la proporia din substana administrat disponibil pentru aciune. Biodisponibilitatea poate fi calculat folosind aria de sub
curba conturat prin variaia concentraiei plasmatice n funcie de timp. Una din
cauzele biodisponibilitii reduse o reprezint inactivarea LD n tubul digestiv
sau la trecerea iniial prin ficat.
Timpul de njumtire este definit ca intervalul (ore, minute) scurs pn la
scderea la jumtate a concentraiei plasmatice. El este util pentru stabilirea dozelor i a intervalului dintre acestea.
Concentraia plasmatic reprezint cantitatea de medicament disponibil
pentru a aciona i poate avea valori maxime i minime (Cmax i Cmin).
Tmax este timpul n care se ajunge la concentraia plasmatic maxim.
n stadiile precoce ale bolii, administrarea LD este urmat de un rspuns
susinut i eficace. Efectele favorabile se menin o perioad lung de timp, chiar
dac medicamentul este administrat la intervale neregulate. Efectele adverse care
pot s apar sunt grea, vrsturi i hipotensiune ortostatic. Aceast perioad
este denumit i luna de miere datorit efectelor terapeutice aproape complete
i a reaciilor adverse minore. LD este nc standardul de aur i cel mai eficace
medicament utilizat n terapia bolii Parkinson20.
Odat administrat oral LD atinge concentraia plasmatic maxim dup
45-125 minute. Cmax este influenat de tipul de condiionare a substanei LD.
Absorbia LD este rapid i complet fr a depi o biodisponibilitate de aproximativ 30%. Dup asocierea cu sistemul de transport, LD depete bariera
hematoencefalic pentru a-i exercita rolul de terapie de supleere.
Efectul clinic iniial al LD este foarte bun, conducnd la obinerea unei mobiliti normale care dureaz mai multe ore fiind determinat de pstrarea unor
92 /
capaciti bune de stocare a dopaminei n terminaiile neuronale i de eliberare

n funcie de necesiti.
Un alt fenomen important l constituie plasticitatea sistemului dopaminergic.
Plasticitatea acestui sistem face ca o lung perioad de timp simptomele clinice
s nu fie prezente, fapt care corespunde aa numitului stadiu compensat cnd
pierderile de dopamin sunt sub 80%. n stadiul de decompensare neuroplasticitatea acioneaz modificnd att funcionalitatea presinaptic ct i pe cea postsinaptic. Presinaptic apare o supraactivare a neuronilor (dopaminergici) restani
cu o cretere a turnoverului dopaminei. Se mai produc o serie de modificri postsinaptice n sensul unor posibiliti de legare membranar multipl echivalent
cu creterea numrului de receptori dopaminergici6.
Parametrii farmacocinetici se modific la pacienii cu BP care urmeaz terapie cu LD mai mult de 5 ani. Timpul de njumtire (T1/2) i Tmax sunt mai
scuri, iar aria de sub curb se mrete. Aceste schimbri farmacocinetice se
coreleaz cu durata terapiei i doza de LD administrat. La pacienii la care a
aprut fenomenul wearing-off, Cmax a fost semnificativ mai mare asociindu-se
cu creterea ariei de sub curb i scurtarea T1/2 i Tmax. Aceste schimbri par a fi
legate fie de influenarea absorbiei fie de modifcarea metabolismului. Creterea
absorbiei poate explica amplificarea ariei de sub curb, a Cmax i scurtarea T1/2.
Mai mult, administrarea de LD intravenos nu determin modificri de distribuie
i eliminare la pacienii care urmeaz de mult acest tip de terapie. Activitatea sistemelor MAO i COMT rmne nemodificat dup terapia ndelungat cu LD.
Terapia ndelungat cu LD altereaz propria farmacocinetic crescnd absorbia
care la rndul ei modific Tmax, T1/2 i Cmax (20).
Modificrile farmacocinetice plasmatice sunt acompaniate de apariia unor
reacii ale cilor nigrostriate. Una din principalele modificri const n scderea
treptat a capacitii de stocare a dopaminei n terminaiile dopaminergice, fapt
care predispune la complicaii motorii.
Complicaiile motorii pot fi mprite n dou categorii: fluctuaii (faze off)
i diskinezii14. Faza off const din reapariia simptomelor parkinsoniene cum ar
fi bradikinezia, rigiditatea, tremorul, imobilitatea. Distonia off nseamn prezena unor contracii susinute i a unor spasme, deseori dureroase, care apar mai
frecvent dimineaa la trezire i care afecteaz de obicei unul sau ambele membre
inferioare. Alte simptome non-motorii care devin mai evidente n faza off sunt
anxietatea, depresia, akatisia, durerea, disforia, panica. Acestea pot fi prezente i
n absena semnelor motorii de off. Factorii de risc majori pentru apariia complicaiilor motorii sunt durata terapiei i doza. Un alt factor care poate contribui
la apariia complicaiilor motorii este administrarea intermitent a LD. Din acest
motiv s-au utilizat preparate de LD cu eliberare prelungit i inhibitori de catecol-orto-metil-transferaz (COMT) pentru a extinde timpul de njumtire al
LD. Trialurile clinice care au comparat rata de apariie a complicaiilor motorii

dup administrarea de preparate cu eliberare prelungit fa de preparatele cu
eliberare standard nu au artat ns diferene semnificative ntre cele dou forme
de prezentare. Nu exist nc trialuri clinice pentru inhibitorii COMT.
Momentul introducerii terapiei cu LD la un pacient diagnosticat cu BP trebuie ales cu atenie. Avnd n vedere costurile i efectele adverse ale medicamentelor utilizate n tratamentul BP i incertitudinea dovezilor privind efectele neuroprotectoare ale acestora, este de preferat ca administrarea oricrui medicament
antiparkinsonian s fie iniiat doar atunci cnd apare dizabilitatea funcional.
Aceast dizabilitate funcional este specific fiecrui pacient i poate nsemna
afectarea mersului, a echilibrului, scderea abilitii de efectuare a activitilor
zilnice sau scderea performanelor profesionale etc. Dup ce s-a luat decizia
interveniei terapeutice trebuie stabilit dac LD se introduce de la nceput sau
mai trziu n cursul evoluiei bolii. Lund n considerare efectele adverse LD i
riscul de apariie al complicaiilor motorii, se recomand ca strategia terapeutic
s fie adaptat n funcie de necesitile fiecrui pacient. La pacienii n vrst
(peste 70 de ani), la cei cu demen sau cu alte comorbiditi medicale severe,
se recomand utilizarea LD14. Se poate recomanda nceperea terapiei BP cu un
agonist dopaminergic dac pacientul este tnr i nu are demen21. Alte categorii de pacieni la care se recomand tratamentul precoce cu LD sunt indivizii
tineri care au afectare sever a mersului, a echilibrului i care au riscul de a
cdea. Aceeai indicaie o au pacienii cu dizabilitate funcional sever care
le afecteaz independena sau capacitatea de a tri fr ajutor din partea altor
persoane. Este important pstrarea unei implicri sociale i profesionale chiar
dac exist riscul unor complicaii motorii odat cu naintarea n vrst22. La
aceti pacieni, eficacitatea redus i titrarea lent a agonitilor dopaminergici i
fac de neacceptat ca terapie de prima linie. Se ncepe terapia cu LD i ulterior,
dup stabilizarea simptomelor se poate ncerca suplimentarea sau nlocuirea cu
agonist dopaminergic.
Pacienii relativ tineri (sub 60 de ani), cu dizabilitate medie sau uoar, sunt
predispui s dezvolte fluctuaii motorii i diskinezii. La aceti pacieni, unii
medici prefera s ntrzie introducerea tratamentului cu LD, utiliznd c terapie
iniial agonitii dopaminergici pentru a evita sau amna apariia complicaiilor
motorii. n anumite situaii agonitii dopaminergici au un rol important n terapia
BP recent diagnosticate22.
Conceptul de stimulare dopaminergic continu

Modelul perfect al stimulrii dopaminergice continue se ntlnete n condiii
de normalitate atunci cnd funciile i numrul neuronilor cilor nigrostriate sunt
94 /
pstrate. BP este o afeciune neurodegenerativ progresiv ceea ce presupune

scderea n timp a cantitilor de dopamin secretate i dispariia unor neuroni.
Printre funciile importante ale neuronilor se afl i stocarea presinaptic
care poate compensa cel puin pn la un timp deficitul secreiei. Pierderea neuronilor din substana neagr conduce la perturbarea comunicrii dintre nucleii
bazali, talamus i cortex avnd drept consecine vizibile deteriorarea funciilor
motorii23.
Se ajunge la un moment dat la un punct critic n care simptomele caracteristice BP sunt evidente chiar dac sunt identificate iniial unilateral. n acest moment
trebuie luat o decizie privind terapia care se poate baza pe vrsta pacientului
sau pe necesitatea unor corecii rapide i ct mai complete a disfunciilor. Terapia
trebuie s ajute pacientul s-i menin impactul profesional, familial i social.
n raport cu progresia bolii se definesc dou tipuri de rspuns farmacodinamic la administrarea LD i anume Long Duration Response (LDR) i Short Duration Response (SDR). LDR nseamn un rspuns favorabil n care beneficiul
terapeutic reflect doza administrat i se menine mai multe zile24. Acest tip de
rspuns nseamn i o capacitate de stocare eficient. n cazul SDR, beneficiul
dureaz puine ore dup administrarea substanelor active. Din punct de vedere
farmacodinamic se trece de la un rspuns liniar la unul de tip curb sigmoid
cu un nivel maxim i minim al concentraiei plasmatice sub care se instaleaz
perioada off. Concentraia plasmatic peste o anumit valoare nseamn on
sau/i diskinezii. Calea de administrare cea mai facil este cea oral. Utilizarea
acestei ci n condiiile accenturii dezechilibrelor neuromodulatorului (dopamina) conduce la stimularea pulsatil care se asociaz cu disfuncii clinice din ce
n ce mai suprtoare. Soluia terapeutic ine de alegerea unei medicaii sau a
unor combinaii care s se apropie de stimularea dopaminergic continu. Astfel
de efecte se pot obine utiliznd preparate cu T1/2 lung, cu eliberare prelungit
la care se poate aduga mpiedicarea metabolizrii dopaminei i formarea de
compui ineri metabolic. Alte strategii recurg la administrarea continu cum ar
fi cea intravenoas, digestiv sau transdermal25. Avnd n vedere faptul c LD
rmne principalul medicament utilizat n terapia bolii Parkinson, un numr important de strategii s-au dezvoltat n jurul acestei substane care are un timp de
njumtire scurt (60-90 min). Astfel se pot crete dozele, se pot scurta intervalele dintre acestea i se pot utiliza i preparate cu eliberare controlat. Asocierea
de inhibitori COMT la combinaia LD cu IDD crete absorbia intestinal de LD
i i amelioreaz farmacocinetica. Astfel, inhibitorii de COMT cresc timpul de
njumtire al LD asigurnd o ameliorare paralel a controlului motor. Se obin
nivele plasmatice mai stabile ale LD dup administrarea oral asigurnd o stimulare dopaminergic central mai prelungit. Sunt disponibile dou produse care
realizeaz inhibiia COMT i anume Entacapone i Tolcapone. Entacapone este
un inhibitor COMT selectiv i reversibil, care acioneaz la nivelul intestinului

mpiedicnd transformarea LD n 3-O-metil Dopa (un metabolit inert). Adugarea unui inhibitor COMT periferic prelungete cu 30-50% T1/2 astfel nct cantitile disponibile de LD dup trecerea barierei hematoencefalice sunt mai mari26.
Entacapone nu trece bariera hematoencefalic administrndu-se o dat cu LD, n
doze de 200 mg. Cellalt produs inhibitor COMT este tolcapone care poate trece
bariera hematoencefalic realiznd inhibiia central avnd ns un efect clinic
minim. Are ca efecte adverse suprtoare diareea i hepatotoxicitatea13.
Din anul 2003 este disponibil n Romnia un produs numit Stalevo care conine carbidopa, LD i entacapone14. Aceast asociere are ca avantaj simplificarea
tratamentului, micorarea numrului de capsule pe zi i creterea aderenei la
terapie a pacienilor. Adugarea entacapone la combinaia LD-carbidopa prelungete timpul de njumtire al LD la 2-2,5 ore23. Aceasta presupune concentraii
plasmatice mai mari extinse n timp. La pacienii cu fluctuaii wearing off trecerea pe Stalevo reduce perioada de off. Efectele se constat rapid, iar persistena
unor concentraii plasmatice potrivite se apropie de stimularea de tip continuu.
Stalevo nu schimb Cmax i Tmax. n plus crete utilizarea LD cu 35%. Studiile
au artat c Stalevo crete timpul on mediu cu 1,4-1,6 ore, amelioreaz scorul
motor UPDRS cu 1,9-3,2 i reduce dozajul zilnic de LD cu 42-112 mg n comparaie cu grupul placebo. Se comercializeaz sub 3 variante de dozare27.
Din schemele de tratament care vizeaz stimularea dopaminergic continu
fac parte LD, inhibitori COMT, inhibitorii MAO-B, agonitii dopaminergici.
Antagonitii NMDA (amantadina) sunt mai puin importani n realizarea stimulrii dopaminergice continue.
Inhibitorii MAO-B au ca aciune stabilizarea nivelului dopaminei n spaiul sinaptic. Ultimele medicamente din aceast clas utilizate n terapia BP au
fost rasagilina i safinamida. Rasagilina este mai activ de 3-15 ori fa de selegilin (n studiile experimentale) i este eficace asupra simptomelor motorii,
fluctuaiilor motorii i ntrzie progresivitatea BP. Safinamida are efecte asupra
simptomelor motorii n doze de 50-100 mg aa cum s-a dovedit n studiul de faza
III recent ncheiat28.
Antagonitii de NMDA au ca reprezentani amantadina i budipina (acceptat doar n Germania). Aceste medicamente au un mecanism de stimulare indirect a efectului dopaminei, ameliornd simptomele motorii.
Agonitii dopaminergici sunt utilizai adesea n tratamentul iniial al BP.
Timpii de njumtire mai lungi i aciunea asupra receptorilor se apropie de
noiunea de stimulare dopaminergica continu mai ales dup lansarea preparatelor cu eliberare prelungit. Care ar fi etapele (paii) i medicamentele utilizabile
n viziunea asigurrii unei stimulri dopaminergice continue (Muller 2007).
96 /
Medicament
Etape
Modul de aciune n
sistemul dopaminergic
Tolerabilitate
Stabilizeaz nivelele dopaminei n fanta sinaptic prin

inhibarea metabolizrii
Modulare dopaminergic
indirect
Stimuleaz direct receptorii
post-sinaptici ai controlului
motor
Precursor al dopaminei, IDD
i I-COMT inhib metabolismul LD
+++
MAO-B-1
NMDA-A
Agoniti
II
LDI/DD/
I-COMT
III
Sisteme de
infuzie (LD,
apomorfina)
DBS
IV
Gel intrajejunal de LD
Apomorfina s.c.
Stimulare electric a nucleilor subtalamici
Efecte adverse
relevante clinic
Eficacitate
+
Edeme
Sindrom ortostatic,
edeme, grea,
titrare lent
Sindrom ortostatic
creterea homocisteinei complicaii
motorii
Reacii inflamatorii
locale subcutanate
++
+++
Depresie, disfuncii
cognitive, probleme de inserie
social
+++
+++
Efecte particulare ale terapiei cu LD

Implicaiile terapiei cu LD asupra metabolismului n general nu sunt nc
foarte bine cunoscute. Avnd n vedere creterea valorilor sanguine ale homocisteinei la pacienii cu BP tratai cu LD se poate presupune c i riscul de a dezvolta o patologie cardiac sau cerebro-vascular crete. Hiperhomocisteinemia este
un factor de risc independent care adugat celorlalte ar conduce la favorizarea
aterogenezei. La pacienii parkinsonieni hipertensivi tratai cu LD s-a constatat
scderea valorilor tensionale fr a se ti despre influena medicaiei asupra metabolismului lipidic i glucidic.
Efectele constatate dup aproximativ un an de terapie cu LD au sugerat impactul corectiv asupra valorilor colesterolului i trigliceridelor serice. Nu s-au
constatat diferene semnificative ale glicemiei, lipidelor totale i valorilor sistolice sau diastolice ale tensiunii arteriale. Se pare c efectul asupra colesterolului i
trigliceridelor s-a datorat dopaminei derivate din LD care a acionat n principal
la nivelul unor structuri centrale. n mod sigur a acionat i dopamina extracelular care s-a format prin imposibilitatea blocrii complete a transformrii LD
n DA.
Receptorii dopaminergici D2 sunt prezeni la nivelul terminaiilor simpatice i celulelor cromafine adrenergice medulosuprarenale. Activarea receptorilor din familia D2 duce la reducerea eliberrii de norepinefrin i epinefrin cu
efecte asupra valorilor TA. Astfel terapia cu LD care duce la creterea valorilor
homocisteinemiei are i efecte corective prin reducerea valorilor colesterolului
i trigliceridelor plasmatice29. Creterea concentraiei plasmatice de homocistein este consecina alterrii proceselor de metilare care poate fi contracarat prin
administrarea acidului folic sau a asocierii LD cu un COMT inhibitor central27.
Meninerea concentraiei plasmatice a homocisteinei este dependent de influena vitaminelor din grupul B.
La pacienii cu BP tulburrile din sfera impulsiv-compulsiv devin evidente
i se amplific ca rezultat al agravrii simptomatologiei sau influenei medicamentelor administrate30. Se contureaz urmtoarele sindroame:
- sindromul de deficit al dopaminei
- sidromul de dependena la dopamin
- sindromul de dereglare dopaminergic
- perturbarea controlului impulsurilor
Sindromul de deficit al dopaminei se caracterizeaz prin prezena semnelor
motorii i nonmotorii care sub tratament cu dopamin se amelioreaz crescnd
independena pacientului i prelungind durata de supravieuire. Unele manifestri comportamentale de tip cutare a recompenselor, la pacienii cu BP la debut
dar netratai, pot fi consecina unui sindrom de deficit al dopaminei.
Sindromul de dependen la dopamin este legat de faptul c acest neuromodulator este implicat n sistemul de recompens a creierului. Sindromul este
asemntor cu dependena de substane psihostimulante i se manifest cu agitaie, euforie i rezistent la scderea dozelor de dopamin. Pot apare i simptome
ca de sevraj manifestate prin depresie, iritabilitate, anxietate, afectarea relaiilor
sociale i ocupaionale. Chiar dac sufer de diskinezii invalidante pacienii declar c doresc LD.
Sindromul de dereglare dopaminergic asociaz comportamente stereotipe
patologice la pacienii cu BP tratai cu doze mari de LD. Sindromul poate aprea
la 14% din cazuri. Este caracterizat de prezena unui comportament stereotip
(punding) printre care colecionarea, sortarea obiectelor comune, repararea, grdinritul, utilizarea n exces a calculatorului.
Perturbarea controlului impulsurilor se manifest prin imposibilitatea reprimrii acestora sau prin inabilitatea de a rezista unor tentaii. Pasiunea irezistibil
spre jocuri de noroc, hipersexualitate manifestat prin nimfomanie sau satiriazis,
cumprturi excesive fr a fi legate de necesitate, consum alimentar n exces,
utilizarea fr limite a internetului30,31.
Creterea compulsiv a creativitii artistice se poate ntlni i n BP ca rspuns al apariiei hipomaniei indus de terapia dopaminergic.
Un caz aparte l reprezint un pacient cu BP cu debut pe stnga care i amplific pasiunea pentru pictur dup ce ncepe terapia specific. nainte de a fi
diagnosticat cu BP finaliza o pictur n cteva luni ntr-un stil detaliat i figurativ.
98 /
Se ncepe tratamentul cu LD 475 mg/zi care i amelioreaz remarcabil simptomele motorii. Dup ali doi ani n care pasiunea pentru pictur nu se amplific se
adug un agonist dopaminergic, cabergolin 4 mg/zi. La o lun dup nceperea
terapiei cu agonistul dopaminergic pacientul finalizeaz cte o pictur pe sptmn iar stilul se schimb devenind impresionistic. La 4 luni de la introducerea
terapiei LD picteaz mai mult de o lucrare pe sptmn ntr-un stil impresionistic subliniind lumina i culoarea. Dup alte 8 luni talentul se consolideaz,
iar picturile expuse se bucur de succes comercial. n al doilea an de tratament
cu aceeai medicaie pictura devine singurul interes fiind practicat i noaptea la
concuren cu somnul. Oprirea cabergolinei pentru 6 sptmni determin diminuarea activitii artistice, instalarea apatiei i accentuarea depresiei. Creterea
dozei de LD la 750 mg/zi nu conduce la reluarea picturii. Revenirea la 4 mg de
cabergolin determin redeteptarea rapid a interesului pentru pictura creia
i dedic ziua i noaptea. Reducerea dozei de cabergolin la 2 mg/zi determin
stoparea pictatului pe timpul nopii. Trecerea de la 2 mg cabergolina pe zi la 3
0,7 pramipexol nu atenueaz pasiunea pentru pictur. Un oarecare echilibru ntre
activitile diurne i somn a fost obinut utiliznd doze de 3 0,35 mg pramipexol asociate cu 3 250 mg LD pe zi32.
Activitatea artistic compulsiv nu este legat de utilizarea LD ci de administrarea agonitilor dopaminerigici. Evoluia sub terapie a acestui caz sugereaz
c schimbrile de creativitate i stil artistic se datoreaz dezechilibrului dopaminergic din sistemul limbic.
Variante de prezentare a medicaiei care conine LD

LD este aproape ntodeauna administrat mpreun cu un IDD cum ar fi
carbidopa sau benserazida pentru a preveni formarea dopaminei n periferie.
Combinaia carbidopa/levodopa este comercializat att sub forma preparatelor
cu eliberare standard (Sinemet, Atamet, Sindopa, Parcopa, Cronomet) ct i cu
eliberare controlat (Sinemet CR). Asocierea leovodopa/benerazida este deasemeni disponibil pe piaa sub forma preparatelor cu eliberare standard (Madopar,
Prolopa) i cu eliberare controlat (Madopar CR, Madopar HBS, Prolopa HBS).
Preparatele cu eliberare standard prezint un timp de njumtire mai scurt,
o instalare mai rapid a efectului i un pattern de absorbie mai predicitibil. Preparatele cu eliberare controlat au un timp de njumtire plasmatic uor mai
lung, o apariie mai tardiv a efectului clinic i o absorbie mai neregulat (o
cantitate variabil de medicament este absorbit n intestinul subire nainte de
a trece n colon). Biodisponibilitatea preparatelor cu eliberare controlat este
mai redus, reprezentnd cantiti variind ntre 2/3 la 3/4 din cea a preparatelor
standard.
Preparatele carbidopa/levodopa cu eliberare standard (SR) sunt disponibile

sub form de tablete ce conin 10/100 mg, 25/100 mg i 25/250 mg, primul numr indicnd doza de carbidopa i al doilea doz de LD.
Combinaia levodopa/benserazid cu eliberare standard este comercializat
sub form de tablete sau capsule cu concentraii de 50/12,5 mg, 100/25 mg sau
200/50 mg. Prima cifr arat cantitatea de levodopa i a doua cantitatea de benserazid.
Tabletele cu eliberare standard pot fi rupte n jumtate atunci cnd este necesar o titrare mai lent sau mai precis. Pot fi deasemeni pisate sau dizolvate
atunci cnd se impune o absorbie mai rapid.
Preparatele carbidopa/levodopa cu eliberare prelungit sunt disponibile n
dou concentraii, 25/100 mg i 50/200 mg. Tabletele 25/100 mg nu pot fi mprite n jumtatea deoarece ruperea lor ar altera proprietile matricei care asigur
eliberarea controlat. n schimb, tabletele 50/200 mg pot fi mprite n jumtate
n cazul n care este necesar titrarea dozei.
Levodopa/benserazida cu eliberare prelungit este disponibil sub form de
capsule cu concentraia 100/25 mg (Madopar CR 125, Madopar HBS, Prolopa
HBS). Capsulele trebuie administrate intacte pentru a-i pstra proprietile de
eliberare prelungit.
Pentru a amplifica efectele tratamentului cu levodopa/IDD pot fi utilizai inhibitori COMT. Asocierea unui inhibitor de COMT asigur expunerea prelungit
i fr fluctuaii a creierului la levodopa. Astfel, rspunsul la fiecare doz de LD
este mai intens i mai prelungit, ceea ce duce la prelungirea intervalului de timp
n care simptomele de BP sunt bine controlate.
Exist pe piaa doi inhibitori COMT: tolcapona (Tasmar) i entacapona
(Comtan). Tolcapona este primul inhibitor COMT care a intrat n uzul clinic
fiind i cel mai puternic. Inhib 3-O-metilarea dopaminei att la nivel central ct
i periferic dar numai efectul central are semnificaie clinic.
Entacapona este inhibitorul COMT de elecie. Acioneaz doar n periferie
deoarece nu penetreaz bariera hematoencefalic. Este disponibil doar sub forma tabletelor de 200 mg, dozele mai mari nu ofer beneficii clinice suplimentare.
Timpul de njumtire relativ scurt impune administrarea entacaponei mpreun
cu fiecare doz de levodopa-DDI. Cnd este administrat mpreun cu carbidopa/levodopa, timpul de njumtire al fiecrei doze de LD crete cu aproximativ
30-60 de minute iar timpul total pe parcursul zilei al fazei on crete cu aproximativ 1-2 ore.
Preparatul comercial sub denumirea Stalevo grupeaz carbidopa, levodopa i entacapone ntr-o singur tablet. Combinaia carbidopa/levodopa/entacapone este disponibil n 3 concentraii: 12,5/50/200 mg, 25/100/200 mg i
37,5/150/200 mg. Marele avantaj al acestui produs este simplificarea regimului
100 /
medicamentos prin reducerea numrului de tablete pe care pacientul trebuie s

le primeasc iar marele dezavantaj este imposibilitatea titrrii individuale a LD
i entacaponei.
Carbidopa/levodopa n form lichid poate fi folosit n cazuri n care deficitul de LD trebuie urgent compensat. Exist unele preparate dizolvabile, dar
i medicaie cu eliberare standard care poate fi transformat n form lichid
administrabil per os.
La pacienii cu boal Parkinson avansat meninerea unor concentraii plasmatice constante ale L-Dopa este extrem de important pentru reducerea complicaiilor motorii. Una din metodele prin care concentraia levodopa poate fi
meninut constant sau cu variaii mici este administrarea la intervale regulate
de doze mici de levodopa sub form lichid. Forma de prezentare lichid nu
exist pe pia, dar poate fi preparat foarte uor n cas. ntr-un recipient gradat
se dizolv 4 tablete carbidopa/levodopa cu concentraia 25/250 ntr-un litru de
lichid. Un mililitru de soluie va conine 1 mg de levodopa. Soluia se prepar
zilnic iar lichidul n care se dizolv tabletele trebuie s aib un pH acid pentru
a prelungi stabilitatea levodopa (suc de portocale, ap mineral carbogazoas).
Dup preparare se pstreaz la frigider. Exist i tablete solubile (Madopar LT)
la care efectul se face simit dup 10-20 minute de la administrarea suspensiei
lichide i dureaz 30-60 minute33.
Urmrindu-se combaterea fluctuaiilor motorii severe i a diskineziilor pentru care toate celelalte opiuni terapeutice au fost depite a fost conceput un
sistem de administrare continu a levodopa direct n intestinul subire al pacientului (Duodopa). Levodopa, asociat cu carbidopa, este condiionat sub forma
unui gel care conine 5/20 mg/ml carbidopa/levodopa. Acest gel este ncrcat n
casete conectate la o pomp care asigur livrarea sa continu prin intermediul
unui tub duodenal montat prin gastrostomie endoscopic percutan.
Evitarea pasajului gastric prin administrarea direct n duoden sau jejun elimin fluctuaiile de absorbie cauzate de variabilitatea evacurii gastrice. Condiionarea sub form de gel favorizeaz o absorbie rapid, reducnd metabolizarea intestinal i inhibiia competitiv. Absorbia rapid i viteza constant de
administrare asigur un nivel plasmatic constant al levodopa. Absena variabilitii concentraiilor plasmatice se traduce clinic prin lipsa fluctuaiilor motorii
i a diskineziilor de vrf de doz. Astfel, se poate obine un control optim al
simptomelor parkinsoniene.
Coninutul unei casete este suficient pentru o zi (administrare continu timp
de 16 ore). Rata de administrare a gelului poate fi programat i ajustat n trepte
a cte 0,1 ml/h (= 2 mg levodopa/h). Pacienii i pot ajusta deasemeni cantitatea
necesar pentru o extradoz n concordan cu nevoile lor. De regul, dimineaa
se d o doz matinal (bolus) de maximum 20 ml ceea ce nseamn 400 mg LD.
n funcie de solicitrile fizice se pot aduga alte 4-5 extradoze care conin de la
0,1 ml la 10 ml ceea ce presupune 2 mg pn 200 mg de LD. Dac numrul de
extradoze trece de 5 se va crete rata curent.
Tratamentul cu Duodopa este indicat la pacienii cu boal Parkinson avansat
care ndeplinesc urmtoarele criterii:
- sunt L-Dopa responsivi
- au primit tratament oral optimizat cu levodopa (cele mai bune forme de
prezentare, doze i intervale de dozare)
- au primit tratament cu levodopa asociat cu inhibitor COMT i agonist
dopaminergic n doze corespunztoare
- n ciuda acestor tratamente prezint n continuare fluctuaii motorii severe, debilitante (wearing off, on-off imprevizibil, freezing) cu sau fr
diskinezii
- au o funcie cognitiv bun, fiind capabili s-i regleze singuri dispozitivele tehnice (tuburi intestinale, pomp portabil)
Doze i recomandri de administrare

La iniierea terapiei cu LD se folosesc tablete 25/100 cu scopul de a furniza
suficient carbidopa pentru a bloca efectele periferice ale dopaminei. Doza standard de ncepere este de o tablet pe zi, dup mas. Administrarea tabletelor mpreun cu alimentele reduce riscul de apariie a vrsturilor sau a greurilor, iar
scderea concomitent a absorbiei nu are relevan clinic. Doza se crete sptmnal, cu cte o tablet pe zi, pn se ajunge la 3 tablete pe zi, care reprezint
n majoritatea cazurilor doza terapeutic eficace pentru pacienii cu BP n stadiu
incipient. Dac simptomele persist, doza poate fi crescut pn la 2 tablete a
25/100 mg de 3 ori pe zi. Peste aceast doz trebuie avut n vedere adugarea
unui agonist dopaminergic nainte de a crete doza i mai mult. Atunci cnd sunt
necesare mai mult de 600 mg levodopa, pot fi utilizate tabletele cu concentraia
25/250. Majoritatea pacienilor prezint o mbuntire a simptomelor la doze
mici de LD, dar un numr redus pot necesita cantiti de LD de pn la 2000
mg/zi. Un pacient cu BP nu poate fi considerat neresponsiv la LD pn nu se
atinge doz de cel puin 1000 mg/zi.
Tabletele 10/100 mg sunt folosite rar deoarece doza de 10 mg de carbidopa
favorizeaz apariia efectelor adverse periferice i nu asigur un aport adecvat
al LD la nivel SNC. Aceast concentraie este folosit la pacieni cu BP n stadii
tardive, cnd sunt necesare doze mici de levodopa pentru a ameliora diskineziile sau alte complicaii motorii. O alt situaie n care pot fi folosite tabletele
10/100 mg se contureaz atunci cnd sunt necesare mai mult de 600 mg LD /zi.
Tabletele cu concentraia 10/100 mg nlocuiesc tabletele 25/100 pentru a limita
102 /
aportul de carbidopa, care la concentraii sanguine mari poate traversa bariera

hematoencefalic i blocheaz conversia LD la dopamin.
Preparatele cu eliberare prelungit pot fi utilizate c terapie iniial sau pot
fi adugate ca terapie adjuvant la pacienii care primesc deja alte medicamente
(agoniti dopaminergici sau preparate cu eliberare standard). Absorbia mai lent
a produselor cu eliberare prelungit determin concentraii plasmatice de vrf
ale levodopa mai mici iar efectele adeverse de vrf de doz cum ar fi confuzia,
halucinaiile, ameeala apar mai rar. Din acest motiv, tabletele cu eliberare prelungit sunt utile uneori c terapie iniial la pacieni cu vrste peste 70 de ani.
Pacienii de orice vrst la care somnul sau mobilitatea nocturn sunt sever afectate pot primi cte o tablet cu eliberare prelungit seara la culcare.
Absorbia neregulat i impredictibilitatea momentului instalrii efectului
clinic perturb monitorizarea i ajustarea corespunztoare a dozelor, limitnd
astfel utilizarea preparatelor cu eliberare prelungit.
Atunci cnd se iniiaz tratamentul cu carbidopa/levodopa cu eliberare prelungit, doza recomandat este 25/100 mg de 3 ori pe zi. n timp, doza poate fi
crescut gradual dac este necesar pn la 50/200 de 3-4 ori pe zi. Doza zilnic
maxim poate atinge 2000 mg levodopa.
Pentru un confort ct mai ridicat al pacienilor se vor avea n vedere cteva principii de administrare i spaiere a dozelor:
Orarul diurn va fi fixat n funcie de ritmul biologic
Prima doz va fi administrat dimineaa la trezirea spontan a pacientului
Ultim doz va fi seara nainte de adormirea spontan a pacientului
Intervalul minim ntre prize va fi de cel puin 2,5 ore
Se poate asocia la LD orice clas de medicamente antiparkinsoniene
n terapia bolii Parkinson avem de a face cu o lun de miere i mai muli ani
de complicaii. Arta medicului neurolog const n compensarea deficitului de
dopamin n funcie de stadiul bolii, avnd la dispoziie o gam divers de medicamente, care asociate corespunztor se pot apropia de conceptul de stimulare
dopaminergic continu. Pe msur ce deficitul de dopamin endogen se accentueaz dozele de LD trebuie crescute i administrate la intervale mai scurte de
timp. Se constituie o concentraie maxim eficace i o concentraie minim eficace a LD. O dat cu evoluia bolii ambele tipuri de concentraii eficace trebuie pe
de o parte s creasc, iar pe de alt parte diferenele dintre ele s scad, fenomen
superpozabil pe micorarea aa numitei ferestre terapeutice. Dac se depete
concentraia maxim eficace apar diskineziile. Statusul de on este asigurat de
diferena dintre cele 2 concentraii maxime i minime eficace. Sub concentraia
minim eficace apare starea de off. Creterea celor 2 tipuri de concentraii se
datoreaz diminurii sau chiar imposibilitii de stocare a dopaminei din terminaiile circuitului nigro-striat.
Concluzii
1. LD reprezint nc standardul de aur al terapiei BP.
2. LD este sustituentul dopaminei fiind capabil s treac bariera hematoencefalic.
3. De obicei este introdus dup 1-3 ani de la diagnosticarea BP.
4. Simptomele motorii rspund mai prompt la terapia cu LD.
5. Tratamentul cronic cu LD este asociat cu riscul crescut al complicaiilor
motorii (wearing off, diskinezii).
6. n cele din urm toi pacienii cu BP tratai iniial cu alte medicamente vor
ajunge la LD.
7. LD crete calitatea vieii i durata de supravieuire la bolnavii cu BP.
8. Dozele maxime zilnice de LD i entacapone sunt de 2000 mg.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Anthony HV Schapira, Matthias Lemke: Curent concepts and perspectives in Parkinson`s disease, LMS Group, EKNS, Boehringer Ingelheim 2005
Fariello R. G., Lieberman A.: Present and future approaches to Parkinson disease, from
molecular insights to new therapeutic avenues, Supplement to Neurology, vol 67, nr 7,
Supplement 2, October 10 2006
The Top Pharmaceuticals That Changed The World L-Dopa, Chemical & Engineering
News Vol. 83, Issue 25 (6/20/05)
O. Hornykiewicz: L-Dopa: From a biologically inactive amino acid to a successful
therapeutic agent, Amino Acids (2002) 23:65-70
D. Nyholm: Pharmacotherapy for Parkinsons Disease Observations and Innovations,
Comprehensive summaries of Uppsala dissertations from the Faculty of Medicine 1236
Acta Universitatis Upsaliensis Uppsala 2003
Hornykiewicz O, Kish JS: Biochemical pathophysiology of Parkinson disease, Advances n neurology, vol 45 pag 19-34, Raven Press, New York 1986
Silbernagz S, Despopoulos A: Color atlas of Physiology, 6th edition, Thieme Sttutgart
New York 2009
Stroescu V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale, ediia a VII-a, Editura Medical Bucureti, 2001
M. Miho Murata: Pharmacokinetics of L-Dopa. Special references to food and aging, J
Neurol (2006) 253 (Suppl 3); III/47-III/52
Malcolm L, Allen JC, Bird H, Guinn NP, Marion MH, Marsden CD, OLeary CG:
Single dose pharmacokinetics of Madopar HBS n patients and effect of food and antacid on the absorbtion of Madopar HBS n volunteers, Eur Neurol 27 (Suppl 1) 28-35
1987
Lau E, Watermann K, Glover R, Schulzer M, Calne DB: Effect of antacid on L-Dopa
theraphy, Clin Neuropharmacol 9 477-479 1986
M. Nomoto, M. Nagai, A. Nakatsuka, N. Nishikawa, H. yabe, H. Moritoyo, T. Moritoyo, T. Nomura: Pharmakokinetic characteristics of agents applied n the treatment of
Parkinson s disease, Journal of Neurology, Vol 253, Supplement 3, August 2006
Schapira A, Hartmann A, Agid Y: Parkinsonian Disorders in clinical practice, Wiley Blackwell 2008
104 /
14. A.H.V. Schapira, C.W. Olanow: Principles of treatment n Parkinson disease, Butterworth Heinemann Elsevier 2006
15. Haefeli WE: Drug- Drug interaction with levodopa modulating treatment response n
Parkinson disease, J Neurol 254 (Suppl 4) 29-36 2007
16. Asai H, Udaka F, Hirano M, Minami T, Oda M, Kubor T, Nishinaka K, Kameyama
M, Ueno S: Increased gastric motility during 5HT4 agonist therapy reduces response
fluctuations n Parkinsons disease, Parkinson relat disord 11 499-502 2005
17. Shindler JS, Finnerty GT, Towlson K, Dolan AL, Davies CL, Parkes JD: Domperidone
and levodopa n Parkinsons disease, Br J Clin Pharmacol 18 959-962 1984
18. Piernatozzi M, Pietroinst A, Galante A, Sancesario G, Lunardi G, Fedele G, Giacomini
P, Stanzione P: Helicobacter pylori induced reduction of acute levodopa absorbtion n
Parkinsons disease patients, ANN Neurol 50 686-687 2001
19. Dicionar Medical vol. 1 Editura Medical, Bucureti 1961
20. Murata M, Kanazawa S: Effects of chronic levodopa therapy on dopa pharmacokinetics, Eur Neurol 38, Suppl 2 50-55 1997
21. Kazuro Hasegawa: Parkinsons disease treatment guidelines 2002 issued by Societas
neurologic Japonica, J Neurol 254 (Suppl 5) 8-12 2007
22. Nirit Lewi Ruth Djaldetti, Eldad Melamed: Initiation of symptomatic therapy n
Parkinsons disease: Dopamine agonist versus levodopa, J Neurol 254 (Suppl 5) 8-12
2007
23. Hauser R.A.: Parkinsons disease Questions and Answers, 5th Edition Mert Publishing
Internaional 2006
24. F. Del Sorbo, A. Albanese: Levodopa - induced dyskinesias and their management,
Journal of Neurology, Vol 255, Supplement 4, 32-41, August 2008
25. D. Nyholm, P. Odin: Continous Intra-intestinal Infusion of Levodopa/ Carbidopa n
Advanced Parkinsons disease, European Neurological Disease 2007, issue 1
26. G Leader and Lucillk Leader: Parkinsons disease the way forward, Denor Press 2001
27. DJ Brooks, Y. Agid, K. Eggert, H. Widner, K stergaard, A. Holopainen i Grupul de
Studiu TC-INIT, Treatment of End-of-Dose Wearing-Off n Parkinsons disease: Stalevo (Levodopa/Carbidopa/ Entacapone) and Levodopa/ DDCI Given n Combination
with Comtess/Comtan (Entacapone) Provide Equivalent Improvements n Symptom
Control Superior to That of Tradiional Levodopa/ DDCI Treatment), Eur Neurol 2005;
53:197-202
28. T. Muller: Treatement options for motor and non-motor symptoms n Parkinsons disease, Neuroscience Touch Briefings 2007
29. G. Scigliano, G. Ronchetti, F. Girotti, M. Musicco: Levodopa reduces risk factors for
vascular disease n parkinsonian patients, Journal of Neurology, Vol 255, Nr 8, August
2008
30. E. C. Wolters, Y. D. van der Werf, O. A. van den Heuvel: Parkinsons disease-related
disorders n the impulsive-compulsive spectrum, Journal of Neurology, Vol 255, Supplement 5, September 2008
31. T. Kondo: Dopamine dysregulation syndrome, Hypothetical application of reward
system stimulation for the treatment of anhedonia n Parkinsons disease patients, Journal of Neurology, Vol 255, Supplement 4, 14-18, August 2008
32. Jaime Kulisevsky, Javier Pagonabarra, Merce Martinez Corral: Changes n artistic style
and behaviour n Parkinson s disease: dopamine and creativity, Journal of Neurology,
Vol 256, nr 5, May 2009
33. Lemke R.M., Raethjen J.: Depression and Parkinsons disease- Pathophysiology, Diagnosis, Treatment, Uni-Med 2007
TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL
BOLII PARKINSON (CU EXCEPIA LEVODOPA)
TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL BOLII PARKINSON

(CU EXCEPIA LEVODOPA)
Perju-Dumbrava Lcrmioara, Muntean Maria Lucia, Tohanean Nicoleta
Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca
Rezumat
n ultimii ani, spectrul terapeutic al Bolii Parkinson s-a mbogit cu noi clase
de medicamente i cu noi modaliti de administrare a acestora, n scopul unui
control ct mai bun al simptomatologiei pe parcursul evoluiei bolii. Dac n faza
precoce a bolii, efectul benefic al medicaiei poate fi considerabil, pe msur ce
boala avanseaz, medicaia influeneaz n tot mai mic msur simptomatologia. De asemenea, ea poate determina la rndul su o serie de simptome cu efect
devastator asupra calitii vieii pacientului.
Lucrarea prezint sistematic agenii antiparkinsonieni, cu excepia levodopei, individualizndu-i n lumina beneficiilor i limitelor pe care le au n managementul Bolii Parkinson.
I. Agonitii dopaminergici
Introducere
Agonitii dopaminergici (AD) sunt ageni medicamentoi ce acioneaz prin
stimularea direct a receptorilor dopaminergici postsinaptici fiind iniial produi
pentru a fi utilizai n asociere cu levodopa la pacieni cu forme avansate de boala
Parkinson (BP). Introducerea lor ca i medicaie de prim intenie a rezultat ca i
consecin a eficacitii acestora n ameliorarea simptomelor motorii precum i
datorit faptului c pot ntrzia introducerea terapiei cu levodopa i consecutiv
pot ntrzia dezvoltarea complicaiilor motorii induse de aceast terapie.1
Au fost efectuate mai multe studii clinice pentru a se observa efectele monoterapiei cu AD comparativ cu levodopa n asociere cu AD. Unul dintre primele
studii din1980, a utilizat Bromocriptina artnd o ntrziere n debutul diskineziilor la pacienii tratai n monoterapie cu bromocriptin comparativ cu cei
aflai pe terapie cu levodopa, dar fr a fi influenat debutul fluctuaiilor motorii.
Ulterior studiile efectuate cu AD de generaie mai recent au artat o reducere
semnificativ n ce privete dezvoltarea complicaiilor motorii la pacienii la care
s-a iniiat terapia cu un AD comparativ cu cei tratai de la nceput cu levodopa.1,2
n terapia de iniiere n BP precoce, trebuie s inem cont de faptul c AD
produc mai puine complicaii motorii i scoruri de calitate a vieii (QoL) simi-
lare cu levodopa dar dezavantajul acestei medicaii e reprezentat de o inciden

mai mare a efectelor adverse i de o eficacitate mai redus n cuantificare pe
scala UPDRS. Dei studii recente cu AD noi arat c aceast medicaie este bine
tolerat i la pacienii vrstnici de peste 75 ani, se recomand precauie i o supraveghere atent la aceast categorie de vrst.1
Decizia de a alege un anume AD este empiric ntruct exist puine studii
comparative n acest sens. Pentru AD tip ergot, n special cabergolina i pergolide au fost raportate efecte adverse de tipul degenerrii fibrotice noninflamatorii
a valvelor cardiace motiv pentru care n prezent acetia nu sunt recomandai ca
terapie de prim linie. Pentru pacienii aflai pe terapie cu AD de tip ergot se
recomand monitorizare periodic prin determinarea VSH-lui i prin evaluarea
radiografiei pulmonare i a ecocardiografiei la 6 luni. Un efect advers neobinuit
dar important i cel mai frecvent raportat n legtur cu terapia cu Pramipexol
este reprezentat de o cretere a riscului de pathological gambling.1
Mecanism de aciune
Clasa AD cuprinde nou ageni terapeutici dintre care cinci sunt derivai de
ergot (bromocriptine, cabergoline, dihydroergocryptine, lisuride i pergolide) i
patru sunt derivai non-ergot (apomorfina, piribedil, pramipexole i ropinirole).3
Aciunea simptomatic antiparkinsonian este dat de efectul pe receptorii
D2-like care este responsabil i de efectele adverse periferice (gastrointestinale:
grea i vrsturi), efectele cardiovasculare (hipotensiune ortostatic) i efectele
neuropsihiatrice (somnolen, psihoz i halucinaii). n plus, AD au i alte proprieti de tip antiapoptotic i au fost testai ca i posibili ageni neuroprotectori.
Majoritatea AD se administreaz oral dar exist i ageni cu administrare parenteral (apomorfina ce poate fi utilizat pe cale subcutanat sau intravenoas) i
preparate cu posibilitate de administrare transdermic sub form de patch (lisuride i rotigotine).3
Sigurana
AD au un profil comun de siguran care reflect stimularea terminaiilor
dopaminergice. Astfel, efecte adverse de tipul: grea, vrstur, hipotensiune
ortostatic, confuzie, psihoz i somnolen pot aprea dup administrarea oricruia dintre aceti ageni (efecte comune clasei). De asemenea, edemele gambiere
periferice sunt frecvent observate la majoritatea AD. Halucinaiile i somnolena
sunt ns mai frecvente la unii AD dect la levodopa.3-5
Nu sunt date convingtoare care s susin c un anume AD este mai bine
tolerat dect bromocriptina. Exist ns un risc rar, dar sever, de fibroza pleuropulmonar sau retroperitoneal determinat de AD de tip ergot fa de cei nonergot. Acelai lucru este valabil i pentru valvulopatiile cardiace, dei pergolide a
fost cel mai frecvent asociat cu apariia acestora.6 Din acest motiv, pergolide este
utilizat doar ca opiune de linia a doua n situaia n care ali AD nu au dovedit

un rspuns adecvat.3
I.1. Agonitii dopaminergici administrai pe cale oral

Derivaii non-ergot
Pramipexol este un AD nonergot cu specificitate pentru receptorii dopaminergici D2, care se leag i de receptorii D3 i D4. Este repede absorbit din
tractul gastrointestinal avnd o biodisponibilitate de peste 90%, cu metabolizare
minim la nivelul ficatului i cu un timp de njumtire de 8-12 h, fiind excretat
n urin.7-9
Este indicat ca monoterapie n stadiile precoce ale BP i ca terapie de asociere la pacienii cu BP avansat.
Administrarea comcomitent a cimetidinei poate s creasc toxicitatea pramipexolului i poate de asemenea crete nivelul de levodopa.
Efectele adverse ale pramipexolului sunt greaa, halucinaiile i somnolena.
Somnolena poate s fie prezent i dup cteva luni de administrare, unii pacieni putnd experimenta chiar episoade de somnolen irezistibil. Din acest
motiv pacienii care prezint somnolen trebuie sftuii s evite condusul automobilelor. Somnolena dispare de obicei la reducerea sau la ntreruperea dozelor.
Pramipexolul trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu insuficien renala i la
cei cu diskinezii preexistente.7-9
Studiul CALM-PD a comparat evoluia pe termen lung a pacienilor tratai
iniial cu Pramipexol fa de cei tratai de la debut cu levodopa i a nrolat 301
pacieni ce au fost randomizai n mod egal pe cele dou brae de medicaie. Dup
o perioad de urmrire medie de 6 ani scorurile de activitate zilnic cotidian
Schwab and England au fost similare n grupul tratat iniial cu Pramipexol (79,9)
i cei aflai pe levodopa (82,5). Complicaiile motorii dopaminergice (wearing
off, fluctuaii on-off, diskinezii) au fost mai frecvente la cei tratai cu levodopa
(68,4%) fa de cei cu pramipexol (50,0%) iar diskineziile severe au fost rare n
ambele grupuri. Scorul mediu la scala de somn Epworth a fost semnificativ mai
mare la cei cu pramipexole fa de cei cu levodopa. Modificrile medii fa de
baseline ale scalei UPDRS nu au diferit semnificativ ntre cele dou grupuri.10
Diferenele menionate susin ideea iniierii terapiei cu pramipexol la pacienii cu boala Parkinson mai ales n ce privete rata complicaiilor motorii dopaminergice.
Pramipexol cu eliberare prelungit
Noi date prezentate la Movement Disorder Societys 13th International

Congress of Parkinsons Disease and Movement Disorders (MDS) sugereaz
c formula de Pramipexol cu eliberare prelungit (PP), n doz unic este com-
112 /
parabil cu formula de pramipexol cu eliberare imediat (PI) la pacieni cu BP

avansat i BP precoce.11,12
Aceste date se bazeaz pe rezultatele unui trial randomizat, placebo controlat, dublu orb, ce a evaluat eficacitatea, sigurana i tolerabilitatea pramipexole
retard n terapia BP precoce dup 18 sptmni de tratament i nicio diferen
nu a fost observat ntre cele dou forme de administrare dup 18, respectiv 33
sptmni.
Un numr de 253 pacieni au fost inclui n studiul pe 18 sptmni iar modificrile medii ajustate ale scorului UPDRS II+III fa de baseline n sptmna
18 au fost de -5,1 puncte n grupul placebo, -8,1 puncte la cei cu PP (p=0,0282
vs. placebo) i -8,4 puncte la cei la care s-a administrat PI (p=0,0153 vs. placebo).12
Un subgrup de 84 pacieni au fost urmrii ulterior pn la 33 sptmni i
s- a efectuat o nou analiz statistic. Scorul motor UPDRS II+III a fost aproape
neschimbat la ambele grupe aflate pe forme diferite de pramipexol n sptmna
33 fa de sptmna 18, s-a observat o agravare la pacienii aflai pe placebo. La
grupul PP, modificarea medie ajustat a scorului UPDRS II+III fa de baseline
a fost de -11,5 puncte n sptmna 33 fa de -11,8 puncte la sptmna 18, o
diferen de +0,3 puncte (2,5%). Pentru grupul tratat cu PI, ambele scoruri (sptmna 33 i sptmna 18) au fost modificate la fel cu -11,9 puncte, diferen de
0. Pentru grupul placebo, modificarea medie a fost de -2,7 puncte la sptmna
33 fa de -4,2 puncte la evaluare din sptmna 18, o agravare de +1,5 puncte
(35,7%).12
Nici o diferen nu a fost observat n sptmna 33 ntre pacienii tratai cu
PP fa de cei tratai cu PI. Modificarea medie a scorului UPDRS II+III fa de
baseline n sptmna 33 a fost de -8,6 puncte la grupul cu PP i -8,8 puncte la
grupul tratat cu PI, cu o diferen de -0,2 puncte; intervalul de ncredere -95%
CI=[-2,2, +1,7] foarte strns demonstreaz c PP nu este inferior PI n terapie pe
termen lung.12
Un alt trial randomizat, placebo controlat a evaluat eficacitatea i sigurana
pramipexolului cu eliberare retard administrat ca terapie adjunctiva n BP avansat comparativ cu formula cu eliberare rapid cnd sunt administrate n aceleai
condiii. Endpointurile primare i secundare ale studiului au urmrit modificarea
fa de baseline a scorului UPDRS II i III i a procentului de timp off, perioada
de funcionare motorie redus/ akinezie, perioada de sfrit de doz, intervalul
de trezire.12
Un total de 507 pacieni au fost inclui n analiza statistic final. La aceti
pacieni modificarea medie ajustat a scorului UPDRS la 18 sptmni fa de
baseline a fost de -6,1 puncte pentru placebo, -11,0 puncte pentru PP (p=0,0001
vs. placebo) si -12,8 puncte pentru PI (p<0,0001 vs. placebo). Modificarea medie a procentului de timp off a fost de -8,8 puncte pentru placebo, -13,3 puncte
pentru PP (ce corespunde unei ameliorri de 2,1 ore fa de baseline; p=0,0199
vs. placebo) and -15,9 pentru PI (ce corespunde unei ameliorri cu -2,5 ore fa
de baseline p<0,0001 vs. placebo). Rata efectelor adverse a fost similar la PP
(54,9%) cu placebo (55,6%) i mai sczut numeric fa de PI (64,0%).12,13
Ropinirole este un agonist dopaminergic nonergot ce are specificitate relativ
nalt i activitate intrinsec pe subfamilia de receptori D2; se leag cu afinitate
mare i de receptorii D3 i D4 i are totodat afinitate moderat pentru receptorii opioizi. Mecanismul de aciune: acioneaz pe receptorii dopaminergici din
striatum, este rapid absorbit din tractul gastrointestinal cu o biodisponibilitate
de 55% i este metabolizat la nivelul ficatului n metabolii inactivi ce se secret
ulterior urinar, are un timp de njumtire de 6 h. Este indicat n monoterapie n
BP precoce i ca terapie de asociere la levodopa n BP avansat.7-9
Estrogenii i inhibitorii hepatici enzimatici de citocromi (quinolone, erithromicina, cimetidina, diltiazem, fluvoxamine, mexiletine, tacrine) pot reduce
metabolizarea Ropinirol, necesitnd ajustarea dozei acestuia; antagonitii dopaminergici (fenotiazine, butirofenone, metoclopramide, neuroleptice) pot s
i reduc eficacitatea. Efectele adverse includ grea, hipotensiune, halucinaii
i somnolen; pacienii trebuie sftuii s evite condusul auto, dac prezint
somnolen; somnolena se reduce de obicei odat cu reducerea sau ntreruperea
medicaiei.8,9
Ropinirol cu eliberare prelungit pe 24h este o formul nou de ropinirol
cu administrare unic zilnic ce ofer o eliberare continu pe 24 h datorit unei
concentraii plasmatice constante.13,14
Din punct de vedere al farmacocineticii, absorbia nu este influenat de timpul de administrare i de alimente iar parametrii de farmacocinetic calculai n
urma studiilor de bioechivalen pentru formula retard sunt similari cu cei pentru
formula cu eliberare imediat. Rata de eliberare in vitro a ropinirole din formula
retard este independent de pH i se menine chiar n prezena alcoolului, sugernd c aceasta formul nu este modificat de alimentaia asociat.13,14
Pacienii pot face peste noapte switch-ul de la forma cu eliberare imediat
la cea cu eliberare prelungit, meninnd doza zilnic nemodificat cu o rat de
convesie de 1:1.14
Formula ofer un regim simplu de administrare cu mai puine peakuri plasmatice legate de momentul administrrii, oferind o concentraie plasmatic constant cu un profil de toleran eficient i complian ameliorate.
Doza de start este de 2 mg/zi, poate fi crescut cu 2 mg/zi sptmnal pn la
o doz de 8mg; ulterior doza poate fi crescut cu 4 mg/zi la intervale de o sptmn pn la un maxim de 24 mg/zi.16
114 /
Studiile au artat c amelioreaz funciile motorii i scorul de evaluare a activitilor zilnice cotidiene. Prin faptul c ofer o stimulare dopaminergic mai
continu a receptorilor, formula reduce complicaiile motorii, poate ntrzia sau
preveni debutul acestor complicaii legate de administrarea de levodopa.13,14
Eficacitatea i sigurana preparatului de Ropinirol cu eliberare prelungit a
fost stabilit n 2 trialuri de faza III.
Trialul EASE-PD (Efficacy And Safety Evaluation) Monotherapy trial 16 este
un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover ce a comparat ropinirole cu eliberare prelungit n administrare unic (RP) cu ropinirol cu eliberare
imediat, cu administrare de 3 ori pe zi (RI). A nrolat 161 pacieni cu BP precoce
pentru 12 sptmni de titrare i 8 sptmni de meninere. Rezultatele au artat
c nu exist nici o diferen semnificativ n ce privete scorul UPDRS, activitile cotidiene (ADL), scorul de depresie Beck, scorul de evaluare a somnului
Epworth iar cele dou preparate au profiluri de tolerabilitate similare. Compliana per global fat de medicaie a fost semnificativ mai bun la cei tratai cu
RP (97%) comparativ cu RI (88-92%; p <0,01). Studiul susine de asemenea
posibilitatea de switch overnight de la RI la RP (meninndu-se doza) fr a se
schimba eficacitatea.13,14
Un alt studiu EASE-PD Adjunct study 17 randomizat, dublu-orb, placebocontrolat a inclus 393 pacieni cu BP avansat, pentru 24 sptmni i a urmrit
eficacitatea i tolerabilitatea RP fa de placebo la pacieni cu BP avansat, insuficient controlai terapeutic cu levodopa.13,14
Rezultatele au artat ca RP a sczut semnificativ perioada de timp off de la
trezire cu 2,1 h/zi comparativ cu 0,3 h/zi iar scorul UPDRS motor a fost ameliorat cu 6,5 puncte cu RP comparativ cu 1,7 puncte cu placebo.13,14
Studiul a permis de asemenea reducerea dozei de levodopa n funcie de
ameliorarea clinic individual ce apare la asocierea la levodopa a unui agonist
dopaminergic. Astfel, n sptmna 24, reducerea dozei de levodopa a fost mai
frecvent i mai important la cei cu RP (278 mg/zi) fa de cei cu placebo (164
mg/zi).13,14
Au fost notate ameliorari semnificative i n privina altor parametri cu o
mbuntire la scorul de calitate a vieii - UPDRS ADL scor (3,5 puncte cu RP
fa de 0,9 puncte cu placebo; p<0,0001). S-a observat i o reducere a depresiei, cuantificat cu Beck Depression Inventory II (BDI-II) (2,1 puncte cu RP
fa de 0,5 puncte cu placebo; p<0,01) i ameliorri semnificative la PDQ-39 n
ce privete subscorurile de mobilitate (p<0,0001), activitile zilnice cotidiene
(p<0,0001), starea emoional de bine (p<0,015) i posibilitatea de comunicare
(p<0,02).13,14
Cel mai frecvent efect advers raportat cu RP a fost cel de dezvoltare a diskineziilor (13% vs 3%). Dei RP poate agrava diskineziile preexistente sau s
creasc riscul de dezvoltarea a acestora, acestea pot fi ameliorate prin reducerea

dozei de levodopa, iar 48% dintre cei care au prezentat diskinezii pe parcursul
studiului au raportat i la baseline prezena acestora.13,14
Ropinirole cu eliberare prelungit s-a dovedit c reprezint o terapie sigur
i eficient n asociere la levodopa la pacienii cu BP avansat, determinnd o
reducere semnificativ a perioadei de off zilnice i permind reducerea dozei de
levodopa. n plus, s-a demonstrat c forma retard amelioreaz nu doar tabloul
motor din BP, ci i simptomele nonmotorii (de exemplu, depresia), precum i
calitatea vieii.
De asemenea, reprezint o terapie sigur i eficient pentru administrare n
BP precoce cu un switch peste noapte de la RI la RP cu o rat de conversie de
1:1.14
Piribedil este un derivat de piperazine ce acioneaz selectiv pe receptorii
dopaminergici D2 i D3 ce prezint aditional proprieti antagoniste 2-adrenergice.8,9
Este indicat att n monoterapie n BP precoce,15 ct i asociat cu levodopa n
BP avansat. Studiul REGAIN a evaluat eficacitatea Piribedil (150-300 mg/zi)
n monoterapie fa de placebo la pacieni cu BP precoce pe o perioad de 7 luni.
Proporia pacienilor ce a rspuns la terapia cu Piribedil a fost semnificativ mai
mare (42%) fa de placebo (14%), iar Piribedil a ameliorat semnificativ unele
subscoruri din cadrul scalei UPDRS III. Scorul UPDRS II a fost mbuntit
cu 1,2 puncte fat de placebo, situaie n care s-a deteriorat cu 1,5 puncte. De
asemenea, proporia pacienilor ce au rmas pe Piribedil n monoterapie a fost
semnificativ mai mare fa de placebo unde a fost necesar asociere de levodopa.
Concluzia studiului a fost c Piribedil este sigur i eficient n administrare n BP
precoce.15
Piribedil se administreaz ncepnd cu o tablet de 50 mg, zilnic n prima
sptmn, ulterior se crete sptmnal, pn se obine doza optim terapeutic:
n monoterapie- 3-5 tb zilnic, iar n combinaie cu levodopa, 1-3 tablete zilnic.
Efectele adverse sunt reprezentate de efecte gastrointestinale minore ce pot fi
cupate prin administrarea ntre mese sau asociind domperidone. Hipotensiunea
ortostatic sau ameeala pot sa apar. Nu acioneaz pe receptorii serotoninici
5-HT2B, teoretic neexistnd nici un risc de afectare valvular cardiac.8,9
Derivaii de ergot
Agonitii de dopamin derivai din ergot au fost asociai cu un risc crescut de
afeciuni fibrozante i valvulopatii.6,7
Datele actuale arat c subiecii care utilizeaz cabergolin i pergolid sunt
mai expui riscului de a dezvolta afeciuni fibrozante i valvulopatii dect subiecii care utilizeaz bromocriptin, lisurid sau dihidroergocriptin. Pentru per-
116 /
golid i cabergolin, majoritatea cazurilor raportate de valvulopatii (aproximativ

dou treimi din acestea) au aprut la doze mai mari de 3 mg/zi.6,7 Studiul publicat
de Schade a relatat un risc mai mare pentru regurgitarea valvular simptomatic
la cabergolin i pergolid (n special la doze mai mari de 3 mg/zi) n comparaie
cu bromocriptina, lisurid precum i fa de agonitii de dopamin nederivai din
ergot- pramipexol i ropirinol- pentru care nu s-a raportat niciun caz.16
Mecanismul reaciei fibrotice induse de alcaloizii de ergot nu a fost nc pe
deplin clarificat. Stimularea agonitilor de receptori 5-HT2B este considerat cel
mai bun mecanism de inducere a valvulopatiei cardiace, dei pot fi implicate
i alte mecanisme. Gradul aciunii agoniste pe receptorul 5-HT2B variaz ntre
agonitii de dopamin derivai din ergot i se asociaz cu diferena dintre ratele
incidenei evenimentelor fibrotice pentru diferitele produse pe baz de ergot.17
Este neclar dac acest mecanism se aplic i la cazurile de fibroz necardiac.
Prin urmare, medicamentele care conin cabergolin i pergolid sunt indicate
doar ca tratament de linia a doua n tratamentul bolii Parkinson, iar utilizarea lor
este contraindicat la pacienii cu istoric de afeciuni valvulare. Doza maxim
utilizat va fi restricionat la 3 mg/zi, iar pacienii trebuie atent monitorizai
pentru apariia semnelor de fibroz, prin ecocardiografie nainte i n timpul tratamentului de lung durat.16,17
Pergolide
Pergolide este un agonist dopaminergic potent ce acioneaz att pe receptorii D1 ct i pe cei D2, de 10 ori mai puternic dect Bromocriptina i care i
exercit efectul terapeutic n BP prin stimularea direct a receptorilor dopaminergici postsinaptici din striatum.
Pergolide a fost retras de pe pia n SUA n martie 2007 datorit valvulopatiilor de tip insuficien valvular pe care le producea.6-9
Bromocriptine
Bromocriptina reprezint un derivat alcaloid tip ergot semisintetic ce acioneaz ca agonist puternic de receptori D2 i slab antagonist de receptori D1. Este
mai puin eficient decat ceilali agoniti dopaminergici, poate ameliora akinezia,
rigiditatea i tremorul din BP. Mecanismul de aciune este prin stimularea direct a receptorilor dopaminergici n corpul striat. Aproximativ 28% este absorbit
din tractul gastrointestinal i metabolizat n ficat, timpul de njumttire este de
aproximativ 50 h i este excretat 85% intestinal i 3-6% eliminat in urin.Se iniiaz terapia cu doze mici i se crete doza foarte incet pn se obine rspunsul
terapeutic maxim, doza va fi individualizat.8,9
Cabergoline este un agonist dopaminergic derivat de ergot, ce acioneaza
asupra receptorilor D2, caracterizat prin o farmacocinetic unic, respectiv un
timp de njumtire lung de aproximativ 68 ore, ce permite o singur administrare pe zi i n consecin ofer o stimulare dopaminergic continu.
Studiile clinice au evideniat o reducere a riscului de apariie a complicaiilor

motorii de aproximativ 50% la pacienii de novo, comparativ cu levodopa la
peste 5 ani de tratament.Un alt beneficiu al Cabergolinei e reprezentat de ameliorarea calitii somnului cu reducerea akineziei nocturne i a numrului de treziri
nocturne precum i reducerea somnolenei diurne a pacienilor parkinsonieni.8,9
Dup administrarea dozei zilnice unice, absorbia gastrointestinal este variabil ntre 0,5 i 4 ore, ingestia alimentelor nu influeneaz absorbia, se metabolizeaz n ficat rapid i este excretat n principal biliar i mai puin n urin.
Este indicat ca terapie de a 2-a intenie pentru utilizarea n monoterapia BP
precoce precum i ca terapie combinat cu levodopa sau alte medicaii n BP
avansat. Eficacitatea sa este comparabil cu a celorlali agoniti dopaminergici
n ameliorarea simptomelor din BP.8,9
Ca i la ali derivai de ergot, cabergoline poate determina efecte adverse de
tipul coleciilor pleurale, fibroz pulmonar, pericardite. n 2 studii publicate n
2007, cabergoline a fost implicat ca i pergolide n cauzarea valvulopatiilor.6
I.2. Agonitii dopaminergici cu administrare parenteral

Apomorfina este cel mai vechi i cel mai cunoscut agonist dopaminergic utilizat n practica clinic, acionnd asupra ambelor subtipuri de receptori din familiile D1 i D2. Cnd este administrat ca doz unic efectul obinut este similar cu cel dat de levodopa pe cale oral, dar cu o aciune mai rapid a medicaiei
(5-15 minute) i o durat mai scurt a efectului (n medie 40 minute).7
Datorit biodisponibilitii reduse, nu poate fi administrat pe cale oral dar
injeciile subcutanate pot fi foarte eficiente n ameliorarea rapid a strilor de
off la pacienii cu fluctuaii motorii. Terapia cu injecii subcutanate intermitente cu un dozaj de 3-4 mg per administrare reprezint o opiune util pentru
ameliorarea rapid a perioadelor off aprute n mod brusc, neateptat. Pacienii
selectai pentru aceast terapie trebuie s prezinte perioade off n ciuda optimizrii medicaiei orale i trebuie s fie capabili s disting simptomele de tip
off de alte probleme, cum ar fi diskineziile. naintea administrrii injeciilor
se face o evaluare a pacientului ce presupune o testare la Apomorfin pentru a
determina gradul de rspuns terapeutic i s se stabileasc doza eficace i pentru
a se observa reaciile adverse imediate de tipul grea, hipotensiune ortostatic,
confuzie sau somnolen. Selecia pacienilor se bazeaz pe faptul c un rspuns
optim la apomorfin ce este de ateptat dup administrare este similar cu cel mai
bun rspuns motor obinut dup administrarea oral de levodopa, iar pacienii
care au experimentat n faza on, diskinezii dup levodopa, este de ateptat s
prezinte aceleai fenomene asociat fazei on dup injeciile subcutanate cu apomorfin. Efectele adverse dopaminergice pot fi diminuate prin administrarea de
118 /
Domperidon, in doz de 20 mg de 3 ori pe zi cu cel puin 3 zile anterior oricrei

administrari injectabile de apomorfin.7
Apomorfina administrat n infuzii continue subcutanate n perioadele de
trezire poate produce o scdere semnificativ a perioadei de off zilnice. Cteva studii au demonstrat efecte marcate i susinute antidiskinetice la pacieni
aflai pe terapie continu subcutanat cu apomorfin (44-83% reducere a severitii diskineziilor comparativ cu baseline). Efectul de reducere al diskineziilor
este semnificativ mai marcat la pacienii la care gradual se reduce substanial terapia oral dopaminergic zilnic sau la cei care primesc monoterapie cu
apomorfina(pompa de apomorfina cu administrare doar la trezire cu ntreruperea
complet a oricrei medicaii orale). Acest efect susine conceptul conform caruia formarea diskineziilor este datorat stimulrii pulsatile dopaminergice.7
Dei lipsesc studii controlate randomizate, studiile existente pn acum relev un efect antidiskinetic al apomorfinei comparabil cu cel raportat pentru stimularea cerebral profund a nucleului subtalamic iar reducerea medicaiei dopaminergice orale este similar. Ameliorarea maxim a diskineziilor este observat
apoximativ la 12 luni dup iniierea terapiei timp pomp cu doze zilnice medii
de aproximativ 100 mg. Durata zilnic uzual de funcionare a pompei este n jur
de 14-16 ore, ns unii pacieni cu simptome severe nocturne tip off beneficiaz
de administare de 24 h.7
Efectele adverse poteniale ale terapiei continue cu apomorfina includ grea,
hipotensiune ortostatic, somnolen, rareori hipersexualitate sau alte tulburri
comportamentale i formare de noduli cutanai. Anemia hemolitic este rar dar
monitorizarea regulat a hemoleucogramei i testului Coombs sunt recomandate. Pot apare confuzie i halucinaii dei exist evidene tot mai multe c aceste
tulburri neuropsihiatrice pot s se amelioreze comparativ cu baseline. S-a observat i un efect pozitiv asupra dispoziiei.7
1.3. Agonitii dopaminergici cu administrare transdermic

O cale de obinere a unei stimulri dopaminergice continue noninvazive poate fi obinut prin diferite sisteme de eliberare transdermic a medicamentelor
dopaminergice; 2 astfel de medicamente au fost curent testate la pacienii cu BP:
rotigotine i lisuride.7
Rotigotine este un agonist dopaminergic selectiv de receptori D2, liposolubil, nonegolinic cu o structur similar dopaminei i apomorfinei. Are un metabolism gastrointestinal ce nu i permite administrarea oral, dar solubilitatea
crescut face ideal administrarea sub form de preparat transdermic. Sistemul
permite o eliberare constant, uniform a medicamentului direct proporional
cu dimensiunea patch-ului i ofer o concentraie plasmatic constant pe 24 h,
fiind administrat o dat la 24 h.7
Trialurile clinice au demonstrat eficacitatea i tolerabilitatea rotigotinei pe

cale transdermic. n BP precoce este eficient n monoterapie aplicat o dat pe
zi; au aprut ameliorri ale scorului motor i de evaluare a activitilor zilnice
cotidiene din scala UPDRS i o relaie doz rspuns a fost observat la doze ntre
4,5 i 13,5 mg.7,8
Rotigotine parch a fost testat i la pacienii cu complicaii motorii legate de
terapia cu levodopa. O reducere semnificativ a timpului off a fost raportat n
dou trialuri largi.7,18
Rotigotine n doze terapeutice are un profil bun de siguran i este n general
bine tolerat, fiind asociat cu efectele adverse caracteristice agonitilor dopaminergici de tipul grea, somnolen excesiv diurn, ameeal. Reaciile cutanate
la aplicarea local sunt frecvente dar de obicei uoare sau moderate i necesit
ntreruperea medicaiei la 5% din pacieni. Rotigotine nu are efecte clinice relevante asupra parametrilor de laborator.7,18
Rotigotine este disponibil ca patch transdermic i ofer o eliberare continu
pentru 24 h, se iniiaz terapia cu 2 mg/24 h (10 cm2) transdermal; titrarea se
face rapid, se poate crete cu 2 mg/24 h, dar nu se va depi 6 mg/24 h; se ndeprteaz patch-ul nou n momentul aplicrii noului patch i se modific locul de
aplicare.7,18
Lisuride este un compus 8-alpha amino-ergolinic cu o afinitate puternic
pentru receptorii dopaminergici i serotoninergici i un timp de njumatire
plasmatic scurt de aproximativ 2 ore. Este n mod curent utilizat pe cale oral
i poate fi administrat i pe cale subcutanat. ntr-un scurt trial, pacieni cu BP
avansat i fluctuaii motorii au fost tratai pentru o scurt perioad de timp, s-au
observat ameliorri ale fluctuaiilor motorii. Reacii de iritaie tegumentar la
locul aplicrii au aprut la jumatate din pacieni.7-9
Concluzii
AD reprezint o opiune terapeutic valoroas datorit avantajelor pe care le
pot oferi. Aceste preparate au efecte antiparkinsoniene certe, indiferent de utilizarea ca monoterapie sau ca adjuvani la terapia cu levodopa. Marele avantaj este
dat de reducerea riscului dezvoltrii complicaiilor motorii date de levodopa prin
faptul c pot ntarzia momentul introducerii de levodopa iar n terapie combinat
pot diminua cantitatea de levodopa necesar la un moment dat. In plus nu necesit pentru activitate conversia de ctre neuronii nigrostriatali i pot continua
s fie eficieni n BP i n stadiile avansate. Nu genereaz metabolii oxidativi i
exist evidene care atest un potenial efect neuroprotector. De asemenea, unele
preparate s-au dovedit utile n ameliorarea unor simptome nonmotorii ca depresia i tulburrile de somn, ce sunt mai puin influenate de terapia cu levodopa.
120 /
Agonitii dopaminergici pot oferi o stimulare dopaminergic mai continu

dect levodopa datorit timpului de njumtire plasmatic mai lung. Astfel,
doze mari de agoniti dopaminergici sau preparatele noi cu administrare unic
cu eliberare prelungit pot duce la o reducere a necesarului zilnic de levodopa i
consecutiv la o reducere a duratei i severitiii diskineziilor induse de levodopa.
II. Inhibitorii de monoaminoxidaza-B (IMAO-B)

Dopamina este deaminat oxidativ de ctre monoaminoxidaza (MAO) tip
A i tip B, cu predominana MAO-B n regiunile extrapiramidale ale sistemului
nervos. Aceasta informaie a dus la introducerea inhibitorilor selectivi si ireversibili MAO-B, iniial selegilina ([(R)-(-)-N,2-dimethyl-N-2-propynylphenethylamina) i ulterior rasagilina (N-propargyl-1R(+)-aminoindan), ca i medicaie antiparkinsonian.19
Selegilina a fost prima medicaie antiparkinsonian n monoterapie sau ca
terapie asociat care a ntrziat instalarea dizabilitii la pacienii cu BP la care
aceasta a fost introdus precoce.19 Nu se tie ns dac efectele benefice ale selegilinei se datoreaz aciunii sale simptomatice sau efectelor neuroprotectoare. n
1999 s-a ncheiat un studiu multicentric, placebo controlat care a analizat efectele pe termen lung ale tratamentului cu selegilina. Pacienii au primit fie levodopa
cu selegilin, fie levodopa cu placebo pe o durat de 5 ani urmat de o perioad
de o lun de scoatere a selegilinei din terapie. S-a observat c pacientii tratai cu
levodopa i selegilin au avut nevoie de doze mai mici de levodopa i au prezentat simptome parkinsoniene mai puin severe comparativ cu cei din grupul care
a primit levodopa i placebo. Dup perioada de wash-out nu s-a notat nici o
tendin de agravare a simptomatologiei la pacienii tratai anterior cu selegilin.
Aceste date sugereaz faptul c selegilina exercit un efect asupra degenerrii
neuronale i c efectele ei n BP nu sunt doar simptomatice.19
Datele obinute din studiile cu selegilin nu sunt suficiente pentru a soluiona
una dintre cele mai mari necesiti ale terapiei Bolii Parkinson: neuroprotecia,
adic dezvoltarea unei medicaii care s ncetineasc, s opreasc sau s inverseze progresia bolii. Exist studii in vitro care au sugerat efectul neuroprotector
al IMAO-B, dar e nevoie de date din studii in vivo care s certifice acest efect.
Rasagilina este cel mai nou inhibitor selectiv al MAO-B care i-a dovedit
eficacitatea antiparkinsonian n studii clinice i este utilizat deja n acest scop.
Ea pare a avea i un efect neuroprotector. Studiile in vitro arat c neuroprotecia
asociat rasagilinei pare a fi legat mai mult de efectul anti-apoptotic asociat cu
inelul propargil, dect de inhibiia MAO-B.21,22
Mai mult, studiul TEMPO sugereaz posibilitatea ca rasagilina s aib un

efect modificator al evoluiei bolii.23 Rezultatele obinute din aceste studii ar
putea suprapune efectele simptomatice ale rasagilinei cu cele de neuroprotecie
datorit parametrilor urmrii. Pentru a exclude aceste posibile surse de eroare
s-a organizat studiul ADAGIO. Aceste este un studiu prospectiv, dublu orb, multicentric, placebo controlat care utilizeaza un design cu iniiere tardiv a terapiei
cu rasagilin la pacieni cu BP la debut. Se utilizeaz doze de 1mg/zi, respectiv
2 mg/zi timp de 72 sptmni, sau placebo timp de 36 sptmni, urmat de rasagilin 1 mg/zi sau 2 mg/zi timp de 36 sptmni.
Rezultatele preliminare ale studiului ADAGIO prezentate n septembrie
2009 au artat c terapia precoce cu 1 mg rasagilin/zi a ncetinit semnificativ
declinul UPDRS comparativ cu terapia iniiat tardiv. Studiul demonstreaz de
asemenea faptul c rasagilina ntrzie momentul n care este necesar o terapie
antiparkinsonian adiional, comparativ cu placebo.24
De asemenea, studiul ADAGIO a relevat efectele benefice ale rasagilinei
asupra fatigabilitii, ca simptom non-motor greu de influenat. Rasagilina i-a
dovedit eficacitatea asupra fatigabilitii comparativ cu placebo, ntr-un substudiu al ADAGIO.24
n 2006 o echip a EFNS i MDS-European Section a stabilit recomandri
pentru terapia BP att n stadiile iniiale, ct i n cele avansate, cu complicaii,
pe baza unui review sistematic al datelor publicate pn la acea dat. Acestea vor
fi prezentate pe larg n alta lucrare.
III. Amantadina
Amantadina hidroclorid este 1-amino-adamantanamina, sarea unei amine
primare ce conine 10 atomi de carbon i a fost introdus prima dat ca i agent
antiviral eficient mpotriva gripei asiatice A2.
n 1969 Schwab i col. au raportat pentru prima dat efectele benefice ale
amantadinei n terapia Bolii Parkinson.25 ntre 1970 i 1975 s-au efectuat multiple studii controlate, dublu orb, comparativ cu levodopa i anticolinergicele.
Ulterior interesul investigatorilor pentru amantadin a sczut, iar aceasta a devenit terapie de linia a doua n BP. ns, de curnd, amantadina a revenit n atenia
cercettorilor i clinicienilor datorit posibilului rol n tratamentul fluctuaiilor
motorii i a diskineziilor la pacienii aflai sub tratament de lung durat cu levodopa.26,27
Mecanismul exact de aciune a amantadinei nu este cunoscut, dar s-au propus
cteva explicaii pentru efectele acesteia la pacienii cu BP. Majoritatea studiilor
arat c amantadina interacioneaz cu catecolaminele i n special cu dopamina.
La nivel presinaptic, aceasta stimuleaz eliberarea catecolaminelor din termina-
122 /
iile dopaminergice intacte i inhib recaptarea acestora.27 Postsinaptic, amantadina modific afinitatea receptorilor dopaminergici.28 Au fost propuse i efecte
nondopaminergice legate de amantadin, cum ar fi aciunea anticolinergic20 i
blocarea receptorilor glutamatergici NMDA.29
Doza terapeutic recomandat este de 200 sau 300 mg/zi divizat n 2 sau 3
doze. La aceste doze medicaia este n general bine tolerat. Efectele secundare
sunt n principal efecte legate de sistemul nervos central (SNC). Acestea apar
la aprox 5% dintre pacienii care primesc amantadin i sunt reprezentate de:
ameeal, anxietate, tulburri de coordonare, insomnie i nervozitate. Mai poate
aprea greaa, nsoit sau nu de vrsturi la 5-10% dintre pacieni. Efectele secundare sunt n general de intensitate minim, dar la pacienii vrstnici ele pot fi
severe. La un procent redus de pacieni s-au observat: cefalee, depresie ataxie,
halucinaii, diaree, anorexie, xerostomie, livedo reticularis, psihoz, amnezie,
retenie urinar, hipertensiune.30
n 2002 s-a publicat n Movement Disorders o punere la punct a literaturii
legat de efectele terapeutice ale amantadinei n terapia Bolii Parkinson.31 Aici
sunt prezentate efectele amantadinei n monoterapie sau ca i terapie asociat
levodopei sau anticolinergicelor din punct de vedere al controlului simptomelor
parkinsoniene i apoi legat de efectul antidiskinetic.
n monoterapie, amantadina i-a dovedit eficiena comparativ cu placebo n
cteva studii efectuate n 1974 i 1975.32,33 Metodologia acestor studii limiteaz ns puterea concluziilor la care s-a ajuns, astfel nct se poate spune doar
c amantadina poate fi eficace n controlul simptomelor parkisoniene. Conform
review-ului din 2002, nu exist suficiente dovezi care s demonstreze eficiena
amantadinei n prevenirea complicaiilor motorii.
n ceea ce privete controlul pe termen scurt al diskineziilor induse de levodopa, exist studii de nivel I care arat eficiena amantadinei n ameliorarea acestora.27,34 ntr-unul din aceste studii s-a demonstrat o scdere total a diskineziilor
de la 29% cu placebo la 22% cu amantadin. Din pacate efectul amantadinei
asupra diskineziilor dureaz aproximativ 3-8 luni.35
Nu se poate preciza ns cu exactitate i efectul pe termen lung asupra diskineziilor.
Sunt necesare n continuare studii pentru investigarea efectului amantadinei
asupra fluctuaiilor motorii i a efectului antidiskinetic pe termen lung.
IV. Medicamentele anticolinergice

Medicaia anticolinergic pare s acioneze prin corectarea dezechilibrului
ntre dopamina striatal i activitatea acetilcolinei. Anticolinergicele utilizate n
terapia BP blocheaz specific receptorii muscarinici.
Studiile care au investigat efectul anticolinergicelor ca i monoterapie n BP

au concluzionat c acestea au un efect sczut asupra simptomelor parkinsoniene
i c nu exist dovezi clare pentru un efect benefic asupra tremorului.36,37
Eficiena anticolinergicelor ca i terapie antiparkinsonian asociat levodopei este redus, conform unor studii de clas II.38,39
Datorit efectelor secundare i contraindicaiilor, utilizarea medicamentelor
anticolinergice este limitat. Cele mai frecvent raportate efecte secundare sunt:
vederea nceoat, retenia urinar, ameeala, constipaia i uscciunea gurii.
Anticolinergicele sunt contraindicate pacienilor cu glaucom cu unghi nchis,
tahicardie, hipertrofie de prostat, obstrucie gastrointestinal i megacolon. Ele
sunt de asemenea contraindicate pacienilor cu demen, fiind cunoscut capacitatea acestora de a afecta memoria. Anticolinergicele trebuie eliminate treptat,
deoarece renunarea brusc la aceast medicaie duce la agravarea simptomelor
parkinsoniene.
V. Inhibitorii de catecol-o-metil transferaz

(I-COMT)
Cnd levodopa (LD) este administrat mpreun cu un inhibitor de dopadecarboxilaz (IDDC) (cum ar fi carbidopa sau benserazid), ea va fi metabolizat preferenial prin intermediul catecol-o-metiltransferazei periferice (COMT).
Administrarea concomitent de ICOMT prelungete durata de viaa a levodopa
din ser i permite intrarea n creier a unei cantiti mai mari de levodopa i pentru
un timp mai ndelungat. Entacapone este un inhibitor al COMT periferice, care
administrat mpreun levodopa prelungete timpul de njumtire a levodopa cu
aproximativ 2,25 ore.40 S-a demonstrat n mai multe studii dublu-orb randomizate c adugarea de entacapone la LD+ IDDC la pacienii cu fluctuaii motorii
de tip wearing-off reduce durata perioadei OFF, crete perioada de ON, mbuntete scorurile motorii UPDRS i reduce necesarul de LD.41-43 Combinaia
Levodopa-carbidopa-entacapone ntr-o singur tablet a fost disponibil pe pia
pentru prima dat n 2003.
n 2005 s-a efectuat un studiu multicentric randomizat, dublu-orb pentru
compararea eficacitii, siguranei i tolerabilitii preparatului de levodopacarbidopa-entacapone (LCE) cu levodopa-carbidopa (LC) la pacienii cu BP
n stadii incipiente. S-au luat n studiu 423 de pacieni care au primit fie LCE
100/25/200 fie LC 100/25 de trei ori pe zi. S-a observat o mbuntire semnificativ a scorurilor prii a II-a a UPDRS (p=0,025), a scorurilor Schwab i England (p=0,003). Nu s-au observat diferene semnificative la scorurile UPDRS
124 /
III. Nu au fost diferene semnificative statistic ntre cele dou grupe de tratament
din punct de vedere al wearing-off i al diskineziilor.44
Un studiu publicat n 2009 a constatat c iniierea precoce a terapiei cu LCE a
meninut un control mai bun al simptomelor motorii pn la 5 ani comparativ cu
o perioad de doar 6 luni dac aceast terapie s-a iniiat mai tardiv, la pacienii cu
wearing off aflai inial sub tratament cu LC. Aceste beneficii ale terapiei nu au
influenat sigurana tratamentului pe termen lung. Nu se cunosc nc mecanismele care stau la baza beneficiului terapiei precoce, fiind necesare studii ulterioare
n aceast direcie.45
Din punct de vedere al siguranei, administrarea I-COMT crete incidena
reaciilor adverse dopaminergice, datorit creterii biodisponibilitii levodopa.
Acestea sunt reprezentate de grea i complicaii cardiovasculare i psihiatrice.
Cele mai frecvente reacii secundare nondopaminergice sunt diareea i colorarea
urinii. Tolcapona poate determina creterea enzimelor hepatice, fiind raportate i
unele cazuri de insuficien hepatic fatal.
VI. Safinamida
Safinamida este un agent nou n stadiu investigaional pentru terapia BP. Studiile preclinice i cele clinice efectuate pn n prezent au artat c safinamida
inhib reversibil MAO-B, fr a influena MAO-A. S-a efectuat un studiu pe
voluntari sntoi pentru analizarea farmacocineticii i biodisponibilitii safinamidei. S-a observat c acesta se absoarbe bine la doze de 25-100000 microgr/
kg, atingnd un peak la 2-4 de la administrare. Timpul de njumtire este de
aproximativ 22 ore. Tolerana a fost bun, fr efecte secundare semnificative.46
Pe lng inhibiia MAO-B, safinamida inhib i recaptarea dopaminei, precum i eliberarea de glutamat. Ea poteneaz efectele agonitilor dopaminergici
administrai la pacienii cu BP n stadii incipiente, att n ceea ce privete simptomele motorii, precum i activitile zilnice i cogniia. Aceste efecte au fost
observate la administrarea de safinamid n doze mici (50-100 mg zi) sau n doze
mari (150-200 mg zi) mpreun cu oricare agonist dopaminergic.47
Datorit modului su unic de aciuni asupra sistemului dopaminergic i glutamatergic, safinamida reprezint o speran pe lungul drum al eficientizrii terapiei Bolii Parkinson, existnd i date din unele studii experimentale care sugereaz un efect neuroprotector.48
VII. Budipina
Budipina reprezint un nou agent antiparkinsonian al crui mecanism de aciune nu este pe deplin cunoscut. S-au propus mai multe efecte: anticolinergic,
noradrenergic,efecte anti GABA-ergice, aciune dopaminergic indirect manifestat prin creterea eliberrii de dopamin din veziculele presinaptice i inhibiie selectiv IMAO-B.49
n BP, budipina are efecte n special asupra tremorului.
Efectele secundare cele mai frecvente sunt reprezentate de grea, anxietate,
ameeal, senzaie de gur uscate i prelungirea intervalului QT pe ECG. Pacienii aflai n tratament cu budipin trebuie evaluai din punct de vedere cardiologic, iar asocierea la terapie a altor medicamente cu potenial aritmogen trebuie
evitat.49
Bibliografie
1.
2.
Davie CA. A review of Parkinson disease. British Medical Bulletin 2008;86:117

Antonini A, Barone P. Dopamine agonist-based strategies in the treatment of Parkinsons
disease. Neurol Sci (2008) 29:S371S374
3. Tolosa E, Horstink M. Review of the therapeutic management of Parkinsons disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies
and the Movement Disorder SocietyEuropean Section. Part I: early (uncomplicated)
Parkinsons disease. European Journal of Neurology 2006, 13: 11701185
4. Etminan M, Samii A, Takkouche B, Rochon P. Increased risk of somnolence with the
new dopamine agonists in patients with Parkinsons disease. A metaanalysis of randomised controlled trials. Drug Safety 2001; 24: 863868.
5. Avorn J, Schneeweiss S, Sudarsky LR, et al. Sudden uncontrollable somnolence and
medication use in Parkinson disease. Archives of Neurology 2005; 62: 12421248.
6. Van Camp G, Flamez A, Cosyns B, et al. Treatment of Parkinsons disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet 2004; 363: 11791183.
7. Tolosa E, Katzenschlager R, Pharmacological management of Parkinson disease in Jankovic J, Tolosa E, Parkinsons disease and movement disorders, Ed.Lippincott; 2007.p
121-122
8. Radad K, Gille G, Rausch W.Short review on dopamine agonists: insight into clinical
and research studies relevant toParkinsons disease.Pharmacological Reports. 2005;
57,:701-712
9. Weintraub D, Comella C, Horn S.Parkinsons Disease-Part 2: Treatment of Motor
Symptoms. Am J Manag Care. 2008;14:S49-S58
10. Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators. Long-term Effect of Initiating
Pramipexole vs Levodopa in Early Parkinson Disease. Arch Neurol. 2009;66(5):563570
11. Poewe W, Barone P, Hauser R, Mizuno Y, Rascol O, Schapira A et al. Once-Daily Pramipexole Extended-Release (ER) Demonstrated Non-Inferiority Compared to ImmediateRelease (IR) tid Dosing in Early Parkinsons Disease, poster prezentat la XVIII
WFN World Congress on Parkinsons Disease and Related Disorders Miami Beach,
FL, decembrie 2009
126 /
12. Rascol O, Barone P, Hauser R, Mizuno Y, Poewe W, Schapira A et al. Simple Overnight
Switching From Immediate- to Extended-Release Pramipexole in Early Parkinsons
Disease at the Same Daily Dosage, poster prezentat la XVIII WFN World Congress on
Parkinsons Disease and Related Disorders Miami Beach, FL, decembrie 2009
13. Nashatizadeh M, Lyons K, Pahwa R, A review of ropinirole prolonged release in
Parkinsons disease. Clinical Interventions in Aging 2009:4,179186
14. Lyons K, Pahwa R. An Open-Label Conversion Study of Pramipexole to Ropinirole
Prolonged Release in Parkinsons Disease.Movement Disorders,Vol. 24, No. 14, 2009,
pp. 21212127
15. Rascol O, Dubois B, Caldas A, Senn S, Del Signore S, Lees A, Early Piribedil Monotherapy of Parkinsons Disease: A Planned Seven-Month Report of the REGAIN
Study. Movement DisordersVol. 21, No. 12, 2006, pp. 21102115
16. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E, Dopamine Agonists and the
Risk of Cardiac-Valve Regurgitation. N Engl J Med 2007; 356:29-38.
17. Hofmann C, Penner U, Dorow R, Pertz H, Jhnichen S, Horowski R et al, Lisuride, a
Dopamine Receptor Agonist With 5-HT2B Receptor Antagonist Properties: Absence
of Cardiac Valvulopathy Adverse Drug Reaction Reports Supports the Concept of a
Crucial Role for 5-HT2B Receptor Agonism in Cardiac Valvular Fibrosis. Clinical Neuropharmacology Vol 29: 2, 2006, pp 80-86
18. Jankovic J, Watts R L,Martin W, Boroojerdi B. Transdermal Rotigotine Double-blind,
Placebo-Controlled Trial in Parkinson Disease. Arch Neurol. 2007;64:676-682
19. Weinreb O, Amit T, Sagi Y, Drigues N, Youdim MBH. Genomic and proteomic study
to survey the mechanism of action of the anti-Parkinsons disease drug, rasagiline compared with selegiline, in the rat midbrain. J Neural Transm 2009;116:14571472
20. Shoulson I. An interim report of the effect of selegiline (Ldeprenyl) on the progression of disability in early Parkinsons disease: the Parkinson Study Group. Eur Neurol
1992;32 (Suppl 1):4653
21. Tatton W, Chalmers-Redman R, Tatton N. Neuroprotection by deprenyl and other propargylamines: glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase rather than monoamine oxidase B. J Neural Transm 2003;110:509515.
22. Tatton WG, Chalmers-Redman RM, Ju WJ, et al. Propargylamines induce antiapoptotic
new protein synthesis in serum- and nerve growth factor (NGF)-withdrawn, NGF-differentiated PC-12 cells. J Pharmacol Exp Ther 2002;301:753764
23. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the
TEMPO Study. Arch Neurol 2002;59:19371943. Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease. Arch
Neurol 2004; 61:561566
24. Rascol O, Olanow CW for the ADAGIO Investigators. Rasagiline in early Parkinsons
Disease (PD): results from the ADAGIO study. European Journal of Neurology 2009;16
(Supp.3):655-6
25. Schwab RS, England AC Jr, Poskancer DC, Young RR. Amantadine in the treatment of
Parkinsons disease. JAMA 1969;208:1168-1170.
26. Shannon KM, Goetz CG, Carroll VS, Tanner CM, Klawans HL. Amantadine and motor
fluctuations in chronic Parkinsons disease. Clin Neuropharmacol 1987;10:522-526.
27. Verhagen Metman L, Del Dotto P, van den Munckhof P, et al. Amantadine as treatment
for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinsons disease. Neurology 1998;50:13231326.

28. Gianutsos G, Chute S, Dunn JP. Pharmacological changes in dopaminergic systems induced by long-term administration of amantadine. Eur J Pharmacol 1985;110:357-361.
29. Stoof JC, Booij J, Drukarch B. Amantadine as N-methil-D-aspartic acid receptor
antagonist. New possibilities for therapeutic application? Clin Neurol Neurosurg
1992;94(suppl):S4-S6.
30. http://www.merck.com/mmpe/lexicomp/amantadine.html#N23035 cited at 2 january
2010
31. Amantadine and other antiglutamate agents. Movement Disorders 17 (Suppl. 4);2002:
S13-S22
32. Fahn S, Isgreen WP. Long-term evaluation of amantadine and levodopa combination in
parkinsonism by double-blind crossover analyses. Neurology 1975;25:695-700.
33. Parkes JD, Baxter RC, Marsden CD, Rees JE. Comparative trial of benzhexol, amantadine, and levodopa in the treatment of Parkinsons disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974;37:422-426.
34. Verhagen Metman LV, Del Dotto P, LePoole K, Konitsiotis S, Fang J, Chase TN.
Amantadine for levodopa-induced dyskinesias. A 1-year follow-up study. Arch Neurol
1999;56:1383-1386.
35. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, Armellino K, Di Iorio A, Onofrj M. Duration of
amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinsons disease. Journal of Neurology,
Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 141143
36. Goetz CG, Koller WC, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, et al. Management of
Parkinsons disease: an evidencebased review. Movement Disorders 2002; 17: S1
S166.
37. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J, Lees A. Anticholinergics for symptomatic
management of Parkinsons disease. Cochrane Database Systemic Reviews 2002;3:
CD003735.
38. Martin WE, Loewenson RB, Resch JA, Baker AB. A controlled study comparing trihexyphenidyl hydrochloride plus levodopa with placebo plus levodopa in patients with
Parkinsons disease. Neurology 1974; 24: 912919.
39. Tourtellotte WW, Potvin AR, Syndulko K, et al. Parkinsons disease: Cogentin with
Sinemet, a better response. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological
Psychiatry 1982; 6: 5155.
40. Ruottinen HM, Rinne UK. A double-blind pharmacokinetic and clinical dose-response
study of entacapone as an adjuvant to lev-odopa therapy in advanced Parkinsons disease. Clin Neuropharmacol 1996;19:283296.
41. Brooks DJ, Sagar H. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating
patients with Parkinsons disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six
month study. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2003;74:10711079.
42. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated
Parkinsons disease patients. Ann Neurol 1997;42:747755.
43. Olanow CW, Kieburtz K, Stern M, et al. Double-blind, placebo- controlled study of
entacapone in levodopa-treated patients with stable Parkinson disease. Arch Neurol
2004;61:15631568
44. Hauser RA, Panisset M, Abbruzzese G, Mancione L, Dronamraju N, Kakarieka A on
behalf of the FIRST-STEP Study Group. Double-Blind Trial of Levodopa/Carbidopa/
Entacapone Versus Levodopa/Carbidopa in Early Parkinsons Disease. Movement Disorders,2009;24(4):54150
128 /
45. Nissinena H, Kuoppama M, Leinonend M, Schapira AH. Early versus delayed initiation of entacapone in levodopa-treated patients with Parkinsons disease: a long-term,
retrospective analysis. European Journal of Neurology 2009;16:130511
46. Marzoa A, Dal Boa L, Ceppi Monti N, Crivelli F, Ismaili S, Caccia C et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of safinamide, a neuroprotectant with antiparkinsonian
and anticonvulsant activity. Pharmacological Research 2004;50:7785
47. Borgohain R, Bhatt M, Rossetti S, et al.: Safinamide potentiates the effects of dopamine (DA)-agonists in early stage Parkinsons disease patients. Parkinsonism & Related
disorders 2007;13:S99-S99
48. Onofrj M, Bonanni L, Thomas A. An expert opinion on safinamide in Parkinsons disease. Expert Opinion on Investigational Drugs 2008;17(7):1115-25
49. Reichman H. Budipine in Parkinsons tremor. Journal of the Neurological Sciences
2006;248:5355.
ntrebri
1. Care dintre urmatoarele clase de medicamente pot fi utilizate ca i
MONOTERAPIE n Boala Parkinson:
A. agonitii dopaminergici
B. inhibitorii de monoaminoxidaza-A
C. inhibitorii de catecol-o-metil trasferaz
D. blocanii receptorilor NMDA
Rspuns correct: A
2. RASAGILINA:
A. este un inhibitor neselectiv al monoaminoxidazei -B
B. nu influeneaz momentul n care ptii necesit introducerea n terapie
de levodopa
C. ar putea avea un efect modificator al evoluiei bolii
D. nu are efect asupra simptomelor non-motorii din BP
Rspuns corect: C
3. Preparatul de Ropinirol cu eliberare prelungit pe 24h are urmtoarele caracteristici:
A. administrare unic zilnic ce ofer o eliberare continu pe 24 h
B. absorbia nu este influenat de timpul de administrare sau de alimente
C. switch-ul de la forma de ropinirole cu eliberare imediat la cea cu
eliberare prelungit, se poate face peste noapte cu o rat de conversie
de 1:1.
D. toate cele de mai sus.
Rspuns corect: D
4. Care din urmtoarele afirmaii este fals:

A. rotigotine este eficient n monoterapie n BP precoce, aplicat sub forma de patch o dat pe zi, oferind ameliorri ale scorului motor i ale
scorului de evaluare a activitilor zilnice cotidiene
B. apomorfina administrat n infuzii continue subcutanate n perioadele
de trezire pot produce o scdere semnificativ a perioadeii de off zilnice
C. agonitii dopaminergici non-ergot au fost asociai cu un risc crescut
de afeciuni fibrozante i valvulopatii
D. piribedil este indicat n terapia bolii Parkinson att n monoterapie n
stadiile precoce ct i n asociere cu levodopa n fomele avansate.
Rspuns corect: C
TERAPIA INTERVENIONAL N
BOALA PARKINSON
TERAPIA INTERVENIONAL N BOALA PARKINSON

Amalia Ene
Dezvoltarea unei metode alternative de tratament n Boala Parkinson a aprut

ca o necesitate fireasc la o anumit categorie de pacieni, innd cont c aceast
afeciune neurologic face parte din categoria bolilor degenerative, pentru care
nu exist la ora actual o metod de control real al evoluiei, fapt ce implic o
permanent deteriorare n primul rnd fizic, dar nu numai, fcnd din tratamentele convenionale o barier evident n asigurarea calitii vieii.
De la primele tehnici care i-au pierdut treptat valoarea, s-a ajuns la metode
mai mult sau mai puin invazive, fiecare avnd avantajele i dezavantajele sale,
niciuna dintre ele neputnd fi detaat pe primul loc n topul preferinelor dac
este s inem seama de toate criteriile de valoare pe care le vizm n momentul
n care ndrumam un pacient ctre operaie. Decizia final n ceea ce privete
opiunea de tratament trebuie luat de neurolog mpreun cu pacientul, pentru
c nu de puine ori, prezentnd avantajele i dezavantajele unei metode, decisiv
este amploarea interveniei, comoditatea purtrii permanente a unui dispozitiv,
evitarea unei perioade traumatizante perioperatorii, etc, dincolo de beneficiile de
ordin fizic ce rezult dup acestea.
n mometul de fa exist trei categorii de intervenii chirurgia lezional,
chirurgia funcional i duodopa, ordinea enumerrii lor neavnd nicio legtur
cu preferinele medicinii actuale.
Din raiuni istorice prima parte a lucrrii se va adresa tehnicilor de chirurgie
lezional, preciznd faptul c ele i-au pierdut din ce n ce mai mult adepii din
cauza unor motive bine argumentate, ce vor fi amintite n cele ce urmeaz.
Primele operaii aplicate n scopul ameliorrii simptomelor motorii cardinale
ale pacienilor cu Boala Parkinson avansat, la care multiplele asocieri medicamentoase nu mai aduceau un beneficiu real, au fost efectuate cu mai bine de
20 de ani n urm. intele utilizate erau reprezentate de globus palidus intern
i de talamus (Gpi, VIM), cea din urm adresndu-se n special celor cu forme
tremorigene ale bolii. n acel moment aceast metod oferea un ctig real n
mbuntirea simptomelor motorii i tehnica propriu-zis era relativ uor de
efectuat i respectiv de tolerat de ctre pacient, dei avea cel puin dou dezavantaje majore durata scurt a beneficiilor (maxim 2-3 ani) i riscul complicaiilor
peri i postoperatorii tranzitorii sau permanente. Prima publicaie privind radiochirurgia stereotactic aparine unui grup de autori (Rand n USA, Lindquist n
Europa i Ohye n Japonia) n 1990. Tot Rand public un studiu clinic efectuat
pe un numr de 8 pacieni la care s-a practicat palidotomie prin radiochirurgie
(prima publicaie de acest gen) cu o doz total de 120-160 Gy, 4 din aceti pacieni prezentnd o ameliorare semnificativ a rigiditii. Lui Young i aparine
cel mai mare studiu ca numr de pacieni nrolai-102-urmrii pe o perioad de
8 ani, la care s-a constatat reducerea semnificativ a tremorului (la 88% dintre
pacieni) i de asemenea o analiz comparativ a radiochirurgiei (29 pacieni) cu
tehnicile prin radiofrecven (22 pacieni), ambele metode ducnd la ameliorarea
net a bradikineziei i rigiditii, cu riscul unor complicaii de multe ori permanente (confuzie, psihoz postoperatoie). Riscul de apariie a acestor complicaii
a fcut ca n timp aceste proceduri s fie limitate, existnd nenumrate rapoarte
care atestau riscul unor deficite motorii permanente (hemipareze), deficite de
cmp vizual, sindrom pseudobulbar, apariia altor tipuri de micri involuntare
(hemicoree, hemibalism), avnd ca explicaie cea mai probabil leziunea ischemic determinat de procedura n sine. n urma acestor date, chirurgia lezional
nu mai este recomandat c posibil terapie n Boala Parkinson, rmnnd totui
un numr foarte redus de pacieni care din motive reale bine documentate nu pot
fi candidai pentru tehnicile funcionale, i care pot beneficia de o calitate a vieii
superioar chiar dac pe o durat limitat.
Chirurgia funcional reprezint n acest moment cea mai larg folosit metod de tratament chirurgical n marea majoritate a micrilor involuntare, i n
mod special n Boala Parkinson, aducnd cu sine un nivel de siguran sporit i a
posibilitii de control i ajustare a nivelului de stimulare n funcie de necesiti,
neproducnd o leziune permanent ireversibil.
Mecanismul prin care stimularea cerebral profund (DBS) funcioneaz nu
este pe deplin elucidat, dar exist totui cteva teorii n acest sens. Una dintre ele
este modificarea fluxului sanguin cerebral regional, care se coreleaz cu ameliorarea semnelor motorii la pacienii cu Boala Parkinson (Subtalamic Nucleus
Stimulation induced Ragional Blood Flow Responses Correlate with Improvement of Motor Signs n Parkinsons Disease M. Karimi, N. Golchin et al.
Brain, 2008), fr a putea preciza cu mare acuratee care regiune cerebral
prezint modificri funcionale asociate cu mbuntirea simptomelor motorii.
Exist numeroase studii clinice care se bazeaz pe studii electrofiziologice i
date PET, unul dintre acestea fiind efectuat pe un numr de 48 de pacieni care
au beneficiat de DBS n nucleul subtalamic bilateral (STN), la care s-a ntrerup
medicaia pe parcursul nopii, efectundu-se ulterior PET pentru fluxul sanghin
cerebral cu neurostimulatorul oprit, respectiv pornit. Regiunile de referin alese
pe baza unor studii anterioare i care au artat modificri de flux, au fost talamusul, mezencefalul, aria motorie suplimentar i nucleul pedunculopontin (PPN).
S-a constatat c STN DBS crete fluxul sanguin n talamus i mezencefal i
scade fluxul sanghin n cortexul premotor. Corelaiile care s-au putut face ntre
diferitele arii cerebrale de interes i anumite simptome motorii au fost urmtoarele mbuntirea rigiditii se coreleaz cu scderea fluxului n aria motorie
suplimentar; mbuntirea bradikineziei cu creterea fluxului n talamus; mbuntirea reflexelor de postur cu scderea fluxului n PPN.
Concluzia acestor date este aceea c exist n mod evident o selectivitate regional pentru mbuntirea diferitelor simptome motorii asociate bolii Parkinson.
O alt categorie de studii care au ncercat s elucideze modul n care DBS
funcioneaz au fost cele care au cules date de electrofiziologie folosind electrozi extracelulari. S-a constatat creterea frecvenei de descrcare (firing rate) a
populaiilor neuronale din globus palidus n timpul STN DBS, neputnd explica
cum se traduce acest lucru n practic.
Avantajul detaat, dar nc neconfirmat al acestei metode terapeutice, ar putea fi reprezentat de posibil neuroprotecie pe care stimularea cerebral profund o poate aduce pacienilor cu Boala Parkinson. Dei la stadiu de teorii unele
dintre ele promitoare, altele n curs de elucidare exist cteva argumente n
favoarea acestui efect cutat n ultimii ani la marea majoritate a medicamentelor
nou dezvoltate. Un articol aprut n 2008 n Nature Clinical Practice Neurology,
incluznd mai muli autori (Nature Clinical Practice Neurology 2008 P. David
Charles, Chandler e. Gill, Thomas L. Davis, Alam Louis Benabid), susine teoria
toxicitii glutamatului rezultat din hiperactivitatea STN la aceti pacieni, neurotransmitor excitotoxic a crui eliberare ar putea fi contracarat de inhibiia la
care este supus nucleul subtalamic prin DBS. n acest sens exist 2 rapoarte care
pe modele animale par s aduc argumente pro, dar n acelai timp inexistena
unor studii clinice la om, precum i dovada clinic i imagistic (Dat scan) a
deteriorrii continue a simptomatologiei specifice, reprezint semnale mpotriva acestei teorii. n acelai timp DBS se adreseaz n continuare pacienilor cu
stadiu avansat de boal, la care pierderea celular n zonele de interes este suficient de sever nct s nu mai putem vorbi de neuroprotecie. Datele existente
n acest moment vor trebui confirmate prin studii clinice care s respecte toate
criteriile de validare, la pacieni cu forme incipiente de boal.
Asigurarea unui beneficiu maxim la acest tratament pornete iniial cu modul de selecie al pacienilor. Criteriul de baz este reprezentat de diagnosticul
pozitiv de Boal Parkinson, pentru aceasta recomandarea fiind de a nu stabili
indicaia de operaie la pacieni cu durata bolii de la debutul simptomelor sub 3-5
ani timp n care semnele unui sindrom parkinsonian pot fi asociate cu tulburri
autonome, cognitive etc., care s se preteze la un diagnostic diferenial cu alte
afeciuni degenerative. Fiind totui o alternativ de tratament n stadii avansate,
pacienii trebuie s prezinte n schema de tratament asocieri medicamentoase
136 /
n doze maxim tolerate (doze maxime care s nu mai ofere un control optim al
simptomelor/doze reduse care nu pot fi crescute din cauza unor reacii adverse
importante), sub care s existe perioade severe/cu durata crescut de off i/sau
complicaii motorii (ex. diskinezii severe).
Contraindicaiile absolute se leag n mod special de riscul anestezic coagulopatii, comorbiditi severe (insuficiene de organ), sngerri n antecedente,
complicaii anestezice anterioare, sau de potenialele complicaii sau lipsa eficienei la aceast intervenie (tulburri psihiatrice, depresie, tulburare cognitiv
asociate cu prognostic rezervat, respectiv lipsa rspunsului la levodopa sau prezena unor simptome axiale care se vor asocia cu lipsa beneficiilor motorii dup
DBS). S-a constatat c la un scor al memoriei pe scal MMSE sub 24 i un scor
al depresiei MADRS sub 120, complicaiile de ordin psihiatric pe termen lung
sunt importante.
Un alt element cheie n obinerea unui rezultat optim este reprezentat de
alegerea intei. Chiar dac STN reprezint recomandarea actual de stimulare,
exist o serie de alte structuri cerebrale care i-au demonstrat valoarea talamus
pentru reducerea tremorului, globus palidus intern pentru reducerea diskineziilor
sau distoniilor, nucleul pedunculopontin pentru ameliorarea instabilitii posturale i a fenomenului de freezing sau cortexul motor care ofer unele efecte comparabile cu cele din STN. Argumentele pro sau contra acestor variate structuri
au putut fi stabilite n urma unor studii clinice, cel puin o parte din decizie fiind
rspunsul la ntrebarea care este scopul interveniei? Un exemplu n acest sens
l poate reprezenta pacientul cu diskinezii severe, dar cu un control foarte bun
al simptomelor motorii, la care stimularea GPi ofer ameliorarea net a acestor
complicaii motorii legate de tratament, pe lng stimularea STN, unde reducerea diskineziilor se obine indirect prin scderea dozelor de levodopa, uneori
cu preul unui beneficiu motor uor mai mic. Un alt dezavantaj demonstrat al
stimulrii GPi este reprezentat de durat ceva mai redus a beneficiului obinut
i de riscul mai mare de apariie a tulburrilor cognitive comparativ cu STN.
O alt structur promitoare, dar insuficient studiat din cauza unei abordri
chirurgicale dificile, este reprezentat de nuleul pedunculopontin s-a constatat
reducerea fenomenului de freezing i al tulburrilor de echilibru la pacienii cu
stimulare dual (STN i PPN). Exist studii n derulare, randomizate, dublu-orb,
multicentrice ale cror rezultate vor putea schimba recomandarea actual.
Dei riscurile DBS sunt cu mult mai reduse comparativ cu tehnicile lezionale
anterior folosite, exist anumite complicaii periprocedurale, dar i la distan.
Din prima categorie, pe primul loc se situeaz hemoragia cerebral, care poate fi
corelat cu factori de risc ai pacientului su cu alegerea traiectoriei electrozilor
n raport cu vascularizaia cerebral, urmat de patologia infecioas n strn-
s legtur cu aplicarea msurilor de prevenie i de ngrijire postoperatorie, i

crizele epileptice, de cele mai multe ori autolimitate i care nu necesit un tratament specific. Alte manifestri mai rar ntlnite salturi tensionale, confuzia
imediat postoperator sau ischemia cerebral.
Pe termen lung, cu excepia unor complicaii mecanice (deplasarea electrozilor, fracturarea lor cu ocazia unor traumatisme cranio-cerebrale), de departe cele
mai de temut sunt reprezentate de tulburrile cognitive i de depresie.
Un studiu efectuat n 2000 pe un numr total de 11 pacieni cu Boala Parkinson avansat, a demonstrat declinul memoriei de lucru, al vitezei de procesare a
informaiei, al fluenei verbale sau al informaiei vizuo-spaiale (Neuropsychological Consequences of cronical bilateral stimulation of subthalamic nucleus n
Parkinsons Disease - Saint Cyr JA, Trepanier LL, Kunar L, Lozano AM, Lang
AE Brain, Oct 2000), declinul cognitiv fiind mai cu seam asociat cu vrsta
peste 69 de ani, manifestarea principal fiind de tip frontal, la 12 luni de la
intervenie ameliorndu-se doar procesul de nvare, declinul funciilor legate
de circuitele fronto-striatale continund.
n ceea ce privete depresia i riscul de suicid, procentele de pacieni rmn
destul de mici, dar nu de neglijat (0,45% sinucideri i 0,90% tentative), avnd cel
mai mare risc n primul an dup intervenie i fiind corelate cu vrsta pacienilor
(tineri), vrsta de debut a bolii (precoce) pentru tentativa de suicid i cu depresia
postoperatorie pentru reuita suicidar.
Concluzia acestor rezultate este necesitatea de a trata ferm toate simptomele
asociate, beneficiul acestei intervenii fiind urmrea nu numai a mbuntirii
funciilor motorii, dar i a calitii vieii pacientului, cu toate componentele sale.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
Neuropsychological Consequences of cronical bilateral stimulation of subthalamic nucleus n Parkinsons Disease Saint Cyr JA, Trepanier LL, Kunar L, Lozano AM, Lang
AE Brain, Oct 2000
Subthalamic Nucleus Stimulation-induced Regional Blood Flow Responses Correlate
With Improvement of Motor Signs in Parkinson Disease M. Karimi; N. Golchin; S.D.
Tabbal; T. Hershey; T.O. Videen; J. Wu; J.W.M. Usche; F.J. Revilla; J.M. Hartlein; A.R.
Wernle; J.W. Mink; Joel S. Perlmutter Brain, 2008
Is Deep brain Stimulation Neuroprotective If Applied Early In The Course Of PD? P
David Charles; Chandler E Gill; Thomas L Davis; Peter E Konrad; Alim-Louis Benabid- Nat. Clin. Pract. Neurology, 2008
Comparison of Pallidal and Subthalamic Deep Brain Stimulation for the Treatment of
Levodopa-Induced Dyskinesias Kenneth A. Follett, M.D., Ph.D. Neurosurgery Focus, 2004
A Multicentre Study On Suicide Outcomes Following Subthalamic Stimulation For
Parkinsons Disease Valerie Voon; Paul Krack; Anthony E. Lang; Andres M. Lozano;
Kathy Dujardin; Michael Schpbach; James DAmbrosia; Stephane Thobois; Filippo
138 /
Tamma; Jan Herzog; Johannes D. Speelman; Johan Smna; Cynthia Kubu; Helene
Rossignol; Yu-Yan Poon; Jean A. Saint-Cyr; Claire Ardouin; Elena Moro Brain, 2008
6. Stereotactic Radiosurgery Reduces Tremor, Complications n Parkinsons and Essential
Tremor Susan Jeffrey
7. Deep Brain Stimulation Bests Medical Therapy for Advanced Parkinsons Disease Susan Jeffrey
8. Deep Brain Stimulation for PD William C. Koller, MD, PhD, 2004
9. Deep Brain Stimulation More Effective Than Pallidotomy in Parkinsons DiseaseNews, Reuters Health Information, July 2009
10. An Update on the Management of Parkinsons Disease Shen-Yang Lim, MBBS,
FRACP; Susan H. Fox, MRCP (UK), PhD Geriatrics and Aging, 2008
11. Enteral Levodopa Infusion as Monotherapy Is Superior to Convenional Oral Treatment of Advanced Parkinsons Disease Nyholm D, Dizdar N, Remahl IN, et al
Move Disord. 2004;19(suppl9)
12. Intraduodenal Infusion of a Gel Suspension of Levodopa/Carbidopa, Duodopa, n
Advanced Parkinsons Disease: Safety, Tolerability, Efficacy, Dosage Nyholm D, Lewander T, Johansson A, LeWitt P, Lundqvist C, Aquilonius SM Move Disord. 2004;
19(suppl9):S177
NEUROREABILITAREA PACIENTULUI CU
BOALA PARKINSON
NEUROREABILITAREA PACIENTULUI CU
BOALA PARKINSON
Conf. dr. Aurora Constantinescu
Clinica Neurologic, Spital Clinic de Recuperare

U.M.F. Gr. T. Popa Iai
Dintre toate disabilitile create de afeciunile organismului, cele generate de

bolile neurologice ating 40%. Noile principii terapeutice n tandem cu tehnici terapeutice moderne i-au demonstrat eficiena n afeciunile neurologice cronice,
iar studiile viznd reorganizarea i plasticitatea neuronal au subliniat realitatea
modificrilor neurologice.
Procesul de recuperare nseamn folosirea tuturor mijloacelor de reducere a
impactului generat de disabilitate sau handicap, cu crearea condiiilor de integrare social optim (OMS).
Aspectele sub care se prezint o anumit afeciune neurologic pot avea dimensiuni diferite, dup cum precizeaz OMS n Classification of Impairments,
Disabilities and Handicaps (ICIDH)14.
ICIDH definete urmtoarele noiuni legate de o afeciune cronic:
- DETERIORAREA (impairment)
- DISABILITATE (disability)
- HANDICAP (handicap)
DETERIORARE definete orice alterare a unei funcii din punct de vedere
psihologic, fiziologic sau anatomic. De exemplu, durerea este privit ca o deteriorare, deoarece este consecina unor modificri cauzate de boal, care poate
conduce ulterior la o activitate limitat.
DISABILITATEA reprezint limitarea sau pierderea capacitii (abilitii) de
a efectua o activitate la parametrii considerai ca normali pentru persoana respectiv, innd cont de vrst, educaie, mediu etc.
Disabilitatea se refer la performanele unor activiti raportate la normal.
HANDICAPUL reprezint un dezavantaj al unei persoane rezultnd din
anormalitatea funcional sau disabilitatea care-i limiteaz atingerea unui scop
(totul este raportat la vrsta, sex, condiii sociale). Handicapul se evideniaz
la interaciunea cu mediul nconjurtor sau relaiile cu alte persoane i poate fi
resimit n diverse dimensiuni: independena fizic/psihic pentru activiti curente, etc.
O nou abordare a ICIDH insist pe influena factorilor extrinseci care ar
putea limita activitile i participarea pacientului.
Procesul de recuperare (sau reabilitare) cuprinde nelegerea principiilor epidemiologice, sociale i biologice care stau la baza metodelor aplicate i n al
doilea rnd a tehnicilor necesare realizrii acestui proces, incluznd evaluarea

i evoluia afectrii fizice, cognitive, afective i comportamentale. Procesul de
recuperare este un act dinamic, implicnd rezolvarea permanent a problemelor
ce se ridic, combinat cu un intens aspect educaional i viznd o colaborare
interdisciplinar.1,4
n ultimele decade am asistat la o mbuntire evident a tratamentului farmacologic n boala Parkinson, alturi de tehnicile chirurgicale, ceea ce a mrit
media de via a pacientului cu acest diagnostic. Dar controlul motor al parkinsonianului nu este dect un aspect din ceea ce nseamn managementul bolii
Parkinson, care se refer la o complexitate de probleme legate de simptomele
non-motorii, complicaiile terapiei, i ceea ce este extrem de important pentru
toate etapele de evoluie, managementul vieii zilnice-private i profesionale-n
condiiile date de boal.
n activitatea medical curent trebuie s avem n vedere i aspectele legate
de recuperarea disabilitilor sau handicapului motor generat de afeciune, altfel,
terapia indicat nu este complet. Dar pentru realizarea acestui deziderat, se impun cunoscute metodele specifice de neuroreabilitare,trebuie neleas formarea
unei astfel de echipe competente i trebuie create centre medicale adecvat nzestrate pentru o astfel de activitate.
Abia atunci vom putea fi alineai la standardele europene de abordare complex a unei afeciuni neurologice cu evoluie cronic.
Scopul recuperrii (reabilitrii) n boal Parkinson vizeaz10:
promovarea mobilitii funcionale
ncetinirea evoluiei limitrii funcionale
creterea ncrederii, atenuarea anxietii i depresiei pacientului
meninerea independenei pacientului
mbuntirea calitii vieii pacientului
Programe individualizate de terapie se efectueaz dup3,7:
evaluarea amnunit general i neurologic
stabilirea zonelor de invaliditate
stabilirea scopului recuperrii n raport cu gradul de invalidare a pacientului
evaluarea terapiei orale
educarea aparintorilor pentru implicare n terapia pacientului
stabilirea condiiilor pentru recuperare n ambulator sau prin spitalizare
n literatur de specialitate8 se insist asupra cunoaterii mediului obinuit
al pacientului cu boala Parkinson, viznd att domiciliul ct i locul de munc,
posibilitile materiale, relaiile dintre membrii familiei i pacient n ceea ce privete nelegerea i implicarea pe care o pot avea n tratamentul bolii. n cazul
pacientului fr familie sunt analizate aceste relaii dintre aparintor i pacient.
Aspectele de mai sus intr n atribuia asistentului social care face un raport
amnunit asupra constatrilor fcute.
Boala Parkinson fiind o afeciune cronic cu necesitate de adaptare terapeutic permanent n raport cu o multitudine de parametri, se procedeaz la discutarea fiecrui caz diagnosticat de ctre o echip complex n scopul iniierii celei
mai adecvate abordri terapeutice i de reabilitare.
Echipa de recuperare pentru pacientul cu boala Parkinson cuprinde1:
1. medic neurolog care:
- stabilete momentele optime pentru recuperarea fizic sau psihic
- evalueaz performanele de etap
- supravegheaz desfurarea programului individualizat
- aduce informaii pacientului, familiei i medicului de familie
- menine legtura cu specialitii din alte domenii cnd exist comorbiditi;
2. kinetoterapeutul autorizat iniiaz i supravegheaz exerciiile pentru
dezvoltarea mobilitii; el este documentat n privina actului motor al
pacientului cu boala Parkinson, fiind capabil s analizeze micarea din
punct de vedere biomecanic i neurologic, nelegnd problemele fluctuaiilor tonusului muscular caracteristice bolii. Kinetoterapia nu poate
influena evoluia bolii, dar pune la dispoziie strategii de mbuntire
a mobilitii n condiiile patologice existente, innd cont de mediul n
care pacientul i desfoar viaa8;
3. psihologul stabilete un program de discuii cu scop explicativ al modului
de viaa legat de invalidarea generat de boala Parkinson i de aspectul
interrelaional pacient-partener de via, pacient-prieteni i pacientsocietate, loc de munc;
4. ortofonistul asigur ameliorarea disabilitii legate de comunicare,
vorbire, nghiire;
5. specialistul n nursing supravegheaz luarea medicaiei la orele programate n scopul minimalizrii fluctuaiilor concentraiilor sanguine a medicaiei antiparkinsoniene. Concomitent acord sfaturi pentru cei cu inapeten i malnutriie cu preparea necesitilor calorice adecvate;
6. terapeutul ocupaional evalueaz necesitile legate de cas, locul de
munc, ocupndu-se cu redobndirea abilitailor zilnice i nvarea unor
manevre facile pentru ncheiat nasturii, mbrcat, alimentaie etc. De asemenea ajut la nvarea unor tehnici de mobilizare pentru transfer de pe
scaun pe pat i invers, de ridicare, folosirea cadrului metalic mobil pentru
evitarea cderilor i dezechilibrului la ntoarceri (scopul fiind meninerea
independenei pacientului);
146 /
7. specialistul n terapie recreativ care combin activitile utile cu plcerea, relaxarea, prin organizarea unor activiti recreative, excursii etc.
8. asistentul social asigur legtura ntre diferitele compartimente din cadrul
spitalelor sau serviciilor ambulatorii.
n cadrul Clinicii de Neurologie a Spitalului de Recuperare Iai avem primele
patru categorii de specialiti care pot forma o echip implicat n reabilitarea
pacientului cu boal Parkinson i putem spune c avem o tradiie de 30 de ani de
activitate neurologic complex de care beneficiaz pacienii cu afeciuni acute,
subacute i cronice, generatoare de disabiliti.
Centrele medicale specializate din rile cu un sistem sanitar organizat beneficiaz de astfel de echipe complexe, insistnd foarte mult pentru crearea unui
comfort psihic n familie i n societate, cu utilizarea unor materiale informaionale bine documentate pentru pacieni dar i pentru aparintori, crendu-le
posibilitatea unor dialoguri informate despre ngrijire, alegerea terapiei, modul
de via etc.
Este bine-venit traducerea n limba roman a brourii viznd tehnici de
recuperare pentru pacientul parkinsonian, autori J. Durner i colab. (versiune
romn Prof. Dr. Mihaela Simu, 2009), care ne furnizeaz metode practice utilizate n neuroreabilitare n cadrul Departamentului de Neurologie Klinikgruppe
Enzensberg6 i pe care am folosit-o pentru exemplificare n acest material.
Cum se face practic recuperarea pacientului cu boal Parkinson

Medicul neurolog este primul care intr n contact cu pacientul, discutnd
amnuntele de debut, evoluia bolii, terapia aplicat, rspunsul la medicaie, comorbiditi. Cuantific stadiul bolii Parkinson prin utilizarea de scale. Din discuie cu pacientul, neurologul poate intui o multitudine de elemente utile n stabilirea unei strategii de recuperare:
- aspectul cognitiv al pacientului
- viaa de familie/social/profesional
- condiiile socio-economice
Fiecare pacient este diferit, cu probleme specifice bolii Parkinson suprapuse
peste o anumit conformaie a corpului, care i confer unicitate n maniera de
micare.
n perioad iniial a bolii1, cu un rspuns bun la terapia oral, se stabilete necesitatea de antrenare a pacientului n activiti zilnice psihice i fizice cu
deplina responsabilitate. Aparintorii sunt sftuii s contribuie la meninerea
unui climat relaxant, ca i cum nu ar exista nici o problem medical, iar dac
preocuparea pentru boal devine evident din partea pacientului, s discute toate
aspectele i s ncerce ameliorarea situaiilor.
Se va insista mult pe desfurarea unor activiti relaxante, pe socializare,

mers pe jos, evitarea supraponderalitii, respectarea i o bun calitate a orelor
de somn.
n aceast faz a bolii pot fi utilizate exerciiile simple de gimnastic, micarea n cas sau afar, realizate eventual cu ajutorul familiei.
Pacientul este nvat s execute un program zilnic, constnd din6:
- activiti n poziie culcat cu scopul meninerii supleii ligamentare, musculare, articulare. Dac aceste exerciii sunt efectuate dimineaa, ele vor
contribui la ameliorarea mobilitii pentru toat ziua. Ele se pot executa
n camer pe canapea, sau n grdin pe ezlong;
- activiti n poziia eznd contribuie la pstrarea echilibrului;
- activiti n poziie vertical mbuntesc coordonarea i echilibrul n
micarea liber a extremitilor superioare;
- activiti n micare: mersul ritmat cu micrile braelor n pas vioi, fie
cu ajutorul unei perechi de bee de ski (Nordic Walking), fie alturi de un
nsoitor. Se amelioreaz balansul braelor, echilibrul i respiraia. Menionm c pacientului cu boal Parkinson, un sprijin ct de mic (baston,
braul unei persoane) i genereaz ncredere n mers i stabilitate.
ncepnd cu stadiul II Hoehn i Yahr, intervenia kinetoterapeutului este
bine-venit, tratamentul fizical fiind strns legat de eficiena tratamentului medicamentos. n general, kinetoterapeutul trebuie s in cont de forma clinic i
gravitatea deficitului funcional precizate de neurolog.
ncepnd cu acest stadiu de boal apar dificulti n autongrijire1,3:
- activitile zilnice (ADL) necesit timp suplimentar
- alternana perioadelor ON-OFF afecteaz performanele
- sigurana gesturilor este compromis
- scade dorina / motivaia pentru ADL
Apar dificulti n activitatea profesional i cea din timpul liber:
- diminu participarea n activiti competitive
- diminu energia/dorina/motivaia
- apare anxietatea social
Alturi de kinetoterapeut, ncepnd cu stadiul II de boal intervin i ceilali
membri ai echipei de neuroreabilitare7.
Domeniile de neuroreabilitare s-ar putea clasifica n:
PRIMARE, care vizeaz ameliorarea:
motilitii: bradikineziei, hipokineziei i complicaiilor motorii legate
de terapie (diskinezie i distonie)
activitile curente ale zilei
respiraiei
mobilitii mimicii
ameliorarea funciei autonome (simptome non-motorii)
148 /
SECUNDARE:
oboseal
somn
cogniie
depresie
calitatea vieii
Abordarea acestor parametri existeniali vor genera i o mbuntire a strii
psihice a pacientului cu boal Parkinson.
Kinetoterapeutul trebuie s in cont n stabilirea programului fizical de disabilitile generate de vrst, care se adug celor generate de boala Parkinson:
dureri i ankiloze articulare, contracturi musculare sau atrofii musculare, sindrom vertiginos poziional etc. Nivelul educaional al pacientului i gradul de
colaborare psihic sunt foarte importante n procesul de reabilitare.
Se va ine cont i de temperatura din mediul ambiant (frigul mrete contractura muscular) precum i de condiiile socio-economice7.
I. Ameliorarea motilitii
Punctele cheie care trebuie vizate sunt13:
mobilitatea n pat
ridicat/ aezat / ntoarceri
mobilitatea n timpul mersului i urcatul scrilor
Se indic iniierea micrilor active n perioada ON a bolii, ceea ce impune
o participare activ a pacientului, care trebuie s fie ntr-o form motorie bun.
Se nva fiecare gest motor descompus n secvenele sale elementare i se
repet micrile pn cnd pacientul tie s le iniieze voluntar i s le execute
activ ntr-o manier corect. Este important s se nvee micri starter pentru
declanarea unui act motor (atunci cnd se instaleaz perioada de OFF)5,9,10.
Exemple de micri starter:
ridicarea unui picior de pe sol pentru demararea mersului
comanda pentru executarea unor pai mari
extensia coloanei cervicale pentru ridicarea de pe scaun
rotaia capului i trunchiului pentru rsucirea n pat
Pacienii i descoper singuri facilitatea cea mai eficient propriei lor disfuncii motorii
Dac predomin aspectul OFF la un anume pacient, este posibil c starea de
akinezie sever s limiteze implicarea psihic, colaborarea i s se dezvolte un
negativism; apar blocaje n posturi incomode, generatoare de durere care m-
resc gradul de handicap motor. n acest caz, kinetoterapeutul indic i folosete

tehnici active i pasive pentru toate articulaiile, pentru membre i pentru coloana vertebral. Se acord o atenie sporit pentru coloana cervical, deoarece
blocajul ei afecteaz mobilitatea centurii scapulo-humerale i a ntregii coloane
vertebrale.
n faa akineziei imprevizibile cunoscut sub denumirea de freezing apare sentimentul de panic c nu se mai poate deplasa, pacientul avnd tendina de
a se aplec mult nainte pentru mobilizarea pe care de fapt nu o poate face8. Freezingul este explicat prin distribuia egal a greutii corporale pentru cele dou
membre inferioare, ceea ce face imposibil mobilizarea unui singur membru. Se
impune ridicarea greutii de pe un picior pentru c acesta s poat fi propulsat
pentru un pas nainte. Aici intervin micrile starter pe care le sugereaz kinetoterapeutul, iar aparintorul trebuie nvat cum s stimuleze pacientul pentru
utilizarea acestor micri de deblocare ori de cte ori situaia o impune. Fenomenul de freezing este uneori anticipat de ctre pacient i printr-un efort maxim
de voin reuete s-l nving (i impune ntinderea piciorului, lrgirea pasului
etc.)
Dac freezingul apare n poziie aezat, pacientul este nvat s fac cteva balansri rapide ale gambelor s se poat ridica s fac civa pai. Cnd
freezingul se instaleaz n timpul mersului i apare tahibazia, se impune balansarea braelor i mobilizarea coloanei cervicale care contribuie la ameliorarea
contracturii musculare.
Astfel de exemple de deblocare a micrii n condiiile hipertoniei i akineziei pot continua pentru orice segment i trebuie nsuite cu rbdare att de pacient
ct i de aparintorii acestuia.
Kinetoterapia pentru coloana vertebral
Pacientul este nvat s postureze corect coloana. Atunci cnd sunt deja poziii vicioase generate de rigiditate i bradikinezie, sunt nvate poziiile corective
(ntre poziia antalgic adoptat de pacient i poziia normal). Kinetoterapeutul
aplic tehnici de mobilizare pasiv apoi combinaii cu mobilizare activ, exerciii de relaxare a musculaturii cefei, de rotaie, nclinare lateral i retropulsie.
Aceste manevre de corectare poziional survin pe un fond de poziii vicioase
i declaneaz durere. De aceea un deziderat este combaterea durerii locale prin
masaj clasic, electroterapie antalgic i decontracturant, termo-terapie local.
Repetarea micrilor de posturare a coloanei se face n faa oglinzii (contientizare vizual i control al posturii modificate)2,5,8.
Kinetoterapia pentru centuri i membre
La membrele superioare exista tendina la instalarea precoce a retraciilor n
flexie adducie i rotaie intern a umerilor. Anumite grupe musculare sunt mai
150 /
expuse retraciilor, impunndu-se exerciii de ntindere i relaxare la acest nivel:

marele i micul pectoral
flexor cot i pumn
flexor comun profund i superficial al degetelor
pronatori antebra
Menionm c n Clinica Neurologie a Spitalului de Recuperare Iai utilizm
concomitent i injectarea de toxina botulinic n cazul poziiilor vicioase pe care
le capt mna parkinsonian (mna de aspect reumatoid), cu insistarea ulterioar pe o terapie de relaxare muscular la acest nivel.
La membrele inferioare este o tendin la fixarea oldurilor n adducie i
flexie i a piciorului n poziie equin. Kinetoterapeutul va face:
mobilizare n extensie i abducie a oldului
extensia genunchiului
mobilitatea piciorului
ridicare din poziie ghemuit, ridicarea pe vrfuri etc.
Atenie !
Kinetoterapia pasiv poate accentua rigiditatea dac nu este aplicat adecvat.
Kinetoterapia activ trebuie efectuat n limitele accesibile fiecrui pacient
Ameliorare vitezei de micare
Am menionat anterior necesitatea unor micri starter acestea la rndul lor
pot fi ajutate de utilizarea unor stimuli senzoriali ca5:
ndemnul vocal
btaia din palme
muzica ritmat
n slile de kinetoterapie exerciiile de iniiere a unor micri se cupleaz cu
utilizarea acestor stimuli. Repetarea cu viteze de micare treptat crescute genereaz o ameliorare contient a mobilitii (inclusiv a mersului), ceea ce atrage
dup sine i ameliorarea treptat i a altor disabiliti (vorbirea)9.
Ameliorarea coordonrii micrilor
Acest deziderat se realizeaz prin folosirea de6,7,13:
exerciii axio-periferice i periferice-axio-periferice
rotaia trunchiului asociind micri de brae sau pai
exerciii cu mingea, cu bastoane, asociind micri ale membrelor inferioare
exerciii de mers cu balansul membrelor superioare
II. Ameliorarea activitilor curente ale zilei

Terapeutul ocupaional are un rol important n gsirea soluiilor optime de
desfurare a unor manevre curente legate de activitile zilnice ale pacientului
cu disabilitate.
Alimentaia trebuie s se desfoare autonom,n pofida tremorului i hipokineziei,ceea ce a generat adaptarea obiectelor de uz curent: cnile pot avea striaii n care se fixeaz degetele care tremura sau au o incizie la marginea de sus
care permite butul fr a face o extensie a capului; farfuriile pot fi uoare, din
plastic sau prevzute cu un suport care le face rabatabile cnd sunt cu lichid i ar
trebui nclinate; tacmurile sunt cu un mner gros, pentru o prehensiune eficient, sau chiar au i o nclinaie care e bine-venit n cadrul bradikineziei.
Igiena personal se face cu uurin atunci cnd pieptenele, foarfecele sunt
prevzute cu un bra lung (hipokinezia i bradikinezia limiteaz micarea ampl); periua de dini i aparatul de ras sunt ntr-un suport gros pentru uurina
utilizrii. La cada de baie se poate folosi un scunel i bare de susinere fixate n
perete; la fel i pentru WC, facilitnd ridicatul, mobilizarea.
Pentru noapte, mai ales la formele cu hipotensiune ortostatic, se indic WCscaun mobil care s fie plasat lng pat, dat fiind i rigiditatea care poate face
dificil mobilizarea pn la grupul sanitar.
mbrcatul se poate facilita ca act motor prin utilizarea unor instrumente
ajuttoare de ncheiat nasturii (fiind eficiente pentru executarea micrilor fine),
de mbrcat osetele, pantalonii, fr a fi nevoii la aplecare i micri complexe.
Scrisul se poate facilita prin fixarea pixului ntr-un suport mai voluminos,
care s aib i sprijin pe hrtie, iar tastarea la calculator poate fi fcut cu un
suport cu sprijin.
Exemplele pot continua pentru deplasare, activiti n buctrie, n grdin,
la birou etc.O gam extrem de variat de dispozitive ajuttoare sunt puse la dispoziia pacientului cu disabilitate, pe care trebuie s nvee s le utilizeze n scopul meninerii independenei fizice, indiferent de gradul de handicap motor. Aici
este rolul echipei de neuroreabilitare. Par lucruri simple, dar fr ele nu se poate
crea independen n viaa zilnic a unei persoane cu disabilitate neurologic i
nu se poate mbunti calitatea vieii cotidiene, indiferent de ct de bun ar fi
schema medicamentoas aplicat.
Aceste dispozitive ajuttoare trebuie cunoscute de lumea medical, iar unitile de difuzare a accesoriilor medicale trebuie stimulate s fie aprovizionate
corespunztor normelor internaionale de asisten medical a persoanelor cu
disabiliti.
152 /
III. Ameliorarea respiraiei

n boala Parkinson, rigiditatea toraco-abdominal determin un deficit ventilator restrictiv ceea ce impune10:
exerciii de relaxare general i toracic
exerciii respiratorii toracice apoi abdominale i apoi combinate
ritmarea respiraiei cu mersul
Exerciiile pentru ameliorarea respiraiei vizeaz faza inspiratorie i faza expiratorie, contribuind n acelai timp i la ameliorarea fonaiei.
IV. Ameliorarea mobilitii mimicii

Implic nvarea unor micri destinate musculaturii faciale,fiind foarte importante pentru actul comunicrii verbale i non-verbale6:
exerciiilor de relaxare a musculaturii faciale executate n faa oglinzii
exerciii analitice pentru frunte, sprncene, ochi, obraz, gura
exerciii globale de expresie pentru rs, plns, furie
V. Ameliorarea funciei autonome (simptomelor

non-motorii)
Disfunciile sistemului nervos vegetativ sunt inevitabile i fac parte din tabloul bolii Parkinson, mai ales al formelor avansate de boal.
Dac aceste simptome sunt pregnante ntr-o faz incipient a bolii, se impune reevaluarea diagnostic a afeciunii neurodegenerative. n boala Parkinson
prezena simptomelor vegetative impune o discuie amnunit cu pacientul i
recomandarea unor msuri cu scop de ameliorare a acestor simptome, alturi de
o medicaie adecvat8,12.
a) Pentru prevenirea hipotensiunii ortostatice se indic urmtoarele msuri:
- hidratarea adecvat pe timpul zilei
- limitarea sau eliminarea medicaiei antihipertensive folosite anterior
- folosirea ciorapilor elastici
- ridicare lent n ortostaiune cu evitarea strilor sincopale; mai ales
sculrile brute nocturne pentru toalet sunt periculoase i pacienilor
cu form sever cu hipotensiune ortostatic li se indic utilizarea scaunelor cu vas de toalet care s fie lng pat
- evitarea bilor prea fierbini care ar putea genera vasodilataie periferic cu stare sincopal
evitarea prnzurilor abundente care genereaz vasodilataie n teritoriul splanhnic cu fenomene de furt vascular din alte teritorii i stri
sincopale
- evitarea eforturilor susinute de defecaie, care prin manevra Valsalva
pot induce stri sincopale (sincopa de defecaie)
- dieteticianul poate aprecia n acest sens cantitatea de lichide necesar,
utilizarea cafelei, sucurilor concentrate, dietei bogate n fibre cu scop
de a preveni complicaiile de mai sus
b) Afectarea autonom a tubului digestiv reprezint una dintre cele mai
frecvente complicaii ale bolii Parkinson.
Disfagia rezult din imposibilitatea propulsrii bolului alimentar datorit tulburrilor de contracie a musculaturii faringiene i esofagiene. n
serviciile cu experien n reabilitarea pacientului cu boal Parkinson, terapeutul care se ocup de fonaie, vorbire este cel care nva pacientul
o serie de manevre i strategii de evitare a tulburrilor de deglutiie sau
aspiraie, adaptarea fluiditii alimentelor8,11. Cnd la un pacient cu boal Parkinson avansat nu se asigur un aport nutriional adecvat pe cale
oral, se recurge la nutriia prin gastrostomie. n acest caz, un rol deosebit
revine nutriionistului, cci n boala Parkinson exist tendina la scdere
ponderal.
Reducerea evacurii gastrice cu balonare, reflux gastro-esofagian, senzaie precoce de saietate, vrsturi este n atenie dieteticianului12.
Constipaia apare ca o complicaie vegetativ la care se adug i efectul
secundar al medicaiei antiparkinsoniene. Un rol deosebit l are terapia
fizical cu micare ct mai frecvent i sfatul competent al specialistului
n nutriie pentru hidratarea adecvat i tipul alimentaiei. Se recomand
formarea unui orar de evacuare regulat a tubului digestiv prin utilizarea
de microclisme, supozitoare, alimentaie bogat n fibre.
O bun igien a tubului digestiv are importan pentru absorbia medicaiei antiparkinsoniene, deci pentru un rezultat bun al terapiei orale12.
Tulburrile sfincteriene de tipul miciunilor imperioase sau incontinenei, alturi de nicturie sunt suprtoare la pacientul cu boal Parkinson.
Pentru ameliorarea acestor disfuncii se indic un orar regulat al golirii
vezicii urinare sau cateterizare intermitent, redistribuirea lichidelor n
prima parte a zilei pentru evitarea nicturiei8.
c) Comunicarea i tulburrile de vorbire. Comunicarea este un act social
care reflect modul n care suntem integrai n societate, implicnd prezena a cel puin dou persoane care interreacioneaz. Pacientul cu boal
Parkinson se confrunt i cu astfel de probleme generate de boala i rolul
154 /
ortofonistului este de a menine vie dorina de comunicare,cu educarea

aparintorilor/familiei de a-i accepta opiniile, de a stimula deciziile, dialogul etc.
Comunicarea are mai multe componente:comunicarea non-verbal, interaciunea social, vorbirea, respiraia i fonaia, articularea cuvintelor,
coordonarea vorbirii.
Comunicarea non-verbal include expresia feei, zmbetul, privirea cu
meninerea contactului vizual, gesturile. Toate acestea sunt afectate n
boala Parkinson, iar recuperarea se refer la contientizarea tuturor acestor elemente componente, cu insistare pentru acordarea unei importane
adecvate n viaa zilnic, cu nvarea partenerului de a le aprecia, stimula, provoca. Necooperarea partenerului creeaz iritaie i depresie.
Interaciunea social este extrem de important; s-a demonstrat c pacienii cu un anturaj bogat, pui permanent n situaia dialogului, deciziilor,
evolueaz mult mai bine cognitiv comparativ cu cei care rmn n afara
comunicrii. Trebuie stimulate discuiile,vizitele,auditoriul variat.
Vorbirea capta o monotonie care poate fi reeducat dac pacientul este
stimulat s citeasc cu voce tare, cu intonaie i mai ales s vorbeasc
cu voce tare (dat fiind tendina la hipofonie).Vorbirea este un act motor
foarte strns de cel al respiraiei (n aceast afeciune este redus amplitudinea respiratorie i de aceea i intensitatea vorbirii este afectat)
Respiraia corelat cu articularea corect a cuvintelor sunt elemente importante pe care pacientul trebuie s le exerseze alturi de mobilitatea
mimicii.
Coordonarea vorbirii/prosodia sufer deteriorare, pacientul avnd tendina la scderea ritmului verbal, tonului, dnd impresia de apatie sau
deteriorare cognitiv. Specialistul ortofonist l antreneaz pentru ritmarea
respiraiei cu articularea cuvintelor i nuanarea tonului de exprimare.6
d) Tulburrile cognitive sunt apreciate att de neurolog ct i de psiholog
i impun o psihoterapie adecvat cu implicarea aparintorilor8.
e) Tulburrile de somn sunt legate de stadiul bolii i medicaie i se pot mbunti odat cu o kinetoterapie adecvat i prin folosirea unei medicaii
eficiente.
f) Tulburrile de dinamic sexual de tip impoten sunt condiionate de
tabloul bolii Parkinson la care se adug creterea libidoului ca fenomen
secundar mai ales dup medicaia agonist dopaminergic. Se procedeaz
la consilierea cuplului pentru evitarea neplcerilor generate de aceste perturbri, ncercndu-se integrarea ntr-un comportament ct mai aproape
de cel normal8.
n concluzie, meninerea ct mai mult timp a unei bune forme fizice n pofida handicapului motor generat de boal este n strns legtur cu noiunea de
micare permanent. Se stabilete astfel un echilibru funcional ntre muchii
contractai i sistemul osteo-articular foarte dependent de cantitatea i calitatea
micrii.
Este foarte important ca pacientul cu boala Parkinson s contientizeze acest
lucru sau s accepte aceste ndemnuri de la echipa de neuroreabilitare. Pacientul trebuie stimulat s-i continue orice activitate (fizic i psihic) n pofida
stadiului bolii, nct, cu tot handicapul motor s-i pstreze ct mai mult timp
independena de micare.
Micarea corpului atrage dup sine o bun circulaie sanguin i funcionarea
n parametri normali i a altor organe cu meninerea unui bun tonus psihic.
n tot ceea ce nseamn reabilitarea pacientului cu boal Parkinson un rol
fundamental l reprezint antrenarea aparintorului i n general a familiei pentru ngrijire. Acest element este probat n practic zilnic unde realizm c evoluia bun a unui pacient cu boal Parkinson este strns corelat cu suportul pe
care l are din partea familiei, cu tonusul psihic ridicat din familie i cu efortul de
integrare n via activ fizic i psihic.
Deschiderea ctre o colaborare cu centrele medicale specializate n reabilitare face ca i la noi n ara s se acorde un rol important n recuperarea pacientului
cu boal Parkinson, ceea ce impune formarea unei echipe complexe,adecvate,
perseveren i rbdare care sunt indispensabile alturi de eficiena terapiei medicamentoase.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Abbruzzese G, Pelosin E, Marchese R. Current Problems and strategies n motor Rehabilitation for PD chap. n Advances n Alzheimers and Parkinsons Disease Springer
US, 2008
Bronstein A, Hood J, Grety M et al. Visual control of balance n cerebellar and Parkinsonian syndromes Brain 1990; 113; 767-779
Comella C.L, Stebbins T.G, Brown-Toms N et al. Physical therapy and Parkinsons
Disease; a controlled clinical trial Neurology 1994; 44(3 Pt) 376-378
DeLisa J. A, Gans B, Walsh N Physical Medecine and Rehabilitation IV th Ed, vol 1
Lippincott Williams & Wilkins,2005
Dietz V, Zijlstra W, Assaiante C et al. Balance control n Parkinsons Disease Gait Posture 1993; 1; 77-84
Durner J, Fickert G, Kroner W, Stadler B. Pregtire pentru viaa de zi cu zi. Exerciii i
indicaii cotidiene pentru pacienii care sufer de boala Parkinson i pentru aparintorii
acestora. Versiunea n limba romana Prof.dr.Mihaela Simu Lundbeck Romnia representative office,2009
Greenwood R, Barnes M, Mc Millan T, Ward Cr. Handbook of Neurological Rehabilitation 2nd Ed Psycology Press 2003
156 /
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Leader G, Leader L, with contributions of A .Rossi and L Rossi Parkinsons DiseaseThe way forward! Ed .Denor Press,UK,200
Mc Intosh G.C, Brown S.H, Rice R.R Rhythmic auditory-motor facilitation of gait patterns n patients with Parkinsons disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62(1)
22-26
Patti F, Reggio A et al. Effects of Rehabilitation therapy on Parkinsons disability and
funcional independence Journal of Neurological Rehabilitation, 1996, 10; 223-231
Schultz G.M, Grant M.K Effects of speech therapy and pharmacologic and surgical
treatments on voice and speech n PD Commun Disord 2000; 33(1) 59-88
Sharp B.K Nursing care chap n Caird Fl (ed) Rehabilitation of PD Chapman and Hall,
London, 1991, p 25-4
Viliani T, Pasquetti P, Magnolfi S et al. Effects of pshysical training on straightening-up
processes n patients with PD Disabil Rehabil 1999; 21(2); 68-73
WHO-International Classification of Impairments Disabilities and Handicaps (ICIDH),
1980
RECOMANDRI DE ABORDARE TERAPEUTIC

A PACIENILOR CU BOALA PARKINSON
RECOMANDRI DE ABORDARE TERAPEUTIC

A PACIENILOR CU BOALA PARKINSON
n concordan cu ediia din anul 2010 a Ghidului de diagnostic i tratament

n boala Parkinson elaborat i aprobat de Societatea de Neurologie din Romnia,
atitudinea terapeutic n faa bolnavului diagnosticat cu certitudine cu maladia
Parkinson, pornete de la urmtoarele premize:
1. Boala Parkinson este o afeciune neurodegenerativ n continu evoluie,
pentru care deocamdat nu se cunoate un tratament etiologic i nici
mcar de oprire a evoluiei sale. n schimb exist la ora actual mai multe
posibiliti terapeutice simptomatice i posibil i de modificare favorabil a
evoluiei bolii, care au capacitatea de a produce ameliorri foarte importante
ale manifestrilor bolii, nsoite de ntrzierea cu muli ani adesea a
invaliditilor majore, ceea ce a adus n modul de via al acestor pacieni
avantaje imense fa de epoca n care nu exista niciun tratament (cnd
sperana de via era din momentul diagnosticrii, n medie de cca. 5 ani !)
i a crescut semnificativ capacitatea bolnavilor de a-i continua pentru
muli ani n condiii normale sau aproape normale viaa socio-profesional
i de familie, odat cu mbuntirea semnificativ a calitii vieii cu ct
tratamentul corect este iniiat mai aproape de momentul debutului clinic.
n acelai timp tratamentul actual, cu toate limitele sale a determinat n
mod evident la nivelul populaiei suferind de aceast maladie, creterea
speranei de via medii pn la vrste apropiate de cea a populaiei
generale.
2. n timp, cele mai active medicamente cunoscute n prezent, pot dezvolta
reacii secundare uneori redutabile pe fondul de evoluie neurodegenerativ
continu a bolii, ceea ce implic necesitatea urmririi i reevalurii clinice
periodice a fiecrui bolnav de ctre medicul neurolog pentru adaptarea pe
o baz strict individualizat a tratamentului prescris.
3. Datorit diminurii n timp a eficienei simptomatice a medicamentelor n
paralel cu mrirea riscului de apariie a unor complicaii medicamentoase
pe fondul de extensie a leziunilor neurologice, se recomand ca iniierea
tratamentului s se fac cu o monoterapie (alegerea medicamentului
depinznd de vrsta pacientului n momentul diagnosticrii, starea
biologic general i neurologic, comorbiditi, toleran la diferitele
medicamente poteniale, statutul socio-profesional i psihologic al
162 /
bolnavului, s.a), dar n perspectiva c mai devreme sau mai trziu pacientul
va necesita obligatoriu asocieri medicamentoase care s-i prelungeasc
perioada de ameliorare a bolii n paralel cu un control ct mai adecvat al
complicaiilor induse de medicamente i de evoluia bolii.
4. Dac pacientul devine greu responsiv la cel mai bun trament medicamentos
de asociere i/ sau dac dezvolt complicaii clinice imposibil de
controlat cu medicaia oral uzual, se ridic problema evalurii de ctre
o echip de medici specialiti neurologi cu experien n boala Parkinson,
n vederea unui tratament parenteral sau cu pomp intraintestinal de
levodopa sau unui tratament funcional neurochirurgical.
5. Boala Parkinson este o afeciune neurodegenerativ al crei debut real
(lezional) precede cu muli ani debutul clinic care permite diagnosticul
pe baza identificrii parkinsonismului motor i excluderii printr-un
diagnostic diferenial complex i corect al altor condiii patologice care
se nsoesc de parkinsonism motor. n aceste condiii trebuie identificate
pe o baz clinic (i uneori cu ajutorul unor investigaii paraclinice
specifice) urmtoarele momente care definesc etapa clinic de evoluie
a bolii n momentul examinrii: debut clinic nainte de vrsta de 65
sau dup 65 ani; intervalul de timp ntre debutul clinic real al bolii i
momentul primului diagnostic cert sau de suspiciune de boal Parkinson;
identificarea anamnestic de obicei, a unei etape simptomatice a bolii
n etapa premotorie (tulburri de somn sugestive, scderea mirosului,
depresie psihic nejustificat, tulburri gastrointestinale, s.a). n aceste
condiii putem ntlni pacieni cu debut clinic recent (nainte sau dup 65
ani) i recent diagnosticai, pacieni tardiv diagnosticai fa de momentul
debutului clinic, pacieni cunoscui de mult vreme cu diagnosticul de
boal Parkinson tratai i care devin mai puin responsivi la tratament sau
dezvolt complicaii, pacieni cunoscui de mult vreme cu un diagnostic
de boal Parkinson, dar care nu s-au tratat sau s-au tratat incorect, etc.
Plecnd de la aceste considerente, ghidul terapeutic menionat (elaborat n
concordan cu prevederile ghidurilor internaionale ale EFNS, NICE i AAN),
face urmtoarele recomandri:
Diagnosticul de certitudine de BOALA PARKINSON se bazeaz pe Criteriile
UK Brain Data Bank (v. capitolul privitor la manifestrile motorii ale bolii).
Odat diagnosticul de certitudine stabilit, dac pacientul nu are o alterare
funcional a capacitii sale de activitate curent, indiferent de vrsta sa, n
prezent se recomand iniierea tratamentului cu un inhibitor de MAO-B (de
preferat RASAGILINE 1 mg / zi, ale crei beneficii clinice datorate aciunii sale
majore antiapoptotice i profil de siguran farmacologic sunt mult superioare
tratamentului cu SELEGILINE 5-10 mg/ zi) datorit efectelor lor de modificare

a evoluiei bolii demonstrat n studii clinice (n particular pentru rasagiline v.
studiul ADAGIO) asociat i cu un uor beneficiu simptomatic antiparkinsonian.
n evoluie putem s ne gsim cel mai adesea n urmtoarele situaii clinice:
1. Boala Parkinson recent diagnosticat i cu debut clinic recent, cu afectare
funcional:
A. pacient sub 65 ani:
a. AGONIST DOPAMINERGIC (preferabil non-ergolinic, cu titrare
progresiv pn la doza terapeutica optim clinic):
- PRAMIPEXOL, ROPINIROLE (standard / eliberare prelungit)
- sau ROTIGOTINE
- sau PIRIBEDIL (alternativ doar dac pacientul are intoleran la
unul dintre agonitii dopaminergici de mai sus sau dac are deja i
tulburri cognitive)
- posibil dar nerecomandabil BROMOCRIPTINA (datorit reaciilor
secundare greu de tolerat uneori i datorit structurii ergolinice cu
risc de apariie a unor complicaii fibrotice ireversibile redutabile
comune ntregii clase de derivai din alcaloizi din secar cornut
ergot precum: fibroza valvelor cardiace, fibroza pulmonar,
fibroza retroperitoneal);
b. LEVODOPA (asociat doar cu cu inhibitor de decarboxilaz:
benserazide sau carbidopa) - dac situaia socio-profesional
impune o ameliorare motorie rapid care nu permite perioada
lung de titrare a agonitilor dopaminergici;
c.* Anticolinergic central (TRIHEXIFENIDIL sau BIPERIDEN)
posibil dar nerecomandabil datorit eficacitii sczute i de
scurt durat, dar mai ales datorit reaciilor secundare imediate
dar i tardive (n particular datorit riscului de deteriorare cognitiv
n stadiile mai avansate de boal asociate cu deficit colinergic
spontan).
B. pacient peste 65 ani: se ncepe, de regul direct cu LEVODOPA prin
titrare relativ rapid pn la cea mai mic doz optim, urmnd ca
aceasta s fie ajustat n timp funcie de evoluia clinic.
NB. Nici una dintre recomandrile de mai sus nu este absolut obligatorie n
relaie cu vrsta, oricare dintre opiuni fiind corect dac exist argumente
individuale medicale, economice i/ sau sociale i nu exist contraindicaii.
164 /
2. Boala Parkinson recent diagnosticat, dar ntr-un stadiu avansat de

evoluie:
- RASAGILINE sau LEVODOPA (asociat cu inhibitor de
decarboxilaz) i se urmeaz treptele descrise mai jos n varianta 3b.
3. Boala Parkinson ntr-un stadiu mai avansat, sub tratamentul de mai sus,
la care rspunsul terapeutic iniial bun devine necorespunztor:
a. tratament cu agonist dopaminergic deja existent:
- se crete doza de agonist progresiv pn la obinerea unui rspuns
terapeutic optim sau apariia de reacii secundare semnificative,
dar fr a depi doza maxim admisibil (4,5 mg PRAMIPEXOL,
24 mg ROPINIROLE, 16 mg ROTIGOTINE);
- dac nu se obine un rspuns terapeutic optim se asociaz
LEVODOPA (+ inhibitor de decarboxilaz) la cele mai mici doze
optime;
- dac dup aceast asociere rspunsul terapeutic devine
suboptimal sau apare fenomen de wearing-off motor i/ sau
nonmotor se asociaz la schema deja existent un inhibitor de
COMT (ENTACAPONE) cte 1 cp de 200 mg la fiecare priz de
levodopa / sau direct tripla combinaie ntr-un singur comprimat
(STALEVO), ulterior urmnd a se ajusta doza de levodopa dac
apar diskinezii medicamentoase;
- dac se obine un rspuns stabil sub asocierea de mai sus,
comprimatele de levodopa i de entacapone se pot nlocui cu cte
1 cp de STALEVO (levodopa + carbidopa + entacapone) n doze
echivalente de levodopa;
- variant posibil: asociere de RASAGILINE (dac nu era deja).
b. tratament cu levodopa deja existent:
- se nlocuiete preparatul de levodopa (+ inhibitor de decarboxilaz),
cu STALEVO / sau se asociaz ENTACAPONE dup principiile
de la punctul (a);
- rspuns terapeutic insuficient: se asociaz AGONIST
DOPAMINERGIC (dup principiile prezentate mai sus), putnd a
se ajunge n final n acelai stadiu de asocieri medicamentoase ca
la punctul (a);
c. tratament iniiat cu rasagiline / selegiline sau anticolinergic, devenit
nesatisfctor clinic:
- se asociaz fie un AGONIST DOPAMINERGIC, fie LEVODOPA
i se urmeaz treptele descrise mai sus la (a) sau (b), de regul
renunndu-se la anticolinergic.
4. Boala Parkinson ntr-un stadiu mai avansat, sub tratamentul de mai sus,
la care rspunsul terapeutic iniial bun devine necorespunztor sau dac
n oricare dintre etapele de mai sus apar fluctuaii motorii i non-motorii
i/ sau diskinezii medicamentoase:
- Se introduce STALEVO (dac deja nu era introdus) i se tenteaz
ajustarea dozei de levodopa sau divizarea dozelor de levodopa (plus
inhibitor de decarboxilaz) n mai multe prize (fiecare priz de
levodopa fiind de preferat nsoit de 200 mg entacapone);
- Creterea dozei sau schimbarea agonistului dopaminergic / sau acelai
agonist, dar cu eliberare controlat (doza unic / zi).
- Dac apar diskinezii: se asociaz AMANTADINA (antiparkinsonian
moderat dar cu efecte importante anti-diskinetice cu indicaie de
tip IA) i reducerea dozei de agent dopaminergic (n primul rnd
LEVODOPA), sau creterea dozei de levodopa (funcie de tipul
de diskinezie: de vrf de doz, bifazic, distonie matinal, distonie
de sfrit de doz, etc.). Pentru fenomenele distonice, focale sau
segmentare, dar nu i pentru cele generalizate cum ar fi camptocormia,
dac sunt dominante se poate folosi i injectarea periodic local de
toxin botulinic.
- Dac pacientul devine greu de controlat cu cea mai bun terapie
medicamentoas este indicat utilizarea APOMORFINEI parenteral
(temporar), ceea ce adesea modific n sens favorabil reactivitatea
terapeutic fa de medicaia utilizat anterior (din pcate apomorfina,
dei un medicament foarte util, nc nu este nregistrat n
nomenclatorul de medicamente din ara noastr).
5. Dac rspunsul terapeutic nu este satisfctor nici n aceste condiii, fie
datorit unei durate totale a perioadelor de off foarte lungi, fie datorit
diskineziilor severe greu sau imposibil de controlat cu cea mai bun
combinaie de medicamente, apare n discuie indicaia de instituire a
unuia dintre tratamentele particulare cu indicaii speciale:
- LEVODOPA/CARBIDOPA GEL INTESTINAL (DUODOPA) cu
administrare continu n cursul zilei (nu se administreaz noaptea,
deoarece n timpul somnului dopamina cerebral n mod natural scade
la un nivel minim fiziologic, ea fiind un neuromodulator major al
comportamentului n stare de veghe) pe dispozitiv cu sond enteral
instalat laparoscopic. Aceast manevr va fi efectuat doar n clinici
universitare de neurologie care au competena necesar dobndit n
urma unei instruiri dedicate.
- Evaluarea posibilitii unui TRATAMENT NEUROCHIRURGICAL
(stimulare cerebral profund DBS) ntr-un spital universitar cu
specialiti care formeaz o echip mixt de neurologie i neurochirurgie
166 /
(i n care mai exist cel puin neuropsiholog, neuroimagist specializat

n evaluare stereotaxic) care au o pregtire particular n acest
domeniu i au urmat un program special de instruire pentru acest tip
de tratament.
6. Boala Parkinson asociat cu depresie:
Tratamentul depresiei cu sau fr anhedonie asociat bolii Parkinson
are la baz tratamentul dopaminergic cu agoniti dopaminergici i/
sau levodopa ca prim linie, nu numai pentru tulburrile motorii dar i
pentru tulburrile afective. Dac tulburarea depresiv cu/ fr anhedonie,
n aceste condiii nu este semnificativ ameliorat se asociaz fie un
ANTIDEPRESIV TRICICLIC cu supraveghere cardiologic, dat fiind
riscul de cardiotoxicitate al acestei clase de antidepresive (dar acestea
se refer n primul rnd la amitriptilin n timp ce nortriptilina are un
profil de siguran mult mai convenabil !), fie un medicament din clasa
SSRI (aceast din urm asociere este ns formal relativ contraindicat
dac pacientul este sub tratament cu un inhibitor de MAO-B, respectiv
rasagiline sau selegiline, dei n studiile clinice aceast asociere nu
a generat sindrom serotoninergic cu o frecven semnificativ); la
introducerea unui antidepresiv de tip SSRI trebuie o supraveghere atent a
parkinsonismului motor deoarece la un procent mic de pacieni s-a descris
un parkinsonism indus de acest tip de medicamente (situaie n care trebuie
schimbat clasa de antidepresive). Asocierea altor clase de antidepresive
se poate face individual doar n cazuri bine justificate, nefiind nregistrate
pentru depresia din boala Parkinson, dar nici contraindicate deoarece nu
s-au realizat pn n prezent studii clinice n acest sens.
7. n boala Parkinson asociat cu demen (ca de altfel i n boala difuz cu
corpi Lewy) au indicaie major inhibitorii de colinesteraz, de elecie
fiind RIVASTIGMINA (cu indicaie de tip IA); ca alternativ poate fi
folosit i DONEPEZIL-ul (indicaie de tip B), iar MEMANTINA este
folosit deocamdat doar n studii clinice pentru demena asociat alfasynucleinopatiilor.
8. Boala Parkinson care dezvolt tulburri de intensitate psihotic:
Indicaia de elecie (tip IA) este pentru CLOZAPINE (25-100 mg/ zi) cu
monitorizarea strict a hemoleucogramei (n caz de tendin la leucopenie:
se oprete definitiv administrarea datorit riscului de agranulocitoz !).
Ca alternativ posibil (indicaie de tip B) este QUETIAPINE (25-150
mg/ zi). Utilizarea acestor medicamente are ns pe termen lung risc
de dezvoltare a rezistenei la insulin cu sindrom metabolic urmat de
creterea riscului vascular (inclusiv de deces de cauz vascular).
Antipsihoticele de prim generaie sunt contraindicate, datorit faptului
c sunt antagoniti de receptori dopaminergici i au efecte de agravare
a sindromului parkinsonian i au de asemenea risc crescut de alterare

biologic sever pn la sindrom neuroleptic malign!
Alte neuroleptice atipice nu sunt indicate deoarece unele au efecte
inductoare de parkinsonism (olanzapine, risperidone), iar pentru altele nu
exist studii de eficacitate, toleran i profil de siguran la pacienii cu
parkinsonism.
9. La pacienii care dezvolt TULBURRI DE CONTROL al IMPULSURILOR sau SD. de DEREGLARE DOPAMINERGICA ca prim msur
se impune ntreruperea agonistului dopaminergic sau ajustarea dozelor
de levodopa; la nevoie se pot aduga temporar clozapine sau quetiapine
(vezi mai sus).
10. La pacienii care au TULBURRI DE SOMN, funcie de tipul acestei
tulburri se pot ncerca urmtoarele msuri corective:
- disomnia parkinsonian poate fi parial prevenit prin utilizarea
corect a medicaiei antiparkinsoniene, n particular a agonitilor
dopaminergici cu T/2 lung de tipul ropinirole sau pramipexol (mai
ales formele cu eliberare controlat) sau rotigotinei; o alternativ,
dar cu efecte variabile de la caz la caz este utilizarea ca ultim priz
zilnic de levodopa nainte de culcare a unui preparat cu eliberare
controlat;
- n cazul somnolenei diurne (determinat de modificri patologice
legate de nsui procesul neurodegenerativ, dar accentuat i de unele
medicamente antiparkinsoniene, n particular agonitii dopaminergici,
sau sedative i antidepresive) se recomand:
substane stimulante precum: suplimentarea de cofein, sau
administrarea de medicamente vigilizante: MODAFINIL
(deocamdat din pcate, nenregistrat n ara noastr) sau
METILPHENIDAT (Ritalin 5-10 mg/zi);
- n cazul apariiei TULBURRII COMPORTAMENTALE A
SOMNULUI REM (RBD) se indic nainte de culcare administrare
de clonazepam (0,5-1 mg) sau melatonin.
Toate aceste indicaii sunt doar recomandri i nu norme cu valoare de lege,
care s ghideze medicul practician n alegerea soluiei terapeutice celei mai
potrivite pacientului cu boala Parkinson ntr-un anumit moment al evoluiei sale,
dar n cele din urm, exceptnd principiile de baz existente n toate ghidurile
internaionale de tratament i preluate i n ghidul corespunztor al Societii de
Neurologie din Romnia, decizia de a trata un pacient ntr-un anumit moment
se face pe o baz strict individualizat, de ctre fiecare medic curant care ns
trebuie s i asume i responsabilitatea (medical, dar i juridic) deciziilor sale
cu argumente medicale demonstrabile.

Actualităţi În Diagnosticul Şi Tratamentul Bolii Parkinson

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Actualităţi În Diagnosticul Şi Tratamentul Bolii Parkinson

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ACTUALITI

Prof. Dr. Bjenaru Ovidiu

Media Med Publicis

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

Mai tim c aceast boal are stadii presimptomatice i clinice premotorii

Nu n ultimul rnd trebuie s mulumesc colegilor din Reprezentana pentru

ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 13

ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON

2. Genetica bolii Parkinson

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 15

2.2. Mutaii ale genei Parkin

Importana factorilor genetici este subliniat i n cazurile de asociere a

3. Rolul factorilor de mediu

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 17

fi ierbicidele, pesticidele (de exemplu paraquat), diveri poluani industriali i

Studii epidemiologice din China i Taiwan au evideniat c BP este mult mai

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 19

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 21

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 23

2. Disfuncia UPS (ubiquitin-proteasome system)

funcia mitochondrial secundar diminuar activitii complexului I duce la un

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 25

Trczy M, Takts A. Parkinson-szindrma. Springer Hungarica, Budapest, 1994: 13142.

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 27

COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 31

COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE BOLII PARKINSON

Boala Parkinson idiopatic (cu apariie sporadic) este o afeciune

ci i leziunilor din alte sisteme dopaminergice din SNC (n particular mezo-limbic

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 33

1. Simptome neuropsihiatrice: depresie, apatie, anxietate, anhedonie,

disfagie, eructaii, meteorism abdominal, polakiurie i alte tulburri de

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 35

i pierd de aceea n mare msur motivaia pentru o serie de activiti normale

scderi semnificative ale activitii serotoninergice, noradrenergice dar mai ales

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 37

(vezi mai sus), la care se asociaz apoi dificulti n formularea de concepte i

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 39

Neuroimagistica structural (CT, IRM) nu aduce date specifice n acest stadiu de

C. Tulburrile psihotice n boala Parkinson

determin o alterare semnificativ a calitii vieii zilnice a acestor pacieni i

D. Tulburrile de control al impulsurilor (ICD Impulse Control

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 41

anormale care nu sunt generate de agonitii dopaminergici, dar care au fost

continu concomitent au deschis posibilitatea studierii clinice sistematice a

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 43

excesiv i adormiri brute), fenomene ce par a fi uneori, n cazuri individuale,

F. Tulburri senzoriale i senzitive

i la rudele apropiate ale acestora, asociate cu examen clinic i examen DaT-scan

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 45

i urmate de anomalii n sintezele proteice) progresive att la nivelul ganglionilor

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 47

SIMPTOMELE MOTORII DIN

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 53

SIMPTOMELE MOTORII DIN BOALA PARKINSON

Boala Parkinson (BP) are n prezent statutul de boal neurodegenerativ al

1. Simptome motorii care aparin bolii n sine

Simptomele cardinale ale parkinsonismului sunt repezentate de un grup de

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 55

ten crescut la ntindere, cu o facilitare a reaciei de scurtare i o rezisten la

Se caracterizeaz prin reducerea n frecven i amplitudine a micrilor

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 57