Cancenil colo-reclal

Sindl'P/I1u/ L\'n~'h II ~~eun sindromcreditar autosomaldomi ant (pcnetran\~familial~90%)

caractcnzat. rm luLtt Ie careinoame colice ancreaticc, gastricc ~i extradigestiYc(:tan
o.\ar,utcr). Indrol/1/1l vn"h . u rindc caneerclc coliceereditarenon- 0 i o7.ic~CC):
smcrone ~I I11ctacrone.ce survtn la yarstc <50 ani la ecl putin 3 mcmbridin accea~ifamilie
minim 2 gcnerafiisucccsivc.
.
'
,
All jac/o1'i: isloriclil Hersonal sau familial
expunerea la azbest ~!J.ik...Ylr&e cu a
-

Cancerul colo-rectal
EPIDEMIOLOGIE ~
Cancerele colo-reclale (CCR) re rezinUi 15% din loate cancerele umane Oocul ~~i in
lume~ al treilea JIl...Romani la-amhele.-s.m),
cu rate crescute de morbldltale
(aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) ~i mortalitate (circa 400.000 .pe an). .
Inciden\l1 CCR in Eur~pa esle de 58/100.000 locuil~n/an, lar mo.rt~htatea de
30/100.000 10cuitoriJan. In Romania, frecven\l1CCR esle III cre~tere raplda (dublarea
incidenlei $i rnorlalit1i\ii in ultimii 20 de ani!), alingiind in 2000 0 inciden\1i.de
17,74/100.000 locuitori/an, care situeaza Romania prinlre \1irile~u frecven\!i m:dle a
acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauza de deces pnn cancer (dupa cele
bronho-pulmonar, dar devansand cancerul gastric), cu un numar de 4.15Q decese In
2002 (19,05/100.000 locuitori) (1].
.
Circa 50% din pacienlii cu CCR mor datorila acestei neoplazii; boala este operabila
in 80% din cazuri, dar 35% dintre ace tia se rezinta cu recidive la distan [2].
ETIOLOGIE
'" Faclorii de risc ai CCR sunt mullipli (3]:
riscul cre$te cu varsta: mai mult de.90% di~ C~.R s~~in l~ pacien\i~ CUvarste
de ll.este50 ani ar 3% dintre acestea sumn la p~!l.tI1al
e I de 40 am.
.~ul:
~
~ncerului .de colon este mai crescum la feme1jar cancerele rectale
sunt mai frecvenle la barba\1.
~nai
frecvenle la afro-americani; morlalitatea crete la barba ii de rasa nea r~.
Istoric Ji CCR sau enoame colon ice' adenom tubular (risc scazut), tubulo-vilos
risc inlennediar
ilo risc crescul .
Polipii colo-recta I: l'oli ii adenomato~i prezinm . otent~al ~e ma.lignizare. ~oli ~
IDici dime s' . < cm nu se asoclw cu cre terea mClden el CCR cel > 1 cm
" ..... detenniniindJQ.sa incipen\~ crescute de 4-?- ori pentru oli oza ~~lti orn' riscul ~e
inalignizare a unui polip > I cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani l 24 Yo la 20 am.
Fumatu..Lcre$te riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.
Obezitatea,
Dieta: dietele ve etale cu con\inut bogat in fibre i slirac in asimi ot reduce riscul
'de CCR Consumul crescut de aSlml,$.ucl e rafmate se aso~iaza eu un risc crescut.
2
Dejicitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca + a' fost asociat cu 0 reducere a
-riscu ill e aoenoame recurente (studii randomizate).
Deflcitul de micronutrimente: earen\a .in fola\i, .vit~r.ninaE i D crete.risc~l de~
BoZile inf]amatorii intestinale: 1% dmtre paclen\l1 eu CCR au un lstonc d o.llta
~CU),
riscul de CCR crescand de 7-11 odata ori Cllvarsta:. 3% la 15 am de
la debutul CU, 5% la 20 ani $i 9% la 25 ani.(Qala Crohp crete nscul de CCR de
1.5-20ri.
fgftorul genetic: I~ din toate CCR survin la pacientii cu istoric de eaneere eoliee
...J.a-rudede gradul 1.
..
.
'udrJJ.qme.Lc Ii o~ice pmiliale (polipoza adedomatoasa famlhala (FAP), smdromul
ardner, Turcot, Pcutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenomasyndrome,
FAS),polipozajuvenila), sunt asociatecu un risc foarte crescutde CCR.

>o~ .~

.-.=

,JgSTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
Adenocarcinoamele (majorilatea CCR);
Carcinoamele mllcinoase (coloide);
Carcinoame1e cu celLlIe"in inel cu pecete"~ Tlimorile schiroasej
._ Tumorile cu diferen\iere neuroendocrina varlanlele de adenocarcinom pur (4).

_~ IJ
~

Examen clinic
Elementele sugeslive pentru diagnoslicul CCR sunt:
Wonul dreQ/: durere abdominalii, melena, masii abdorrl'inalapalpabilii;
c;plonulstang: tulburiiri de lranzit, dllreri, modificari ale ealibrului materiilor fecale'
reet: rectora ii, tenesme, dureri abdominale, masa reclalii al abila.
'
stadii avansate: J2ierdere onderal1i,he atome alie, ieter, anemie.
Examenul fizic va include obligaloriu: tu eul rectal a recierea starii ~I~
prezen\ei adenopatiilor eriferice i a hep,atome aliei [5].
Investigapi paraelinice
EvalliQrea genera/a: bilan\ hematologic, biochimic; radiografie loracica.
Rectoscopia fi colonoscopia: vizua!izarea ltunorii, biopsia i examenul histologic,
precum 1callIarea unei a doua leziuni (polip).
,Clisma baritata: lacline neregulate, ulcera\ii, stenoze; examenul In dublu contrast
este important pentru diagnosticllileziuriilor mici i al polipilor.
,Exam.enul computer lomograftc fCT) abdomino-pelvin: prezenIa metastazelor
hepatlce sall periloneale i evaluarea nivelului de penetra\ie a perelelui colic.
~cografia end?sc~piC~ (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, in special
~ec~ale. (combma\la. ~mlre .tuieul. rectal $i ecograjia endorectala poale pieciza
mdlca\la de operablhlale $1 defim grupul de pacien\i ce beneficiaza de chimioradioterapie preoperalorie) [6]
. ~Markerii tumorali: rol diagno r e d.llS,dar valoroi In monitorizarea recidivei.

Anligenut carcinoembrionar CEA cste cel mai utilizat pentruunn!rirea evolutiei CCR ~i
e e~ la precocea recl~i~ei ocale ~ia metastazelorhepatice,dar estc prea pu\in sensibil ~i
speCIficpentru a fi Ul1hzatin depistafea precoce. Cre~tereaCEA senc este corelata ell
diferen\ierea histolo~i~5"sta~iul.~i gradu~?c afe~tare visceral5,.Alii markeri (CAJ9.9 ~i
,TAG-72) suntutthzatlll1 momtonzarearecldlvelor,In eompletareadoz~riiCEA [7]
JlI

Canceru! co!o-recta!

CANCERELE DIGESTIVE
Gruparea pe stadll
TABEL 6-10. Bilan\ul prelerapeutic

Supravletu1re la 5 ani (%)

Categor/a TNM

in CCR [8]

StadiulO
Stadiull

~ _Anamneza;

antecedentele familiale ~i personate

_Examen clinic eneral
.
. I
_ u eu recta (Ia femei: examen ginecologic prin exam en cu valve I tu eu. va I.na e
'--Colon' colonos~
con irmare n 10 I ve ca
u 0 .

)
~]@;iectoscopie (confirmare prin biopsie). completata cu colonoscopie (tumon slncrone
- Eco rafie abdomino-Ile v
- Examen CT abdomino- elvln.
t ..)
_ rect: ecografie endorectala f CT fiRM e'vi (aprecierea necesita\ii RT preopera onl
_Radlogra1i"e'toraciCA-.
.
_Markeri tumorali: antigen rarclQoembnonar (CEA)
_Hemoleucograma completa. testele de coagulare
_Probe hepatice ~i renale
.

StadiulliA
StadiulliB
StadiullllA
StadiullllB
StadiullllC
StadiullV

Tis
T1
T2
T3
T4
T1-2
T3-4
OriceT
Orice'i

.,...Tratamentulloco-regional

8T ADiALIZARE_
Se recoroandii utilizarea
TNM AJCC/UICC

[9].

cu priori tate a edi\iei a 6-a (2002) a sistemului

de stadializare

No
No
No
No
No
N1
N1
N2
Orice N

Me
Me
Me
Me
Me
Mo
Mo
Mo
M1

Dukes

AstJer-Col/er madmcat

A
A

A
B1
B2
B3
C1

B
B
C
C
C

C2IC3
C1/C2/C3

100
93.2
84.7
72.2
83.4-59.8
64.1-42.0
44.3-27.3
8.1

hirurgia

Chirurgia reprezintii modalitatea terapeuticii principalii In cancerul de colon.

Radicalitatea
interven\iei
chinlrgicale
presupune
~reza
larg1i a segment.ului
in~tinal
afectat tUlDgral 5i a segmenlnluj de drenaj limfat~; obtmerea de margmt
libere proximal dis1a' Vi htQf',J are itnporhiRta e8f1italu.
Rczecabdltatca, cancerelor dc colon depa~e~te 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inopcrabile.
Mortal1talea pcrioperatorie variaza intre 3-1 0%, depa~ind 15% doar in rezec\ia abdomino-p'elvina.
Tipul de interven\ie operatorie este condi\ionat de localizare, dir~ensiunea, extensia
tumorii ~i starea genera Iii a pacientului,
putand consta In colectomi'e (dreapUV
transversa! inteflDedjar'U sHipga) sa" rezectjg sigmoidianQ.
Numiirul gan lionilor limfatici rezecat' . xamenul histolo ic al acestora este faarte
important pentru 0 stadializare precis'.
I~
lnterventla c lrurglcal1i pa iahva (pen ru simptome preculD ob"truc\ia acuUi sau
sangerarile
persistente) include colostomia sau chiar re"zecia boW metastatlce.
Metastazectamia hepatica este asociata cu 0 mortalitate < 5% ~i 0 morbiditate penoperalorie de
30%, putand detennina 0 supravie~ire la 5 ani de 26-3.8%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice ~i loco-regionale. Conlraindica\ii: boala extrahepatica, dimensiunile
leziunii (> I0 cm), prezenla metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mglml (10).
Tratamentullilco~regional:~
Nu sunt disponibile date din studii rand0111iZate care sa sus\ina utilizarea radioterapiei
(RT) In tratamentul cancerelor de colon.
o RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testata la pacienp cu risc de recidivii:
- .In stadiul B3 - cu extensie la tntreg peretele colic, cu aderen(i!i sau invazie a stmcturilor
vecine ~i ganglioni ncgativi;
In sladi).!1Cl - ca in stadiul B3, dar cu ganglio,llii regionali pozitivi;
in cazul tumorilor suprainfcctalc sau fistulizale;
,... in cazul bolii reziduale dupa excizia incomplela [1].
.
In aceste subgrupuri de pacien\i, RT poate- ameliora controlCtllocal ~i 'supravie\uirea rara
senUle de boala. Asocierea chimioterapiei (5-fluorouracil
cu acid folinic) reprezinta 0
tentativa de ameliorare a rezultatelor terapeutice.

Mayo Clinic (Poon MAet ai, J CNn Onco(1989)

Acid folinic
20 mg/m2
I.V. (bolus, 10' inainte de 5FU)
5-Fluorouracil
425 mg/m2/zi
LV. (bolus)

Chimiotera ia djuvantii

Tratamentu CC1J1cereor de colon a parcurs substan~iale progrese in ultimii 1~-15 ani. ~n

baza studiilor actuale se pot deduce unnatoarele concluzii cu privire la chlmlOterapla
(CHT) adjuvanta:
..
CHT adjuvantA limp de 6 luni in stadiul m (Dukes C) reduce rata de recldlva (63%
vs. 58%) ~iamelioreaza riscul de deces cu 25-30%, ~i supravie~uirea absolutli cu 10 15%. Oricare dintre regimurile utilizale of era rezultale echivalente.
Valoarea CHT adjuvante in stadiul U (Dukes B) nu este inca certa; aceastli opiiune
poate fi rezonabil oferila pacieniilor tineri, informa~i, cu caracteristici de risc crescut:
bine slabilile - debut prin ocluzie intestinal a;
- perforalia peretelui intestinal;
- aderen(il.tumorala.
- mai pUlin eerIe - tumori pUlin diferenliate;
_ invazie venoasal limfatieal perineurala;
_
_ valori ereseute preoperator ale AFP [10].
Protocolul recomandat in aceste cazuri ar fi 5-FUIAF (bine tolerat, efecte secundare
minime), dar beneficiul terapeutic este redus (ameliorare a supravie~uirii de 3-4%).
Asocierea 5-FU cu levamisol este actual de importan~ istorica (ob~ine reducerea cu
_ 41% a ratelor de recitliva ~i cu 33% a mortalitatii generale) [11,12].
Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni este ecl;ivalenta
cu administrarea timp de 12 luni.
Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m2) este echivalenta cu administrarea
de doze mari (200-500 mg/m2) de AF.
-. Nu existii diferenie intre I;~gimurile acceptate actual in adjuvanla: administra;e.a 5-FU
in zilele 1-5,6 cic1uri la fiecare 4-5 saptiimani, cu AF low-dose, fa~ de admmlstrarea
5-FU saptamanal x 6, 4 cicluri la fie<;a.!li 8.saptama~i, c.u AF hj~h-dose._ Profilu1 d~
" toxicitate al acestor regimuri difera (mieJosupresla
~I mucozlta
ora1~ sunt m~1
frecvente eu protocolu1 Mayo Clinic, in limp ee diareea este mal severa In
adininistrarea saptlimaria1a) (Tabel 10).'
Noile eitostatiee, active in caneerele de colon avansate (oxaliplatin, irinoteean,
tegafur [UFT], eapecitabina),
sunt suseeptibi1e sa prezinte 0 valoare ea tratament
adjuvant, dar aeest fapt nu este probat inca in studiile clinice [13].
..,
.'
_ Oxaliplatin aduce un benefieiu in tennenii riseului absolut de 4%, cu pre\U1unel toxlCltAl1
neurologiee reversibile.
lrinoteean amelioreazli intervalul de supravie\Uire farll.boall!. (DFS) in stadiul III de cancere
de colon.
Fluoropirimidinele orale prezintA activitate similarll. cu terapia intravenoasa. in adju~an(il.,
capecitabina nu detennina rezultate inferioare faP. de.5-F.U/AF low-dose, devenmd 0
alternativa la pacienlii care nu vor tolera 5-FU, AF ~I oxahplatlO. . .

.
Asociaerea iriilote'in, 5-fluorouracil, leucovorin .(IFL), ac:hmn~st~ta 10 adJuvan(il. l~
pacienlii cu cancere de colon in stadiul ill, nu arnel~o~eaza ~pravl.e\Ulrea generala (~S) ~I
nici supravie\Uirea ilra boala (DFS), dar cre~te toxlcltatea (mcluslv letalll.) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FUI AF (CALGB 89803 - studiu randomizat .de fazl!.III, 1264
pa~enti _ a demonstrat cll progresele inregistrate in cancerol metastatic nu se regasesc
obligatoriu ~iin terapia adjuvantA).

zilele 15
zilele 15

5e repet~ la fiecare 4 sljpt~m~ni (6 CicJUriJ;....--

/
Cid

Roswell Park (Wolmark N et ai, J CNn Onco(1993)

folinic
500 mglm'
LV. (perluzie 2h)
5Fluorouracil
500 mglm
I.V. (bolUS1h, dupa AF)
5e repeM la fiecare 8 s~p/~mani (4 eieluri).
Q...n.c4.ec...

-'4

FLex (Wolmarl<N
Acid folinic
5-Fluorouracil
Oxaliplat!n

et ai, J Clin Onco(2005)

500mg/m2
LV.
500 mg/m2
LV. (bolus)
85 mg/m2
LV.

Se repeM la fie care 8 sap/amani (3 cicluri).

~
~

0t'\U..

zilele 1.8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36

...tez..

4..'~ ~

<f. /.:J.
"'Q..4~'

zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,15,29

l' ~":a ~
I

'S S"

Xel (Twelves C et ai, N Engl J Med 2005)

Capecitabina
1250 mg/m2 x 2/z1 P.O.

--:-

Se repeM la fie care 3 s~p/amani (8 ciclunJ.

FOLFOX4 (Andre T et ai, N Engl J Med 2004)

Oxaliplatin
85 mg/m2
LV. (perfuzie 2h)
Acid folinic
200 mg/m2
LV. (simultan cu oxaliplatin)
2
5-Fluorouracil
400 mg/m
LV. (bolus 2-4')
600 mg/m2
LV. (perluzle 22h)

ziua 1
ziua 1
zilele 1-2
zilele 1-2

Se repe/a la fiecare 2 sapt~manl (12 cicluri).

Chimioterapia oco-regional;; adjuvant;;

~Administrarea
intra-turnorala de 5-FU nu a facut proba unei eficaeitali particulare.
5-FU poate fi administrat intra-portal:
Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnif'ieativli a numarului metastazelor hepatice
~i cre~terea supravietuirii dupa perfuzia portalb. continua eu 5-FU (I glzi, 7 ziIe) (244
pacienli). Alte 3 studii (> 1.500 pacienli) nu au oblinut rezultate semnificative [16].
Recomandari ESMO 2005/2007:
"Tratamentu1 adjuvant este reeomandat pentru stadiile T2-4,N 1-2,Mo (stadiul III, Dukes
modifieat CI-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvanta poate fi luata in consideratie la anurnite eazuri seleetate cu
ganglioni negativi (stadiul II), in specia11a pacientii eu risc crescut de reeidiva. Printre
factorii eunoseuli
de risc in stadiul II CCR sunt: T4, adenocarcinorn
slab
diferenliatlnediferenliat,
invazie vasculara sau 1irnfatiea, obstruciie sau perforatie
turnoralli 1a momentul diagnostieului inilial ~i > 12 ganglioni invadali (U,A).
0piiunile terapeutiee in adjuvanla includ perfuzii cu asociaeri pe baza de 5-fluorouraci1
~5-FU), eu sau lara oxaliplatin. 5-FUIL V ph,as oxaliplatin ame1ioreaza semnificativ
supravielUirea la 3 ani eomparativ eu 5-FU/L V (II,A).

Capecitabina este eel pUlin la fel de eficaee ca administrarea in bolus a 5-FUIleucovorin

(LV) OI,A)" [17].

I

Canceru[- colo-recla!
Tratamentul adjuvant optim in CCR ramane a fi definit. Fiecare nou medicament a ad us
un beneficiu minim, asociat ins a cu costuri ~i toxicitate crescute!
Viitorul va pune eu preeadere aeeentul pe stratifiearea paeieniilor in funelie de factorii
de risc moleculari, deoarece este evident ca exislii fenotipuri mai agresive corclate ell
riseul cre,seut de metastazare. Pana atunci. in.practica elinica sunt utilizali ca faelori de
deeizie terapeutica:
statusu! ganglionar, pre::ellfa Oclll:::ici, pel/orafia
II/moralii ~i
illvazia limJo-vasclIlara, AlIi faclori preeum: limidilat sfllle/aza, expresfa K-ras, delefia
J 8q, regiullile confinute
ill gena
supresoare
DCC, sllpraexprcsfa
markerului X,
poLisomkJ ~j,mula/file receptorull/i EGF sunl in curs de invesliga\ie ea elemente de
decizie in alegerea celei mai bu'he terapii adjuvante in cancerele de colon (18].

De Gramont
Acid folinic
5-FU
5-FU

de chimioterapie

reconiandate

actual in 'CCR metastatic

LV. (perfuzie 2 ore)

LV. (bolus)

200 mglm'
400 mg/m'
600 mglm'

LV.

(perfuzie 46h)

zilele 1.2
zilele 1-2
zilele 1-2

Se repeta la fiecare 2 saptamani.

RR creseule (32,6 vs. 14.4%). DFS mal lung~ (27.6Iuni vs. 14,4 luni), dar as nemodificalA comparaliv cu 5-FU.

Roswell Park (vezi Tabel10)

Se administreaza pan a ce boala progreseaza sau toxicitatea devine intolerabita.

Mayo Clinic (vezi Tabel10)

Se adminislre~z~ la fel ca i in adjuvan(a, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m'lsaptamana
de 30 saptamant.

'. Gimiolerapi~ativD
Recomandari ESMO 2005:
"Intervenlia ehirurgie'ala trebuie luaUi in considerare pentru metastazele unice hepatiee
sau Pl11m~re'. 'Pentn~ metastazele hepatice se poate avea in vedere CHT loco-regionala.
Prima linie ,de chimiotC'l'apie paliativa trebuie administraUi precoce ~i consUi in 5-FU in
diferite protocoale ~i scheme de administrare; regimurile eu 5-FU/L V perfuzabile sunt
in general mai pu\in toxice deciit cele in bolus. fluoropirimidina
orala capecitabina este
o alternativa pentru 5-FU perfuzabil (I,B).
Se vor avea in vedere asocierile cu irinotecan sau oxaliplatin, care determina rezu1tale
superioare (II,A).
Administrarea
nailor agen\i molecu~ari lintili (ex. anlicorpii monoclonali
VEGF ~i EGFR) in asociere cu chimioterapia ar putea fi luata in considerare

T ABEL 6-13. Protocoale

5-FU monoteraple
5-FU
5-FU
?-FU ..

(perfuzle continua)
750 mglm'
LV. (perfuzie continua)
2600 mg/m'
I.V. (perfuzie continua 24h)
50-300 mg/m2
LV. (parfuzie continua 24h)

I V limp
. .,

zilele 1-7,22-29.34-41 ... sau

::i!3Ie 1,8,15.22.29...
sau
zllnic'

Se admlnls.treaz~ contlnuu pana la aparilia semnelor de toxicilale (mueozita. eriirodiseslezie diaree) sau limp de
4 saplamanl urmat de 0 saplamana pauza.

Irlnotecan monoteraple
lrinotecan
125 mg/m'
Se repeti!J la fiecare 6 si!Jpti!Jmani.

impotriva
la anllmi\i

pacienli foarte at(lnl Sph~ctali.

Chimioterap\a de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luata in considerare
pacienli selectali cu status bun de performanla menlinut (I,A)" [28].
" Chimiotera ia
i ata in funetie de natura tumorii slatusu d
i.pr\lferin ele acientullll..
n or'mele metastatice intarzierea administrarii CHT ana la a ari ia sim tomdor

la

IFL (Saltz)

L
Irinotecan
eucovorin
5-FU

125 mg/m2
20 mg/m2
400-500 mg/m
Se repeti!J la fiecare 6-8 si!Jpti!Jmlini.
2

LV,

(perfuzie 90')

LV. (bolUS)
I V (bolUS)
. .

z IIe Ie
zllele
Zl'! I
ee

1 ,8 ,15,22(,29,36)
1,8,15,22(,29,36)
1 8 15 22( 2
"
, ,9,36)

RR cresc~te (49% vs. 31%), supravieluire medlan~ mallunga (7.0 vs. 4.3 luni) OS mallung~ (17 4 vs 141 lunl)
comparativeu 5-FU/AF.
,.
'

FOLFIRI

face

progno'sticul ~i mai nefavorabil!

_
Monoterapia cu 5-FU determina rate de raspuns (RR) de 20-25% ~i 0 supravie\uire
median a de 8-12 Iuni in CCR avansate; modularea 5-FU cu AF in asocierile Mayo
Clinic, Machover, de Gramant, Ardalan (Tabelll)
determina rezultate asemanatoare
in tennenii raspunsului ~i supravietuirii. Profilul toxic al aeestor protocoale difera,
mielosupresia fiind maifrecventa in cazul administrarilor zilnice in bolus, iar diareea
~i mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Raspunsul trebuie evaluat
dupa un interval scurt de timp (cel mult 8-14 saptamani).
Asocierea 5-FU cu noii agenp citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT, rattitrexed)
conduce la rate de raspuns crescute, rara dovada certa a ameliorarii supravie\uirii;
toxicilalea secundara este considerabila
~i poate compromite
scopul palialiv at
tratamentlllui.
"
Asocierea 5-FU, AF, irinotecan detennina RR de 35-45%, supravietuire tara progresie de 7
luni ~ia probat 0 ameliorare a supravietuirii generale (numai In studiile de faz~ II), cu pre\ul
unei toxicita\i severe (diaree grad IV ~i neutropenie).

lrinotecan
Leucovorin
5-FU

180 mg/m2
200 mglm'
,-~OO mglmr
2400-3000 mg/m2

I.V. (perfuzie 90')

I.V. (perfuzle 2h)
I.V. (bolus)
LV. (perfuzie continua 46h)

ziua 1
ziua 1
zilla 1

zilele 1-2

Se repeti!J la fiecare 2 saptamlmi.

FOLFOX4

Oxaliplatin
Leucovorin'
5-FU

85 mg/m2
200 mg/m'
.400 m9l!!f
600 mg/m2

LV.
LV.
LV.
LV,

(perfuzie 120')
(perfuzie 120')
(bolus).
(perfuzle continuil22h)

ziua 1
zilele 1-2
zilele 1-2
zilele 1-2

Sa repe/a la fie care 2 sap/amlin!.

apo;

'

'Leucovorin poate fi admlnlstrat eoncomilent cu oxaliplaUn, dar datorilA Incompatibillt~ljj acestuia din urm~ eu
serul fiZIOloglC,embele se vor comblna Tnser glucozat 5'/,.
FOL~OX6

Oxaliplatin
Leucovorin
5-FU

100 mg/~'
400 mg/m2
400 mg/m2

2400-3000 mg/m2
Se repeta la fiecare 2 sapUJmiinl.

LV. (perfuzi!l2h)
LV. (perfuzie 2h)'
LV. (bolus)

ziua 1
zlua 1
zitla 1

I.V. (perfuzle 46h)

zilele 1-2

.Cancerul cola-reclal
Capecltablna monoteraple
Capecitabina
2000-2500 mglm2

P.O, (2 prizelzi)

Celuxilllub este un anlicorp himeric care vizeaza receptorul factorului epiderma( de

cre~tere (EGFR), activ in CCR metastatice refractare la chimioterapia cu irinotecan.
- in prima linie dc tratament, snldiile de faza JI. nerandomizatc au dcmonstrat rezultate
promit5toarc cand cetuximab a fost asociat cu protocoalcle FOLF<JX sau FOLFIRI in
tmnorilc cc exprim5 EGFR.
- Mai multc studii mari sunt planificatc in SUA ~i Europa pentn; evaluarea rezultatelor
FOLFOX eenlximab in adjuvanla (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienl!i cu CCR stadi! 11III operali radical) [14,15].
Cetuximab + irinotecan amcliorcaz5 supravic\Uirea fapl ~c cctuximab singur in cazurile dc
CCR metastatic rezistcntc la irinoteean. Cetuximab + FOLFIRI amelioreaza TIP ~i RR vs.
FOLFIRI in linia I de tratament (studiul CRYSTAL).
Bevacizumab este un anlicorp monoclonal umanizat care linte~te receptorul faetorului
vascular endotelial de ere~tere (VEGF), esen\ial pentru angiogeneza.
- Studiile randomizate au demonstrat cre~te'rea eficacitlilii cand bcvaeizumab este asociat eu
FOLFIRI ~i 5-FU/AF in prima linie de tratament a CCR mctastatiee ~i cu FOLFOX in linia a
doua, Doua studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor JI-I1I de CCR cOtllin:ind
bevacizumab sunt in curs de desfa~urare (NSABP C-08 ~i AVANT).
Bevacizumab asoeiat chimioterapici amelioreaza supravietuirea atiit in linia 1 (cu IFL sau 5FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOXIXELOX [NO16966]), cat ~i in linia a II-a de tratament in
CCR metastatice (eu FOLFOX [3200]).

.
zllele 1-14

Se repata la fieeare 3 saptamani,

,
..,
. . .
Se prefern dozele mai reduse, datont! toxicita\ii secundare (eritrodlsestez,a ~I mucozlta) prezenle, de~1limItate.

CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin
130 mg/m2
Capecltabina
2000 mg/m2

P.O. (2 prizelzi)

ziua 1
zilele 1-15

P.O, (3 prizelzi)
P.O, (3 prizelzi)

zilele 1-28
zilele 1-28

LV.

Sa rapat8 la fiacare 3 sap/amant,

UFT + AF

UFr
Acid folinic

100 mglm2
30 mg/m2

Sa repe/a la fieeare 5 saptamani.

"Doza de UFT se refera la componentul tegafur (O~" 600 mglzi),

IROX
Oxaliplatin
lrinotecan

85 mg/m2
80 (200mg)/m2

I.V, (perfuz!e 2hl

LV.(periuzle 30 )

zilele 1,2
ziua 1(8,15)

Sa repatilia fiecere 4 saptamant (eu G-CSF),

II

l
I
~
.!

"1

I!

:I

:I

AIO
lrinotecan
Leucovorin
5.FU

80-100 mglm
500 mglm
2300 mglm2

LV.(periuzie 90')
LV.(periuzie 2h)
LV.(periuzie 24h)

zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(.29,36)
zilele 1,8,15,22(.29,36)

I.V. (periuzie 2tf)

I.V. (periuzie 2h)
I.V. (bolus)
IV. (periuzie 22h)

ziua 1
zilele 1-2
zilele 1-2
zilele 1-2

Llf.
LV. (bolus)
I.V. (periuzie 90')

z~lele 1,8,15,22,29,36
z~lele1,8,15,22,29,36
zllele 1,~5,~9 _ .

Circa 60% din pacien\ii eu CCR se prezinta cu boaHi avansata (in prineipal'metastaze
hepatice), care netratata determina a supravie\uire mediana de 5-6 luni [21].
Cei cinci agen\i care s-au adallgat intr-o succesiune rapid! la panoplia terapeuticli a
CCR (oxaliplatin,
irinotecan,
capecitabina,
bevacizumab,
cetuximab)
au dublat
supravie\uirea
mediana 'in CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), falii de rezultatele
ob\inute cu asocierea 5-FUIAF. Alegerea tratamentului
se bazeaza pe efieacitate,
profilultoxic
~i preferin\a pacientuilli [23].
Prima linie de tratament optim in CCR metastatic se bazeazli actual pe dubla
asocia\ie de fluoropirimidinli cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asoeiate eu
bevacizumab. Este bine cunoscut ca, dupa e~ecul unui regim de tip irinotecan+5-FU
'in prima linie, se va continua in linia a II-a eu asocierea 5-FU+oxaliplatin,
deoarece
oxaliplatin nu este foarle eficace ca monoterapie [24].
Fluoropirimidinele
orale (capeeitabina UFT) au demonstrat a eficacitate similarli cu
regimul clasic 5FUlAF, u~urintli de administrare ~iameliorarea calitatii vietii
Terapia cu bevacizumab poate fi responsabila 'pentru expunerea crescuta a pacientilor
la complica\ii postopenitorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuata la interval
de 4-6 saptamani 'inainte sau dllpli chirurgie .

Sa repeta la fiecare 6-8 saptamani.

Couillard
lrinotecan
Leucovorin
5-FU

180 mglm2
200 mglm2
400 mg/m2

600 mglm2

.~e repe/a la fiecars 2 saptamant.

5-FlJ/LV + bevaclzumab
Acidfoli[1ic
500mg/m2
5-FluoroOracil
500 mg/m2
Bevacizumab
5 mg/kg

Se repeta saptllmanal pana in saptamana 6, ulterior (din ziua 43) la fieeare 2 saptamanl.

'-.1II
il"
.,

I
II

Itit

Tratamentul
sistemic: Noile terapii
In ultimii ani, noi molecule "inteligente" s-au adaugat la arse?alu~ ~erape~ttic utilizat 'in
cancerele de colon; 0 parte dintre acestea ~i-au demonstrat deja ullhlatea III tratamentul
CCR metastatic.

.,
'd'
monoclonal IgG2 impotriva antigenulul glicopeptI IC
17-1A (sau molecLl1a tie adeziune epiteliaUi - E?CAM).
_ Ini\ial, un studiu de mici dimensiuni in CCR In stadlUl III ~ de~no~s{rat 0 reducere a
frecven\ei recidivelor la pacien\ii trata\i eu edreeolomab dupa chJnlrgla slngura [16].
Un sh;diu rando111izatpe 2,761 pacienti eu stadii HI de cancere de colon nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor1la pacientii !rata\i cu 5-FU/AF + ,edrecol~ma.b compar~tlv cn
5-FU/AF: supravietuirea la 3 ani a fost de 74,7% YS. 76,1% (p=0.53), Jar mtervalul hber de
boala (DFS) de 53% VS, 65,5% (p <0,0001) [14].

Edrecolamab este un ~ticorp

"i

,:~,'l

Crlterll de Includere
- paclanll cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
.
- in asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELeX
- in unitali sanitare a caror dotare permite adminlstrarea, ~i unde boala poatefi coreet urmarita
(criteriiRECIST)
.
- paclenll eu speranlii de viala >6 lu'ni, func\ie renala ~i hepatica a~cvata, rezerva medulara
corespunzatoare. metastaze inoperabile

Cancerul colo-reclal
Crlterll de excludere
- cardiopatie ischemi~, HTA necontrolata, terapie zilni~ cu aspirina (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenlie chlrurgicala majora la < 1 luna de la inceputullratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora coloni~ neoperata
pacien\ii necomplianli
- metastaze cerebrale
Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 saptamanl, Tnasociere eu FOLFOX4/FOLFIRI
- bevaeizumab 7.5 mg/kg la 3 saptamanl, Tn asociere cu oxaliplatin 130 mg/m2, ziua 1, ~i
capecitabina 1000 mg/m2 x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 saptamani.
Monltorizarea paclentllor sub tratament
- evaluarea neoplaziei dupa criteriile RECI5T la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice ~i biochimice Tnlimite adecvate contiuarea terapiei

Chimiotera ia ntra-arteriala hepatica

Reprezinta 0 modalitate de tratament local aLpacientilor
cu metastaze hepatice de
~ancere
de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.
Citostaticele cu meta\2Qliza.r.e.Jl.e.patica ra ida (ex. 5-FU, FUDR) permit 0 cre~tere a
timpultl1 e expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea toxicitafii sistemice, atunci
ciind tunt injectate in artera hepatica.
Tehnica actualli presupune instalarea chirurgicala a unui cateter in artera gastro-duo. denala ~i eventual ligatura arterei pilorice ~i colecistectomia
pentru evitarea
colecistitei ~iulcerelor chimice; cateterul se racordeaza la 0 pompa implantabila sall

'" la 0 camera sub-cutanata perfuzabiUi printr-o pompa externa ..

'Chtmioterapia intra-arteriala hepatica este grevatli de toxicitate importanta: hepatita
chimica, scleroza biliara, trombozli de cateter, hemoragie digestiva.
Chimioierapia intra-arteriaIa hepaticll rllmane in studiu, datorita actiunii sale modeste
aSllpra supraviefuirii, toxicitafii ~i costului sall ridicat, pre cum ~i a incapacitafii de a
impiedica dezvoltarea altor metastaze hepatice.

----

....---.--.-""'-

~tadiul III .de cancer de colon prcsllpu~,e invuzia ganglionara rcgionala; numaruJ ganglionilor
Implteall afecteaza prognostlcul: paelen!1I cu 1-3 ganglioni invadati prczinta 0 supravietuire mai
lunga fala de cei eu 2:4 ganglioni eu metustaze.
_ Op(iunile terapeutice sunt:
Rezec\ia chirurgicaHi larga ~ianasfomoza,
Chimiolerapia postoperator1e cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru paeientii ee nu sunt
candlda(I pentru sludd clinice).
Chimiolerapice

sau terapii biologiee noi (in eadrul unor studii cliniee) [26J.

@:diullD
Metastazeetomia
hepatica (1-3 leziuni) poate determina supravietuiri de 20-30%.
Abla\ia criochirurgicaHi a fost asociala Cll controlul pe tennen lung.
.,..Chimi~tera~ia iotra-~rteriala, hepatic,a cu 5-FU, fluoxuridina sau antraciclina poate
detennma raspunslln obJective la mvelul metastazelor hepatice, dar rara cre~terea
sllpraviefuirii 1n compara(ie cu chimioterapia sistemica.
_Aile terapii propuse 10 melastazele hepaliee includ: embolizarea
intrahepatica
~i
radioterapia illterstitiala,
Toxicit~te~ ,Io~ala hepatica
scleroza blhara fatala.

este crescllta,

incluzand

anomalii

ale functiilor

hepatice

~i

fhimioterapia
paliativa eu 5-FU ill perfuzie continua este considerala standard:
- RR pot cre~te dupa modularea cu AF, dar tara un efect c1ar asupra supravietuirii .
- fFN-a asociat cu 5-FU adauga un plus de toxicitate, tara nici un beneficiu clinic.
lrin~tecan (e~mptotec!n, CPT-II) detennina RR de 10-20% la pacienfii in progresie
dupa 5-FU, fimd eonslderat standard pentru acest grup de pacienti.
UFT (Tomudex~ a demonstrat 0 activitate similara cu 5-FUIAF in bolus [26,27J.
Reeomandari ESMO 2007:
"Prima linie de terapie va fi administrata precoce ~i va consta 1n 5-fluorouracilill
variate
aso~iati~ ~ischeme. Regimurile cu 5-FU in perfuzie lungll sunt mai putin toxice de - cat
reglmunle
cu bolus. Fluoropirimidinele
orale (eapeeitabina)
sunt 0 altemativa
la
administrarea in bolus de 5-FUIL V (I, B).
Asocierea 5-FUIL V/oxaliplatin
sau 5-FUILV/irinotecan
determina supravieluri
mai
lungi decat 5-FUIL V (II, A).
Anticorpii monoclonali anti-factor de cre~tere endotelial trebuie luati ill considerare la
anumif.i p~cienfi selecfiona!i atent. Bevacizumab
cre~te supravi~(uirea
generala ~i
sup:avlefulrea rara pr?gresie in pima linie de tratament in asociere cu regimurile pe baza
de mnotecan. Cetuxlmab in aso~re
eu irinoteean este activ la paeien(ii eu CCR
metastatic, refractari la irinotecan.
.
Chimioterapia
de linia II trebuie avuta in vedere la pacientii care i~i men tin un bun
status de performanti (I,A)"[29].
,

II

Rezectie chirurgicala larga i anastomoza.

CHT adjuvanta, RT sau imllnoterapia se pot administra

@adiul!iD

Criteril de intrerupere a tratamentulul

- progresia bolii
toxieitali inacceptabile (beneficiul terapeutlc nu justifica scaderea prea marcata a call1a\iivielli)

Stadiul

De~i, uncle slI?grupe de pacien(i eu stadilll II de boaHi (obstructie completll, perfora[ie)

p:ezmUl. ~n. fiSC c.resclll de ~elastazare
posloperalor,
riu exisla argumente conform
carora ehlmlolerapta soar asoeJa eu 0 ameliorare evidenla a supravie(uirii [26].

nllmai in cadrulunor

trialuri.