CURSUL II BOLI MIELOPROLIFERATIVE LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC) I.

. GENERALITI Leucemia mieloid cronic (LMC) aparine grupului sindroamelor mieloproliferative. LMC reprezint o proliferare monoclonal datorat unei mutaii survenite la nivelul unei celule stem pluripotente. Celulele leucemice rezultate pstreaz capacitatea de difereniere i maturare ct i capacitatea funcional (cel puin parial), dar au o capacitate proliferativ crescut, predominant pe linia granulocitar. Rezult creterea numrului lor n mduv i trecerea lor n sngele periferic. Boala se caracterizeaz prin creterea important a seriei granulocitare, n toate stadiile de maturaie. II. EPIDEMIOLOGIE LMC reprezint 1520 % din cazurile de leucemie la adult. incidena LMC est de aproximativ 10-15 cazuri noi, pe an, la un milion de indivizi. incidena crete progresiv cu vrsta. mediana vrstei n momentul diagnosticului este ntre 50 i 60 de ani (potrivit diverselor serii publicate), dar boala poate apare la orice vrst. se semnaleaz, n ultimii ani, o cretere a incidenei la vrste tinere. frecvena bolii este aproximativ egal la cele dou sexe, cu un sex ratio de 1,4-2,2 n favoarea sexului masculin. III. ETIOLOGIA Factorii cauzali rmn necunoscui n majoritatea cazurilor. Implicarea radiaiilor ionizante rmne stabilit. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate : expunerea la benzen i fumatul, dar studiile extensive nu au reuit s-o confirme. IV. PATOGENIE LMC reprezinta o anomalie dobndit care implic celula stem hematopoietic, caracterizat printr-o anomalie citogenetic translocaia reciproc ntre braele lungi ale cromozomilor 22 i 9; t(9;22). Translocaia duce la apariia unui cromozom 22 mai scurt dect perechea sa, fapt semnalat pentru prima data de ctre Nowell i Hungerford, denumit ulterior cromozomul Philadelphia (Ph) dup oraul unde a fost descoperit. Aceasta translocaie repoziioneaz oncogena denumit abl de pe braul lung al cromozomului 9 pe braul lung al cromozomului 22 n regiunea bcr. Rezult astfel o gen de fuziune bcr-abl care codeaz o proteina himeric cu activitate tirozin kinaza crescut. Expresia acestei proteine conduce la dezvoltarea fenotipului LMC printr-un proces neles doar parial.

 Proteina himeric, de fuziune, BCR-ABL, are o activitate tirozinkinazic mult crescut (net superioar echivalentei sale normale, c-abl) i o capacitate crescut de autofosforilare. Datorit activitii sale, este capabil s fosforileze cteva substrate, activnd o serie de cascade de semnale intracelulare ce influeneaz procesul de cretere i difereniere celular. Consecinele prezenei BCR-ABL, prin intermediul afectrii proliferrii i diferenierii celulare ct i a apoptozei vor fi : proliferare i expansiune anormal i necontrolat a celulelor progenitoare i precursoare posesoare de Ph1 cu inhibiia apoptozei; expansiunea afecteaz predominant linia mieloid dar, i cu implicarea liniilor eritroid i limfoid ; eliberarea prematur n circulaie a celulelor precursoare i dirijarea lor spre situs-uri extramedulare ; tendina de a achiziiona, n evoluie, noi anomalii cromozomiale care vor permite trecerea spre faza accelerat i, n final, cea blastic. V. DIAGNOSTIC 1. Manifestari clinice a. Modaliti de debut : Instalarea este adesea insidioas. Tot mai frecvent (25 37 % din cazuri), descoperirea este ntmpltoare, ocazionat de un exmen sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar cnd leucocitele depesc cifra de 30.000/mm3. Debutul clinic poate fi marcat de semne funcionale ca : astenie, anorexie, scdere n greutate, senzaie de jen n hipocondrul stng, senzaia de plenitudine gastric sau de saietate rapid, balonri, tulburri de tranzit, alterarea strii generale, datorate anemiei, splenomegaliei, sau unui metabolism accelerat. Uneori, debutul este marcat direct de complicaii : criz de gut, infarct splenic, priapism, hemoragii, tromboze. b. Examenul clinic evideniaz : Splenomegalie (70 85 %) semn clinic major, adesea monstruoas, putnd fi uneori corelat invers proporional cu durata fazei cronice. Hepatomegalie este semnalat mai rar, n 20 45 % din cazuri, Adenopatiile sunt rar semnalate, prezena lor putnd semnifica un prognostic rezervat. Apariia lor semnific adesea instalarea fazei accelerate. Dureri la compresiunea sternului n dreptul spaiului V intercostal (semnul lui Craver), febr, purpur. Mai rar, la pacienii cu hiperleucocitoz major pot apare manifestri de hipervscozitate sanguin (leucostaz) cu cefalee, ameeli, vertije, tinitus, tulburri ale strii de contien cu stare de confuzie, neuropatie central i periferic, tulburri de vedere
2

datorate hemoragiilor retiniene, edemului papilar i stazei venoase, gangrena extremitilor priapism, accidente vasculare cerebrale, insuficien cardio-respiratorie, necroz medular. 2. Investigaii paraclinice : a. Hemograma este sugestiv pentru diagnostic. Evideniaz : Hiperleucocitoz, cel mai adesea major, peste 100.000/mm 3 n 70% din cazuri, cu 30-40% neutrofile. Analiza frotiului de snge periferic pune n eviden mielemie important cu prezena precursorilor mieloizi n toate stadiile de maturaie : mieloblati, promielocite, mielocite, metamielocite i nesegmentate ; Bazofilele sunt deobicei crescute dar, mai puin de 10 15 % din pacieni au procentaje peste 7 %. Creterea lor spre 15 20 % survine n faza accelerat. Eozinofilele sunt crescute, dar n mai mic msur dect basofilele. Anemie normocrom, normocitar, este adesea discret pn la moderat. Trombocitoz 500.000600.000/mm3, rar mai important, este semnalt la 35-50% dintre pacieni. Asociaz adesea anomalii funcionale, de unde posibilitatea de apariie a unor manifestri trombotice sau, din contra, hemoragice. b. Mielograma : arat o mduv bogat, hiperplazic, cu o celularitate de 7590% i reducerea procentului de adipocite medulare. Seria granulocitar este net predominant (80-90%), cu toate etapele de maturaie cu o deviere la stnga a curbei de maturaie mult mai evident ca n periferie. Adesea, se remarc o hiperplazie megakariocitar i modificri displazice pe toate liniile celulare. Puncia medular nu este necesar pentru diagnostic dect pentru realizarea cariotipului care pune n eviden cromozomul Ph1 n 90% din cazuri (markerul citogenetic al bolii), i este eventual util pentru diagnosticul diferenial. c. Biopsia medular - confirm hiperplazia esutului hematopoietic i absena fibrozei mutilante prezent in osteomielofibroza cu metaplazie mieloid a splinei. d. Alte investigaii : fosfataza alcalin leucocitar (FAL) este evident sczut, chiar absent, n 90% din cazuri. n caz de infecii, procese inflamatorii, sarcin, evoluia spre faza acutizat, apariia unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutic a remisiunii hematologice, FAL revine la normal sau crete la niveluri patologice. creterea important a concentraiei serice a vitaminei B12 i a lizozimului seric; examenul hemostazei indic o trombopatie dobndit cu alungirea TS i scderea adezivitii i agregabilitii plachetare. Este posibil o alungire a Timpului de protrombin (TQ) prin asocierea unui deficit de factor V; creterea uricemiei i uricozuriei, creterea LDH;
3

 creterea histaminemiei i a metaboliilor si urinari;

e. Deteminarea prezenei Cromozomului Philadelphia (sau a transcriptului BCR-ABL) se realizeaza prin tehnici de citogenetica clasic i de biologie molecular (tehnica FISH, i PCR) studiul cariotipului celulelor tumorale prin examenul citogenetic clasic cu punerea n eviden a cromozomului Ph element diagnostic hotrtor i pentru decizia terapeutic; studiul n biologie molecular a cariotipului pentru confirmarea translocaiei la cei Ph+, i evidenierea ei la cei Ph- - se utilizeaza tehnicile de FISH (fluorescence in situ hybridization) i PCR (Polymerase Chain Reaction) sau RT-PCR (tehnica care folosete revers transcriptaza i poate depista transcriptul BCR-ABL din sange) cantitativ i calitativ. Sunt tehnici mai performante care sunt utile n diagnosticul cazurilor Ph1- n examenul citogenetic clasic, pentru monitorizarea rspunsului terapeutic, depistarea bolii minime reziduale. 3. Diagnosticul diferential Reaciile leucemoide din infecii severe, cancere, mari sindroame inflamatorii, polinucleoza tabagicului : mielemia este mai redus, cu forme mai mature, FAL este crescut, absena anomaliilor citogenetice. Osteomielofibroz : debutul este mai tardiv, cu prezena unei fibroze medulare colagenice mutilante n mduv (biopsie), asociat cu o metaplazie mieloid n splin, splenomegalie enorm, eritremie i eritrocite n lacrim pe frotiul sanguin, absena Ph1. Poliglobulie primitiv, trombocitemie esenial : leucocitoza i mielemia sunt moderate, absena Ph1. Leucemii acute : prezena hiatusului leucemic pe frotiul din sngele periferic, blastoza medular depete 30%, asocierea unei insuficiene medulare cu pancitopenie manifest. Leucemia mielo-monocitar cronic : n practic se disting dou forme : sindromul mielo-monocitar cronic aparinnd sindroamelor mielodisplazice i leucemia mielo-monocitar cronic aparinnd sindroamelor mieloproliferative. n aceast ultim caz, masa tumoral este uneori mai voluminoas, cu serozite, atingeri cutanate..., i asociaz semne de insuficien medular (anemie, trombopenie). Hemograma evideniaz anemie, leucocitoz cu monocitoz i mielemie moderat, trombopenie. Mielograma i biopsia medular arat asocierea de semne de dismielopoiez i de mieloproliferare. Diferenierea se face, n principal, pe absena cromosomului Ph. Leucocitoza din inflamaiile cronice : infeciile bacteriene severe sau persistente, necrozele, escarele, neoplaziile se pot asocia cu leucocitoz reactiv dar, mielemia este redus (5%), biopsia medular este normal, fosfataza alcalin leucocitar
4

este crescut, iar examenul citogenetic arat absena cromosomului Philadelphia. Tabagismul cronic : poate antrena uneori o hiperleucocitoz cu polimorfonucleare neutrofile.

VI. EVOLUIA Evoluia spontan a bolii, n absena tratamentului, este progresiv cu o median de supravieuire de 3-5 ani. Evoluia bolii cuprinde adesea dou faze, uneori trei : faz cronic, mielocitar, n care hiperactivitatea mielopoietic de la nivelul mduvei osoase i splinei, conduce la o hiperleucocitoz cu mielemie i cu un procent important de polinucleare cu funcie conservat. Aceast faz este n general, controlat de terapia convenional dar cu meninerea unui procentaj sczut de celule coninnd cromosomul Ph. n timp, eficacitatea terapeutic diminu astfel c dup un interval de 2 pn la 6 ani evolueaz spre : faz de accelerare caracterizat, adesea, prin semne de insuficien medular i o mai mare rezisten la tratamentul convenional. Aceast faz nu este obligatorie, fiind urmat, relativ rapid, n 6-18 luni de : faz de acutizare sau transformare blastic, caracterizat prin semne de insuficien medular i semne de sindrom tumoral, cu evoluie letal n 3-6 luni. 1. Faza cronica descris mai sus 2. Faza accelerat Faza accelerat este o faz de tranziie spre transformarea blastic. Durata median este de 3 9 luni. Aceast etap este destul de imprecis caracterizat. Ea se poate manifesta prin : Clinic : pacienii pot fi asimptomatici dar mai frecvent acuz febr, alterarea strii generale, scdere n greutate, transpiraii nocturne, dureri osoase, creterea progresiv de volum a splinei. Semnele i simptomele sunt tot mai greu de controlat de ctre tratamentul uzual. Laborator : hemograma evideniaz o hiperleucocitoz dificil controlabil de tratamentul standard, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiv, trombocitopenie sau trombocitoz), asociind creterea procentului de eozinofile i bazofile. Procentul de blati crete n snge i mduv, fr a depi cifra de 30% n mduv (mieloblati + promielocite > 30 %, n mduv). Citogenetic : examenul cariotipului evideniaz apariia de anomalii cromosomiale suplimentare la crs Ph. Mai frecvent ntlnite sunt trisomia 8, 9, 19, 21, izocromozomul 17, un al doilea crs Ph. 3. Faza de acutizare

Este modul constant de evoluie a bolii dup 1-10 ani. Aproximativ 20 40 % din pacieni evolueaz direct fr a trece prin faza de accelerare. Se manifest prin : astenie, anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii, prurit ; instalarea unei insuficiene medulare cu anemie, trombopenie, cu numr variabil de leucocite i celule blastice circulante. Aceste fenomene pot avea drept consecin apariia de complicaii infecioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltrri extramedulare : adenopatii, tegumente, noduli subcutanaI, infiltrarea SNC cu manifestri neurologice. eozinofilele i mai ales basofilele cresc n snge (bazofile peste 20 %). Bazofilia extrem se poate asocia cu hiperaciditate i ulcer peptic. n mduv celulele blastice reprezint peste 30% din celulele medulare ; creterea scorului FAL ; apariia de anomalii citogenetice suplimentare aproximativ 70 80 % din cei intrai n faza blastic posed anomalii citogenetice adiionale cromozomului Ph. Acestea sunt hiperdiploidie (68 %), pseudodiploidie (23 %), hipodiploidie (8 %), trisomie 8 (50 %), duplicare Ph (40 %), izocromozom 17 (25 %), pierderea cromozomului Y. Transformarea blastic poate fi medular sau extramedular cu apariia de tumori localizate (pseudocloroame). Acestea pot avea diverse localizri : vertebral, ganglionar, pleural, cutanat... Transformarea poate fi mieloblastic (60%), lund toate aspectele clinice i biologice de leucemie acut mieloblastic, limfoblastic (25%) cu un prognostic i un rspuns terapeutic mai bun i, mai rar, n leucemie nedifereniat (15%). VII. COMPLICAII Sunt datorate proliferrii leucemice sau tratamentului : - anemie, infecii (rare n faza cronic), - hemoragii (datorate trombopatiei asociate) sau tromboze (priapism), - complicatii ale splenomegaliei - infarct splenic, ruptur splenic, - apariia de adenopatii (prognostic negativ), - complicaii pulmonare - infarct, infecii, - complicaii osoase - dureri, distrucii, hipercalcemie , - complicatii SNC - leucostaz, hemoragii, tromboze, infiltraii subarahnoide, - complicaii metabolice - crize de gut, litiaz urinar. VIII. PROGNOSTICUL Pacienii afectai de LMC nu constituie o populaie omogen, iar durata fazei cronice este foarte variabil de la un pacient la altul. Durata median a fazei cronice este de 5 ani dar ea variaz de la
6

cteva luni pn la 10 ani. Astfel, determinarea factorilor de prognostic n LMC a prezentat ntotdeauna un interes major att pentru a prognoza durata fazei cronice la fiecare caz n parte dar mai ales pentru alegerea strategiei terapeutice. De-a lungul timpului au fost identificai o serie de factori cu valoare prognostic variabil. Avnd n vedere multitudinea acestor factori, Sokal a propus, n urma unor studii multicentrice, o ecuaie ce permite obinerea unui indice de risc relativ. IP Sokal = exp (0.011 (vrsta - 43) + 0 .0345 (splina 7.5 cm) + 0.188 (trombocite/700) 2 - 0.563+ 0.0887 (% blati n snge - 2.1) Indicele mparte bolnavii n : cei cu risc crescut (>1,2), intermediar (0,8-1,2) sau sczut (<0,8). Scorul Sokal rmne scorul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite estimarea medianei de supravieuire pentru fiecare grup de pacieni ca modularea terapiei. IX. TRATAMENTUL Tratamentul eficient al LMC trebuie s realizeze dou obiective principale : o s controleze manifestrile hematologice ale bolii (respectiv s asigure citoreducia pentru a evita complicaiile trombotice care pot rezulta din numrul crescut de neutrofilele circulante) i s previn progresia bolii n faza blastic, prelungind astfel durata de supravieuire. o s obin suprimarea clonei patologice cu Ph+ trebuie s reprezinte obiectivul oricrei strategii terapeutice. Rspunsul terapeutic la pacienii cu LMC se apreciaz la nivel hematologic, citogenetic (definit n funcie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat ntr-un moment oarecare al tratamentului) si molecular dup cum urmeaz : Rspuns hematologic complet = normalizarea hemogramei (GA < 10.000/mmc, Tr < 450.000/mmc, i formula leucocitar corect fr elemente precursoare) i dispariia splenomegaliei. Raspuns hematologic parial = meninerea unor anomalii ale hemogramei cu dispariia splenomegaliei sau normalizarea hemogramei cu persistena splenomegaliei Rspuns citogenetic = o major (complet) = absena Ph1 pe 100 metafaze studiate pe cariotip o parial - dac se regsesc 1 - 34% metafaze pozitive Ph1 o minor daca se regasec 35 - 90 % metafaze anormale Rspunsul molecular major (RMMaj) = scderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu valoarea median pretratament
7

 Rspunsul molecular complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scdere BCR-ABL/BCR cu > 4.5 log 1. Modaliti terapeutice : A. Tratamentul convenional : pn n 1980, Hidroxiureea i Busulfan-ul au fost agenii cei mai eficaci n tratamentul pacienilor cu LMC. Asigurau un bun control al bolii cu toxicitate minim, la un pre sczut. Busulfan (BU) - agent alchilant activ pe celulele stem primitive Hidroxiuree (HU) - antagonist al sintezei de ADN prin inhibarea ribonucleotid reductazei. Ambii ageni antreneaz remisiuni hematologice n 70-80% din cazuri, dar fr rspunsuri citogenetice, astfel nct evoluia general a bolii nu este influenat. Totui, studii comparative asupra celor dou citostatice au evideniat superioritatea hidroxiureei n materie de toleran, toxicitate i, mai ales, durat de supravieuire. B. Grefa de celule sue hematopoietice : Grefa allogenic reprezint la ora actual singura modalitate terapeutic cu potenial curativ al LMC, cu creterea probabilitii de supravieuire la 5 ani de 81%. Rmn doi factori limitativi importani : vrsta pacientului i existena unui donator potenial. - grefonul poate fi reprezentat de mduv, de celule sue hematopoietice recoltate din sngele periferic prin citaferez dup stimulare cu factori de cretere (asigur o reconstituire hematologic mai rapid) sau (mai nou) recoltate din sngele cordonului ombilical. - se prefer grefonul provenit de la o rud compatibil (fratrie) dar n lipsa acestuia, se poate recurge la un donator strin dar compatibil sau o rud parial compatibil. - rezultatele sunt influenate de vrsta pacientului, intervalul de timp de la diagnostic pn la realizarea grefei i tratamentele administrate anterior. - Cele mai bune rezultate se obin la pacienii sub 20 ani, aflai n faza cronic a bolii, n primul an de la diagnostic. - Rezultatele cele mai bune se obin cnd grefa se practic n primul an de la diagnostic. - morbiditatea i mortalitatea legat de gref se datoreaz, n principal, reaciei gref contra gazd, alturi de toxicitatea terapiei de condiionare i de infecii. C. Interferon (IFN) - este utilizat din 1982 n tratamentul LMC: - mecanismul de aciune este incomplet neles. - IFN poate induce remisiune hematologic complet la 5070% din pacienii tratai n prim intenie, iar la 56% dintre ei induce remisiuni citogenetice, din care 1035% remisiuni majore i 1025 % remisiuni complete .

rezultatele sunt superioare cnd debutul tratamentului este precoce, antrennd un rspuns net superior n faza cronic fa de cei aflai n faza accelerat chiar i fa de cei n faza cronic tardiv. - doza optim este de 5 MU/m2/zi. - profilul toxic acut al IFN se caracterizeaz n primul rnd printr-un sindrom pseudogripal febr, frisoane, curbatur, rinoree, astenie major, anorexie. - utilizarea pe o durat mai lung poate antrena toxiciti cronice ca : astenie persistent, scdere n greutate, neurotoxicitate, sindrom depresiv mergnd uneori pn la tendine de suicid (se recomand antidepresivele triciclice), insomnie, alopecie, hipoplazie medular, manifestri de tip colagenotic, anemie sau trombopenie autoimune. - supravegherea rspunsului citogenetic se demareaz la 6 luni de la nceperea tratamentului i se realizeaz la fiecare 3 luni. C. Imatinib - Imatinib este un agent terapeutic avnd ca aciune specific inhibarea tirozin kinazei BCR-ABL, i unii din receptorii tirozin kinaz din subgrupul III (receptorul c-kit, receptorul PDGF (platelet-derived growth factor), i receptorul factorului celulelor stem). - Imatinib acioneaz prin blocarea legrii ATP pe tirozin kinaza BCR-ABL, nhibnd astfel, aciunea enzimei. n absena activitii tirozin kinazice ale BCR-ABL, substratele nu mai pot fi fosforilate cu ntreruperea evenimentelor urmtoare i, deci, a proliferrii aberante. - efecte adverse : mielosupresie (dependent de doz), hepatotoxicitate, edeme (predominant periorbitare), leziuni cutanate (rash maculopapular, rash descuamativ sever), greuri, dureri osoase, articulare, musculare, diaree. - doza recomandat este de 400 mg/zi la pacienii aflai n faza cronic i de 600 - 800 mg/zi la pacienii aflai n faza accelerat sau de transformare blastic. Doza se administreaz ntr-o singur priz, n timpul mesei, asociind ingestia a cel puin 250 ml ap. - reprezint terapia standard, de prim intenie la pacienii cu LGC. D. Noi terapii 1. PEG-interferon este un interferon modificat structural prin introducerea unui copolimer de polietilen glicol ceea ce crete timpul de njumtire seric. Preparatul poate fi administrat sptmnal i nu cotidian, cu toleran superioar. 2. Homoharringtonin - este o substan alkaloid, derivat din Cephalotaxus fortuneii, utilizat pentru prima dat de medicii chinezi. Se utilizeaz n doze de 2,5 mg/m 2/zi n perfuzie continu, timp de 14 zile ca tratament de inducie, apoi 7 zile pe lun. Se 9

utilizeaz singur sau n asociere cu Cytosar. Studiile au artat obinerea a 70 % remisiuni hematologice complete cu 15 % rspunsuri citogenetice majore. Aplicarea a 6 cure urmate de IFN sporete procentajul la 90 i respectiv 65 %. 3. Decitabina DAC sau 5-aza-2-deoxycitidina este un analog de cytidin care exercit un puternic efect hipometilant asupra ADN prin legarea covalent la ADN metiltransferaz. Hipermetilarea ADN la nivelul celulelor tumorale se asociaz cu progresia i agresivitatea acesteia. Hipermetilarea a fost semnalat la peste 50 % din pacienii cu LMC astfel nct DAC poate fi util mai ales n fazele tardive ale bolii. Medicamentul este n studiu. 4. Topotecan, acid trans-retinoic 2. Strategie terapeutic a) Faza cronic La pacienii sub 50 ani se va acorda prioritate allogrefei. La diagnostic se va face tipajul HLA al pacientului i se va demara procesul de cutare al unui donator potenial, n primul rnd n cadrul fratriei iar n cazul lipsei acestuia se va cuta un donator nenrudit. n paralel se poate recurge la recoltarea de celule stem autologe care vor fi conservate pentru o eventual autogref. - La pacienii cu prognostic bun (scor Sokal sczut) se va demara Imatinib in doze de 400 mg/zi p.o. sub supraveghere hematologic i citogenetic n caz de rspuns hematologic complet la trei luni i citogenetic major la 12-18 luni, se continu tratamentul n funcie de tolerana clinic i hematologic pn se observa pierderea rspunsului terapeutic care indic instalarea unei rezistene la Imatinib; n caz de absen a rspunsului hematologic complet la 3 luni sau al celui citogenetic la 6-12 luni sau prezena unui rspuns citogenetic minor la doi ani se consider un eec i trebuie orientat spre terapie de a doua linie noile molecule inhibitoare de tirozin kinaz (Dasatinib, Nilotinib). - La pacienii cu eec i cu donator n fratrie se va recurge la allogref medular. n lipsa unui donator familial se va recurge la un donator nenrudit (n general sub 40 ani). n lipsa acestuia se poate recurge la donator familial parial compatibil sau la autogrefa cu celule recoltate la diagnostic. - La pacienii cu prognostic rezervat (scor Sokal ridicat) i cu donator compatibil se va recurge rapid la grefa medular allogenic. n ateptare se va utiliza, de preferin, tratamentul cu Hidroxiuree. Se poate utiliza tratamentul cu Interferon care va fi oprit cu cel puin trei luni nainte de gref. La pacienii peste 50 ani se acord prioritate tratamentului cu Imatinib reprezint tratamentul de prima linie.
10

b) Faza de accelerare si transformare : grefa medular este unica ans, dar rspunsul este mult inferior celui obinut prin grefele din faza cronic; pentru faza de accelerare se poate aplica schema de asociere a hidroxiureei 50 mg/kg/zi i aracitin 50-200 mg/zi x 6 zile, sau 6mercaptopurin polichimioterapie n funcie de tipul de acutizare vincristina + doxorubicin+dexmetazon n transformrile limfoblastice poate induce o a doua faz cronic la 50% dintre pacieni. aracitina n doze mari + antraciclin/mitoxantron n transformrile mieloblastice poate induce o a doua faz cronic la 20-30% dintre pacieni. utilizarea noilor terapii experimentale, n special Decitabina. Splenectomia are rare indicaii n LMC. Deobicei este indicat n complicaii splenice ca ruptura splenic sau infarctele multiple. Mai poate fi indicat n situaiile de meninere a splenomegaliei n condiiile unui tratament optim, sau suboptim datorit anemiei i/sau trombopeniei. In aceste ultime situaii pot fi ns, eficace, cteva edine de iradiere splenic. Trombocitoza este un factor de prognostic rezervat prin complicaiile trombotice sau hemoragice pe care le antreneaz. Ea poate rspunde la tratamentul de baz, utilizat, sau poate necesita administrarea de thiotepa 75 mg/m2, intravenos, la 2 - 3 sptmni, sau CCNU (Lomustin) n doze de 120 mg (6 cp) o dat la 6 sptmni.

11

POLIGLOBULIA PRIMITIVA (POLICITEMIA RUBRA VERA - PRV) I. GENERALITI Policitemia vera reprezint un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscut, survenit prin implicarea celulei stem pluripotente. Se caracterizeaz prin hiperproducie predominant sau exclusiv de globule roii antrennd o poliglobulie. Proliferarea are caracter monoclonal. Expansiunea precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsec a celulelor i este independent de, sau hipersensibil la controlul exercitat de factorul de cretere, eritropoietina (EPO). Mecanismul de producere rmne necunoscut. La unii pacieni cu eritrocitoz familial au fost implicate mutaii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO. II. EPIDEMIOLOGIE Policitemia vera este o boal rar, mai ales la rasa alb, avnd o prevalen de 0,2-5 cazuri la o populaie de 100.000 persoane. Icidena este foarte sczut n Africa i Asia (2 cazuri la 1 milion de persoane n Japonia). Poate aprea i ca form familial. Boala poate surveni la orice vrst, dar este rar semnalat la copii. Mediana vrstei la debut este n jurul celei de 60 ani. Exist o discret predominan masculin (sex ratio= 1,2). III. FIZIOPATOLOGIE Poliglobulia primitiv este o boala clonal a celulei sue hematopoietice. Principalele anomalii descrise sunt : o hipersensibilitate a progenitorilor hematopoietici la citokine precum EPO, IL3 sau GM-CSF (explicnd creterea lor spontan). un defect al apoptozei acestor progenitori asigurndu-le o supravieuire crescut. Recent, a fost pus n eviden o mutaie la nivelul genei codante a tirozin kinazei JAK2 (V617F) la aproape 100 % din pacienii cu PRV. Aceast mutaie antreneaz o activare spontan a acestei kinaze. Mutaia a fost pus n eviden i la pacienii cu trombocitemie esenial i cei cu fibroz medular i metaplazie mieloid a splinei (splenomegalia mieloid). Aceasta descoperire ar trebui s modifice in scurt timp demersul diagnostic in aceste sdr mieloproliferative. IV. MANIFESTRI CLINICE Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind ntmpltoare. Semnele i simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv n raport cu momentul debutului. Debutul se poate produce i direct, brutal, prin complicaii (tromboze, hemoragii...).

12

Semnele i simptomele se datoreaz hipervscozitii sanguine (datorate poliglobuliei) i/sau complicaiilor din domeniul hemostazei. tegumente i mucoase : eritroz facial cu nuan roie purpurie, predominant la nivelul buzelor, pomeilor, nas, urechi, gt, eritroza mucoaselor, predominant conjunctivale ; echimoze ; tegumente uscate, acnee ; prurit intens, rebel, adesea declanat dup bi calde apare la peste 45 % din pacieni - manifestare rar semnalat n formele secundare . sistem nervos : cefalee, vertije, lipotimii ; acufene, scotoame, amauroz tranzitorie ; paralizii, pareze ; accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie ; tulburri de comportament. splenomegalie (75%) cu sau far hepatomegalie (40%) manifestri cardio-vasculare - HTA moderat, tromboze arteriovenoase manifestri digestive - ulcer gastric sau duodenal, hemoragii, infarct mezenteric, sdr Budd-Chiari. Trebuie remarcate cteva semne negative : absena semnelor de insuficien respiratorie ; absena unei hepatomegalii tumorale ; lojele renale sunt libere ; absena semnelor neurologice de sindrom tumoral de fos posterioar. V. EXAMENE PARACLINICE Hemograma * 3 Hb > 18g/dl, Ht > 55%, GR > 6.000.000/mm , normocromie, normocitoz ; 3 leucocitoz inconstant cu GA > 12.000/mm , cu fosfataza alcalin leucocitar (FAL) crescut, n formul predomin neutrofilele ; prezena unei mielemii, cu creterea eozinofilelor i bazofilelor, sugereaz un sindrom mieloproliferativ ; 3 hiperplachetoz cu Tr > 400.000/mm , uneori pn la 1-3 x106/mm3, cu afectare funcional (scderea adezivitii i agregabilitii) i alungirea timpului de sngerare. Confirmarea poliglobuliei se face prin msurarea masei eritrocitare totale (volumul eritrocitar total). Mielograma - arat o mduv de aspect normal, bogat n megacariocite. Nu este necesar pentru diagnostic. Biopsia medular
13

Permite evaluarea celularitii medulare, analiza cantitativ i calitativ a fiecrei linii mieloide i studiul reelei reticulinice. n 90% din cazuri, biopsia medular va confirma diagnosticul aratnd o mduv bogat, hiperplazic (cu celularitate 60100%), cu dispariia spaiilor grsoase, hiperplazia celor trei linii, cu predominana liniilor eritroblastic i megakariocitar cu semne de dismegakariopoiez, hiperplazie granulocitar, accentuarea tramei de reticulin i absena depozitelor de fier. n poliglobulia secundar, mduva are aspect hipercelular, reactiv. Examenul repetitiv al mduvei poate fi util pentru a surprinde precoce, evoluia spre mielofibroz. Biochimic VSH = 0 sau mult sczut creterea concentraiei plasmatice a vitaminei B12 i a transcobalaminei hiperuricemie hemostaz perturbat cu alungirea timpului de sngerare i scderea agregabilitii plachetare. pseudo-hiperpotasemie datorat eliberrii de potasiu din trombocite n cursul coagulrii in vitro la pacienii cu trombocitoz. Pentru eliminarea sau diferenierea de o poliglobulie secundar trebuie realizate cteva investigaii suplimentare : gazele n sngele arterial, cu o presiune a oxigenului (PaO2) peste 65 mmHg, i o saturaie n oxigen (SaO2) peste 92% determinarea afinitii hemoglobinei pentru oxigen (P50 presiunea oxigenului la care hemoglobina devine saturat 50 % ) la pacienii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescut pentru oxigen, P50 este sczut (mai puin de 20 mmHg fa de un normal de 27,5 mmHg). Este sczut i n carboxihemoglobin dar este normal n PV dozarea fosfatazei alcaline leucocitare (FAL) FAL este o enzim prezent n granulaiile secundare ale neutrofilelor. Este crescut n peste 70 % din cazurile de PV, permind diferenierea de o LMC ; echografie +/- scanner hepatic pentru depistarea unui eventual hemangiom sau tumor hepatic ; ecogafie renal, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale ; scanner cerebral (eventual) pentru evidenierea unei eventuale tumore cerebeloase ; dozajul eritropoietinei serice i urinare - este crescut la cei cu forme secundare i sczut la cei cu form primitiv culturi celulare de progenitori eritroblastici (BFU-E) - la pacienii cu poliglobulie primitiv progenitorii cresc n cultur fr a necesita adugarea de eritropoietin n mediul de cultur (proliferare autonom).

14

Citogenetica examenul citogenetic al pacienilor cu PV evideniaz anomalii cromozomiale clonale la peste 30 % din pacienii netratai i la peste 50 % din cei tratai. Anomaliile pot fi prezente la debut sau pot apare n evoluie. Anomaliile cele mai frecvent semnalate sunt deleiile braului lung al crs 5(5q-), ale braului lung al crs 20(20q-), trisomia 8, trisomia 9. Cromozomul Philadelphia nu este prezent.

VI. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL 1. Poliglobuliile false Sunt datorate creterii hematocritului si/sau numrului de hematii fr o cretere a masei globulare totale. Pseudo-poliglobulii n talassemiile minore : numrul de eritrocite crescut. microcitoz i hipocromie. diagnostic : electroforeza Hb n beta-talassemiile heterozigote. adevratul diagnostic diferenial este o poliglobulie adevarat complicata cu hemoragii cronice antrennd microcitoz prin carena marial. Hemoconcentraia : Proteinemie i albuminemie crescute. 2. Poliglobuliile secundare Se datoreaza unui exces in productia de EPO fie adaptata (raspuns fiziologic la o hipoxie tisulara), fie neadaptata. a) Poliglobulii secundare unei hipersecreii adaptate de EPO Insuficiena respiratorie cronic (SaO2<92 %). * Tabagism. * BPOC. * Fibroze pulmonare, pneumopatii restrictive. * Sindrom Pickwick cu apnee de somn. Tabagism. Cardiopatii congenitale : shunt dreapta-stnga (i alte shunturi arterio-venoase). Sejur prelungit la altitudine (peste 2000 m). Intoxicaie cu monoxid de carbon (HbCO > 5 %). Afinitate crescut a Hb pentru oxigen : * Hemoglobine anormale (P50 crescut). * Deficit in 2,3-DPG (2,3-DPG diminu fiziologic afinitatea Hb pentru O2). * Methemoglobinemie congenitala sau secundara. b) Poliglobulii secundare unei sereii neadaptate de EPO Patologii tumorale : * Carcinom hepatocelular (post-ciroza). * Cancer renal, polikistoza renala. * Hemangioblastom cerebelos. * Cancer ovarian, kist ovarian. * Fibrom uterin.
15

* Alte carcinoame : stomac, bronsic, prostatic. Patologie renal netumoral : * Stenoza arterei renale. * Hidronefroza. Alte cauze mai rare : * Endocrinopatii : Sdr Cushing, feocromocitom, adenom Conn. * Mixom auricular. * Administrarea de androgeni. Tabelul I
ERITROCITOZ| Ht> 51%(B)/> 48%(F)

ABSOLUT| Masa eritrocitar\

crescut\

RELATIV| Volumul plasmatic

sc\ zut

SECUNDAR| Secre]ie crescut\ EPO

PRIMITIV| Secre]ie sc\ zut\ EPO

Dezhidratare

Idiopatic

POLICITEMIA RUBRA VERA

POLICITEM IA PRIMAR| CONGENITAL|

Secre]ie fiziologic\

Secre]ie patologic\

Altitudine > 2000 m

Boli pulmonare

Boli cardiovasculare

Tabagism

Tumori CONGENITALE

Boli renale

Boli endocrinologice

Hb cu afinitate crescut\ pt O2 Met-Hb Deficit 2,3-DPG

Renale Hepatom Hemangiom cerrebelos Uterin Ovariene

Hidronefroz\ Chisturi Sdr Bartter Stenoz\ a renal\

Feocromocit om Cushing

VII. DIAGNOSTICUL POZITIV Se deruleaz n trei etape : 1. Diagnostic de poliglobulie adevarat Diagnosticul se bazeaza pe masurarea izotopic a volumului globular total (VGT) reinjectarea de hematii autologe marcate cu 51Cr. crescut dac >125 % faa de media teoretica (funcie de vrst, greutate, nalime).
16

 anterior > 36 ml/kg la brbat i > 32 ml/kg la femeie. Acest examen este adesea cuplat cu msurarea izotopic a volumului plasmatic : Injectarea de albumin marcat. Permite detectarea unei eventuale hemoconcentraii, cauza de cretere a Ht. Masurarea VGT este considerat inutila dac creterea Ht este major : Ht > 60 % la barbai Ht > 56 % la femei. 2. Eliminarea cauzelor de poliglobulie secundar se refer doar la cauzele principale: Examen clinic : * Insuficiena respiratorie : polipnee, cianoz, hipocratism digital. * Auscultaie : suflu cardiac, suflu arterial renal. * sindrom tumoral abdominal (hepatic, renal, ovarian, uterin). * Sindrom cerebelos (hemangioblastome). Radiografie torace. Echografie abdominal (hepatic, renal i pelvin la femeie). Gazometrie arterial cu msurare HbCO : * o etiologie respiratorie este eliminata daca SaO2 92 %. 3. Confirmare sindrom mieloproliferativ Splenomegalie clinic, echografic sau izotopic. Creterea celorlalte dou linii sanguine: leucocitoza cu neutrofilie, un grad de mielemie > 10.000/mm3. trombocitoza > 400.000/mm3. In caz de dubiu diagnostic : Dozarea nivelului seric al EPO. Dac este sczut este n favoarea unei poliglobulii primitive, dar nivelul poate fi i normal. Realizarea sistematic depinde de dotarea laboratorului. Cutarea creterii spontane a progenitorilor eritrocitari n culturi celulare (BFU-E, CFU-E). Biopsie osteo-medular : Non sistematic. Mduva bogat cu hiperplazia celor 3 linii, predominant pe cea eritrocitar. Dispariia spaiilor grsoase. Absena mielofibrozei. Examene ce nu sunt solicitate in practica curent : Cariotip medular (argument de clonalitate) : puin rentabil (n jur de 30% anomalii). Dozare fosfataza alcalin leucocitar i nivelul vit B12 abandonate dei sunt cresute ambele. Semnele i simptomele sunt multiple dar nepatognomonice astfel nct n practic, diagnosticul se face pe baza asocierii unor criterii stabilite de OMS : criterii A
17

A1 Masa eritrocitara crescuta (cu >25% peste valoarea median) sau Hb >18.5 g/dl la brbai sau >16.5 g/dl la femei o A2 Absena oricrei cause de eritrocitoz secundar, inclusiv absena eritrocitozei familiale, i nici o cretere a eritropoietinei (Epo) datorit hipoxiei (pAO2<92%), afinitii crescute a Hb pentru oxigen, anomalii ale receptorului pentru Epo, sau produciei crescute de Epo de ctre o tumor o A3 - Splenomegalie o A4 Anomalii genetice clonale, altele dect cromozomul Ph sau gena de fuziune BCR/ABL n celulele medulare o A5 Formarea spontan de colonii eritrocitare in vitro criterii B 3 o B1 Trombocitoz > 400.000/mm i leucocitoz > 3 12.000/mm o B3 Biopsia medular artnd panmieloz cu predominana proliferrii eritrocitare i megacariocitare o B4 Nivel sczut al eritropoietinei serice Diagnosticul este stabilit prin prezena criteriilor A1 i A2 mpreun cu oricare alt criteriu A sau cu dou din criteriile B.
o

VIII. EVOLUIE {I COMPLICAII n absena tratamentului, decesul survine, n medie, dup 18 luni de evoluie. Decesul survine, n majoritatea cazurilor, de cauz vascular. Sub tratament evoluia se poate prelungi pn la 12-14 ani. Complicaii vasculare tromboze i tromboembolism survin la 15 60 % din cazuri i reprezint principala cauz de deces (la 10 40 % dintre ei). Sunt favorizate de vscozitatea sanguin (exist o corelaie ntre valoarea hematocritului i riscul trombotic), hiperleucocitoz i hiperplachetoz. Trombozele pot fi venoase sau arteriale. Mai frecvent survin : tromboza cerebral, coronarian, pulmonar, mezenteric, tromboze arteriale ale membrelor, embolii pulmonare. Factorii de risc pentru tromboze sunt reprezentai de vrsta peste 70 ani, antecedente trombotice, bolile vasculare, flebotomiile repetate. Astfel, la pacienii asimptomatici asociind factori de risc vascular i sistematic la cei peste 70 ani trebuie explorate vasele principale pentru a preveni accidentele tombotice. hemoragii survin la 20 35 % din cazuri i sunt cauz de deces la 10 25 % din pacieni. Sunt favorizate de trombopatie i de dilataia vascular antrenat de poliglobulie. Riscul de sngerare este proporional cu gradul trombocitozei, alterarea funciei plachetare, timpul de sngerare. Tratamentul antiagregant plachetar la pacienii cu trombocitoz poate crete riscul hemoragic.
18

factori de risc : vrsta peste 70 ani, antecedente vasculare, tratamentul prin sngerri. Complicaii hematologice : evoluia spre mielofibroz cu metaplazie mieloid hepatosplenic. Este semnalat la 3 10 % din pacieni. Survine dup 8-10 ani de evoluie. Apariia este mai precoce la cei tratai de fond, prin sngerri. Se manifest prin creterea volumului splinei, evoluie spre anemie cu eritrocite deformate (hematii n lacrim - dacriocite), mielemie i eritroblati n sngele periferic. La biopsia medular se evideniaz o fibroz colagenic intens, mutilant. Ulterior poate evolua spre leucemie acut. Durata median de supravieuire dup instalare, este de 2 ani. transformare n leucemie acut. Survine n 15-20% din cazuri, fie direct, fie precedat de osteomielofibroz (50% din cazuri). Transformarea este favorizat de tratamentul chimioterapic (fosfor radioactiv, busulfan, clorambucil). n majoritatea cazurilor, se transform n leucemii mieloblastice, mai rar n leucemii limfoblastice, mielodisplazii sau leucemie mielo-monocitar cronic. alte neoplazii pacienii tratai cu Clorambucil sau fosfor radioactiv au o inciden crescut a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale. Ulcerul peptic frecvena bolii ulceroase este de 3 5 ori mai mare dect n populaia general. Sindromul Budd-Chiari apare la pacienii cu boli mieloproliferative, mai frecvent la sexul feminin. Se datoreaz trombozelor cu obstrucie venoas n teritoriul venei cave inferioare i a venei porte antrennd ascit, hepatosplenomegalie, dureri abdominale, hemoragii digestive superioare. Aproape 20% dintre pacieni pot fi asimptomatici. Diagnosticul se stabilete prin examene echografice, CT, RMN i/sau angiografie. Rezolvarea poate fi chirurgical - unturi sau transplant hepatic.

IX. TRATAMENT Evoluia bolii, n absena tratamentului este spre deces ntr-un interval relativ scurt. Astfel, 50% dintre pacienii netratai, decedeaz n primele 18 luni de la primul simptom. Principala cauz este tromboza. Dintre pacienii tratai exclusiv prin flebotomii, 50% decedeaz n primii 3,5 ani, iar dintre cei tratai cu citostatice vor deceda n intervalul ntre 7 i 13 ani. Scopul tratamentului n policitemia vera este de a controla numrul de celule circulante, minimaliza riscul complicaiilor legate de numrul crescut de celule, respectiv tromboza, de a diminua organomegalia simptomatic, de a controla pruritul. Tratamentul mielosupresor pare cel mai efectiv. a) Metodele terapeutice : 1. Flebotomii (Singerri)
19

permit reducerea rapid a hipervolemiei i hipervscozitii sanguine, astfel constituie tratamentul de urgen al situaiilor amenintoare. - induc hiposideremie cu diminuarea secundar a sintezei de hemoglobin i deci, a masei globulare totale. - avantaje : uor de practicat, nu necesit tehnic sau instrumentar sofisticat putndu-se utiliza rapid i oriunde, nu favorizeaz evoluia spre leucemii acute. - dezavantaje : necesit deplasri repetate din partea bolnavului, nu controleaz leucocitoza i nici hiperplachetoza, hiposideremia secundar determin astenie i stimularea formrii de trombocite (cu creterea riscului trombotic), favorizeaz evoluia spre osteomielofibroz. - tratamentul de atac se face cu sngerri de 300-400 ml la dou zile interval pn la normalizarea hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de valoarea Ht (n general la 2-3 luni). - la persoanele n vrst sau la cei cu afeciuni vasculare, la care sngerarea ar putea antrena un dezechilibru volemic, dup sngerare se perfuzeaz un volum corespunztor de plasm sau o soluie macromolecular (Dextran) pentru reechilibrare. 2. Fosfor radioactiv (P32) - dup injectare el se concentreaz n esutul hematopoietic, ficat, splin i acioneaz local. Se ncorporeaz n celulele care se divid activ, iar pe unele dintre ele, le iradiaz letal. - Efect ntrziat asupra poliglobuliei : la 1 - 2 luni, eficacitate prelungit pe mai muli ani. - se administreaz 0,1 mCi/kg sau 2-3 mCi/m 2 n doz unic. Dac rspunsul este insuficient, la trei luni se mai poate administra o doz de 1 - 4 mCi. - este un produs uor de manevrat, cu toleran bun ce nu necesit o supraveghere strict dar favorizeaz evoluia spre o leucemie acut la 15% din cei tratai. - n prezent indicaiile acestui tip de tratament rmn cazurile de : - pacieni la care hidroxiureea este ru tolerat sau ineficient - pacieni care refuz supravegherea strict sau s urmeze un tratament n mod regulat - pacieni n vrst, cu factori de risc trombotic. 3. Chimioterapie Hidoxiuree : antimetabolit care inhib proliferarea celular prin scderea sintezei de ADN datorit inhibiiei ribonucleotid difosfat reductazei. drogul mielosupresiv cel mai folosit la pacienii cu policitemia vera.

20

 Se administreaz n doze de 1-2 g/zi sau 14-20 mg/kg/zi sub contol periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele trei linii mai ales pe trombocite, i este indicat n cazurile cu trombocitoz. Pipobroman (Vericyte) agent alkilant, derivat de piperazin, eficace n tratamentul poliglobuliei. se administreaz n doze de 1 mg/kg/zi apoi ntreinere cu 0,1-0,2 mg/kg/zi. ca i hidroxiureea, determin tulburri digestive, leuco i trombopenie. Anagrelid derivat de quinazolin creat iniial ca inhibitor al funciei plachetare. Administrat n doze de 0,5-1 mg x 4/zi, per os antreneaz scderea trombocitelor sub 600.000/mm3 n 2-4 sptmni la peste 90% de pacieni. Nu afecteaz linia granulocitar. Ca efecte secundare se semnaleaz edeme, vazodilataie, insuficien renal, insuficien cardiac manifest. 4. Interferon este utilizat datorit activitii sale mielosupresive i datorit capacitii de a antagoniza aciunea a factorului de cretere plachetar produs de megakariocite cu rol de a stimula proliferarea fibroblatilor. Se recomand iniierea unui tratament cu doze de 3MUI x 3/sptmn pentru a scdea dozele din al doilea an de utilizare (1-2MUI x 3/sptmn). Noi studii sunt necesare pentru aprecierea eficacitii pe termen lung. b) Tratament complementar n caz prurit se ncearc, cu rezultate variabile : ciproheptadina, colestiramina, cimetidina n caz de deficit marial : se recomand tratamentul cu fier. S-a observat faptul c eritrocitele microcitare posed o vscozitate intrinsec mai mare la oricare nivel al hematocritului, putnd favoriza complicaiile. Astfel se recomand evitarea microcitozelor severe prin sngerri multiple. Atunci cnd CHEM este sub 22 pg se recomand aportul medicamentos de fier, prudent, sub monitorizarea Hb i Ht. n caz hiperuricemie sau crize de gut : allopurinol : 200-300 mg/zi. n caz de splenomegalie masiv se poate ncerca administrarea de androgeni sau citostatice. Hydrea sau IFN pot antrena diminuarea splinei. Iradierea splenic n doze mici poate fi eficace. S-a ncercat splenectomia dar s-a observat, adesea, o evoluie spre

21

hepatomegalie compensatorie progresiv i chiar transformarea n leucemie acut. TROMBOCITEMIA ESENIAL (TE) I. GENERALITI Trombocitemia esenial este o proliferare monoclonal a celulei sue hematopoietice caracterizat printr-o proliferare anormal a megakariocitelor cu meninerea crescut a numrului de trombocite n sngele periferic, adesea peste 600.000/mm 3. Boala aparine grupului de sindroame mieloproliferative. Manifestrile clinice majore sunt diateza hemoragic i/sau tromboembolic. II. EPIDEMIOLOGIE Boala este rar. Incidena pe sexe este similar. Unele studii au raportat o oarecare preponderen feminin (sex raio = 1 2/1). Mediana vrstei la diagnostic este situat n jurul a 60 ani. Sub 20% din pacieni au sub 40 ani. Rar, a fost semnalat la tineri i doar excepional la copii. Au fost semnalate cteva cazuri familiale. III. FIZIOPATOLOGIE Supravieuirea plachetar n TE este normal. Megakariocitele medulare cresc producia trombocitar antrennd trombocitoza. Cauza acestei producii crescute rmne neclar totui, se poate pune pe seama o unei producii autonome, o unei creteri a sensibilitii la citochine (ex IL-3), scderea inhibiiei de ctre factorii inhibitori ai produciei trombocitare (ex TGF-beta), sau o defecte n celulele accesorii din micromediul medular. Precursorii megakariocitari medulari de la pacienii cu TE formeaz colonii n absena trombopoietinei (Tpo) exogene. Pacienii cu TE au un nivel normal sau chiar sczut al Tpo plasmatice. Mutaiile prezente n gena codant pentru tirozin kinaza JAK2 activeaz posibil receptorul pentru trombopoietin n mod permanent, dar acest fenomen poate aparea chiar nainte ca mutaia s devin detectabil, iar mutaia JAK-2 este detectat numai la 50% dintre pacieni. Mecanismul prin care trombocitemia produce hemoragii sau tromboze nu este bine caracterizat. IV. MANIFESTRI CLINICE Aproximativ 2535% din cazuri sunt asimptomatice. Boala este uneori descoperit n mod fortuit sau cu ocazia explorrii unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea, ns, diagnosticul este
22

ocazionat de apariia unor simtome vasomotorii sau unor manifestri hemoragice sau trombotice. Simptome neurologice Cefaleea - este simptomul cel mai frecvent. Ocluzii ale microvascularizaiei de la degetele de la picioare antreneaz dureri ale degetelor, gangrene sau eritromelalgie (caracterizata prin dureri sub forma de arsur i edem congestiv ale extremitatilor. Durerea crete cu expunerea la caldur i se calmeaz la rece o singur doza de aspirin poate asigura calmarea pe mai multe zile. Pacienii acuz i parestezii, atacuri ischemice tramzitorii. Alte manifestri neurologice intermitente sunt semnalate:

Nelinite, dizartrie, disfonie, vertije, ameeli, migrene,

sincope, scotoame, crize lipotimice Manifestrile hemoragice apar la peste 30% dintre pacieni, nc de la diagnostic. pot fi provocate de traumatisme minore, sau survin n mod spontan. pe primul plan se afl hemoragiile cutaneo-mucoase cu epistaxis, gingivoragii, hematurii, metroragii, echimoze sau hematoame subcutanate. relativ frecvent, se produc hemoragii digestive - gastrice sau intestinale, fr leziune subjacent evident, antrennd o anemie hipocrom, feripriv. sunt mai frecvente la pacienii cu un numr de trombocite ce depete 1.500.000/mm3. Manifestrile trombotice sunt prezente n momentul diagnosticului la 20-45% dintre pacieni. reprezint o manifestare predominant a bolii i sunt mult mai frecvente dect manifestrile hemoragice. sunt mai frecvente la persoanele n vrst comparativ cu cele tinere, pentru aceeai cifr plachetar. Trombozele arteriale (prezente la 30% din pacieni, la diagnostic) - la nivelul arterelor mici cu ocluzii manifestate prin ischemia degetelor mergnd pn la necroze, sau accidente ischemice cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot atinge i trunchiuri arteriale mai mari ca arterele axilare, carotidiene, sau ale membrelor inferioare (claudicaie intermitent). Tromboza arterelor coronariene determin apariia crizelor anginoase pn la infarct miocardic. Trombozele venoase (prezente la 6% din pacieni, la diagnostic) intereseaz att venele superficiale ct i cele profunde. Ele implic predominant venele membrelor dar pot avea i localizri mai puin obinuite (care pot atrage
23

atenia asupra unei posibile patologii mieloproliferative) ca : vena splenic, vena port, venele hepatice, mezenterice (dureri abdominale), renale. Avorturile spontane se asociaz relativ frecvent cu trombocitemia esenial. Cauza o reprezint insuficiena placentar datorat trombozei vaselor placentare. Eritromelalgia reprezint un semn aproape patognomonic dar survine i la pacienii cu poliglobulie primitiv care asociaz trombocitoz important. Debuteaz la extremitatea distal a membrelor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri i senzaie de arsur la nivelul picioarelor care devin congestive. Fenomenele sunt uneori extrem de dureroase. Pot fi declanate de efort fizic susinut sau de cldur. Unii din pacieni (35 40%) pot prezenta manifestri vasomotorii ca : cefalee, ameeli, sincope, dureri toracice atipice, parestezii ale extremitilor, tulburri de vedere, livedo reticularis. Splenomegalia este prezent la 80 % din pacieni. La 50 % din pacieni examenul clinic relev o splenomegalie moderat, ce nu depete 4 cm sub rebordul costal. La restul, splenomegalia este evideniabil doar echografic. La unii din pacieni este prezent o atrofie splenic datorat unor infarcte repetate. Hepatomegalia este prezent doar la 15% dintre pacieni. Hipertensiunea este depistat la aproximativ 30% din cazuri.

IV. INVESTIGAII PARACLINICE Hemograma evideniaz : trombocitoz cu un numr de trombocite constant peste 400.000/mm3, dar adesea depind 1.000.000/mm 3, atingnd 2-5 milioane, i chiar 10 milioane/mm3. Pe frotiu se evideniaz o intens anizocitoz i anizocromie trombocitar, cu trombocite cu talie mare, cu anomalii de form i structur, cu tendina de agregare n grmezi. Uneori se evideniaz micromegakariocite i fragmente megakariocitare n sngele periferic. anemia este adesea prezent, de tip hipocrom, feripriv, prin hemoragiile repetate. La 30% din cazuri se evideniaz o cretere a numrului de eritrocite. n caz de atrofie splenic se evideniaz corpi Howell-Jolly i hematii n int. hiperleucocitoz moderat de 15.00040.000/mm 3 este adesea semnalat. n formul se evideniaz o neutrofilie cu deviere la stnga, cu prezena de metamielocite i nesegmentate. Adesea sunt prezente o eozinofilie discret i o bazofilie. Examenul mduvei osoase (mielogram i biopsie medular) evideniaz o mduv normoplazic sau, adesea, hiperplazic, uneori cu discret fibroz reticulinic. La nivel medular exist o
24

hiperplazie marcat a populaiei megakariocitare cu aspect distrofic , talie mare, segmentare nuclear (semn de hiperploidie), cu dispunerea n grmezi sau pnze. Se remarc i o hiperplazie a precursorilor leucocitari i eritrocitari. Examenul cariotipului medular nu evideniaz, n general, anomalii. Ocazional, la mai puin de 5% pacieni se evideniaza anomalii de tipul 20q- sau 21q-. Cromozomul Philadelphia este absent. Biologie moleculara : mutaia JAK2 V617F este prezent la 50% din pacienii cu TE. Pacienii cu mutatia V617F prezint multiple trsturi asemntoare cu PRV, cu niveluri mai crescute ale Hb, PN, eritropoiez i granulopoieza medulare crescute, o inciden mai mare a trombozelor venoase i o inciden crescut a transformrii n policitemie. Studiul funciilor plachetare evideniaz anomalii : hipoadezivitate i hipoagregabilitate plachetar, ceea ce explic apariia fenomenelor hemoragice. Pentru pacienii care asociaz manifestri trombotice s-a pus n eviden o hiperactivitate trombocitar cu o cretere a interaciunii trombocit-endoteliu ca i creteri ale concentraiilor serice ale factorului 4 trombocitar i ale beta-trombomodulinii. Alte analize: - creterea vitaminei B12 serice - hiperuricemie i hiperlizozemie - creterea nivelului seric al fosfatazei acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor. V. DIAGNOSTICUL POZITIV Diagnosticul pozitiv al trombocitemie eseniale impune, n primul rnd eliminarea altor boli mieloproliferative asociate cu grade variabile de trombocitoz, i a tuturor situaiilor asociate cu o trombocitoz reactiv (anemie feripriv, asplenism funcional sau chirurgical, metastaze, traumatisme, hemolize, procese infecioase i inflamatorii). n absena unor cauze evidente de trombocitoz reactiv, se vor determina factorii de faz acut : proteina C reactiv, fibrinogenul, VSH. Creterea lor ar putea fi semnul unui proces inflamator ocult, cauz de trombocitoz reactiv. Criterii de diagnostic pozitiv Trombocite > 600 000/mm3 persistent Absena oricrui argument n favoarea unei cauze de trombocitoz reacional Masa eritrocitat total normal sau Ht < 40% Depozite medulare de fier normale sau feritina seric normal sau VEM normal Absena cromozomului Philadelphia sau a genei BCR-ABL

25

 Absena unei fibroze medulare semnificative (<33% din maduva

in absenta splenomegaliei si leucoeritroblastoza).

Absenta de anomalii morfologice sau citogenetice de SMD Criterii suplimentare

Splenomegalie Formarea spontan de colonii megakariocitare in vitro. VI. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL Criteriile de diagnostic pozitiv ale trombocitemiei eseniale, cu excepia numrului de trombocite n sngele periferic peste 600.000/mm3, sunt criterii negative ce impun excluderea altor contexte ce asociaz trombocitoz, respectiv sindroamele mieloproliferative cu component trombocitar, i trombocitozele reactive (vezi tabelul). Tabelul I CAUZELE TROMBOCITOZELOR Trombocitoza fiziologic - eforturi fizice, natere, administrarea de epinefrin Boli ale sistemului hematopoietic sindroame mieloproliferative - trombocitemia, policitemia vera, leucemia mieloid cronic, osteomielofibroza regenerare sanguin accelerat - posthemoragic, n anemii hemolitice efect de rebound - faza recuperatorie dup trombocitopenie sau inhibiie medular diverse - anemia feripriv, alte anemii cronice, mielom multiplu Stri de asplenism - postsplenectomie, agenie splenic, atrofie splenic, tromboza de ven splenic ; Boli inflamatorii i infecioase infecii acute infecii cronice - osteomielita, tuberculoza colita ulcerativ, sprue, enterita regional, periarterita nodoas, artrita reumatoid, reumaism articular acut sarcoidoza, ciroza hepatic, granulomatoza Wegener Neoplasme* - carcinoame, boala Hodgkin, limfoame Diverse - dup traumatisme i intervenii chirurgicale, osteoporoz, sindrom nefrotic, alte boli renale cronice, chisturi renale, boala Cushing, tratament cu vincristin vinblastin * n prezena unei trombocitoze fr explicaie etiologic trebuie suspicionat i investigat un eventual neoplasm. Dup Thomas Bithell
26

Tabelul II : Criterii de difereniere ntre TE i TR CRITERII TROMBOCITEMIA TROBOCITOZE ESENIAL (TE) REACTIVE (TR) Criterii trombokinetice Masa Mult crescut Uor crescut megakariocitar total numrul de Crescut Crescut Sczut Crescut Crescut

megakariocite volumul Crescut megakariociar Turnover-ul plachetar Crescut Masa plachetar Crescut

total Durata de via Normal sau uor Normal plachetar sczut Criterii clinice i biologice Hemoragii i Frecvente Rare tromboembolii Durata Persistent Adesea tranzitorie Splenomegalie Prezent (>80%) Absent Trombocite Deobicei > Deobicei 3 1.000.000/mm 1.000.000/mm3 Timpul de sngerare Adesea prelungit Normal Morfologie i funcie Adesea alterate Deobicei normale Tr Leucocite Crescute (>90%) Deobicei normale

<

VII. EVOLUIE Evoluia bolii este adesea cronic, cu incidente vasculare, ntretind perioade de laten cu durat variabil, n ciuda faptului c numrul de trombocite rmne crescut. Durata de suparvieuire este variabil, putnd ajunge pn la 15-20 ani. Riscul vital se datoreaz complicaiilor survenite n evoluie. Complicaiile pot fi vasculare sau hematologice. Complicaiile vasculare se manifest prin accidente trombotice i/sau hemoagice. Accidentele hemoragice apar mai frecvent cnd trombocitele cresc peste 1.000.000/mm 3. Riscul morbiditii i mortalitii prin accidente vasculare crete cu vrsta, fiind major la cei peste 60 ani. Complicaiile hematologice. Datorit evoluiei ndelungate a bolii exist timpul necesar emergenei altor proliferri
27

hematologice. Astfel unii pacieni dezvolt n timp o poliglobulie primitiv, ceea ce demonstreaz suprapunerea sindroamelor mieloproliferative. Complicaia tardiv major este evoluia spre mielofibroz (5%), spre leucemie granulocitar cronic (3-4%) sau, mai rar, spre leucemii acute. VIII. PROGNOSTIC Analiza seriilor de pacieni cu trombocitemie esenial a permis depistarea unor factori prognostic pentru evoluia spre complicaii hemoragice sau trombotice. Astfel vrsta peste 60 ani ct i antecedentele trombotice, asociate cu factori de risc cardio-vasculari cresc riscul unor complicaii trombotice. Trombocitozele extreme (peste 1 2 milioane/mm3) se asociaz cu un risc hemoragic crescut. Prezena acestor factori a permis stratificarea pacienilor n funcie de risc i astfel adaptarea terapie. Tabelul III : Grupele de risc n TE GRUPA DE CRITERII RISC - vrsta sub 60 ani i - absena antecedentelor trombotice i Sczut - trombocite sub 1.500.000/mm3 absena factorilor de risc cardiovasculari (fumat, obezitate, HTA) Crescut - vrsta peste 60 ani - prezena antecedentelor trombotice Intermediar - nici cu risc sczut, nici cu risc crescut IX. TRATAMENT a) Modaliti terapeutice Tratamentul de baz al bolii urmrete scderea produciei trombocitare cu sderea numrului de trombocite n sngele periferic pentru prevenirea sau rezolvarea accidentelor vasculare. Pentru atingerea acestui scop posibilitile terapeutice sunt : Trobocitafereza realizat cu ajutorul separatoarelor de celule poate fi utilizat n situaiile de urgen pentru scderea rapid a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, ns soluia este paliativ i temporar (ore-zile). Fosforul radioactiv (P32) este un radionuclid care emite particule-beta cu efect mielosupresiv. Afecteaz toate liniile celulare. Administrat n doze de 0,5 - 1 mCi/10 kg poate scdea trombocitele ctre valori normale n 1-2 luni, pentru o durat variabil de luni - ani. Doza se poate repeta, eventual, la 36 luni. Ca efecte secundare, antreneaz citopenii uoare tranzitorii. n sub 10% din cazuri poate antrena pancitopenii prelungite, predominant la vrstnici. Este rezervat pentru persoanele n vrst.
28

 Hidroxiuree (antimetabolit, inhibitor de ribonucleotid reductaz) reprezint la ora actual tratamentul de prim intenie, de elecie. Este mai uor de manipulat, cu risc aplaziant mai redus, ca i risc mutagen mai mic dect pentru agenii alkilani. Se administreaz iniial n doze de 1.000-1.500 mg/zi mai multe sptmni cu scdere ulterioar a dozelor n funcie de hemogram. Are un efect rapid, n cteva zile. Este drogul cel mai utilizat. Pipobroman (Virecyt) este eficace n trombocitemia esenial, administrat de n prim intenie sau la cei cu rezisten primar sau secundar la Hidroxiuree. Doza de atac este de 1,25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi). Anagrelid este o imidazoquinazolin care interfereaz cu diferenierea terminal a megakariocitelor. Afectaz predominant producia plachetar conducnd la scderea dimensiunilor i a anomaliilor morfolgice ale trombocitelor. Se administreaz oral. Se demareaz cu doze de 0,5 - 1 mg de 3 4 ori pe zi. Efectele adverse principale sunt : palpitaii, tahicardie (efect vasodilatator i inotrop pozitiv), cefalee, greuri, vrsturi, diaree. Interferon alfa are un efect mielosupresiv, afectnd toate liniile celulare. Se administreaz n doze de 35 MUI de 3 5 ori pe sptmn. Efectul se instaleaz n 2 6 luni. Aproximativ 80% din cei tratai pot instala o remisiune care rmne stabil doar la 10% dup ntreruperea tratamentului. Costul e prea mare i efectele secundare sunt prea importante. Totui, IFN poate fi util n tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate n antecedente. n cazul n care exist sideropenie, se impune corectarea acesteia ceea ce poate antrena o scdere a trombocitelor. Utilizarea Aspirinei ca antiagregant plachetar este larg acceptat, cu indicaie pentru pacienii cu tulburri n microcirculaie (eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare) n timpul sarcinii, ca i la cei cu antecedente de tromboze arteriale. Se utilizeaz doze de 100-300 mg/zi n absena contraindicaiilor i aprecierea riscului hemoragic. Pentru fiecare pacient va fi apreciat riscul trombotic i cel hemoragic. Utilizarea asociat sau izolat a altor antiagregante plachetare nu pare a ameliora efectul. b) Strategia terapeutic Strategia terapeutic trebuie s in seama de doi factori principali: urgena tratamentului i vrsta pacientului. Avnd n vedere c pentru mare parte dintre pacieni sperana de via este similar cu a populaiei generale, trebuie s se in cont de gradul de risc nainte de a demara un tratament mielosupresor i s se cntreasc beneficiul terapeutic n raport cu toxicitatea sa. Pentru pacienii cu risc sczut se prefer abinerea de la tratament i supraveghere. n accidentele hemoragice se impune : - oprirea oricrui tratament anti-agregant plachetar ;
29

- transfuzia de concentrate plachetare normale, n ciuda numrului mare de trombocite circulante. - reducerea numrului de trombocite prin trombocitaferez ; - administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina scderea rapid a trombocitelor, n 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaz sub monitorizarea hemogramei. n accidentele ischemice/trombotice : - utilizarea de antiagregani plachetari, dup excluderea unui accident hemoragic. Aspirina n doze de 300 mg/zi reprezint alegerea optim : - n cazul celor cu tromboz clar, se recomand utilizarea tratamentului anticoagulant cu heparin, continuat ulterior cu antivitamine K , dar atenie la creterea important a riscului hemoragic. - pentru scderea trombocitelor se poate apela la trombocitaferez, iar hidroxyureea este alegerea optim. - administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina scderea rapid a trombocitelor, n 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaz sub monitorizarea hemogramei. Strategia terapeutic de lung durat, n afara accidentelor vasculare : La pacienii cu risc sczut (sub 40 ani, total asimptomatici, Tr < 11,5x106/mm3, fr factori de risc cardio-vasculari) se prefer atitudinea de supraveghere activ i nceperea tratamentului doar n cazul apariiei unor factori de risc sau manifestri clinice. La pacienii cu risc intermediar, crescut, la cei simptomatici (n afara tratamentului manifestrii clinice), tratamentul de prim intenie este Hidroxiurea n doze de 15-20 mg/kg/zi sub supravegherea hemogramei. Doza se moduleaz pentru meninerea Tr < 600.000/mm3 i GA n limite normale. n caz de eec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacienii peste 40 ani se va folosi Pipobroman care nu d rezisten ncruciat. n caz de apariie i a rezistenei la acesta, se va utiliza Interferonalfa. n caz de eec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacienii sub 40 ani, se va utiliza Interferon-alfa, datorit absenei efectului mutagen. n caz de eec se va trece la Anagrelid. n caz de sarcin, pentru evitarea drogurilor citotoxice cu efect teratogen pentru ft, se va prefera Interferon-alfa. La pacienii n vrst, cu speran de via redus, n caz de eec al precedentelor, se poate utiliza P 32. La cei mai tineri dintre pacienii se prefer Anagrelid. Splenectomia este contraindicat. Se va recurge doar n caz de necesitate, sub protecie de anticoagulante i antiagregante plachetare, eventual trombocitaferez.

30

OSTEOMIELOFIBROZA I. GENERALITI Osteomielofibroza se caracterizeaz prin creterea cantitativ a colagenului medular. Modificarea este recunoscut n plan histologic prin creterea fibrelor de reticulin. Mielofibroza nu corespunde unei singure boli, este mai degrab un sindrom clinico-biologic. n mare parte din cazuri, mielofibroza este secundar unor alte patologii, dar ea poate apare i n mod primitiv, ca un sindrom idiopatic. n acest ultim caz, fibroza este nsoit de o hematopoiez extramedular, i este ncadrat n grupul sindroamelor mieloproliferative. II. PATOGENIE La apariia mielofibrozelor par a contribui dou mecanisme : o o insuficien de degradare a colagenului - prin inhibarea colagenazelor (de origine neutrofil, monocitar, endotelial, fibroblastic) de ctre inhibitori specifici (de origine fibroblastic i plachetar) ; o o cretere a sintezei de colagen. Osteomielofibroza primitiv, sau idiopatic, este un sindrom mieloproliferativ caracterizat prin afectarea clonal a unei celule sue hematopoietice multipotente. Aceast proliferare clonal implic i linia megakariocitar, putnd avea diferite consecine. Fie o megakariopoiez ineficient, cu liz megakariocitar, sau formarea de trombocite gri , cu tulburare de granulare i deversarea rapid a coninutului granular n mediul extracelular. Rezult eliberarea n exces de factori plachetari de cretere (PDGF, TGF alfa, TGF beta, EGF), ageni chimiotactici pentru fibroblaste (factorul 4 plachetar, beta-tromboglobulina, PDGF) ct i un inhibitor de colagenaz. n consecin are loc acumularea cu proliferarea secundar de fibroblaste, creterea produciei de colagen i inhibarea degradrii sale. Progresia fibrozei colagenice conduce la alterarea arhitectonicii medulare si afectarea hematopoiezei. In final apare osteoscleroza. Apariia unei hematopoieze extramedulare sau metaplazia mieloid (n splin, ficat, alt e organe) n caz de mielofibroz primitiv, pare a se datora (ipotetic) distrugerii prin fibroz a micromediului medular. Astfel, celulele sue hematopoietice circulante au tendina de a coloniza alte teritorii care, n procesul ontogenetic, au fost situsuri de hematopoiez. Fenomenul lipsete n cazul mielofibrozelor secundare. III. MIELOFIBROZA PRIMITIV Mielofibroza primitiv sau mielofibroza cu metaplazie mieloid (metaplazia mieloid agnogenic din literatura anglo-saxon) este un sindrom mieloproliferativ cronic, caracterizat prin fibroz medular, splenomegalie, leucoeritroblastoz i prezena de dacriocite n sngele periferic i hematopoiez extramedular.
31

 Etiologia rmne necunoscut. Este o boal rar, cu o inciden anual de aproximativ 5 cazuri noi la 1.000.000 indivizi (populaie). Vrsta de debut se situeaz ntre 54 i 62 ani, cu o median de 60 ani, dar au fost semnalate i cazuri la adolesceni i copii. Au fost publicate i cteva cazuri familiale. Nu exist preferin de sex. 1. Clinica Aproximativ 25% dintre pacieni sunt asimptomatici diagnosticul fiind ocazionat de evidenierea fortuit a unei splenomegalii sau a unor anomalii ale hemogramei. Manifestrile clinice pot apare datorit : Anemia ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, hipoplaziei eritrocitare si hipersplenismului astenie, fatigabilitate, dispnee, palpitaii. Splenomegalie discomfort n hipocondrul stng, senzaie de saietate precoce. n caz de infarcte splenice, perisplenit sau hematoame subcapsulare se asociaz dureri intense n hipocondrul stng cu iradiere n umrul stng, frectur splenic. Status hipermetabolic febr, transpiraii nocturne, scdere ponderal, dureri osoase. Se pot asocial manifestri de tip gut sau litiaz uratic. Manifestri hemoragice variabil de la peteii la HDS. Se datoreaz disfunciei trombocitare, deficit dobndit de factor V, trombocitopeniei, CIVD. Hematopoieza extramedular - poate antrena simptome legate de organul implicat hemoragii digestive, compresiuni ale mduvei spinrii, atacuri cerebrale tranzitorii, ascit, hematurie, pericardit, pleurezie, hemoptizie, insuficien respiratorie. Hipertensiune portal datorit unui flux splenoportal crescut ascit, varice esofagiene, HDS, encefalopatie portal. Osteoscleroz dureri osoase i articulare intense. Anomalii ale imunitii umorale (50% dintr pacieni) infecii variabile, predominant pneumonii. Semnul clinic major i cvasi-constant (97-100%) este splenomegalia. Adesea este importan, de gradul III. Hepatomegalia este semnalat la 50% dintre pacieni, mai rar adenopatii. Alte semne ntlnite : paloare, subicter (hematopoiez ineficace), purpur peteial i echimotic, surditate prin otoscleroz. 2. Examene Paraclinice Hemograma evideniaz : a. Linia eritrocitar : anemie normocrom, normocitar, adesea sever, foarte rar poliglobulie, mai ales la debut;
32

 anizocitoz, poikilocitoz, ovalocitoz, mai ales prezena de hematii n lacrim (dacriocite), semn caracteristic ; prezena de eritroblati circulani ; mecanismul patogenic este mixt : eritropoiez ineficace, sechestraie splenic, hemodiluie, carene vitaminice i mariale, hemoliz. b. Linia granulocitar : hiperleucocitoz n 50 - 70% din cazuri cu polinucleoz ; prezena unei mielemii moderate cu mielocite i metamielocite, uneori pn la mieloblati ; eozinofilie moderat, bazofilie, monocitoz ; semne de mielopoiez ineficace. c. Linia trombocitar : hiperplachetoz la 50% din pacieni, n momentul diagnosticului ; trombocitopenia apare adesea n evoluie, progresiv, datorat unei megakariopoieze ineficace i scderea duratei de via, i captrii splenice (hipersplenism) ; semne de megakariopoiez ineficace cu micromegakariocite i fragmente megakariocitare circulante ; se asociaz semne de hipofuncie trombocitar cu tendin la sngerare i alungirea timpului de sngerare. Examinarea mduvei osoase : Mielograma : adesea puncia medular este alb sau foarte srac, punnd probleme de diagnostic. Cnd puncia este reuit, frotiul poate fi normal sau evideniaz o cretere cantitativ a numrului de precursori neutrofili i a megakariocitelor. Megakariocitele prezint adesea anomalii morfologice, mai evidente n microscopia electronic, cu prezena de micro-, i mai ales macromegakariocite cu nuclei polilobai i intens deformai. Biopsia medular : este necesar pentru punerea n eviden a fibrozei medulare. La aceti pacieni au fost puse n eviden diferite grade de fibroz. Hematopoieza extramedular este un element important n mielofibroza idiopatic. Aceasta este prezent predominant la nivelul splinei i ficatului, dar i la nivelul altor organe precum : ganglioni, rinichi, suprarenale, peritoneu, intestin, pleur, plmni, piele, sn, ovare, timus. Examenele biochimice : vitamina B12 i transcobalaminele sunt crescute ; acidul uric este crescut ; histaminemia i lizozimul sanguin i urinar sunt crescute ; lacticodehidrogenaza (LDH) seric crescut, semn de hematopoiez ineficient ; fosfataza alcalin leucocitar este frecvent crescut .
33

Examenul citogenetic : studiile de citogenetic i de biologie molecular nu a pus n eviden anomalii cariotipice patognomonice. Totui, au fost evideniate anomalii la peste 50% din pacieni. Cele mai frecvent semnalate sunt 13q-, 20q-, 1q+. Examenul este necesar i pentru a evidenia absena cromosomului Philadelphia, permind diferenierea de LMC. 3. Diagnosticul Diagnosticul pozitiv al bolii se bazeaz, n principal pe hemogam, cu aspectul ei particular, descris mai sus, i pe biopsia medular, la care se adaug punerea n eviden a hematopoiezei extramedulare. Grupul de Studiu al Polycitemiei Vera a formulat cteva criterii de diagnostic al mielofibrozei cu metaplazie mieloid : 1. mielofibroz implicnd peste o treime din aria de seciune a biopsiei osteomedulare ; 2. aspectul de eritroblasto-mielemie pe frotiul de snge periferic ; 3. splenomegalie ; 4. absena criteriilor de diagnostic n favoarea altui sindrom mieloproliferativ (mas eritrocitar total crescut, cromosomul Philadelphia absent) i excluderea bolilor sistemice care asociaz mielofibroz reactiv.

Tabelul I BOLI ASOCIATE CU MIELOFIBROZ REACTIV Boli maligne Boli nemaligne Leucemia acut limfoblastic Bolile granulomatoase Leucemia acut mieloblastic Boala Paget osoas Leucemie acut Osteoporoza megakarioblastic Osteodistrofia renal Leucemie acut cu precursori Hipo- sau hiperparatiroidism mastocitari Deficit n vit D Sindroamele mieloproliferative Sindromul plachetelor gri Sindramele mielodisplazice Boala Gaucher Leucemia limfatic cronic Lupus eritematos sistemic Leucemia cu tricoleucocite Scleroza sistemica Boala Waldenstrm Tuberculoza Mielom multiplu Rickettsioza Boala Hodgkin Infectii virale, mai ales HIV Limfoame non-hodgkiniene Intoxicaii cu thoriu benzen, Metastaze medulare melphalan carcinomatoase Expunerea la radiaii Mastocitoza sistemic 4. Diagnosticul diferenial Diagnosticul diferenial impune eliminarea celorlalte sindroame mieloproliferative i mielodisplazice, mai ales la debutul bolii, i
34

diferenierea de fibrozele secundare, mai ales n contextul unor metastaze medulare. 5. Evoluie i prognostic Evoluia bolii este variabil. Durata de supravieuire este dificil de apreciat, innd cont de perioada asimptomatic ce precede diagnosticul, i care nu poate fi evaluat. Perioada asimptomatic a fost apreciat la o durat de 1 - 15 ani cu o supravieuire dup diagnostic, de 10 - 15 ani. Au fost semnalate vindecri spontane. Prognosticul este variabil. Exist forme cu evoluie rapid, subacut, iar altele cu prognostic bun i evoluie indolent. Factori de prognostic defavorabil : 1. vrsta pacientului 1. anemia Hb < 10 g/dl, necesar transfuzional crescut 1. valori extreme al leucocitozei (sub 4.000/mm 3 sau peste 30.000/mm3) 1. anomalii de cariotip. 6. Complicaii n evoluia bolii pot apare diverse complicaii care influeneaz morbiditatea i mortalitatea la aceti pacieni. Pancitopenie - se datoreaz unui complex etiologic ce include ca factor principal insuficiena medular alturi de hemodiluie, hipersplenism, mecanism auto-imun. Transformarea n leucemie acut - poate surveni n evoluia a pn la 25% dintre pacieni. Apariia pare a fi favorizat de tratamentul citostatic sau de radioterapie. Hepatopatie i hipertensiune portal - etiologia este multipl : fibroz hepatic, splenomegalie cu hipertensiune portal de aport, hematopoiez intrasinusoidal, compresiune sau tromboz de ven port, tromboz de vene suprahepatice (sdr Budd-Chiari), hemocromatoz post-transfuzional. Alterare major a strii generale inexplicabil, cu scderi n greutate, anorexie, edeme la membrele inferioare. Insuficien cardiac - (30%). Este una din cauzele majore de deces. Complicaii legate de splenomegalie - rupturi splenice spontane sau traumatice, sau infarct splenic. Tumori de esut hematopoietic cu compresiuni de vecintate : compresiunea pe vena port prin tumori mezenterice sau retroperitoneale, compresiuni medulare, mase intracraniene, mase tumorale la nivelul seroaselor cu serozite, obstrucie ureteral cu insuficien renal, obstrucia vaselor pulmonare. Amiloidoz - complicat cu sindrom nefrotic. 7. Tratament Pn n prezent nu a fost validat nici un tratament care s modifice n mod evident evoluia i supravieuirea la aceti pacieni sau s
35

aib vreun efect pozitiv asupra procesului de mielofibroz. Mai mult, tratamentele agresive par a influena negativ evoluia bolii. n acest context tratamentul de baz este acela de susinere i de combatere direct a complicaiilor legate de citopenii, organomegalie, status hipercatabolic, metaplazia mieloid n diferite organe. Evoluia bolii este variabil, uneori cu perioade de remisiune aparent, astfel, muli pacieni nu necesit nici un tratament pe perioade mai ndelungate. Pacienii asimptomatici vor fi urmrii periodic, fr tratament. Anemia i trombocitopeniapot fi severe i necesita aport transfuzional. Anemia - tratamentul depinde de etiologia sa. n general, n anemiile severe impun transfuzii cu mas eritrocitar anemiile moderate - acid folic, preparate de fier (atenie la regimul transfuzional i ncrctura cu fier - n cazul unui necesar transfuzional crescut se poate impune un tratament chelator marial cu Desferal), vitamina B6 anemia cu component autoimun demonstrat - Prednison 1 mg/gk/zi cu modulare ulterioara n funcie de valore Hb. anemie sever prin insuficien de producie - hormoni androgeni. S-a utilizat Oxymetholone n doz de 2-4 mg/kg/zi sau Danazol n doze de 600 mg/zi (mai puin toxic) timp de 36 luni. Tratamentul androgenic poate fi utilizat i la pacienii care asociaz trombocitopenie, determinnd redresarea trombocitar. Hiperuricemie - Allopurinol 300 mg/zi n caz de nivel seric crescut al acidului uric. Radioterapia se recomand n : Iradierea situsurilor de hematopoiez extramedular simptomatice Durerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostit. Iradierea splenic la pacienii cu splenomegalie symptomatic sau infarcte splenice la care splenectomia este cotraindicat. Rspunsul este temporar (durata median, 6 luni). La din pacieni poate surveni pancitopenie postradioterapie. Splenectomia - Mult timp contraindicat la aceti pacieni, datorit riscului de aplazie n caz de hematopoiez splenic pur, este indicat n anumite situaii : trombocitopenie major n context de hipersplenism, anemie sever cu necesar transfuzional crescut i sechestraie splenic crescut, splenomegalie dureroas, hipertensiune portal de aport, infarcte splenice repetate. Poate fi urmata de hepatomegalie progresiv i trombocitoz, asociaz un risc crescut de transformare n leucemie acut (LAM).

36

 Chimioterapia - a fost recomandat n ideea c boala este o proliferare monoclonal a celulei stem. A fost administrat cu scopul de a diminua cifra globular n caz de trombocitoz, poliglobulie sau leucocitoz asociate, i pentru diminuarea splinei. Hidroxiurea, n doze de 0,5-1 g/zi. n caz de eec se poate utiliza Pipobroman n doze de 25-50 mg/zi. Interferon-alfa reprezint o bun alternativ a tratamentului citostatic. Se demareaz cu doze de 5MU x 3-5/sptmn. Dup obinerea rspunsului, dozele se pot scade la 1-2 MUI x 3/sptmn. Talidomida n doze mici (50 mg/zi) asociat cu Prednison. Allogrefa de celule stem - la ora actual, reprezint singura ans de a obine vindecare n caz de osteomielofibroz primitiv, dar gestul este limitat de vrsta pacientului (majoritatea au peste 50 ani) i de existena donatorilor poteniali. Fiind unica posibilitate de vindecare, trebuie luat n discuie la orice pacient tnr i cu donator potenial. Momentul optim de grefare nu este standardizat. Au mai fost testate i alte droguri ca : eritropoietina, vitamina D3 (ambele pentru controlul anemiei din cadrul bolii), Colchicina, Penicillamina, Ciclosporina, 2-Clorodeoxiadenozina (mai ales n cazurile cu hiperplachetoz i hepatomegalie secundare splenectomiei), Interleukina-4, bifosfonatele, Anagrelid (n cazurile cu hiperplachetoz). Strategie terapeutic - n general se recomand : - la pacienii cu doi sau mai muli factori de prognostic rezervat se impune transplant precoce ; - la pacienii cu un singur factor de risc se va recurge la tratamentul de susinere, eventual citostatic i n caz de apariia altor factori de risc se va recurge la allogref - la pacienii fr factori de risc se prefer supraveghere periodic i tratament doar n cazul apariiei factorilor de risc sau complicaiilor ; - la pacienii fr donatori poteniali i/sau vrsta peste 50 ani se va folosi tratamentul convenional (susinere i citostatic), la cei mai tineri interferonul.

37