UNIVERSITATEA DE VEST VASILE GOLDIS ARAD SPECIALIZAREA FARMACIE

REFERAT
CITOTOXICOLOGIE

Biotransformarea

UNGUR SIMONA CRISTINA

GRUPA 5 ANUL 5

2012

Biotransformarea
Principiile detoxifierii Biotransformarea este definit ca modificarea unui agent chimic (xenobiotic) n cadrul unui sistem biologic.* Transformarea xenobioticelor joac un rol important n meninerea homeostaziei n timpul expunerii chimice. Acest statut este obinut prin transformarea xenobioticelor liposolubile (non-polare), inexcretabile n compui polari hidrosolubili accesibili eliminrii prin bil sau urin. Rezultatele biotransformrii includ facilitarea excreiei, conversia metaboliilor toxici ai compusului n metabolii nontoxici (detoxifiere), precum i transformarea metaboliilor non-toxici, non-reactivi, n metabolii toxici sau reactivi (bioactivare). Cile biochimice Catalizatorii pentru transformarea xenobioticelor sunt ncorporai n reaciile de faz I i II. Dei se petrec primordial n ficat, alte organe precum rinichii, plmnii i esuturile dermice prezint capaciti extinse de realizarea a acestor reacii. Reaciile de faz I implic hidroliza, reducia i oxidarea substanelor chimice la entiti mai hidrofile i de regul mai mici. Urmeaz reaciile de faz II care realizeaz glucuronidarea, sulfatarea, acetilarea, metilarea i conjugarea cu aminoacizi a metaboliilor de faz I. Enzimele de faz II acioneaz pe gruprile funcionale hidroxil, sulfidril, amino i carboxil prezente fie la nivelul compusului de baz sau metabolitului de faz I. Prin urmare dac o grupare funcional este prezent la nivelul compusului de origine, reaciile de faz I sunt oprite.* *
* Substanele chimice exogene sunt denumite adesea xenobiotice atunci cnd substanele strine ptrund n sistemele biologice. ** Datorit prezenei gruprilor hidroxil, morfina trece direct n conversia de faz II, rezultnd morfina-3-glucuronid, n timp ce codeina trebuie s treac prin transformrile att a reaciilor de faz I ct i a celor de faz II.

Sisteme enzimatice Cile enzimei P450 Printre enzimele de biotransformare ale fazei I, sistemul citocromului P450 este cel mai versatil i omniprezent. Enzimele sunt reprezentate de monooxigenaze, proteine care conin hem prezente n special n microzomii i mitocondriile hepatice. Enzimele sunt mprite n familii, subfamilii sau subtipuri de subfamilii, n funcie de secvenele lor de aminoacizi, i ele catalizeaz ncorporarea unui atom de oxigen sau faciliteaz ndeprtarea unui atom de hidrogen din substrat. Alte tipuri de enzime implicate n sistemul P450 (Ioanides, Lewis, 2004; Rodriguez-Antona et al, 2006) sunt hidrolazele, dehidrogenazele, esterazele, enzimele implicate n N-alchilare precum i oxigen transferaza. Enzimele de biotransformare de faza II includ UDP-glucuronozil transferaza, sulfotransferazele, acetiltransferazele, metiltransferazele i glutation-S transferazele (Gamage, 2005). Cu excepia reaciilor de acetilare i metilare, reaciile de faz II alturi de cofactorii enzimatici interfereaz cu diferite grupri funcionale cu scopul creterii proprietilor hidrofile. Glucuronidarea este calea principal pentru reaciile de faz II. Acestea convertesc compuii liposolubili, non-polari n metabolii polari hidrosolubili. Reaciile de sulfatare implic transferul gruprilor sulfat de la PAPS (3-fosfoadenozin-5-fosfosulfat) ctre xenobiotic, rezultnd esterii de acid sulfuric ce sunt ulterior eliminai prin urin. Conjugarea glutationului Conjugarea glutationului (GSH) este responsabil de detoxifierea (sau bioactivarea) xenobioticelor. GSH conjugai sunt excretai intaci n bil sau convertii n acid mercapturic n rinichi i eliminai prin urin. Alte sisteme de reacii oxidativo-reductive Enzimele utilizate n hidroliz prin intermediul reaciilor de faz I includ carboxilesterazele, azo- i nitro-reductazele i chinonele. Carboxilesterazele

cliveaz esterii de acid carboxilic, amidele i tioesterazele. Reaciile de azo- i nitro-reducere presupun intervenia a dou enzime: azo- (-N=N-) reductazele din flora intestinal i reductazele citocrom P450 din ficat. Reaciile de reducere a chinonelor implic chinon reductazele i NADPH citocrom P450 reductazele. Primele sunt implicate n reaciile de reducere care implic doi electroni (detoxifiere) n timp ce ultimele implic un singur electron (bioactivare). Enzimele oxidative cuprind alcool dehidrogenazele i citocrom P450 oxidazele. Spre exemplu, alcool dehidrogenaza (ADH) i aldehid dehidrogenaza convertesc alcoolul n aldehidele corespunztoare i respectiv n acizi.