28 Capitolul 1.

Analgezice
„„ Farmacocinetică
Tramadol este un pro-medicament, adică numai metabolitul său O-desme-
til-tramadolul este activ farmacologic. La demetilare contribuie CYP3A4 și
CYP2D6 polimorf. Există rapoarte conform cărora non-metabolizatorii prin
CYP2D6 beneficiază mai puțin de pe urma terapiei, iar metabolizatorii ul-
trarapizi prin CYP2D6 au un potențial crescut de efecte secundare; pentru

ia
confirmare lipsesc însă mari studii prospective, randomizate. Alți metaboliți
(inactivi) includ N,O-didesmetil-tramadol și conjugatul cu acid glucuronic.
La restul metaboliților există diferențe inter-individuale semnificative în
termeni cantitativi. În urină, au fost descoperiți până acum 11 metaboliți.

ed
Tabel 1.7 Farmacocinetica tramadolului
Biodispo- tmax [h] PPB Eliminare T½ Durata
nibilitate (%) acțiunii
% (h)
am
70 2 20 Metabolizare 6 4-6
PPB: legarea de proteinele plasmatice

Tramadol are o afinitate mare tisulară, care determină un volum mare de

distribuție (V = 203 ± 40 l) Legarea de proteinele plasmatice este de aproxi-
rm

mativ 20%. Tramadolul traversează bariera hemato-encefalică și placenta. Se

găsește în laptele matern, împreună cu derivatul O-desmetil doar în cantități
foarte mici (0,1% și 0,02% din doza administrată). Timpul de înjumătățire
este independent de calea administrării, de aproximativ 6 ore (tabel 1.7).
„„ Efecte adverse
Fa

Vezi mai sus și morfina.

„„ Interacțiuni
Ca și în cazul tuturor opioidelor, sedarea centrală poate fi potențată de alco-
ol. Nu există dovezi sigure că inhibitorii citocromului P450 sporesc efectele
dorite sau nedorite, dar inductorii CYP3A4, cum ar fi carbamazepina și rifam-
picina pot provoca o scădere sau o scurtare a efectului analgezic.
Analgezice cu acțiune centrală: opioide 29
¾¾ Utilizarea concomitentă a inhibitorilor monoaminoxidazei, a
inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei sau a antide-
presivelor triciclice, poate declanșa sindromul serotoninergic.
Combinația de agenți micști agoniști/antagoniști sau agoniști parțiali, cum
ar fi penatozina sau buprenorfina cu tramadol nu este recomandată dato-
rită posibilității, ca efectul analgezic al unui agonist pur să fie atenuat în

ia
aceste condiții. Tramadolul poate determina convulsii și crește potențialul
convulsivant al inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei, al antidepre-
sivelor triciclice, al neurolepticelor și a altor medicamente, care scad pragul
convulsivant. Au fost observate interacțiuni, în ceea ce privește accentuarea

ed
efectului antagoniștilor de vitamină K, necesitând un control strâns al INR.
„„ Contraindicații
Tramadol nu trebuie administrat în intoxicația acută cu alcool, hipnotice,
analgezice opioide și medicamente psihotrope, la pacienții tratați cu in-
hibitori MAO sau care i-au luat în ultimele 14 zile, precum și în epilepsia,
am
care nu poate fi controlată în mod adecvat prin tratament. Tramadol nu ar
trebui să fie utilizat ca substituție pentru droguri.
„„ Populații speciale
Populații speciale de pacienți sunt:
——Copii: Tramadol comprimate cu eliberare prelungită nu sunt aprobate
pentru copii <12 ani.
rm

——Vârstnici: La pacienții peste 75 de ani timpul de înjumătățire poate fi

prelungit cu un factor de aproximativ 1,4. Prin urmare, intervalul din-
tre doze trebuie să fie crescut.
——Femeile în timpul sarcinii și alăptării: Dacă managementul durerii
apărute în timpul sarcinii necesită opioide, utilizarea se va limita la ad-
Fa

ministrarea de doze individuale. Consumul cronic de tramadol trebuie

evitat în timpul sarcinii, deoarece tramadolul traversează placenta și
datorită obișnuinței copilului, după naștere pot apărea simptome de
sevraj la nou-născut. Tramadol nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
După o singură doză de tramadol întreruperea alăptării nu este, de obi-
cei, necesară.
——Pacienți cu insuficiență renală și insuficiență hepatică: În
insuficiența severă tramadolul nu ar trebui utilizat.
30 Capitolul 1. Analgezice

Dihidrocodeina
Dihidrocodeina este un alcaloid de opium semisintetic, care este eficient ca
agonist pur al receptorilor opioizi μ. Potența analgezică relativă față de mor-
fină este de aproximativ 0,08-0,16. Dihidrocodeina are un efect antitusiv
puternic, care se manifestă chiar și la doze, care au un efect analgezic foarte
slab. Produsul este comercializat ca o formulare cu eliberare prelungită.

ia
„„ Dozarea
Adulților și adolescenților de la 16 ani li se administrează de 2 ori 60 mg
dihidrocodeină retard pe zi. Doza zilnică maximă este de 240 mg. Com-

ed
primatele cu eliberare prelungită de 90 și 120 mg nu sunt recomandate
pentru copii și adolescenți cu vârsta <16 ani. Din cauza datelor insuficiente
privind siguranța și eficacitatea, doza de 60 mg nu se recomandă la copii și
adolescenți cu vârsta sub 16 ani.
„„ Farmacocinetica
am
Dihidrocodeina este metabolizată extensiv la dihidrocodeină-6-glucuronid,
nor-dihidrocodeină, dihidromorfină, nor-dihidromorfină, dihidromorfină-
6-glucuronid și dihidromorfină-3-glucuronid. Se crede că dihidromorfina
este responsabilă pentru acțiunea analgezică, dihidrocodeina, fiind astfel
un pro-medicament. Deși CYP2D6 este considerată o enzimă importantă
în formarea dihidromorfonei din dihidrocodeină, iar studiile clinice nu au
putut demonstra vreo relevanță a statusului hidroxilant CYP2D6, referitor
rm

la concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ sau la efectul analgezic

(Schmidt et al., 2003) (tabel 1.8).

Tabel 1.8 Farmacocinetica dihidrocodeinei

Biodispo- tmax [h] PPB Eliminare T½ Durata
Fa

nibilitate (%) acțiunii

% (h)
20 3,5 20-25 Metabolizare 3-4 12
> renal
PPB: legarea de proteinele plasmatice
Analgezice cu acțiune centrală: opioide 31
„„ Interacțiuni
Ca în cazul tuturor opioidelor, sedarea centrală poate fi potențată de alco-
ol. Dihidrocodeina nu trebuie utilizată în timpul terapiei sau în termen de
14 zile de la terminarea tratamentului cu inhibitori MAO. Poate apărea ac-
centuarea efectelor la nivelul SNC. Ca și în cazul tramadolului asocierea cu
agoniști/antagoniști opioizi micști sau cu agoniști parțiali poate conduce la

ia
reducerea efectului dihidrocodeinei.
„„ Efecte adverse
Vezi mai sus și morfina.

ed
„„ Contraindicații
Dihidrocodeina nu trebuie utilizată în insuficiența respiratorie, în crize de
astm și în pancreatita cronică sau acută.
„„ Populații speciale
Populații speciale de pacienți sunt:
am
——Copii: Dihidrocodeina (60 mg) nu trebuie utilizată la copii și
adolescenți cu vârsta sub 16 ani.
——Vârstnici: La pacienții vârstnici, ar trebui să se reducă doza sau să se
crească intervalul dintre doze.
——Femeile în timpul sarcinii și alăptării: Dihidrocodeina este con-
traindicată în timpul sarcinii. Nu se știe dacă dihidrocodeina sau
rm

metaboliții săi se excretă în laptele matern.

——Pacienți cu insuficiență renală și hepatică: Ar trebui să se reducă
doza sau să se crească intervalul de dozare.

Tilidina și naloxona
Fa

Tilidina și naloxona sunt disponibile ca și combinație fixă. Tilidina este un pre-

cursor, care acționează foarte slab, care este metabolizat în ficat la nortilidină,
un agonist opioid μ moderat. Naloxona este un antagonist pur. Combinația fixă
de 50: 4 de tilidină și naloxonă este destinată reducerii potențialului de abuz,
menținând în același timp efectul analgezic. Atunci când este utilizată cores-
punzător, naloxona este metabolizată aproape complet presistemic și nu își
poate exercita efectul antagonist. La doze mari, naloxona disponibilă sistemic
provoacă antagonizarea efectului și apar simptome de sevraj. Doza de naloxo-
nă, la care efectul de antagonizare se manifestă este controversat.
32 Capitolul 1. Analgezice
„„ Dozarea
Doza uzuală pentru formularea cu eliberare prelungită pentru adulți și co-
pii peste 14 ani este de 2 ori pe zi 100 mg tilidină/8 mg naloxonă. În acest
caz, trebuie respectat un interval de administrare de 12 ore. La pacienții
netratați anterior cu opioide, dacă este necesar, doza inițială trebuie redusă
la de 2 ori 50 mg pe zi. La finalizarea tratamentului, doza trebuie redusă cu

ia
50% pe săptămână.
Un potențial de dependență se presupune, în special la formele farma-
ceutice cu eliberare imediată. De la începutul anului 2013, prin urma-
re, picăturile se supun regulilor de prescripție a narcoticelor. Destul

ed
de des o singură doză este suficientă pentru tratamentul durerii acute.
Adulții și adolescenții peste 14 ani primesc până la de 6 ori pe zi, 20-
40 picături (corespunzând la 50 mg tilidină și 4 mg clorhidrat de nalo-
xonă). Doza zilnică este, în funcție de intensitatea durerii și de răspun-
sul individual la tratament între 100 mg și maxim 600 mg tilidină.
am
Copiii sub 14 ani beneficiază de până la 4 ori pe zi 0,5 mg tilidină/kg corp
(<20 kg greutate corporală) sau 0,7 mg tilidină/kg corp (> 20 kg), în cazul
în care într-o singură doza unică să fie de cel puțin 7, 5 mg tilidină.
„„ Farmacocinetică
Tilidina și naloxona se absorb rapid după administrarea orală. Ambele
substanțe sunt supuse efectului extensiv al primului pasaj. Tilidina este meta-
bolizată la nortilidină și ulterior până la- nortilidină predominant, substanța
rm

activă de fapt. Naloxona este metabolizată la β-naloxol, foarte slab activ far-
macologic, iar ambele sunt glucuronizate. Tilidina și naloxona sunt predomi-
nant excretate renal (tilidina 90%, naloxona 70%). Restul apare în materiile
fecale. Efectul analgezic apare după 10-15 minute (tabel 1.9).
„„ Efecte adverse
Fa

Vezi mai sus și morfina.

Analgezice cu acțiune centrală: opioide 33

Tabel 1.9 Farmacocinetica tilidinei și naloxonei

Biodispo- tmax [h] PPB Eliminare T½ Durata
nibilitate (%) acțiunii
% (h)
Tilidina (date despre nortilidină)

ia
100 0,86 25 Metabolizare 3-5 4-6
> renal

ed
Naloxonă
<1 0,58 32–45 Metabolizare 3–4 Nu există
> renal date
Tilidină retard (date despre nortidilină)
am
100 4,7 25 Metabolizare 5,5 8-12
> renal
Naloxonă retard
<1 3,7 32-45 Metabolizare 5,5 8-12
> renal
rm

PPB: legarea de proteinele plasmatice

„„ Interacțiuni
Ca în cazul tuturor opioidelor, sedarea centrală poate fi potențată de
Fa

alcool. Nu sunt recomandate asocieri cu alte opioide. Au fost observate

interacțiuni în ceea ce privește potențarea antagoniștilor vitaminei K, ceea
ce necesită un control strâns al INR.
„„ Contraindicații
Din cauza riscului de sindrom de sevraj acut tilidina/naloxonă nu trebuie
utilizată la dependenții de opioide.