1.

COMPRIMATE CU CEDARE DIRIJATĂ

Astfel de comprimate pot fi obținute prin comprimarea unui amestec de grupe de
granulate care au fost în prealabil tratate în mod diferit. O parte din granulate sunt alcătuite
din substanța activă neprelucrată care va constitui doza inițială. Cealaltă porțiune de granulate
este acoperită cu diferite învelișuri, în special cu material hidrofob, care vor ceda substanța
activă în tractul gastrointestinal într-un anumit ritm fără a fi modificat esențial de valorile pH-
ului.
Deosebim și comprimate alcătuite dintr-un nucleu central acoperit, peste care se
suprapune o cantitate de substanță activă care este cedată rapid. Datorită învelișului enteric,
substanța activă din nucleu constituie doza de menținere.
Alt tip de comprimate sunt comprimatele cu acțiune repetată, la care dozele de
substanță activă sunt separate printr-un înveliș enteric (derivați de celuloză, derivați acrilici
etc.).

2. SPANSULELE
Prezintă capsule gelatinoase operculate cu conținut de microgranule sferice acoperite
cu învelișuri diferite sau fără înveliș. Spre exemplu concentrația necesară de amfetamină timp
de 12 ore poate fi realizată divizând doza totală în patru fracțiuni egale utilizate imediat, apoi
peste 3 și 6 ore după administrare (fig. 235).

Fig. M. Schema cedării dintr-un preparat tip „spansulă”: 1 doza pentru răspunsul
imediat; 2  prima doză pentru acțiune susținută; 3 a doua doză pentru acțiune
susținută; 4  efect terapeutic total

Microgranulele pot fi preparate pe bază de cristale de zahăr, peste care se aplică

învelișuri de substanță sub formă de soluții prin drajefiere sau pe baza particulelor de
substanță activă de anumite mărimi.
Microgranulele sferice de aceeași mărime diferit colorate (care indică gradul de
cedare) sunt introduse în capsule gelatinoase operculate. Fiecare capsulă conține 50-400
granule. De obicei, se folosesc trei grupe de microgranule, însă numărul fracțiilor poate varia
de la 2 la 8.
Exemple de spansule: Dexamil (amfetamină sulfat și amobarbital); Eskarbarb
(fenobarbital); Prydon (alcaloizi din mătrăgună) etc.

3. SISTEMELE TERAPEUTICE
Sistemul terapeutic reprezintă un donator al unei sau câteva substanțe
medicamentoase, care le cedează constant un timp determinat. Avantajul principal este că el
controlează terapia medicamentoasă într-un timp dat limitat.
Spre deosebire de alte forme medicamentoase, sistemele terapeutice cedează substanța
medicamentoasă cu o viteză constantă ori programată în prealabil de micșorarea constantă a
substanței. În ambele cazuri are loc echilibrarea dintre dozele substanței medicamentoase
administrată și cedată, ce asigură concentrația în plasmă și în țesut pe timpul programat.
Alt avantaj este acela că efectul terapeutic se atinge cu doze mai mici, ce desigur
contribuie la micșorarea fenomenelor colaterale.
Fiecare sistem terapeutic este alcătuit din patru elemente (fig. 236).

Fig. V. Schema sistemului terapeutic: A  substanța medicamentoasă; B  sistem care

reglează cedarea substanței medicamentoase; C  program terapeutic; D  platformă;
E  sistem biologic

În sistemul terapeutic (A) se încorporează substanța medicamentoasă cu acțiune

farmacologică concentrată, proprietăți fizico-chimice necesare și parametri farmacocinetici
stabiliți. Aceasta asigură cedarea substanței medicamentoase de la locul de eliberare la
organul necesar. De obicei se alege o substanță medicamentoasă cu o perioadă de înjumătățire
biologică mică. B  sistemul care verifică cedarea substanței medicamentoase (A) se află în
platformă (D) ori în elementul ei de suport. El răspunde de cedarea substanței
medicamentoase după un program terapeutic comandat preliminar și constă din patru
elemente: 1  rezervorul cu substanță medicamentoasă; 2  elementul de verificare (control);
3  sursa de energie; - suprafața de contact pentru cedarea substanței medicamentoase. La
rândul său, rezervorul pentru substanța medicamentoasă reprezintă o pompă cu o cameră sau
multicamere ce asigură stabilitatea substanței medicamentoase, elementul de control răspunde
de începutul procesului de cedare a substanței medicamentoase, iar sursa de energie
efectuează transportul moleculelor substanței medicamentoase din rezervor până în mediul
biologic. Drept sursă servesc energia fizico-chimică, mecanică, electrică, nucleară etc.
Sistemele terapeutice confecționate pe baza polimerilor cu substanță medicamentoasă
servesc exemple de utilizare a energiei fizico-chimice. Cea mecanică se folosește în așa-
numitele elastomere, care pot transporta substanța medicamentoasă în lichidul biologic.
Stimulatoarele cardiotonice tip „Peismeyker” se consideră vestitorii sistemelor terapeutice și
exemple de utilizare a energiei electrice și a celei nucleare.
Substanța medicamentoasă poate fi cedată din sistem ori printr-un orificiu (perforație),
ori prin toată suprafața. Bunăoară sistemele gastrointestinale tip „Oros” au un orificiu, iar
lamelele oftalmologice tip „Okusert” etc. Cedează substanța medicamentoasă prin toată
suprafața de contact.
Programul terapeutic (C) este inclus în sistemul terapeutic, pentru a efectua în
prealabil cursul de tratare programat.
În sfârşit platforma (D) ori elementul purtător unește într-un ansamblu toate
elementele sistemului terapeutic, deci are rolul unei unități funcționale, care intră în contact cu
sistemul biologic.
În dependență de locul administrării se determină dimensiunea ei, forma și
caracteristicile tehnice.
 Platforma trebuie să satisfacă următoarele cerințe: siguranță, comoditate de
administrare atât pentru medic, cât și pentru bolnav. Materialul din care este confecționată
trebuie să fie inert față de substanța medicamentoasă, cât și față de organismul bolnavului.
Cunoaștem sisteme terapeutice cu acțiune sistemică și locală.

3.1. Sisteme terapeutice cu acțiune sistemică

Aici pot fi menționate sistemele pentru transfuzii, transdermale, orale și rectale.
Sisteme terapeutice transfuzabile. Din cele pentru transfuzii poate fi indicat sistemul
„Travenol”, care reprezintă un infuzor pentru 24 ore, în care principalele elemente funcționale
sunt rezervorul de 60 ml cu substanța medicamentoasă sub presiune; un ventil de control; un
filtru micronic și un tub-irigator.
Sistemul folosește energia mecanică (presiunea hidrostatică). Substanța
medicamentoasă se află în soluția rezervorului sub presiune, care depășește considerabil
presiunea în zona sistemului biologic unde este aplicat. Sistemul devine independent de
presiunea mediului ambiant și efectuează o cedare constantă (scurgere a lichidului) un timp
anumit. Sistemul este înzestrat de asemenea cu un filtru antibacterian, care preîntâmpina
invazia microorganismelor.
Viteza de cedare este programată astfel încât timp de 24 ore la 28°C se asigură o
alimentare constantă de 48 ml soluție 5% dextroză, în care este dizolvată substanța
medicamentoasă. Avantajul sistemului „Travenol” - bolnavul nu este ţintuit la pat.
Sistemul are perspectiva de a trata bolnavii cu antibiotice, preparate citostatice.
Anticoagulanți.
O altă categorie de sisteme cu cedare controlată sunt dispozitivele de perfuzare cu
program sau cu sensori. Dintre acestea, cele mai mult cercetate sunt sistemele cu cedare
programată a insulinei. Aceste dispozitive portabile asigură o cedare cu viteză controlată,
constantă, programată a insulinei sau uneori cu viteză variabilă. Implantarea cateterului se
face subcutanat. Dispozitivele sunt înzestrate cu pompe peristaltice, pompe cu motor solenoid
sau piezoelectric. Sunt în cercetare senzori pentru glucoză, care ar putea opera printr-un
sistem feed-back cu pompa de insulină. În prezent pentru programarea debitului pompelor
portabile este necesar să se cunoască nivelul glicemic sanguin.

3.2. Sisteme terapeutice transdermale

Sistemele terapeutice transdermale transportă în sistemul biologic substanțele
medicamentoase încorporate în ele datorită difuziei moleculare prin pielea intactă. Viteză
constantă a difuziei depinde de diferența concentrației la difuzie dintre sistem și piele. Mai
întâi din sistem se elimină o cantitate însemnată de substanță activă, care „satură” segmentul
pielii unde este aplicat sistemul.
În curînd se stabilește o viteză constantă de cedare și într-un timp scurt se atinge
concentrația sanguină necesară. După ce sistemul s-a consumat, ea cade mai jos de cea
eficientă optim. Cantitatea substanței medicamentoase încorporate în rezervor nu influențează
direct asupra concentrației sanguine, dar are o însemnătate hotărâtoare pentru durata acțiunii
sistemului.
Substanța medicamentoasă cedată cu o viteză oarecare, preliminar programată,
preîntâmpina supradozarea. Aceasta însă nu exclude capacitatea de a ceda mai repede sau mai
încet substanța medicamentoasă, deoarece ultima depinde de penetrarea pielii.
 Elaborând sisteme terapeutice transdermale, este necesar de atras atenţia la faptul că
stratul curneu al pielii constituie o membrană heterogenă alcătuită din două faze care conțin
elemente atât hidrofile, cât și lipofile.
Transportul substanței medicamentoase prin stratul corneu poate fi prezentat prin
relația:

·Δ Cs, unde
x  cantitatea de substanță ce a penetrat; D  constanta difuziei substanței medicamentoase în
stratul corneu; k  coeficientul de partiție dintre stratul corneu și vehicul; h  grosimea
stratului corneu; Δ Cs  diferența de concentrații pe ambele părți ale stratului corneu.
În fig. 237 este prezentată schema sistemului terapeutic transdermal.

Fig. „Sistemul terapeutic transdermal (schema): 1  folie protectoare; 2  rezervor cu

substanță medicamentoasă; 3  membrana microporoasă; 4  bandă adezivă

Penetrația substanțelor medicamentoase depinde de natura lor fizico-chimică.

Substanțele macromoleculare nu pot atinge efectul terapeutic necesar din cauză că ele nu
difuză prin spațiul interstițial al stratului corneu.
În prezent cunoaștem sisteme terapeutice transdermale cu diferite substanțe
medicamentoase: scopolamină (Scopoderm TTS, Transidermscop); nitroglicerină (Nitroderm
TTS, Transiderm-Nitro, Deponit, Nitro-Dur, Nifro- Disc); clonidină (Catapres TTS) etc.
După cum se vede din fig. 237, sistemul terapeutic transdermal este alcătuit din:
plastul superior protector (membrana protectoare -1); rezervorul purtător solid, care conține
substanța medicamentoasă (2); elementul de control (membrana microporoasă-3); stratul
adeziv (4) care fixează sistemul de piele; folia protectoare, care se înlătură de către bolnav
înainte de aplicare.
Privite exterior, sistemele transdermale reprezintă emplastre de o anumită grosime și
diferită suprafață (150 m și 2,520 cm2). Se aplică în diferite regiuni ale corpului: pe partea
interioară a brațului, pe piept, după ureche și în alte locuri.

3.3. Sisteme terapeutice perorale.

Eficacitatea substanțelor medicamentoase administrate per os depinde de solubilitatea
lor. Procesul dizolvării în tractul gastrointestinal depinde de diferiți factori, cum ar fi
cantitatea conținutului gastric (stomacal), peristaltica, mediul pH, temperatura.
Pentru a exclude influența acestor factori, în ultimele două decenii au fost efectuate
cercetări pentru crearea formelor medicamentoase orale cu acțiune prelungită. Ca rezultat au
apărut comprimate orale numite: Retard, Slow- realese, Long-actining, sustained-realese,
deport etc.
Ca exemple servesc sistemele osmotice tip „Oros” (fig. 238).
 Fig. Schema unui sistem terapeutic osmotic „Oros”: 1  orificiu de o anumită
dimensiune; 2 - rezervor cu substanță medicamentoasă; 3  membrană; 4  forța
motrice osmotică (propulsor); 5  membrană semipermeabilă; 6  flux apos

Încorporând metroprololul și oxiprenololul în sistemele terapeutice orale, firma Ciba-

Geigy livrează pe piață așa preparate ca „Lopresor” și „Trasicor”. Aceste sisteme terapeutice
utilizează diferența de presiune osmotică a substanței medicamentoase dizolvată în interiorul
sistemului și cea din mediul biologic, spre a determina eliberarea soluției medicamentoase
printr-un orificiu care reglează debitul. Sistemul „Oros” se folosește prin administrare per os.
Se folosesc astfel pompe osmotice implantabile și pentru perfuzarea unor soluții
medicamentoase timp de 1-2 săptămâni cu viteză constantă, controlată.
Un alt sistem terapeutic, conținând o substanță medicamentoasă antihipertensivă, este
sistemul terapeutic transdermic Catapres-TTS cu clonidină. Un studiu pe voluntari privind
transferul transdermic al clonidinei a arătat că starea staționară a clonidinei plasmatice se
obține în 72 ore după aplicarea sistemului și crește liniar o dată cu creșterea dozei. Existența
unor mari variații interindividuale necesită titrarea subiecților cu discuri mai mari sau cu un
număr mai mare de discuri mici de Catapres-TTS. Nu s-au constatat diferențe semnificative în
nivelul clonidinei în dependență de locul de aplicare - pe piept sau pe braț. După îndepărtarea
unui sistem și înlocuirea cu altul, concentrația staționară plasmatică a clonidinei nu s-a
modificat. Sistemul terapeutic Catapres-TTS este indicat în tratamentul hipertensiunii
moderate.

3.4. Sisteme disperse solide

Biodisponibilitatea substanțelor medicamentoase greu solubile în mare măsură
depinde de dimensiunea particulelor. Procesul solubilizării substanțelor medicamentoase greu
solubile este legat cu fenomenul schimbului de faze la interfața: substanță solidă - lichid
biologic.
Intensitatea procesului dat depinde de mărimea suprafeței de contact a fazelor. De
aceea primul pas în direcția dată a fost micronizarea substanței, însă ultima nu totdeauna duce
la mărirea vitezei de solubilitate și absorbție a substanțelor medicamentoase. Cauza este
mărirea forțelor intermoleculare de aderare, existența încărcăturilor electrice pe suprafața
particulelor - ce duc la aglomerarea (agregarea) lor.
 În ultimii ani se fac cercetări intense pentru a elabora așa-numitele sisteme disperse
solide. Ele prezintă sisteme disperse ale unei sau a câtorva substanțe medicamentoase într-un
vehicul solid - matriță. Se prepară prin topire sau dizolvare și de asemenea prin sublimare.
Volatilizând solventul, ori prin sticlarea aliajului la interfață, are loc formarea unui strat
monomolecular de substanță medicamentoasă, timpul ființării căruia depinde într-o măsură
oarecare atât de viteză de volatilizare a solventului și de temperatura sticlării, cât și de
raportul molar al componentelor sistemului dispers dur. Mediul de dispersie al sistemului
dispers solid (SDS) (formarea căruia are loc o dată cu faza dispersată) permite fixarea în stare
izolată a moleculelor condensate ale substanței medicamentoase și evitarea formării locurilor
de acțiune colectivă a electronilor. Astfel are loc imobilizarea fizică a substanței
medicamentoase pe matrița-vehicul, care preîntâmpina formarea și creșterea cristalelor. S-a
stabilit că prin prepararea sistemelor disperse solide raportul dintre mediul de dispersie și faza
dispersată schimbă simțitor viteza de dizolvare a substanței medicamentoase încorporată în
SDS. Folosirea SDS în tehnologia farmaceutică permite de a mări considerabil viteza de
dizolvare a substanțelor medicamentoase greu sau slab solubile și, deci, de a mări
biodisponibilitatea lor; de a crea forme cu acțiune prelungită a substanțelor medicamentoase
ușor solubile (dacă mediul de dispersie va fi prezentat de o matriță insolubilă); de a mări
exactitatea dozării; de a micșora doza curativă a substanței medicamentoase păstrând la
nivelul necesar efectul curativ.
Sisteme terapeutice rectale. Sistemele terapeutice rectale amintesc pompa osmotică
ALZET-mini. Avantajul acestor sisteme constă în aceea că manifestă acțiunea lor independent
de pH-ul conținutului, componența și volumul lui, peristaltica rectală etc. Primele sisteme
terapeutice rectale de acest tip au fost cele cu antipirină. Rezultatele sunt aceleași, ca și la
sistemele perorale.