Medullary Thyroid Cancer - Chemotherapy and Immunotherapy - UpToDate

16.06.
2020 Medullary thyroid cancer: Chemotherapy and immunotherapy - UpToDate
Reimprimare oficială de la UpToDate ®

www.uptodate.com © 2020 UpToDate , Inc. și / sau afiliații săi. Toate drepturile rezervate.
Cancer tiroidian medular: chimioterapie și imunoterapie

Autor: Steven I Sherman, MD
Editor de secțiuni: Douglas S Ross, MD
Editor adjunct: Jean E Mulder, MD
Toate subiectele sunt actualizate pe măsură ce noi dovezi devin disponibile și procesul nostru de evaluare de la egal
la egal .
Analiza literaturii curente până în: mai 2020. | Acest subiect a fost actualizat ultima dată: 06 mai 2020.
INTRODUCERE
Cancerile tiroidiene medulare (MTC) sunt tumori neuroendocrine ale celulelor parafolliculare
tiroidiene care nu concentrează iodul. Ele apar atât ca tumori sporadice, cât și ca componente ale
neoplaziei endocrine multiple (MEN) de tip 2. Ele secretă calcitonina și antigenul
carcinoembryonic (CEA), ambele putând servi drept markeri tumori. (Vezi "Cancerul tiroidian
medular: manifestări clinice, diagnostic și stadializare" ).
Tratamentul primar pentru MTC este rezecția chirurgicală extinsă și minuțioasă. Există un rol
limitat în radioterapia cu fascicul extern. Deoarece MTC-ul derivat din neuroendocrine nu
răspunde la suprimarea hormonului radioiod și stimulant tiroidian (TSH), aceste opțiuni nu sunt
disponibile pentru tratamentul MTC metastatic progresiv. (Vezi "Cancerul tiroidian medular:
Tratament chirurgical și prognostic" ).
Pacienții cu boală metastatică progresivă sau simptomatică care nu pot fi tratate prin chirurgie sau
radioterapie trebuie considerați candidați pentru terapia sistemică. Noi abordări bazate pe
aplicarea chimioterapiei țintite sunt acum disponibile ca intervenții eficiente pentru boala
progresivă, cu opțiuni suplimentare de investigare. În mod alternativ, tratamentul cu chimioterapie
citotoxică sau cu modificatori de răspuns biologic poate oferi un anumit beneficiu pacienților
ocazionali care nu reușesc sau sunt neeligibili pentru terapii țintite.
Chimioterapiile curente și experimentale pentru carcinoamele tiroidiene medulare avansate vor fi

analizate aici. Chimioterapiile pentru carcinoamele tiroidiene diferențiate și anaplastice sunt
discutate separat. (A se vedea „Cancerul tiroidian diferențiat refractar la tratamentul standard:
chimioterapie” și „cancerul tiroidian anaplastic” ).
https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-chemotherapy-and-immunotherapy/print?source=autocomplete&index=0~3&searc… 1/11
16.06.2020 Medullary thyroid cancer: Chemotherapy and immunotherapy - UpToDate
INHIBITORI DE KINASE TIROSINE
Ca și în cazul altor tumori, tirozin kinazele funcționează în MTC pentru a stimula proliferarea
tumorii, angiogeneza, invazia și metastaza. Inhibitorii de molecule mici ale tirozin kinazelor au fost
de interes pentru tratamentul MTC avansat, având în vedere rolul oncogen al mutațiilor moștenite
și somatice în RET tirozin kinazei , precum și rolurile contributive ale tirozin kinazelor în receptorii
factorilor de creștere, cum ar fi vasculari receptor al factorului de creștere endotelial (VEGFR) [ 1,2
]. Aceste medicamente inhibă parțial mai multe kinaze la concentrații nanomolare și adesea
afectează mai multe căi de semnalizare. (A se vedea "Clasificarea și genetica neoplaziei multiple
endocrine de tip 2" și"Prezentare generală a inhibitorilor de angiogeneză", secțiunea „Inhibitori de
moleculă mică tirozin kinazei” .)
Pe baza studiilor randomizate în faza III care au demonstrat o prelungire semnificativă a

supraviețuirii fără progresie, cabozantinib și vandetanib sunt disponibile fiecare în Statele Unite
pentru tratamentul MTC simptomatice sau progresive la pacienții cu boală locală sau metastatică
nerezecabile. Alți inhibitori ai tirozin kinazei (TKIs) rămân cercetători pentru tratamentul MTC
avansat. În aceste studii, răspunsurile parțiale sunt raportate la aproximativ 20 până la 50 la sută
dintre pacienți. Deși răspunsurile complete sunt rare, ISC pot furniza stabilizarea bolii pe termen
lung. Cu toate acestea, datele privind capacitatea oricăruia dintre acești agenți de a îmbunătăți
supraviețuirea sunt limitate.
Pentru majoritatea pacienților cu MTC progresiv avansat, sugerăm participarea la studiile clinice
ale terapiilor care vizează patogeneza moleculară și celulară a MTC. La pacienții care nu sunt
capabili să participe la studiile clinice, sugerăm un TKI oral, mai degrabă decât un agent citotoxic.
Deoarece vandetanib și cabozantinib au fost aprobate pentru a fi utilizate în Statele Unite pe baza
rezultatelor studiilor randomizate în faza III, sugeram fie medicamentul ca o alegere inițială
adecvată a TKI. Sorafenib , sunitinib și lenvatinib sunt opțiuni alternative.
În studiile descrise mai jos, definițiile răspunsului tumoral se bazează pe criteriile standard de
evaluare a răspunsului acum la tumorile solide (RECIST), versiunea 1 [ 3 ].
Vandetanib - Vandetanib este un inhibitor oral care vizează VEGFR, RET și receptorul factorului
de creștere a epidermei ( EGFR ) [ 4 ]. Într-un studiu de fază II limitat la pacienții cu MTC ereditar
metastatic sau nerezecabil (fie MTC familial sau neoplazie endocrină multiplă tip 2A [MEN2A]),
vandetanib, 300 mg pe zi, a fost administrat la 30 de pacienți [ 5 ]. Răspunsul parțial confirmat a
fost observat la șase (20%) pacienți, iar alți 16 (53%) pacienți au avut boală stabilă care durează
cel puțin 24 de săptămâni. Cele mai frecvente evenimente adverse care au avut loc la mai mult de
jumătate dintre pacienți au fost diareea, erupțiile cutanate, oboseala și greața.
Într-un studiu de doză mai mică de vandetanib (100 mg pe zi) la 19 pacienți cu MTC ereditar
metastatic sau nerezecabil, ratele de răspuns au fost similare [ 6 ]. Au fost raportate răspunsuri
parțiale obiective confirmate la trei pacienți (16 la sută) și boală stabilă care durează cel puțin 24
de săptămâni la 10 pacienți (53 la sută). Deși doza a fost mai mică, efectele secundare au fost
similare. În timpul studiului, patru pacienți cu evoluție a bolii în timp ce luau doza de 100 mg au
primit tratament post-progresie cu 300 mg.
Un studiu internațional, randomizat, în faza III, cu vandetanib (300 mg pe zi) a fost efectuat la
peste 300 de pacienți cu un MTC sporadic sau ereditar local sau avansat metastatic nerezecabil.
După o monitorizare mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie a fost prelungită
semnificativ pentru pacienții repartizați aleatoriu la vandetanib față de placebo (raport de risc [HR]
0,46, IC 95% 0,31-0,69) [ 7,8]. Nu a fost încă atinsă supraviețuirea mediană fără progresie pentru
grupul de vandetanib, dar a fost prevăzută a fi de 30,5 luni, comparativ cu 19,3 luni în grupul
placebo. Rata de răspuns obiectiv a fost semnificativ mai mare la grupul vandetanib (45 față de 13
la sută). Nu a fost observată nicio diferență în supraviețuirea generală între cele două brațe de
tratament, în ciuda îmbunătățirii supraviețuirii fără progresie, deși analiza de supraviețuire finală
va fi efectuată atunci când s-a produs un număr suficient de decese. Pacienții cu boală progresivă
și stabilă au fost eligibili pentru înscriere, iar rezultatele au fost similare în cele două grupuri. Cu
toate acestea, pacienții cu antigen carcinoembryonic (CEA) de două ori mai mare decât 24 de
luni, este puțin probabil să beneficieze de tratament. Prezența unui RET somatic M918T mutația a
prezis o supraviețuire îmbunătățită fără progresie.
Reacțiile adverse frecvente care au apărut la ≥20 la sută dintre pacienți au inclus diaree / colită,
erupții cutanate, dermatită, greață, hipertensiune, dureri de cap, oboseală, anorexie, dureri
abdominale, hipocalcemie, scăderea glicemiei și creșterea alaninei aminotransferază (ALT).
Efectele adverse severe (care apar în ≥5 la sută) au inclus diaree / colită, hipertensiune arterială și
criză hipertensivă, prelungirea QT, oboseală și erupții cutanate. Torsadele de vârf și moartea
subită au fost raportate la pacienții care au primit vandetanib [ 9 ]. (A se vedea "Toxicitatea
agenților antiangiogenici vizați molecular: efecte cardiovasculare" ).
Pe baza rezultatelor studiului din faza a III-a, vandetanib este disponibil în Statele Unite prin
intermediul unui program de evaluare a riscurilor de atenuare a riscurilor (REMS) și în Europa,
unde este monitorizat de către Comisia pentru medicamente umane și Agenția de reglementare a
medicamentelor și a produselor medicale, pentru tratamentul MTC simptomatice sau progresive la
pacienții cu boală metastatică avansată local sau nerezecabilă [ 7,9-11]. În Statele Unite,
distribuția este limitată la prescriptorii și farmaciile care participă la programul REMS. Doza inițială
recomandată zilnic este de 300 mg pe cale orală. Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată
(clearance al creatininei 30 până la 50 ml / min) și severă (<30 ml / min), doza inițială trebuie
redusă la 200 mg zilnic. Electrocardiogramele (ECG) și potasiul seric, calciul, magneziul și TSH
trebuie obținute la două-patru săptămâni și la 8 până la 12 săptămâni după începerea
tratamentului și la fiecare trei luni după aceea. Pacienții cu diaree pot necesita monitorizare mai
frecventă.
Un studiu randomizat a evaluat eficacitatea relativă și tolerabilitatea de a începe cu doza zilnică

mai mică de 100 mg în comparație cu doza aprobată de 300 mg la 81 de pacienți cu MTC
progresiv [ 12 ]. Rata de răspuns obiectiv a fost de 29% (95% CI 17,6-44,5%) la pacienții care au
început la 300 mg zilnic, comparativ cu 20% (95% CI 10,5-34,8%) la cei care au început cu doar
150 mg pe zi. Efectele secundare au fost tipice celor raportate anterior cu medicamentul, deși mai
frecvent întâlnite la doza inițială mai mare.
Cabozantinib - Cabozantinib este aprobat de Food and Drug Administration (FDA) din SUA
pentru tratamentul MTC progresiv, metastatic [ 13 ]. Cabozantinib este o TKI orală cu moleculă
mică care vizează VEGFRs 1 și 2, c-MET și RET [ 14 ]. Activitatea inhibitoare împotriva c-MET,
receptorul cognat pentru factorul de creștere al hepatocitelor, poate oferi beneficii sinergice
suplimentare în MTC.
Într-o fază I, studiu de escaladare a dozei, 10 din 35 de pacienți MTC (29 la sută) au obținut un
răspuns parțial confirmat [ 15 ]. Boala stabilă cu o durată de cel puțin șase luni a fost observată la
15 din 37 de pacienți cu MTC. Rata generală a răspunsurilor parțiale și a supraviețuirii fără
progresie de șase luni a fost de 68 la sută. Au fost observate răspunsuri la pacienți, indiferent de
starea mutației RET a tumorilor lor, ceea ce indică faptul că medicamentul este activ la pacienții
fără mutații de activare RET .
Într-un studiu randomizat, 330 de pacienți cu MTC progresiv, metastatic sau nerezecabil avansat
local au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie cabozantinib (140 mg), fie placebo o dată pe zi [
13,16 ]. O prelungire semnificativă a supraviețuirii fără progresie a fost observată pentru
tratamentul cu cabozantinib comparativ cu placebo (11,2 față de 4,0 luni; HR 0,28, IC 95% 0,19-
0,40). Răspunsurile parțiale au fost observate în 27 față de 0 la sută. Supraviețuirea generală
mediană a fost nesemnificativ îmbunătățită cu 5,5 luni cu terapia cu cabozantinib (26,6 față de
21,1 luni; HR 0,85, IC 95% 0,64-1,12) [ 17]. Cele mai frecvente reacții adverse, care au apărut la
≥25 la sută dintre pacienți, au fost diareea, stomatita, sindromul de eritrodizestezie palmar-
plantară, hipertensiunea arterială și durerile abdominale. Deși mai puțin frecvente, evenimentele
adverse semnificative clinic au inclus formarea fistulei și osteonecroza maxilarului. Nu au fost
observate anomalii electrocardiografice semnificative. Într-o analiză ulterioară, supraviețuirea fără
progresie a fost semnificativ îmbunătățită în subsetul de pacienți tratați cu cabozantinib în
comparație cu placebo ale căror tumori conțineau mutații RET M918T (61 față de 17 săptămâni;
HR 0,15, IC 95% 0,08-0,28) sau ale căror tumori conțineau Mutații RAS (47 față de 8 săptămâni;
HR 0,15, IC 95% 0,02-1,10) [ 18]. Deși nu s-a observat nicio îmbunătățire a supraviețuirii fără
progresie la pacienții ale căror tumori nu aveau nici o mutație RET, fie RAS , răspunsul parțial în
acea cohortă a fost de 21 la sută, ceea ce indică faptul că mai exista un anumit grad de activitate
al medicamentului, indiferent de starea de mutație cunoscută. Într-o analiză post-hoc,
supraviețuirea generală a fost îmbunătățită semnificativ la pacienții cu mutații RET M918T (44,3
luni cu cabozantinib versus 18,9 luni cu placebo; HR 0,60, IC 95% 0,38-0,94) [ 19 ].
Doza inițială recomandată de cabozantinib este de 140 mg pe zi, cu reducerea dozei pentru a
ajusta la tolerabilitate; datele de eficacitate pentru o doză inițială mai mică nu sunt disponibile.
Dozele mai mici de început, cum ar fi 60 mg utilizate pentru alte maligne, sunt, de asemenea, bine
tolerate, dar nu sunt examinate formal încă pentru această tumoră. Deși nu este mandatat în
aprobarea sa, monitorizarea siguranței în timpul terapiei ar trebui să includă evaluarea periodică a
electroliților, calciului și TSH.
Preferăm ca pacienții cu MTC progresiv avansat sau simptomatic să participe la studiile clinice ale
terapiilor vizate. Cu toate acestea, pentru acei pacienți care nu doresc sau nu pot participa la
studiile clinice, vă recomandăm fie cabozantinib, fie vandetanib ca alegere inițială a TKI.
Sorafenib - Sorafenib este o moleculă TKI orală, care vizează VEGFR 2 și 3 și cele mai multe
forme mutante ale RET [ 20 ]. Într-un studiu pilot, cinci pacienți cu MTC metastatic au fost tratați
cu sorafenib, începând cu 400 mg de două ori pe zi [ 21 ]. După șase luni de tratament,
răspunsurile au fost descrise în două (inclusiv un răspuns complet) și s-a observat o îmbunătățire
simptomatică la toate, dar majoritatea pacienților au necesitat o reducere a dozei din cauza
efectelor secundare.
În plus, rezultatele preliminare ale unui studiu mai mare (n = 16), în faza II, cu etichetă deschisă, a
sorafenibului la pacienții cu MTC metastatic au arătat un răspuns parțial la un pacient cu MTC
sporadic și o supraviețuire mediană fără progresie de aproape 18 luni [ 22 ]. Răspunsul parțial (n =
3) sau boala stabilă durabilă (n = 3) a fost, de asemenea, raportat la șase din opt pacienți MTC
care au participat la un studiu de fază I privind combinația de sorafenib și tipifarnib [ 23 ].
Sorafenib este aprobat în Statele Unite pentru tratamentul carcinomului cu celule renale avansate
și a carcinomului hepatocelular nerezecabil. Poate fi considerat pentru utilizare la pacienții
selectați cu MTC avansat, care nu sunt capabili să participe la studiile clinice.
Sunitinib - Sunitinib este o moleculă TKI orală, care vizează toate cele trei VEGFR și RET [ 24 ].
Rezultatele preliminare la pacienții cu MTC includ următoarele:
● Un răspuns parțial prelungit a fost descris la un pacient cu MTC tratat cu sunitinib , 50 mg pe

zi timp de 28 de zile, urmat de 14 zile fără tratament pe ciclu [ 25 ].
● Într-un test deschis, faza II, la pacienții cu cancer tiroidian refractar progresiv (n = 7 cu MTC)
cu o monitorizare mediană de 15,5 luni, trei pacienți cu MTC au avut un răspuns complet sau
parțial și stabilizarea bolii a apărut la doi [ 26 ].
● Analiza intermediară dintr-un al doilea studiu deschis, faza II, a raportat răspunsuri parțiale
sau boală stabilă timp de mai mult de 12 săptămâni la trei din opt pacienți cu MTC [ 27 ].
Sunitinib este aprobat în Statele Unite pentru tratamentul carcinomului cu celule renale avansate
și, de asemenea, pentru tumorile stromale gastro-intestinale refractare. Poate fi considerat pentru
utilizare la pacienți cu cancer tiroidian selectați cu boală metastatică care garantează terapia în
afara studiilor clinice.
Lenvatinib - Lenvatinib este un TKI administrat oral care vizează VEGFRs, RET și receptorii
factorilor de creștere a fibroblastului (FGFR) 1 la 4. Este aprobat în Statele Unite pentru a trata
cancerul tiroidian diferențiat progresiv, metastatic, radioiod-refractar. (A se vedea „Cancerul
tiroidian diferențiat refractar la tratamentul standard: chimioterapie”, secțiunea „Inhibitori kinazei
multitargetate” ).
Într-un studiu de fază II, 59 de pacienți cu MTC progresiv nerezecabil chirurgical au fost tratați cu
lenvatinib , începând cu 24 mg pe zi [ 28 ]. Cea mai bună rată globală de răspuns a fost de 35%
(95% CI 24-49%), toate răspunsurile parțiale. Alte 44 la sută au avut boli stabile. Ratele de
răspuns identice au fost observate în cohorte tratate anterior și niciodată tratate cu terapii
anterioare orientate cu VEGFR. Supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea totală au
fost de 9,0 luni (95% CI 7,0-nu este estimabil) și, respectiv, 16,6 luni (95% CI 14,0-nu estimabile).
Au fost observate reacții adverse tipice, inclusiv diaree, hipertensiune arterială și scăderea
apetitului. (Consultați „Efecte secundare și gestionarea lor” mai jos.)
Dat fiind dovezi ale ratelor de răspuns similare la pacienții tratați anterior, lenvatinib poate fi
considerat ca o terapie TKI de a doua sau a treia linie pentru pacienții cu MTC progresiv
metastatic, care au eșuat în alte terapii anti-VEGFR.
Pazopanib - Pazopanib este o moleculă TKI administrată pe cale orală puternică, care vizează
toate subtipurile VEGFR, dar care nu are activitate inhibitoare semnificativă împotriva RET [ 29 ].
Prin urmare, este de așteptat ca acțiunile sale să fie în primul rând antiangiogene în MTC. Într-un
raport asupra a 35 de pacienți tratați cu MTC cu evoluție rapidă în cadrul unui studiu în faza II,
cinci pacienți (14 la sută) au prezentat un răspuns parțial, care a durat 29 de săptămâni [ 30]. Opt
(23 la sută) erau în viață fără progres, cinci (14 la sută) erau în viață cu progresie, iar 22 (63 la
sută) au murit. Durata medie de progresie și de supraviețuire totală a fost estimată a fi de 9,4,
respectiv 19,9 luni. Eficacitatea pazopanib pentru a induce răspunsuri obiective în absența unei
activități anti- RET semnificative sugerează că RET poate să nu fie o țintă la fel de importantă
pentru terapie ca VEGFR.
Pazopanib este aprobat în Statele Unite pentru tratamentul carcinomului cu celule renale
avansate. În absența unor date mai ample la pacienții cu MTC, nu recomandăm utilizarea
medicamentului.
Efecte secundare și managementul lor - Efectele secundare comune tuturor TKI orientate
către VEGF includ hipertensiune, toxicitate renală, sângerare, mielosupresie, tromboembolism
arterial, cardiotoxicitate, disfuncție tiroidiană (de obicei hipotiroidism), toxicitate cutanată, inclusiv
reacția pielii mâini-picior, vindecarea întârziată a rănilor, hepatotoxicitatea și risiparea mușchilor.
Aceste efecte secundare și managementul lor sunt discutate în detaliu în alte părți. (A se vedea
"Toxicitatea agenților antiangiogenici vizați molecular: efecte non-cardiovasculare" și "Toxicitatea
agenților antiangiogenici vizați molecular: efecte cardiovasculare" și "evenimente adverse
cutanate ale terapiei vizate molecular și a altor agenți biologici folosiți pentru terapia cancerului" .)
Alți inhibitori investigatori ai tirozin kinazei - Numeroase alte ITC au fost studiate în studiile
clinice în ultimii câțiva ani, dar aceste medicamente rămân investigative în acest moment și nu
sunt disponibile pentru utilizarea clinică de rutină. În general, rezultatele acestor studii sunt în
concordanță cu concluziile descrise mai sus, susținând conceptul că TKI antiangiogenic sunt
tratamente utile pentru MTC metastatic avansat.
AGENTI CITOTOXICI
La pacienții cu MTC metastatic progresiv, tratamentul cu agenți citotoxici tradiționali oferă beneficii
limitate. Răspunsurile parțiale sunt raportate la aproximativ 10 până la 20 la sută dintre pacienți,
dar răspunsurile pe termen lung sunt mai puțin frecvente. Disponibilitatea inhibitorilor tirozin
kinazei (TKIs) care pot stabiliza boala metastatică progresivă modifică abordarea standard pentru
tratarea acestor pacienți, limitând în continuare rolul agenților citotoxici (a se vedea „inhibitori de
tirozin kinază” de mai sus). Astfel, nu considerăm agenții citotoxici tradiționali o terapie de primă
linie pentru pacienții cu MTC persistentă sau recurentă. Rezervăm acești agenți pentru pacienții
care nu pot participa la studiile clinice sau nu pot tolera sau eșua inhibitorii kinazei.
Majoritatea regimurilor pentru pacienții cu MTC combină dacarbazina cu alți agenți, incluzând
vincristina , 5-fluorouracilul, ciclofosfamida , streptozocina sau doxorubicina , fără un avantaj
semnificativ al unei combinații în comparație cu alta [ 31 ]. Într - un citat pe larg raport, combinația
de ciclofosfamidă (750 mg / m 2 ), vincristină (1,4 mg / m 2 ), și dacarbazina (600 mg / m 2 pe zi ,
timp de două zile în fiecare ciclu) , la fiecare trei săptămâni a fost administrat la șapte pacienți cu
MTC metastatic [ 32]. Doi pacienți au prezentat> 50% contracție a dimensiunilor tumorii care
durează mai mult de un an, iar alți doi au avut boală stabilă.
Un regim mai complex (cicluri repetate de doxorubicină 60 mg / m 2 pe o zi, și streptozocin 500

mg / m 2 pe zi timp de cinci zile consecutive, urmate de patru săptămâni mai târziu cu fluorouracil
400 mg / m 2 și dacarbazina 200 mg / m 2 zilnic timp de cinci zile consecutive) a fost administrat la
20 de pacienți cu metastaze progresive la distanță [ 33 ]. Trei pacienți (15 la sută) au avut
răspunsuri parțiale care au durat mai mult de 18 luni, iar 10 (50 la sută) au fost stabili timp de cel
puțin opt luni. Toxicitățile dacarbazinei includ neutropenie, trombocitopenie, greață, vărsături și
hepatotoxicitate.
Doxorubicina (60 până la 75 mg / m 2 la fiecare trei săptămâni sau 15 mg / m 2 săptămânal) este

aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul tuturor
histologiilor carcinomului tiroidian metastatic, inclusiv MTC, dar mai puțin de 30 procente dintre
pacienți au un răspuns obiectiv, niciunul nu este complet, iar durata este în general scurtă [ 34,35
].
Doxorubicina se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă timp de 48 până la

72 de ore pentru a reduce riscul de toxicitate cardiacă. Evenimentele adverse frecvente pot
include granulocitopenie cu infecții însoțitoare, greață, vărsături și alopecie.
TERAPIA INVESTIGATIVĂ
Imunoterapie - Imunoterapia cancerului tiroidian are unele promisiuni, dar încă nu a avut o mică
aplicare clinică. O abordare este de a induce imunitatea gazdei la tumoare prin administrarea de
vaccinuri derivate de tumori sau inoculări de transfectanți de celule tumoare care exprimă citokine
specifice. Un altul este administrarea anticorpilor monoclonali cuplat la radioizotopi pentru a
furniza radioterapie. Aceste terapii au fost încercate mai des pentru pacienții cu MTC decât pentru
alte tipuri de cancer tiroidian. Cu toate acestea, ele rămân de investigație. (Vezi "Principiile
imunoterapiei împotriva cancerului" .)
Vaccinurile tumorale - O nouă abordare a imunoterapiei vizate este utilizarea vaccinurilor

tumorale. Celulele dendritice, care sunt derivate din celulele care prezintă antigenul măduvei
osoase, sunt capabile să prezinte antigene asociate tumorii, generând astfel celule T citotoxice
care vizează celulele tumorale.
În studiile preliminare efectuate la pacienții cu MTC metastatic, tratamentul cu celule dendritice

stimulate a fost promițător, așa cum este ilustrat de următoarele:
● Într-un studiu, celulele dendritice au fost obținute de la fiecare din cei șapte pacienți și au fost
stimulate atât în prezența calcitoninei, cât și a antigenului carcinoembryonic (CEA) [ 36 ]. În
urma injecțiilor intracutanate periodice ale celulelor dendritice stimulate, un pacient a
prezentat un răspuns parțial, inclusiv regresia completă a metastazelor hepatice, care a fost
asociată cu o reducere de 70% a markerilor tumorii serici. Alți doi pacienți au avut răspunsuri
mixte.
● Într-un alt studiu, celulele dendritice au fost stimulate folosind lizatele tumorii primare rezecate
chirurgical de la fiecare pacient [ 37 ]. Trei din 10 pacienți au avut răspunsuri parțiale, inclusiv
unul cu rezoluție completă a evidenței radiografice a bolii.
Toxicitatea în ambele studii a fost minoră, incluzând febră de grad scăzut și dezvoltarea
autoanticorpului tranzitoriu asimptomatic. Sunt în curs alte studii mici, perfecționând procedurile
pentru îmbunătățirea potenței vaccinurilor cu celule dendritice [ 38,39 ].
Radioimunoterapie - Expresia CEA asupra celulelor MTC a dus la exploatarea anticorpilor

monoclonali anti-CEA radiomarcati pentru radioimunoterapie. În studiile inițiale, efectele
antitumorale au fost observate folosind anti-CEA / anti-dietilenetriamină pentaacetic acid (DTPA) -
indium anticorp bispecific recombinant (BsMAb), urmat patru zile mai târziu de un hapten bivalent
marcat cu 131I [ 40 ]. Într-un studiu ulterior neamenajat la pacienții cu MTC metastatic progresiv
(definit ca durată de dublare a calcitoninei mai puțin de doi ani), supraviețuirea mediană globală
după administrarea acestei terapii a fost de 110 luni [ 41 ]. Acest lucru s-a comparat favorabil cu
supraviețuirea mediană a cohortei netratate contemporane de doar 60 de luni.
Toxicități semnificative au inclus neutropenie de gradul 4 și trombocitopenie, care a durat până la

trei săptămâni și un pacient (care a primit radioterapii anterioare) a dezvoltat mielodisplasie.
Octreotid radiomarcat - într-un studiu de fază II la 31 de pacienți cu MTC metastatic progresiv,

tratament cu octreotidă radiomarcată , (90) Yttrium-1,4,7,10-tetra-azacyclododecan N, N ', N' ', N' ''
Acidul tetraacetic [(90) Y-DOTA] -Tyr (3) -octreotida (TOC) a dus la scăderea nivelului de
calcitonină la nouă pacienți (29 la sută) [ 42 ]. Respondenții au avut o supraviețuire mediană
semnificativ mai lungă (109 luni de la momentul diagnosticării, comparativ cu 80 de luni la cei care
nu au răspuns) Toxicități hematologice și renale au apărut la patru, respectiv șapte pacienți.
ABORDARE SUGERATĂ
Disponibilitatea inhibitorilor tirozin kinazei (ISC) care pot stabiliza boala metastatică progresivă
modifică abordarea standard pentru tratarea MTC metastatică [ 43-46]. Deși poate dura multe luni
până când răspunsul radiografic devine evident, vizând angiogeneza (și în special căile de semnal
ale receptorului factorului de creștere endotelial vascular [VEGFR]) a produs cele mai
impresionante răspunsuri clinice până în prezent în MTC. Răspunsurile complete sunt rare, dar
inhibitorii kinazei pot furniza stabilizarea bolii pe termen lung și întârzie progresia la pacienții
selectați. Cu toate acestea, niciun studiu nu a raportat încă efectele acestor agenți pentru a
îmbunătăți supraviețuirea. În plus, o evoluție posibilă în ciuda blocajului VEGFR antiangiogenic a
avut loc în timpul tratamentului altor malignități, ceea ce sugerează apariția căilor alternative
pentru a promova creșterea și metastazarea tumorii (inclusiv receptorul factorului de creștere
fibroblastă [FGFR], C-MET și angiopoietine) [ 47 ].
Aceste „terapii țintite” mai noi au toxicități semnificative și, prin urmare, este important să se
limiteze utilizarea tratamentelor sistemice la pacienții cu risc semnificativ de morbiditate sau
mortalitate din cauza bolii metastatice progresive. Pacienții tratați cu agenți sistemici trebuie să
aibă un nivel de performanță de bază suficient de funcțional pentru a tolera aceste intervenții, cum
ar fi ambulatoriu cel puțin 50 la sută din zi (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] status
performance 2 sau mai bine).
În absența unor date de studiu clinice suficiente care compară atât eficacitatea, cât și siguranța
oricărui medicament sau combinație individuală, următoarea strategie de tratament se bazează pe
experiența clinică și datele obținute din studiile deschise. Abordarea noastră este în concordanță
cu liniile directoare ale Asociației Tiroidiene Americane (ATA) [ 48 ].
● Pentru pacienții cu tumori metastatice asimptomatice, în general, cu diametrul mai mic de 1

până la 2 cm, cu un diametru mai mic de 20 la sută pe an, sugerăm observarea, tratând
probleme precum diareea cu suport simptomatic. Siturile cunoscute ale bolii metastatice
trebuie să fie imaginate prin tomografie computerizată (CT) sau imagistică prin rezonanță
magnetică (RMN) la fiecare 6-12 luni, iar site-urile potențiale noi ale bolii ar trebui imaginate la
fiecare 12 până la 24 de luni.
● Pentru pacienții cu tumori metastatice cu diametrul de cel puțin 1 până la 2 cm, care cresc cu
cel puțin 20 la sută pe an sau pentru pacienții cu simptome legate de focarele metastatice
multiple care nu pot fi atenuate cu chirurgie sau radioterapie cu fascicul extern, preferăm să
administrăm tratament sistemic ca parte a unui studiu clinic. Pentru pacienții ale căror tumori
poartă mutații RET somatice sau ale liniei germinale , este favorizată trimiterea la un studiu
clinic al inhibitorului kinazei selectiv RET. (Studiile clinice active pot fi identificate la
www.clinicaltrials.gov .) Doi inhibitori ai RET experimentale, LOXO-292 și BLU-667, au
demonstrat promit in studii clinice de faza precoce , care au inclus pacienți cu RET -mutated
MTC.
Pentru pacienții care nu pot participa la un studiu clinic, vă recomandăm un TKI oral, cum ar fi
cabozantinib sau vandetanib . Sorafenib , sunitinib sau lenvatinib sunt opțiuni rezonabile
pentru pacienții care eșuează fie cu cabozantinib, cât și cu vandetanib, deși participarea la un
studiu clinic cu un inhibitor kinazic selectiv RET este recomandată, dacă este cazul. Pentru
pacienții care nu pot tolera sau care nu reușesc mai multe ITC și pentru care terapia de
investigație nu este disponibilă sau adecvată, sugerăm chimioterapia citotoxică, dintre care
regimuri bazate pe dacarbazină, cum ar fi ciclofosfamidă-vincristină-dacarbazină.
RĂSPUNSURI DE GHID PENTRU SOCIETATE
Link-uri către societate și ghiduri sponsorizate de guvern din anumite țări și regiuni din întreaga
lume sunt oferite separat. (Consultați „Link-urile directoare ale societății: cancer tiroidian medular”
.)
REZUMAT ȘI RECOMANDĂRI
Obiectivul general al dezvoltării de noi tratamente este de a prelungi durata de viață, fără a
prejudicia în mod nejustificat calitatea vieții respective. În prezent, nu a fost demonstrat niciun
tratament inedit care să îmbunătățească supraviețuirea pacienților cu cancer tiroidian. Toxicitățile
multor dintre aceste noi terapii, deși probabil mai puțin periculoase pentru viață decât
chimioterapiile citotoxice, sunt frecvente și pot limita limitarea dozei, iar clinicienii trebuie să
cunoască și să gestioneze efectele secundare dacă intenționează să utilizeze acești agenți. În
cele din urmă, rata scăzută a răspunsului parțial, absența răspunsurilor complete,
● Cancerile tiroidiene medulare (MTC) sunt tumori neuroendocrine ale celulelor parafolliculare
tiroidiene care nu concentrează iodul. Tratamentul primar pentru MTC este rezecția
https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-chemotherapy-and-immunotherapy/print?source=autocomplete&index=0~3&sear… 10/11
chirurgicală extinsă și minuțioasă. Există un rol limitat în radioterapia cu fascicul extern. (Vezi
"Cancerul tiroidian medular: Tratament chirurgical și prognostic" ).
● Pentru pacienții cu tumori metastatice asimptomatice, în general, cu diametrul mai mic de 1

până la 2 cm, cu un diametru mai mic de 20% pe an, recomandăm să nu se administreze
terapie sistemică ( gradul 1C ). Acești pacienți trebuie monitorizați pentru evoluția bolii.
Siturile cunoscute ale bolii metastatice trebuie să fie imaginate prin tomografie computerizată
(CT) sau imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) la fiecare 6-12 luni, iar site-urile
potențiale noi ale bolii ar trebui imaginate la fiecare 12 până la 24 de luni. (Consultați
„Abordarea sugerată” de mai sus.)
cel puțin 20 la sută pe an sau pentru pacienții cu simptome legate de focarele metastatice
multiple care nu pot fi atenuate cu chirurgie sau radioterapie cu fascicul extern, preferăm să
administrăm tratament sistemic ca parte a unui studiu clinic, în special dacă este adecvat un
inhibitor selectiv RET. (Consultați „Abordarea sugerată” de mai sus.)
cel puțin 20 la sută pe an sau pentru pacienții cu simptome legate de multiple focare
metastatice care nu pot participa la un studiu clinic, vă sugerăm un inhibitor oral al tirozin
kinazei (TKI ), mai degrabă decât chimioterapia citotoxică tradițională ( gradul 2C ). Pentru
terapia inițială TKI, vă recomandăm mai degrabă cabozantinib sau vandetanib decât
sorafenib sau sunitinib ( gradul 2C ). Chimioterapia citotoxică, dintre care sunt preferate
regimuri pe bază de dacarbazină, cum ar fi ciclofosfamidă-vincristină-dacarbazină, este o
opțiune alternativă pentru pacienții care nu pot tolera sau care nu reușesc mai multe TKIs.
(Vedea„Inhibitori de tirozin kinază” de mai sus și „agenți citotoxici” de mai sus.)
Utilizarea UpToDate este supusă Contractului de Abonare și Licență .
Topic 2188 Version 25.0
https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-chemotherapy-and-immunotherapy/print?source=autocomplete&index=0~3&sear… 11/11

Medullary Thyroid Cancer - Chemotherapy and Immunotherapy - UpToDate

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Medullary Thyroid Cancer - Chemotherapy and Immunotherapy - UpToDate

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

16.06.

2020 Medullary thyroid cancer: Chemotherapy and immunotherapy - UpToDate

Reimprimare oficială de la UpToDate ®

Cancer tiroidian medular: chimioterapie și imunoterapie

Chimioterapiile curente și experimentale pentru carcinoamele tiroidiene medulare avansate vor fi

INHIBITORI DE KINASE TIROSINE

Pe baza studiilor randomizate în faza III care au demonstrat o prelungire semnificativă a

Un studiu randomizat a evaluat eficacitatea relativă și tolerabilitatea de a începe cu doza zilnică

● Un răspuns parțial prelungit a fost descris la un pacient cu MTC tratat cu sunitinib , 50 mg pe

Un regim mai complex (cicluri repetate de doxorubicină 60 mg / m 2 pe o zi, și streptozocin 500

Doxorubicina (60 până la 75 mg / m 2 la fiecare trei săptămâni sau 15 mg / m 2 săptămânal) este

Doxorubicina se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă timp de 48 până la

include granulocitopenie cu infecții însoțitoare, greață, vărsături și alopecie.

Vaccinurile tumorale - O nouă abordare a imunoterapiei vizate este utilizarea vaccinurilor

În studiile preliminare efectuate la pacienții cu MTC metastatic, tratamentul cu celule dendritice

Radioimunoterapie - Expresia CEA asupra celulelor MTC a dus la exploatarea anticorpilor

Toxicități semnificative au inclus neutropenie de gradul 4 și trombocitopenie, care a durat până la

Octreotid radiomarcat - într-un studiu de fază II la 31 de pacienți cu MTC metastatic progresiv,

● Pentru pacienții cu tumori metastatice asimptomatice, în general, cu diametrul mai mic de 1

RĂSPUNSURI DE GHID PENTRU SOCIETATE

● Pentru pacienții cu tumori metastatice asimptomatice, în general, cu diametrul mai mic de 1

Utilizarea UpToDate este supusă Contractului de Abonare și Licență .

Topic 2188 Version 25.0

S-ar putea să vă placă și