BIOSINTEZA HEMULUI

Cele doua »teritorii » principale ale biosintezei hemului sunt reprezentate de ficat,care

sintetizeaza un anumit numar de hemoproteine (mai ales citocromul P450), si de precursorii
eritrocitari din maduva osoasa,care sunt active in sinteza hemoglobinei.In ficat,rata sintezei
hemului este foarte variabila ,fiind dependent de modificarile rezervelor celulare de hem
provocate de fluctuatii in necesarul de hemoproteine .

Prin contrast,sinteza hemului in celulele eritroide este relativ constanta si corespunde ratei de
sinteza a globinei.

Reactia initiala si ultimile trei etape din formarea porfirinelor au loc in mitocondrii,in timp ce
etapele intermediare ale caii de biosinteza au loc in citosol. [Nota:Eritrocitele mature nu detin
mitocondrii si sunt incapabile de a sintetiza hem.].

Structura : 4 nuclee pirolice, iar intreaga structura formeaza un nucleu porfirinic cu un ion
central de Fe 2+ (legat covalent)
1.Formarea acidului ð- aminolevulinic (ALA): Toti atomii de carbon si azot din molecula
porfirinica sunt furnizati de doua elemente constitutive: glicina(un aminoacid neesential) si
succinil coenzima A(un intermediar in ciclul Krebs).Glicina si succinil-CoA condenseaza pentru a
forma ALA in cadrul unei reactii catalizate de ALA-sinteza . Aceasta reactie necesita prezenta
piridoxal-fosfatului drept coenzima, si reprezinta prima etapa ireversibila si limitanta de viteza
in biosinteza porfirinelor hepatice.

2. Formarea porfobilinogenului: Procesul de condesare a doua molecule de ALA pentru a

forma porfobilinogenul sub actiunea ALA-dehidratazei este extreme de sensibil la inhibarea de
catre ionii de metale grele.Aceasta inhibitie este partial responsabila de nivelul crescut al ALA si
de anemia prezenta in intoxicatia cu plumb.
3. Formarea uroporfirinogenului si coproporfirinogenului:
Condesarea a patru porfobilinogene produce hidroximetil-bilan,un tetrapirol liniar care este
izomerizat si ciclizat sub actiunea uroporfirinogen III-sintazei pentru a da nastere
uroporfirinogenului III asimetric .Prin decarboxilarea gruparilor acetat, acest tetrapirol ciclic
genereaza coproporfirinogen III.Toate aceste reactii au loc in citosol.

4. Formarea hemului:Coproporfirinogenul III patrunde in mitocondrie,unde doua catene

laterale propionate sunt decarboxilate pana la grupari vinil,in acest mod fiind generat
protoporfirinogen IX,care este ulterior oxidat la protoporfirina IX. Introducerea fierului (ca Fe 2+)
in protoporfirina IX are loc spontan,dar rata acestui process este amplificata de ferochelataza,o
enzima care,ca si ALA-dehidrataza,este inhibata de plumb.
Legenda: 1. -aminolevulinat sintetaza

2. ALA-dehidratazei

3. hidroximetilbilan sintetaza

4. uroporfirinogen III sintetaza

5. uroporfirinogen decarboxilaza

6. coproporfirinogen oxidaza

7. protoporfirinogen oxidaza

8. ferochelataza
STRUCTURA PENTRU PRECURSOR HEM si HEM

REGLAREA SINTEZEI:

a. Inhibarea produsilor finali de catre hemina:

Cand productia de porfirine depaseste disponibilitatea globinei(sau a altor apoproteinei), hemul
se acumuleaza si este covertit in hemina prin oxidarea Fe 2+la Fe3+.Hemina diminueaza
activitatea ALA- sintazei hepatice prin scaderea sintezei acestei enzime,realizata prin inhibarea
sintezei si utilizarii de ARNm (hemul reduce stabilitatea ARNm).[Nota:In celulele
eritroide,sinteza hemului se afla sub controlul eritropoietinei si depinde de disponibilitatea
fierului intracellular.]. Hem-ul actioneaza ca un reglator negativ al sintezei ALA- sintazei.

b.Efectul medicamentelor asupra activitatii ALA-sintezei:

Administrarea unei game largi de medicamente,cum ar fi griseofulvina(un agent
antifungic),hidantonia si fenobarbitalul(anticonvulsivate utilizate in tratamentul epliepsiei),duce
la o crestere semnificativa a activitatii ALA-sintazei hepatice. Aceste medicamente sunt
metabolizate de sistemul microsomal al monooxigenazelor citocromului P450-un grup
enzimatic de hemoprotein-oxidaze din ficat. Ca efect se produce o diminuare a concentratiei
hemului in hepatocite.Concentratia scazuta de hem intracelular induce o crestere a sintezei de
ALA-sinteza(anularea inhibitiei)si promoveaza o crestere corespunzatoare a sintezei de ALA.
 C. Porfiriile
Porfiriile sunt afectiuni rare,mostenite(sau ocazional dobindite) ale sintezei hemului,care
conduc la acumularea si excretia in exces a porfirinelor sau a precursorilor acestora.[Nota:Cu
exceptia porfirei eritropoietice congenitale,care este o boala genetica recesiva,toate porfiriile
sunt transmise pe cale autosomal dominant. Mutatiile care induc aparitia porfiriilor sunt
heterogene (nu se produc toate la nivelul aceluiasi locus ADN),si aproape fiecare familie
afectata prezinta o mutatie proprie.Fiecare tip de porfirie duce la acumularea unui tipar unic de
intermediari determinat de deficient unei enzime din calea sintezei hemului.[Nota: Termenul de
“porfirie” reflecta culoarea purpurie cauzata de porfirinele( asemanatoare unor pigmenti ) din
urina pacientilor cu defecte in sinteza hemului.]

1. Manifestari clinice:Porfiriile sunt clasificate in doua grupe mari eritropoietice sau

hepatice ,in functie de locul producerii deficientei enzimatice, respective in celulele
eritropoietice din maduva osoasa sau in ficat .Indivizii cu deficit enzimatica tradus prin
acumularea intermediarilor tetrapirolici prezinta fotosensibilitate,manifestata prin prurit si
senzatie de arsura tegumentara care apar dupa expunerea la lumina solara.[Nota:Se considera
ca aceste simptome apar ca rezultat al formarii (mediate de porfirine) radicalilor
superoxid .Aceste specii reactive de oxigen pot provoca leziuni oxidative la nivelul
membranelor, urmate de eliberarea unor enzime distructive din lizozomi.

a.Porfiria cronica: Porfiria cutanea tarda(sau porfiria cutanata tardiva),forma cea mai
frecvent intilnita,este o afectiune cronica a ficatului si a tesuturilor eritroide.Boala se asociaza
cu o deficienta a uroporfirinogen-decarboxilazei, dar expresia clinica a acestui deficit enzimatic
este influentata de diversi factori,precum supraincarcarea hepatica cu fier,expunerea la lumina
solara ,infectiile cu virus hepatic B sau C si infectia cu HIV.In mod tipic debutul clinic al bolii este
in decada a patra sau a cincea de viata .Acumularea porfirinelor determina aparitia
simptomelor cutanate si colorarea urinei in rosu maroniu prin expunerea la lumina naturala,
sau in roz-rosu prin expunerea la lumina fluorescenta.
b.Porfiriile hepatice acute: Porfiriile hepatice acute (porfiria acuta
intermitenta,coproporfiria ereditara si porfiria variegate) se caracterizeaza prin atacuri bruste
de simptome gastrointestinale, neuropsihice si cardiovasculare. Simptomele porfiriilor hepatice
acute sunt adesea precipitate de administrarea unor medicamente precum barbituricele si de
ingestia de etanol, care stimuleaza activitatea enzimelor citocromului P450. Aceasta duce la
scaderea si mai mare a cantitatii de hem disponibil ,ceea ce in schimb promoveaza cresterea
sintezei de ALA-sintaza.

c.Porfiriile eritropoietice :Porfiriile eritropoietice(porfiria eritropoietica congenitala si

protoporfiria eritropoietica)se caracterizeaza prin eruptii cutanate si flictene care apar timpuriu
in copilarie.Aceste boli evolueaza catre complicatii precum ciroza hepatica colestatica si
insuficienta hepatica progresiva.

2. Activitate crescuta a ALA-sintazei: O trasatura comuna a porfiriilor este sinteza scazuta

de hem.In mod normal,in ficat hemul are rolul de a suprima ALA-sintaza.Prin urmare,absenta
hemului conduce la o crestere a sintezei ALA-sintazei(reactivare).Aceasta determina o crestere
a sintazei produsilor intermediari care se formeaza inainte de situsul blocajului genetic.
Acumularea acestor intermediari toxici constituie principalul mecanism fiziopatologic al
porfiriilor.
3. Tratament:In timpul atacurilor de porfirie acuta,pacientii necesita tratament de
sustinere,in special terapie antialgica si antiemetica.Severitatea simptomelor din porfirie poate
fi diminuata prin injectarea intravenoasa de hemina,care scade sinteza de ALA-sintaza. Alte
masuri utile include evitarea luminii solare si ingestia de β-caroten(care neutralizeaza radicalii
liberi).