METABOLISMUL GLICOGENULUI

Glicogenul reprezintă forma de depozitare a glucozei în organismele animale. Cele mai

importante depozite de glicogen se găsesc în:
- ficat - glicogenul poate reprezenta până la 10% din greutatea organului (aprox. 100 g);
- muşchi - glicogenul poate reprezenta până la 1-2% din greutatea ţesutului (în jur de 400
g).
Motivul pentru care glucoza este depozitată sub formă de glicogen constă în faptul că
acesta reprezintă o formă de stocare din care glucoza poate fi rapid mobilizată, pentru a asigura
necesarul de glucoză al ţesuturilor gluco-dependente, în perioadele în care lipseşte aportul
exogen sau când crește substanțial necesarul de glucoză ca sursă de energie, cum se întâmplă în
cursul exercițiului fizic.
O altă rezervă de energie o reprezintă trigliceridele depozitate în ţesutul adipos; deşi
însumează aprox. 130.000 kcal (faţă de aprox. 800 kcal, cât reprezintă rezervele de glicogen),
depozitarea energiei sub formă de lipide are două inconveniente faţă de depozitarea sa ca
glicogen:
- trigliceridele nu pot fi utilizate ca sursă de energie în absenţa oxigenului;
- acizii graşi din componenţa trigliceridelor nu pot fi transformaţi în glucoză (absolut
necesară pentru ţesuturile gluco-dependente).
Depozitarea glucozei se face sub formă de glicogen şi nu sub formă de glucoză liberă
deoarece glucoza este o substanţă osmotic activă → dacă într-o celulă s-ar acumula acelaşi
număr de molecule de glucoză sub formă liberă, presiunea osmotică intra-celulară ar creşte foarte
mult → apa atrasă din mediul extra-celular ar determina liza osmotică a celulei (o concentraţie a
glicogenului de 0,01 M este echivalentă cu o concentraţie a glucozei de 0,4 M).

 Structura glicogenului
Glicogenul este un polimer de glucoză cu structură ramificată:
- porţiunile liniare sunt formate din molecule de glucoză unite prin legături (1-4)-
glicozidice;
- ramificaţiile sunt create prin formarea de legături (1-6)-glicozidice.
Ramificaţiile sunt situate la distanţă de 4 resturi glucozil (în interiorul moleculei), fiind
mai rare spre periferia moleculei; fiecare lanţ liniar conţine 12-14 molecule de glucoză, iar pe
fiecare lanţ sunt ataşate două ramificaţii. Molecula glicogenului conține un singur capăt
reducător (C-1 al unei molecule de glucoză, ce poartă gruparea hidroxil glicozidic), toate
celelalte capete ale lanțurilor de glicogen fiind nereducătoare (au liberă gruparea hidroxil de la
C-4).
Structura ramificată a glicogenului prezintă un mare avantaj: permite sinteza și
degradarea sa rapidă, enzimele implicate putând acționa simultan la nivelul capetelor
nereducătoare de pe mai multe lanțuri.
 I. SINTEZA GLICOGENULUI (GLICOGENOGENEZA)

Pentru a putea fi încorporată în molecula glicogenului, glucoza trebuie să fie activată cu

un nucleotid, sub formă de UDP-glucoză.
- Pentru aceasta, glucoza este mai întâi fosforilată la glucoză-6-fosfat sub acţiunea
hexokinazei sau a glucokinazei, după care este izomerizată la glucoză-1-fosfat sub acţiunea
fosfogluco-mutazei.
- Glucozo-1-fosfat uridil transferaza (UDP-glucoz-pirofosforilaza) catalizează apoi
transferul unui radical uridil (UMP) din UTP pe glucoză-1-fosfat, cu formare de UDP-glucoză;
aceasta reprezintă o formă activă a glucozei: o parte din energia legăturii fosfoanhidridice din
UTP care se scindează este înmagazinată în molecula UDP-glucozei, crescând astfel conţinutul
de energie liberă al moleculei şi făcând posibilă participarea sa la reacţia de sinteză a
glicogenului.
- Pirofosfatul eliberat în această reacţie este hidrolizat sub acţiunea pirofosfatazei
anorganice; aceasta menţine concentraţia pirofosfatului la un nivel redus → echilibrul reacţiei
catalizate de uridil transferază este net favorizat în sensul formării UDP-glucozei.

UDP-glucoza este donorul de grupare glucozil pentru sinteza glicogenului: restul glucozil
este transferat, sub acţiunea glicogen sintazei, la capătul nereducător al unei molecule mici de
glicogen deja existentă, care funcţionează ca primer pentru sinteza glicogenului.Întrucât glicogen
sintaza nu poate iniţia sinteza de glicogen pornind de la o moleculă de glucoză, este necesar să
existe deja acest primer de glicogen (care să amorseze sinteza glicogenului); primerul poate fi:
- un lanţ scurt de glicogen rămas din procese de degradare ale glicogenului anterioare (cu
minimum 4 resturi de glucoză);
- glicogenina: este o proteină pe care sunt asamblate, la nivelul unei grupări −OH dintr-
un rest de tirozină, primele câteva molecule de glucoză (provenite din UDP-glucoză, sub
acţiunea glucozil-transferazică a proteinei); glicogenina rămâne legată la singurul capăt reducător
al moleculei de glicogen.
Glicogen sintaza poate realiza numai legături (1-4)-glicozidice. Pentru formarea
legăturilor (1-6)-glicozidice (care creează puncte de ramifiere), atunci când lanţul s-a alungit cu
11 resturi de glucoză intervine o altă enzimă: enzima de ramifiere [amilo(1-4)→(1-6)
transglicozilaza]: aceasta transferă un fragment cu aproximativ 6 resturi glucozil de la capătul
nereducător al unui lanţ → la atomul C6 al unui rest de glucoză din acelaşi lanţ sau dintr-un lanţ
diferit. Prin formarea unei legături (1-6)-glicozidice, se creează un punct de ramifiere. Ulterior
intervine glicogen sintaza, care va adăuga noi molecule de glucoză prin legături (1-4)-
glicozidice şi va alungi ramificaţia.
Ca urmare a modului de acţiune al glicogen sintazei, molecula de glicogen conţine un
singur capăt reducător şi o multitudine de capete nereducătoare: acesta constituie un avantaj,
întrucât creează numeroase situsuri de acţiune pentru enzimele implicate în sinteza şi degradarea
glicogenului, ceea ce asigură o eficienţă sporită a acestor procese.

 Ecuaţia globală a alungirii moleculei de glicogen cu un rest de glucoză:

Glucoză + ATP + UTP + (Glucoză)n + H2O (Glucoză)n+1 + ADP + UDP + 2 Pi
Sinteza glicogenului este un proces consumator de energie: pentru fiecare moleculă de
glucoză adăugată se consumă 2 legături macroergice.
 II. DEGRADAREA GLICOGENULUI (GLICOGENOLIZA)

Are loc printr-un proces de fosforoliză: scindarea legăturilor (1-4)-glicozidice de la

capătul nereducător al unui lanţ de glicogen cu ajutorul fosfatului anorganic → eliberarea
glucozei terminale sub formă de glucoză-1-fosfat. Acest proces este catalizat de glicogen
fosforilază, enzimă care necesită prezenţa piridoxal-fosfatului (forma activă a vitaminei B6) în
calitate de cofactor esenţial.
Glicogen fosforilaza acţionează repetitiv până când ajunge la o distanţă de 4 resturi
glucozil faţă de un punct de ramifiere, moment în care se opreşte.
La nivelul ramificaţiilor moleculei de glicogen acţionează o altă enzimă numită enzima
de deramifiere, care are activitate dublă:
- prin activitatea oligo-(1-4)→(1-4) glucan transferazică, ea transferă un grup de 3
resturi glucozil de pe lanţul care a fost scurtat pe un alt lanţ, unde leagă acest fragment prin
legătură (1-4) glicozidică;
- prin activitatea (1-6) glicozidazică, enzima scindează hidrolitic restul de glucoză care
a rămas la punctul de ramifiere (legat (1-6)-glicozidic) → îndepărtează această moleculă de
glucoză sub formă de glucoză liberă.
După ce ramificaţia a fost îndepărtată, asupra lanţului liniar de glicogen va acţiona în
continuare glicogen fosforilaza.

 Aşadar, produşii degradării glicogenului sunt:

- în principal glucoză-1-P, care rezultă în urma procesului de fosforoliză catalizat de
glicogen fosforilază;
- o cantitate mică de glucoză liberă, rezultată de la nivelul punctelor de ramifiere, în
urma procesului de hidroliză catalizat de enzima de deramifiere.

Glucozo-1-P rezultat din glicogenoliză se va transforma în glucoză-6-P sub acţiunea

fosfogluco-mutazei. Ulterior, soarta glucozo-6-fosfatului este diferită în ficat faţă de muşchi:
- în ficat, glucozo-6-P este hidrolizat sub acţiunea glucozo-6-fosfatazei, cu formare de
glucoză liberă → aceasta este eliberată în sânge cu ajutorul transportorului GLUT2 situat în
membrana plasmatică a celulelor hepatice → din sânge, glucoza va fi captată de către ţesuturile
gluco-dependente, în vederea satisfacerii necesităţilor energetice;
- în muşchi, glucozo-6-fosfataza este absentă (deci glucozo-6-P nu poate fi transformat în
glucoză liberă), iar glucoza fosforilată nu poate părăsi celula => glucozo-6-P va fi utilizat în
glicoliză, pentru generare de ATP necesar contracţiei musculare.

 Glicogenul din ficat şi cel din muşchi au roluri diferite:

 În ficat, glicogenul - se sintetizează în condiţiile abundenţei de glucoză (postprandial);
- se epuizează după 12-20 ore de post.
Rolul glicogenului hepatic este acela de a contribui la menţinerea constantă a glicemiei
în intervalele dintre prânzuri (întrucât ficatul poate elibera în sânge glucoza rezultată din
degradarea glicogenului, ca urmare a existenței glucozo-6-fosfatazei). Glicogenul hepatic este
prima sursă endogenă de glucoză la care se apelează pentru a menține nivelul glucozei sanguine
în perioadele interprandiale. Glicogenul hepatic oferă o sursă rapid mobilizabilă de glucoză
plasmatică, ce poate fi utilizată în absența aportului exogen de glucide, sau în cursul exercițiului
fizic susținut, după epuizarea rezervelor de glicogen muscular, pentru a asigura necesarul crescut
de glucoză al mușchiului.
 În muşchi, glicogenul - se epuizează după efortul susţinut (în aproximativ o oră);
- se sintetizează după ce muşchiul a revenit la starea de repaus,
pentru refacerea depozitelor.
(glicogenul muscular nu este afectat de perioade de post de câteva zile şi scade doar moderat în
cursul postului prelungit).
Glicogenul muscular nu poate contribui la menţinerea constantă a glicemiei între
prânzuri: nu poate furniza glucoză sângelui, datorită absenţei glucozo-6-fosfatazei. Rolul
glicogenului muscular este acela de a constitui o rezervă de glucoză utilizabilă pentru
satisfacerea necesităţilor energetice proprii ale muşchiului.
 REGLAREA METABOLISMULUI GLICOGENULUI

I. Reglarea glicogenogenezei

Glicogen sintaza este supusă controlului metabolic prin intermediul reglării covalente şi
al reglării alosterice.

1. Reglarea covalentă
Enzima poate exista sub două forme:
- glicogen sintaza a - este forma activă, defosforilată
- glicogen sintaza b - este forma inactivă, fosforilată
 Fosforilarea glicogen sintazei se realizează la mai multe resturi de serină, prin transferul
de grupări fosfat din ATP, sub acţiunea mai multor protein kinaze diferite, principala fiind
protein kinaza A. Aceasta este activată de AMP ciclic, care se formează din ATP sub acţiunea
adenilat ciclazei, iar aceasta la rândul său este activată în urma cuplării unor hormoni cu
receptorii lor membranari. AMPc este, deci, mesagerul secund prin intermediul căruia acţionează
aceşti hormoni şi anume:
- glucagonul - acţionează asupra glicogenului din ficat;
- adrenalina - acţionează asupra glicogenului din ficat şi din muşchi; activarea adenilat
ciclazei se realizează ca urmare a cuplării adrenalinei cu receptori β-adrenergici.
 Defosforilarea glicogen sintazei se realizează prin îndepărtarea hidrolitică a fosfatului
sub acţiunea protein fosfatazei-1, enzimă care este activată de către insulină.
 2. Reglarea alosterică
 Glucozo-6-fosfatul acţionează ca modulator alosteric pozitiv pentru glicogen sintaza b:
el se leagă la un situs alosteric de pe suprafaţa enzimei şi determină o modificare
conformaţională, care favorizează acţiunea protein fosfatazei-1 → defosforilarea glicogen
sintazei b → activarea sa (trecerea la forma „a”). Acest efect al glucozo-6-P se exercită după
prânzurile glucidice, când concentraţia sa în celule creşte.

II. Reglarea glicogenolizei

Glicogen fosforilaza suferă două tipuri de reglare: covalentă şi alosterică.

1. Reglarea covalentă
Enzima poate exista sub două forme:
- fosforilaza a - activă, este forma fosforilată
- fosforilaza b - inactivă, defosforilată.

 Fosforilarea glicogen fosforilazei este catalizată de fosforilaz kinază → această enzimă

este reglată, la rândul său, covalent:
- fosforilaz kinaza a este forma activă, fosforilată; fosforilarea sa se realizează sub
acţiunea protein kinazei A, activată de glucagon şi adrenalină (prin receptori β-adrenergici);
- fosforilaz kinaza b este forma inactivă, defosforilată; defosforilarea se realizează sub
acţiunea protein fosfatazei-1, activată de insulină.
  Defosforilarea glicogen fosforilazei este catalizată de protein fosfataza-1, activată de
insulină.
Adrenalina stimulează glicogenoliza hepatică și pe o altă cale, activată în urma acțiunii
pe receptori α1-adrenergici: prin intermediul proteinei Gq, are loc activarea fosfolipazei C
membranare, care hidrolizează fosfatidil-inozitol difosfatul în diacilglicerol și inozitol trifosfat
(IP3). Acesta din urmă stimulează eliberarea Ca2+ din reticului endoplasmic, ceea ce duce la
creșterea concentrației calciului citosolic. Ionii de Ca2+ se leagă la calmodulină, care este una din
subunităţile fosforilaz kinazei (această enzimă este alcătuită din 4 subunităţi: αşiβconţin
resturile de serină care sunt fosforilate de către protein kinaza A,λconţine situsul catalitic,
iarδeste calmodulina); legarea Ca2+ la această subunitate determină modificarea conformaţiei
sale, iar complexul calciu-calmodulină va activa fosforilaz kinaza (totuşi activarea maximă a
acestei enzime necesită atât fosforilarea cât şi legarea Ca2+). Fosforilaza kinaza activează apoi,
prin fosforilare, glicogen fosforilaza.

2. Reglarea alosterică
Se realizează diferit în ficat faţă de muşchi (există două izoenzime ale glicogen
fosforilazei în cele două ţesuturi, care sunt codificate de gene diferite).
a) În ficat: glicogen fosforilaza este supusă controlului alosteric prin intermediul
glucozei.
 Atunci când glicemia creşte după un prânz glucidic, glucoza intră în hepatocit şi se leagă
la un situs alosteric inhibitor de pe suprafaţa glicogen fosforilazei a → determină o modificare
conformaţională, care va duce la expunerea restului de serină fosforilat → este favorizată astfel
acţiunea protein fosfatazei-1 → aceasta va cataliza defosforilarea şi, deci, inactivarea glicogen
fosforilazei.
Astfel, acest situs alosteric reprezintă un „senzor” pentru glucoză cu ajutorul căruia
glicogen fosforilaza hepatică poate răspunde adecvat la modificări ale nivelului glucozei
plasmatice.
b) În muşchi: degradarea glicogenului este influenţată prin două mecanisme de control
alosterice.
 Calciul sincronizează activarea fosforilazei cu contracţia musculară (în timpul contracţiei
musculare, există o nevoie urgentă de ATP, care este sintetizat pe seama energiei eliberate prin
degradarea glucozo-6-P provenit din glicogenoliza musculară). Impulsul nervos determină
depolarizarea membranei celulei musculare → eliberarea Ca 2+ din reticulul sarcoplasmic →
creşterea concentraţiei Ca2+ citosolic → Ca2+ are două efecte.
- declanşează contracţia musculară;
- în urma legării la calmodulină, activează fosforilaz kinaza prin mecanismul descris mai
sus, iar fosforilaz kinaza catalizează fosforilarea glicogen fosforilazei, ducând la activarea
acesteia.
 AMP se acumulează în muşchiul aflat în contracţie viguroasă ca rezultat al degradării
ATP (creșterea [AMP] este un semnal de scădere a rezervelor de ATP) → AMP se leagă la
fosforilaza b şi o activează → accelerarea degradării glicogenului → se eliberează astfel glucoza
necesară pentru generarea de ATP prin degradare glicolitică. AMP activează alosteric și enzima
reglatorie a glicolizei (fosfofructokinaza-1), sincronizând astfel stimularea glicogenolizei cu cea
a glicolizei.
 Acest control alosteric al glicogen fosforilazei musculare, prin intermediul Ca 2+ şi al
AMP, reflectă rolul acestei enzime de a asigura necesarul de glucoză, deci de ATP pentru
contracţia musculară.

Reglarea coordonată, reciprocă a sintezei şi degradării glicogenului în ficat

Sinteza şi degradarea glicogenului la nivel hepatic nu funcţionează simultan cu viteze

egale, astfel încât se evită formarea unui ciclu cu rezultat nul şi consumator de ATP (ataşarea
unui rest de glucoză la molecula glicogenului consumă 2 legături macroergice, iar detaşarea unui
rest de glucoză nu produce nici o moleculă de ATP).
Cele două procese sunt reglate coordonat şi reciproc: activarea unuia are loc concomitent
cu inactivarea celuilalt şi viceversa (în funcţie de circumstanţele de moment în care se află
organismul). Această reglare reciprocă este posibilă datorită faptului că glicogen sintaza şi
glicogen fosforilaza sunt:
- fosforilate sub acţiunea aceleiaşi enzime (protein kinaza A);
- defosforilate sub acţiunea aceleiaşi enzime (protein fosfataza-1).

 După prânzurile glucidice: creşte nivelul insulinei în sânge → aceasta activează protein
fosfataza-1 → defosforilarea - glicogen sintazei → activarea sa
- glicogen fosforilazei → inactivarea sa.
Deci în aceste perioade - este accelerată sinteza de glicogen
- este încetinită degradarea glicogenului.
Astfel, în perioadele în care nivelul glicemiei este crescut, este favorizată depozitarea
unei părţi din glucoza plasmatică sub formă de glicogen în ficat.

 Între prânzuri şi în stările de post: creşte nivelul glucagonului în sânge → acesta

activează protein kinaza A (prin intermediul AMPc) → fosforilarea - glicogen fosforilazei →
activarea sa
- glicogen sintazei → inactivarea sa.
Deci în aceste perioade - este accelerată degradarea glicogenului
- este încetinită sinteza de glicogen.
Astfel, în perioadele de absenţă a aportului exogen de glucoză, nivelul glicemiei este
menţinut pe seama glucozei eliberate prin degradarea glicogenului hepatic.

De reținut!!!Glicogenoze (boli de stocare a glicogenului)

Reprezintă un grup de boli cu caracter genetic cauzate de deficite ale enzimelor implicate
în metabolismul glicogenului. Ele se caracterizează prin acumularea în ţesuturi a unor cantităţi
excesive de glicogen sau a unui glicogen cu structură anormală. Există mai multe tipuri de
glicogenoze; câteva dintre acestea sunt:
- Deficitul glucozo-6-fosfatazei (boala von Gierke sau tipul I de glicogenoză) - se
caracterizează prin depozitarea de cantităţi excesive de glicogen cu structură normală în ficat, cu
mărirea de volum a acestuia (hepatomegalie); de asemenea, boala se manifestă prin
hipoglicemie, datorită incapacităţii de eliberare a glucozei din glucoză-6-fosfat.
 - Deficitul enzimei de deramifiere (boala Cori-Forbes sau tipul III) - se caracterizează
prin acumularea în ficat şi muşchi a unui glicogen cu structură anormală (un polizaharid
ramificat).
- Deficitul glicogen fosforilazei musculare (boala McArdle sau tipul V) - se
caracterizează prin acumularea de cantităţi excesive de glicogen în muşchi şi toleranţă scăzută la
efortul muscular (crampe musculare).
- Deficitul glicogen fosforilazei hepatice (boala Hers sau tipul VI) - se caracterizează prin
creşterea conţinutului de glicogen în ficat, cu hepatomegalie şi tendinţă spre hipoglicemie.
 CALEA ACIDULUI GLUCURONIC

Este o cale de metabolizare a glucozei care duce la sinteza acidului UDP-glucuronic.

Procesul implică fosforilarea glucozei la glucoză-6-P, urmată de izomerizarea acesteia la

glucoză-1-P sub acţiunea fosfogluco-mutazei. Glucozo-1-P reacţionează apoi cu UTP sub
acţiunea glucozo-1-P uridil transferazei: are loc transferul unui rest uridil din UTP pe glucoză-1-
P, cu formare de UDP-glucoză (aceste prime etape sunt comune cu cele din procesul
glicogenogenezei).
UDP-glucoza este oxidată în două etape la C6 sub acţiunea UDP-glucoz-dehidrogenazei,
în prezenţa a 2 molecule de NAD +, cu formare de acid UDP-glucuronic (forma activă a
glucuronatului).
De remarcat că UDP-glucoza este intermediar comun în sinteza de glicogen și în sinteza
acidului UDP-glucuronic.

 Rolurile acidului UDP-glucuronic:

1. Participă la procesul de conjugare al unor compuşi endogeni (bilirubina, unii hormoni

liposolubili) şi exogeni (unele medicamente şi substanţe toxice), la nivelul ficatului. Prin
încorporarea acidului glucuronic (compus cu caracter polar) în compuşii respectivi, creşte
hidrosolubilitatea acestora; în consecință:
- compuşii conjugaţi se elimină mai uşor din organism prin bilă sau prin urină;
 - ei nu mai pot pătrunde în celule (de ex. în celulele cerebrale) pentru a exercita efecte
toxice.
Așadar, conjugarea cu acidul glucuronic are ca efect scăderea toxicităţii compușilor
respectivi.

2. Acidul UDP-glucuronic participă la sinteza glicozaminoglicanilor.

Aceştia sunt polizaharide neramificate alcătuite din unităţi dizaharidice repetitive,

compuse dintr-un acid uronic (acidul glucuronic sau epimerul său la C 5, acidul iduronic) şi o
hexozamină (glucozamina sau galactozamina, de obicei acetilate). Prin ataşarea covalentă a
glicozaminoglicanilor la o parte proteică se formează proteoglicanii, care sunt componente
importante ale matricei extracelulare.
Exemple de glicozaminoglicani: acidul hialuronic, condroitin sulfat, keratan sulfat,
heparan sulfat, dermatan sulfat. Cu excepţia acidului hialuronic, ceilalţi glicozaminoglicani
conţin ataşate grupări sulfat.)