UNIVERSITATEA „BABEȘ-BOLYAI“

Facultatea de Biologie și Geologie

Știintele nutriției - master

Cetoza nutrițională:

mecanisme protectoare și aplicații clinice

Coordonator științific: Absolvent:

Conf. Dr. Corina Luminița Roșioru Ruxandra Ștefan

Cluj-Napoca

2017
 Cuprins

Introducere ……………………………………………………………………… 1

Listă de abrevieri 2

1. Cetoza nutrițională – o privire de ansamblu......…………………………… 3

1. 2. Mecanisme protectoare în cetoza nutrițională................................................ 8

3. Dieta ketogenă în afecțiuni ale sistemului nervos…………………………... 10

3.1. Epilepsia 10

3.2. Îmbătrânirea 12

3.3. Boala Alzheimer 13

3.4. Boala Parkinson 14

3.5. Autismul 15

3.6. Accidentul vascular cerebral 17

3.7. Scleroza laterală amiotrofică 18

4. Utilitatea dietei ketogenice în boli metabolice 20

4.1. Cetoza nutrițională în combaterea obezității 20

4.2. Sindromul metabolic 22

4.3. Steatoza hepatică 24

4.4. Cetoza nutrițională în diabet 26

4.4.1. Diabetul de tip 1 26

4.4.2. Diabetul de tip 2 28

5. Aportul dietei ketogene în ameliorarea altor afecțiuni 30

5.1. Acneea 30

5.2. Sindromul ovarelor polichistice 30

5.3. Bolile cardiovasculare 31

5.4. Cancerul 33

6. Concluzii 35

BIBLIOGRAFIE 36

1
 Introducere

Deciziile mele profesionale și educaționale au avut legatură cu temele și domeniile cu

care am devenit familiară, și de care m-am atașat prin experiență.
Întrucât am diabet zaharat de tip I de mai mult de 30 de ani (diagnosticarea a fost în anul
1987, aprilie), am fost pusă în situația de a înțelege relativ devreme importanța nutriției în
supraviețuire, și în ceea ce aveam să numesc mai târziu “bunăstare trupească”, cu influențe
majore asupra stărilor psihice, capacității de învățare, de relaționare cu ceilalți și asupra
capacității de a acționa coerent în mediu.
De-a lungul timpului am ales diferite variante de alimentație, dintre care unele nu s-au
dovedit suficient de bune.
După cincisprezece ani de vegetarianism, alegere alimentară dublată de tendința de a
mânca destul de low-carb (aveam probabil un aport de aprox. 100 – 120 gr. carbohidrați pe zi,
ceea ce era insuficient în contextul vegetarianismului), am ales cetoza nutrițională. O schimbare
radicală, determinată de contactul cu lucrările lui Weston A. Price (1870 – 1948), medic dentist
canadian, și cu contribuția lui la domeniul nutriției. Prin intermediul studiilor lui, am reînțeles
importanța produselor animale în dietă. E foarte important de menționat că Weston A. Price nu
încurajează cetoza nutrițională. Vorbește însă în carte lui, publicată în 1939, „Nutrition and
Physical Degeneration”, scrisă în urma călătoriei documentare despre alimentația diferitelor
triburi vizitate, despre importanța produselor de origine animală în dietă, cu un accent aparte pe
vitaminele liposolubile (vitamina A preformată/retinolul, vitamina D și ceea ce el numește
“activatorul X”, devenit de relativ curând vitamina K2/menachinona, odată înțeleasă diferența
dintre vitamina K2 și vitamina K1, cu care prima a fost asimilată multă vreme). Cetoza
nutrițională a fost o alegere apărută dupa contactul cu lucrarea lui Weston A. Price, și
determinată fundamental de propria mea intoleranță la carbohidrați, datorită baleajului glicemic
pe care ingestia acestora îl determină în cazul unui metabolism care nu are homeostazie
glicemică.

2
 Întrucât tendința mea mentală este mai degrabă una unificatoare, am început să mă întreb
dacă nu cumva cetoza nutrițională poate fi folositoare și altor tipuri de maladii. Rezultatul
întrebării și explorărilor mele pe această temă se găsește mai jos.

Listă de abrevieri:

ßOHB - acid ß-hidroxibutiric

AcAc – acetoacetat
Ac - acetonă
ATP – adenozin trifosfat
ADP – adenozin difosfat
AMP – adenozin monofosfat
ROS – specii reactive de oxigen
GPx - glutation peroxodază
AVS – accident vascular cerebral
LDL – low density lipoprotein
HDL – high density lipoprotein
BDNF – brain derived neurotrophic factor
bFGF – basic fibroblast growth factor
SLA – scleroza laterală multiplă
IMC – index de masă coroprală
IGF – insulin growth factor
SOP – sindromul ovarelor polichistice

3
 1. Cetoza nutrițională – o privire de ansamblu

Cetoza nutrițională este starea metabolică în care mare parte din energia necesară este obținută
din arderea grăsimilor, adică producerea de către ficat a acidului ß-hidroxibutiric (ß-OHB),
acetoacetatului (AcAc) și acetonei (Ac). ß-OHB si AcAc ajung prin sânge la alte ţesuturi decât cel
hepatic, în special la ţesutul nervos şi muşchii scheletici, unde sunt reconvertiţi la unitati acetil (prin
cetoliză) ce iau calea ciclului acizilor tricarboxilici. Acetona se elimină prin respiraţie şi prin urină.
Este caracterizată de valori circulante ale acidului ßOHB mai mari de 0,5 mM, valoare de
10 ori mai mare față de valorile găsite la un adult care consumă aproximativ 300 g
carbohidrați/zi (Volek și Phinney, 2011). Odată instalată această stare metabolică (timpul de
adaptare pentru un adult durează între 7 și 10 zile), creierul începe să folosească o mare parte din
energia de care are nevoie prin metabolizarea ßOHB, care poate trece de bariera
hematoencefalică. Datorită faptului că, deși concentrațiile ßOHB cresc ca răspuns al scăderii
concentrației insulinei în sânge, secreția de insulină nu este în totalitate oprită datorită
răspunsului insulinic la proteine. Concentrațiile serice ale ßOHB nu vor depăși 3 mM, față de
aceleași valori măsurate la un individ care postește, ale cărui concentrații pot ajunge la 5 mM
(Volek și Phinney, 2011). Ai avut în fraza precedentă 2 idei diferite, ambele corecte, dar care nu
pot fi puse în aceeași frază, pentru că una se referă la secreția de insulină, iar cealaltă la
concentrația cetoacidului. O altă distincție devine importantă în acest context: cea dintre cetoza
nutrițională și ceto-acidoza diabetică, stare metabolică care apare în cazul diabeticilor de tip I, la
care pancreasul nu mai produce insulină. În ceto-acidoza diabetică, valorile circulante serice ale
acidului ß-hidroxibutiric ajung la 15 – 25 mM, datorită absenței insulinei, a cărei funcție este și
reglarea concentrațiilor circulante ale acidului ß-hidroxibutiric.
În ceea ce privește procesul de adaptare a organismului la starea de cetoză nutrițională,
într-o fază inițială ficatul produce ßOHB și AcAc în cantități aproximativ egale, mușchii

4
consumând la rândul lor ambii produși în cantități egale (Volek și Phinney, 2011). Ulterior,
mușchii vor prelua acetoacetatul și îl vor reduce la acid ß-hidroxibutiric, pe care îl vor reda
circulației, ß-OHB devenind metabolitul circulant principal, și substanța din care creierul este
nevoit să își derive energia (Volek și Phinney, 2011), acesta nedispunând de mecanismele
biochimice necesare pentru nici una dintre transformările menționate anterior. Inițial, rinichii
excretă mult ß-OHB și AcAc, după care, odată obișnuiți cu această stare metabolică, își
optimizează excreția. Din optimizarea producției și excreției de corpi cetonici derivă și una dintre
limitele fudamentale ale măsurării acestora în urină (unde se măsoară AcAc).
În evoluția omului, abilitatea de a susține consumul energetic al organismului prin
metabolizarea grăsimii este necesară supraviețuirii, dată fiind lipsa constanței și
impredictibilității resurselor alimentare, înainte ca acesta să înceapă cultivarea pământului (acum
aprox. 8 – 10.000 ani). E relevantă, în acest context, mențiunea că o adaptare genetică apare după
15 – 25.000 ani (Dawkins, 1976). Necesitatea abilității de a deriva energie din propria grăsime
decurge prin intermediul unui calcul relativ simplu: în condiția în care orice aport alimentar
extern este indisponibil pentru supraviețuire, organismul apelează, într-o primă instanță, la
rezervele de glicogen din ficat (o rezervă de aproximativ 100 – 120 g), mușchii având propria lor
rezervă de glicogen (rezervă de aproximativ 3 – 400 g), rezervă de glicogen indisponibilă însă
orcărui alt organ în afara mușchilor, datorită absenței enzimei glucozo-6-fosfatază (G6P) (Irimie,
2009), enzimă a cărei acțiune este eliberarea glucozei și a unui grup fosfat din molecula de
glucozo-6-fosfat, relevantă deci atât pentru gluceoneogeneză, cât și pentru glicogenoliză. Odată
aceste rezerve epuizate, organismul ar fi sortit pieirii în condiția absenței altor mecanisme de
stocare și utilizare a unui substrat energetic. Existența rezervelor de lipide și capacitatea de a
obține energie prin metabolizarea lor rezolvă cu succes această potențială problemă.
Episoade de cetoză nutrițională au existat istoric chiar în trecutul medical recent: de la
pamfletul lui William Banting, un antreprenor de pompe funebre britanic, suferind de obezitate
severă, capabil să slăbească doar cu o dietă cetotică, care și-a publicat experiența într-un pamflet
(Banting, 1864), până la documentarea călătoriei lui Vilhjalmur Stefansson și conviețuirea lui
împreună cu inuiții pe același regim alimentar (Stefansson, 1922), ceea ce a determinat un puseu
de interes din partea comunității medicale de atunci, aflată în plin proces al descoperirii
vitaminelor și a dus la testarea clinică a regimului alimentar docuementat de Stefansson în

5
călătoria lui, la spitalul Bellevue, New York în anul 1929 (McClellan și DuBois, 1930). Cetoza
nutrițională era de asemenea folosită ca tratament pentru epilepsie și pentru diabet zaharat
(Wheless, 2008), înainte de descoperirea insulinei și a medicației pentru epilepsie.
În contextul prezent, caracterizat de accesul relativ nelimitat la orice categorie de
macronutrienți, cetoza nutrițională poate fi definită printr-un aport de carbohidrați sub 50 – 60
grame pe zi. Doza de carbohidrați necesară pentru inițierea și susținerea cetozei nutriționale
diferă semnificativ de la individ la individ, în funcție de diferiți factori, printre care rezistența la
insulină și activitatea fizică depusă. Este foarte important de menționat faptul că, în ciuda temerii
comunității medicale față de cetoza nutrițională, aceasta este de fapt o stare metabolică benignă,
care face apel la flexibilitatea metabolică a individului, flexibilitate metabolică obținută de-a
lungul evoluției, și care nu prezintă riscuri semnificative, în cazul unei diete bine formulate, care
să țină cont de specificul acestei stări și de eventualele nevoi crescute de anumiți nutrienți.
Cetoza nutrițională pendulează în jurul unui aport mic de carbohidrați (până la 50 – 60 gr.
pe zi), mediu de proteine și mare de grăsimi. Este importantă mențiunea că în cazul unui
organism obez, cantitatea de proteine ingerată va determina metabolizarea cantității de grăsimi
(stocate) necesară metabolizării proteinelor ingerate. În ceea ce privește zonele din organism care
nu pot folosi înspre derivarea energiei decât glucoză (eritrocitele, sistemul nervos), aceasta este
disponibilă în cazul unei diete ketogenice bine formulate, atât prin consumul net de carbohidrați
(în limita celor 50 – 60 g), cât și prin sinteza glucozei din alte surse în afara carbohidraților,
proces definit ca gluconeogeneză, proces în care glicerolul, aminoacizii gluconeogenici (alanină,
arginină, acid aspartic, asparagină, cisteină, acid glutamic, glutamină, histidină, metionină,
prolină, serină, valină) și acidul lactic sunt folosiți pentru sinteza glucozei; gluconeogeneza este
gestionată de către ficat și în mai mică măsură de către cortexul renal.
Aportul proteic recomandabil în cazul cetozei nutriționale variază între 1 și 1,5 grame
proteină pe kilogram corp fără grăsime (engl.: lean weight). Unii atleți susțin că se simt mai bine
și înregistrează performanțe mai bune la un aport proteic de 1,5 până la 2,5 g proteină pe
kilogram corp, ceea ce este definit și ca maximumul acceptabil din punct de vedere metabolic.
(Volek și Phinney, 2011). Limita maximă ca pondere a proteinelor față de restul
macronutrienților în dietă este de 30 – 35%, după care apare fenomenul denumit “rabbit
starvation” sau “fat starvation” (Bilsborough și Mann, 2006). În cazul în care obiectivul urmărit

6
este slăbirea, ingestia de proteină modulează cantitatea de grăsime din resurse proprii
metabolizată.
Deși până la adaptarea organismului la cetoză nutrițională, există tendința unei relative
ineficiențe a organismului în utilizarea proteinelor, aceasta se rezolvă odata cu adaptarea la
cetoză (Volek și Phinney, 2011).
Un alt aspect foarte important pentru formularea unei diete cetotice corecte este aportul
diferitelor tipuri de aminoacizi. Ingestia exclusivă a cărnurilor slabe poate duce eventual la un
exces de metionină în dietă, ceea ce în absența conutrienților necesari (acid folic, ciancobalamină
și piridoxină) duce la creșterea homocisteinei și în consecință a riscului de boli cardiovasculare
(Garlick, 2006; McKully, 2007). Din punct de vedere practic, o dietă densă nutrițional, care
conține o abundență a vitaminelor cu rol de cofactori în metabolizarea metioninei (ficatul ar
putea fi o bună astfel de sursă densă nutrițional) este foarte importantă, împreună cu includerea
în alimentație a supelor, ciorbelor (prin fierbere îndelungată, aminoacizii din oase - glicina și
prolina - se transferă în apă) și a pielii animalelor (bogată în aceiași aminoacizi: glicina și
prolina), care tind să contrabalanseze excesul de metionină care se găsește în cărnurile slabe,
consumate preponderent.
Ponderea grăsimilor față de ceilalți macronutrienți e modulată de obiectivul urmărit prin
cetoza nutrițională, respectiv dacă se urmărește slăbitul, ponderea grăsimilor tinde să scadă față
de celelalte 2 categorii de macronutrienți, dacă se urmăresc alte obiective în afara slăbitului,
ponderea grăsimilor în dieta cetotică poate ajunge până la 75 – 80% din valoarea calorică a dietei
(ceea ce nu este atât de greu de atins, dată fiind densitatea calorică a grăsimilor, de 2,25 ori mai
mare față de cea a carbohidraților și proteinelor). Un raport similar între macronutrienți era
folosit și în formularea dietelor cetogenice adresate bolnavilor de epilepsie.
În ceea ce privește tipurile de acizi grași ingerați, cetoza nutrițională nu presupune niciun
fel de restricție, întrucât consumul mai mare de grăsimi saturate (asociate în multe studii unui
risc crescut față de boli cardiovasculare) nu influențează valorile grăsimilor saturate din plasmă
(Forsythe și colab., 2010). Metabolismul acizilor grași omega 3 și omega 6 în cetoza nutrițională
este diferit față de metabolismul acelorași acizi în contextul unei diete cu pondere mare a
carbohidraților, mai mulți metaboliți ai lor (acidul arahidonic și acidul docosahexanoic) fiind

7
incluși în fosfolipidele sangvine și membranele celulare, întrucât aceștia au o rată de utilizare
mai mică în contexul cetozei nutriționale (Volek și Phinney, 2011).
În ceea ce privește carbohidrații, sunt preferabili cei conținuți de legume și fructe până la
un total de 50 – 60 grame, cantitatea lor variind în funcție de obiectivul dietei, de starea
metabolică și particularitățile celui sau celei care urmează dieta. Întrucât în contextul unei diete
cu cantitate de carbohidrați restrânsă, aportul micronutrienților este foarte important, decizia de a
prefera carbohidrați care vin prin intermediul legumelor și a fructelor pare firească în condiția în
care folosim un algoritm de repartizare a micronutrienților la inputul caloric.
Un alt aspect foarte important pentru buna funcționare a cetozei nutriționale este creșterea
ingestiei de sare, întrucât dietele cu pondere mare a carbohidraților tind să determine reținerea
sării, în timp ce în dietele cetotice, rinichii elimină sarea (Volek și Phinney, 2011).

8
 2. Mecanisme protectoare în cetoza nutrițională

Cetoza nutrițională își exercită efectele pe trei mari categorii de maladii: cele provocate
de stresul oxidativ, cele provocate de insuficiența substratului energetic sau de rezistența la
insulină și cele provocate de oxigenare insuficientă (Veech, 2004), cu mecanisme biochimice
aferente fiecărui tip de maladie.
Stresul oxidativ decurge fie din reducerea univalentă a oxigenului (1eˉ), care creează
radicalul anion superoxid (O²ˉ), fie din reducerea bivalentă a oxigenului (2eˉ), proces în care se
formează peroxidul de hidrogen (H₂O₂). Cei doi compuşi rezultaţi pot leza diferitele componente
celulare: membranele lipidice, acizii nucleici, proteinele. Deşi aceste tipuri de reducere sunt
marginale ca pondere în totalitatea reacţiilor chimice din mitocondrie, pe seama efectelor lor sunt
puse multe dintre maladiile existente şi procesul de îmătrânire. Mecanismele de protecţie ale
celulei faţă de stresul oxidativ sunt reprezentate de acţiunea antioxidantă a câtorva sisteme
enzimatice: glutationul, superoxid dismutaza, catalaza şi glutation peroxidaza.
În ceea ce privește stresul oxidativ, dietele ketogenice cresc nivelul de glutation
(tripeptidă sintetizată din acid glutamic, cisteină și glicină, unul dintre cei mai importanți
antioxidanți) prezent în mitocondrie (Jarret și colab., 2008), care produce specii reactive de
oxigen prin activitatea ei de derivare a energiei sub forma adenozin trifosfatului. Descreșterea
statutului oxidativ în hipocamp, evidențiată prin intermediul creșterii concentrației glutationului
redus (GSH) este însoțită de descreșterea raportului dintre glutation redus și glutation oxidat

9
(GSH/GSSH), de creșterea nivelului de acid lipoic și de reducerea producției de peroxid de
hidrogen în mitocondrie (Jarret și colab., 2008).
O altă sursă de radicali liberi la nivelul mitocondriei este produsul intermediar al oxidării
coenzimei Q10, semichinona (ubichinona, semichinona şi ubiquinolul), care reacționază cu
oxigenul formând radicalul superoxid. Atât AcAc cât și OHB au capacitatea de a oxida
coenzima Q10 până la ubiquinol (Veech și colab., 2001), scâzând astfel stresul oxidativ.
În ceea ce privește disponibilitatea substratului energetic, însuși faptul că un organism
sănătos are rezerve energetice depozitate sub formă de grăsime, rezerve energetice incomparabil
mai mari față de cele depozitate sub formă de glicogen în ficat, vorbește despre importanța și
funcția rezervelor depozitate sub formă de grăsime și a căilor metabolice prin intermediul cărora
acestea sunt transformate în energie. Discutabil. Rezervele glucidice sunt mai ușor/rapid
accesibile celulelor, pot fi utilizate și în lipsa oxigenului, sunt depozitate în aproape toate tipurile
celulare (”la îndemâna” celulei utilizatoare și nu în alt țesut – adipos), există tipuri celulare care
folosesc preferențial și aproape exclusiv substrat glucidic. De asemenea, lipidele depozitate în
țesutul adipos au și alte funcții în afara celei de combustibil energogen.
Beta oxidarea acizilor grași este mai eficientă faţă de arderea glucozei datorită creşterii
substratului de NADH şi NAD+ în etapa dintre complexul 1 şi complexul 2 al lanţului respirator
mitocondrial (Dedkova şi Blatter, 2014). Raportul dintre ßOHB şi AcAc este determinat la
rândul lui de raportul dintre NADH şi NAD + din interiorul mitocondriei. Dacă raportul NADH/
NAD˖ e pozitiv, ficatul eliberează mai mult ßOHB (Dedkova şi Blatter, 2014).
Cetoza nutrițională determină scăderea nivelului de insulină și creșterea nivelului de acid
ß-hidroxibutiric, care are efect protectiv față de hipoglicemie. Există o relaţie invers
proporţională între valorile insulinei şi -OHB. Insulina, eliberată în cantităţi mici, datorită
prezenţei minime în dietă a carbohidraţilor (cu rol direct în stimularea producţiei de insulină),
totuşi secretată prin intermediul răspunsului insulinic faţă de anumite categorii de aminoacizi,
este hormonul care limitează creșterea nivelului acidului ß-hidroxibutiric peste limita de 5-7
mM, ceea ce altfel ar duce la cetoacidoză prin epuizarea rezervelor de bicarbonat.
În ceea ce privește deficiențele respiratorii la nivel celular, cancerul este o boală
reprezentativă. Mecanismul propus de Otto Warburg în 1956 a stârnit multe controverse, însă nu
a fost infirmat. El rezidă într-un mecanism de respirație celulară deficitară, care e compensat prin

10
intensificarea glicolizei în citosol, în condiții de insuficiență a oxigenului, proces care poartă
numele de fermentație aerobă: celulele canceroase reduc glucoza la acid lactic în citosolul
celulelor, ca mecanism compensatoriu pentru deficitul respirației celulare, în condiții de
insuficiență a oxigenului, spre deosebire de celulele necanceroase, care transformă glucoza în
piruvat, care intră în următoarea etapă în mitocondrie, în ciclul acizilor carboxilici.
Cetoza nutrițională e utilă în acest context, dată fiind lipsa de flexibilitate metabolică a
celulelor canceroase, care își obțin energia prin fermentația aerobă, neputând să oxideze acidul ß-
hidroxibutiric și acetoacetatul.
Acidul -hidroxibutiric și acetoacetatul sunt un carburant energetic și respirator eficient,
producând 10,5 kg de ATP, respectiv 9,4 kg. ATP pentru 100 grame, prin comparație cu gucoza
care generează 8,7 kg. ATP la 100 gr. (Manninen, 2004 apud. Salway, J.G., 1999).

11
 3. Dieta ketogenă în afecțiuni ale sistemului nervos

3.1. Epilepsia

Epilepsia este o tulburare neurologică cronică datorată unor factori care interferează cu
impulsurile electrice la nivelul creierului. Regiuni ale sistemului nervos produc descărcări
electrice bruște, excesive și dezorganizate, care duc la apariția convulsiilor.
Epileptogeneza reprezintă procesul prin care, după apariţia unei crize epileptice, generată
de un trigger, se pot produce modificări morfopatologice și fiziopatologice în anumite regiuni
cerebrale, care pot duce la cronicizarea crizelor epileptice. Este poate unul dintre motivele
datorită cărora epilpesia este diagnosticată după existenţa a cel puţin două crize epileptice.
Rezultă de asemenea că unul dintre mecanismele autopropagatoare ale epilepsiei sunt crizele
epileptice, prin intermediul modificărilor morfopatologice şi fiziopatologice produse.
Peste 30% dintre pacienţii epileptici au crize care nu răspund la medicaţie, iar o parte
dintre pacienţii ale căror crize răspund la medicaţie înregistrează efecte secundare datorate
medicaţiei epileptice (Vikram şi Lowenstein, 2015), aceste elemente semnificative reprezentând
motivaţia principală din spatele tuturor demersurilor de înţelegere a bolii, printre care se numără
şi dieta.

12
 În ceea ce privește relația dintre nutriție și epilepsie, pentru multă vreme postul negru era
una dintre metodele care reușea să aducă îmbunătățiri unei pleiade întregi de boli printre care și
epilepsia. La începutul secolului XX medicii Conklin, Cobb și Lennox au început să studieze
efectele postului negru asupra epilepsiei și au observat și documentat încetarea crizelor epileptice
odată cu modificarea metabolismului pacientului, modificare care apărea la 2-3 zile după
începerea postului (Wheless, 2008). Medicul Conklin foloseşte durate variate pentru tratarea
epilepsiei, variind între 18 şi 25 zile, în funcţie de posibilitatea pacientului de a suporta postul,
după care alege în mod arbitrar o durată de 20 zile de post negru (Wheless, 2008). Raportează o
rată a remisiei crizelor epileptice de 90% pentru copiii mai mici de 10 ani, 80% pentru
adolescenţii cu vârste între 10 şi 15 ani, 65% pentru pacienţii cu vârste între 15 şi 25 ani, 50%
pentru pacienţii cu vârste între 25 şi 40 ani, şi rate foarte scăzute de succes pentru pacienţii cu
vârste mai mari de 40 ani (Wheless, 2008); este importantă menţiunea că ratele de succes ale
postului au fost construite pe baza postului negru, după care modul de alimentaţie al pacientului
revenea la normal. Nu se ştie pentru câtă vreme au fost urmăriţi pacienţii respectivi.
Pe baza acestor începuturi, cu observaţii din aproape în aproape, cu dorinţa de a înţelege
de ce funcţiona postul negru pentru reducerea crizelor epileptice, şi cu testele posibile la
începutul secolului, medicii vremii au ajuns la concluzia că remisia crizelor epileptice era
mediată de arderea grăsimii ca sursă de energie în locul carbohidraţilor, ceea ce a dus la
înlocuirea postului, care era greu de urmat, cu diete cu aport foarte restricţionat de carbohidraţi.
Raportul între grăsimea ingerată şi suma carbohidraţilor cu proteinele (ca posibile surse de
obţinere a glucozei în cadrul gluconeogenezei) a fost o preocupare constantă în elaborarea unei
diete ketogenice pentru epilepsie, cu raportul menţionat anterior variind între 3 şi 4 (Wirrell,
2008), ceea ce se traduce printr-o pondere a procentului de grăsime în dietă între 75 şi 80%.
Uneori ponderea grăsimilor în totalul caloric al dietei merge până la 90%. Există o abordare
complementară dietelor ketogenice, care presupune administrarea unui ulei formată din acizi
graşi cu catenă medie (care nu au nevoie de transportul asigurat de carnitină în celulă), abordare
inţiată de neurologul pediatru Huttenlocker, concepută să permită adăugarea unei cantităţi mai
mari de carbohidraţi în dietă (Liu, 2008). Datorită faptului că administrarea a 60% din aportul de
grăsime în dieta ketogenică sub formă de acizi graşi cu catenă medie produce deranjament

13
gastric, entuziasmul faţă de această variantă a cetozei nutriționale a scăzut, deşi interesul există
încă (Liu, 2008).
Experiența clinică a confirmat și reconfirmat utilitatea cetozei nutriționale în cazul
epilepsiei. Întrebarea, fără răspuns încă, este: care sunt mecanismele protectoare pe care cetoza le
activează? Printre mecanismele propuse, enumăr: creșterea pragului convulsival (în
experimentele cu animale, creșterea pragului convulsival, deci scăderea gradului de sensibilitate
care declanșează criza are loc după minimum 13 zile de la începerea dietei), creșterea numărului
de gene activate care reglează metabolismul și scăderea numărului de gene active care reglează
transmiterea sinaptică, creșterea numărului de mitocondrii la nivelul hipocampului (+46±3%),
creșterea rezervelor energetice în creier, respectiv creșterea ATP (ADP și AMP nu se modifică),
creșterea raportului dintre fosfocreatină și creatină, scăderea rezervelor de glicogen, creșterea
nivelului de glutamat și glutamină, transmiterea sinaptică devine mai rezistentă la valori joase ale
glicemiei (Bough și colab., 2006; Bough, 2008), creșterea producției de acid gama-aminobutiric,
un neurotransmițător inhibitor și în același timp un agent anticonvulsiv (Yudkoff și colab., 2007)
și efectele anticonvulsive ale acetoacetatului (McNally și Hartman, 2012).
3.2. Îmbătrânirea

Îmbătrânirea este un proces care produce modificări biochimice, morfologice şi

funcţionale la nivelul creierului. Procesul normal de îmbătrânire e asociat cu perturbări ale
glucozei şi metabolismului ei în creier (Hoyer, 1990), devenite manifeste după vîrsta de 70 – 80
de ani, perturbări care atrag după ele întreaga pleiadă de efecte ale îmbătrânirii.
Modificarea vasculaturii creierului, creşterea tensiunii arteriale măresc riscul de accident
vascular şi determină leziuni ale substanţei albe. După vârsta de 40 de ani, rata de pierdere a
volumului şi greutăţii creierului este de 5% pe decadă (Svennerholm şi colab., 1997), iar după
vârsta de 70 de ani, rata de pierdere devine mai accelerată. Se pare că ceea ce determină
pierderea masei şi volumul creierului e mai degrabă modificarea volumului neuronilor şi nu
descreşterea numărului lor (Peters, 2006).
Diferitele zone ale creierului sunt în mai mare sau în mai mică măsură afectate de
îmbătrânire. Una dintre zonele care pierde volum semnificativ ca rezultat al îmbătrânirii este

14
cortexul frontal. Zona cea mai puţin vulnerabilă la efectele îmbătrânirii este reprezentată de lobii
occipitali (Peters, 2006).
Din punct de vedere funcţional, memoria este în cea mai mare măsură vulnerabilă la
procesul de îmbătrânire.
La nivelul neurotransmiţătorilor, apar modificări semnificative în ceea ce priveşte
dopamina şi serotonina, valorile dopaminei scăzând cu aprox. 10% pe decadă, după vârsta de 40
de ani (Mukherjee şi colab., 2002). Concentrațiile serotoninei şi ale factorului neurotrofic din
creier (BDNF – brain derived neurotrophic factor) scad şi ele, cu impact major asupra
plasticităţii neuronale şi neurogenezei (Peters, 2006). Disfuncţia mitocondrială şi creşterea
producţiei de ROS sunt alţi 2 factori relevanţi pentru îmbătrânirea creierului (Melov, 2004).
Efectele protectoare ale unei diete cu conţinut restrâns de carbohidraţi sunt exercitate prin
faptul că ß-hidroxibutiratul oferă o cantitate mai mare de energie pe unitate de oxigen consumată
prin comparaţie cu glucoza (Veech şi colab., 2001), prin creşterea numărului de mitocondrii şi a
biogenezei mitocondriale la nivelul hipocampului (Bough şi colab., 2006), una dintre zonele din
creier vulnerabile în îmbătrânire, prin intermediul creşterii proteinelor de decuplare UCP 2, UCP
4 şi UCP 5, care determină scăderea potenţialului membranar mitocondrial, ceea ce rezultă în
scăderea producţiei de ROS (Sullivan şi colab., 2004). Producţia de dopamină, măsurată atât
direct, cât şi prin intermediul metaboliţilor dopaminei şi a raportului dintre metaboliţii dopaminei
şi dopamină, a crescut (Church şi colab., 2004), ceea ce poate reprezenta un alt mecanism
protector al dietei ketogenice în ceea ce priveşte îmbătrânirea cerebrală.
Efectele de prelungire a duratei de viaţă la şobolani şi primate, şi implicit întârzierea
îmbătrânirii prin restricţie calorică, definită ca reducere cu 20 – 40% a cantităţii calorice
consumate, ar trebui reanalizate în lumina efectelor protectoare ale cetozei nutriţionale asupra
îmbătrânirii.

3.3. Boala Alzheimer

Boala Alzheimer este o boala degenerativă ce afectează zone ale creierului care
controlează memoria, inteligența, capacitatea de judecată, limbajul și comportamentul. Este o
formă de demență, care apare de obicei după vârsta de 65 de ani, însă sunt din ce în ce mai multe

15
cazuri de Alhzeimer care sunt diagnosticate mai devreme. Alți factori de risc în afara vârstei,
pentru Alhzeimer sunt: predominanța alelei pentru apolipoproteina E-4 (esențială pentru
catabolismul trigliceridelor, iar la nivelul creierului pentru transportul colesterolului către
neuroni, apolipoproteina fiind principalul transportor), diabetul zaharat (prin intermediul
glicemiilor crescute, ale căror efecte sunt prezentate în capitolul despre diabetul de tip 2), terapia
hormonală de substituție.
S-a observat că în creierul celor suferinzi de Alhzeimer, consumul de glucoză este mai
scăzut, măsurarea consumului de glucoză fiind și una dintre metodele de diagnosticare timpurie,
înainte de instalarea simptomelor bolii (Hoyer, 2004). Producția de ATP din glucoză scade cu
aprox. 50% în stadiile târzii ale bolii (Hoyer, 1992). Metabolismul neuronal al glucozei e
controlat în creier în mod antagonic de către insulină și cortizol (Hoyer, 2004). Prin oxidarea
piruvatului, se obține Acetil-CoA, care e folosit mai departe pentru: a) obținerea ATP-ului în
ciclul acizilor carboxilici; b) formarea acetilcolinei, și c) formarea colesterolului, cu importanță
crescută pentru membranele celulare (Hoyer, 2000). În cazul pacienților suferinzi de Alhzeimer,
există anomalii în ceea ce privește densitatea receptorilor tirozin-kinazici pentru insulină, în
sensul prezenței lor în număr mai mare (Hoyer, 2004 apud. Froelich și colab., 1998), creșterea
concentrației cortizolului în lichidul cefalorahidian (Hoyer, 2004 apud. Swaab și colab., 1994),
creșterea concentrației noradrenalinei în lichidul cefalorahidian, în relație direct proporțională cu
gradul demenței (Hoyer, 2004 apud. Peskind și colab., 1998).
Efectele dietei ketogenice asupra suferinzilor de Alhzeimer sunt pozitive prin
compensarea problemelor generate de metabolismul ineficient al glucozei în creier, prin sursa
alternativă de carburant, respectiv oxidarea acidul ß-hidroxibutiric.
Acidul ß-hidroxibutiric are un efect protector asupra toxicității induse la modelele
animale prin intermediul beta-amiloidului (fragment proteic pe care organismul îl produce în
mod normal ca precursor al amiloidului beta APP) (Kashiwaya și colab., 2000).
O mare parte dintre studiile clinice a căror temă este măsurarea rezultatelor induse prin
acidul betahidroxibutiric și acetoacetat sunt făcute prin intermediul administrării de suplimente
cu acizi grași cu lanț scurt, care produc o creștere a acidului ß-OHB și AcAc (creștere de obicei
mai mică de 1mM) (Reger și colab., 2003), fără ca subiecții a căror performanță cognitivă e
testată să aibă concentrații ale acidului ß-hidroxibutiric la fel de ridicate cum sunt cele obținute

16
prin cetoza nutrițională (3 – 5mM), aspect cu atât mai important cu cât există o relație de directă
proporționalitate între concentrația acdului ß-hidroxibutiric și îmbunătățirile clinice ale memoriei
(Gasior și colab., 2006).

3.4. Boala Parkinson

Boala Parkinson este o boală neurodegenerativă produsă de distrugerea progresivă a

neuronilor dopaminergici din corpii striați. Simptomele bolii Parkinson, care constau în tremor
de repaus, rigiditate, bradikinezie, instabilitate posturală, oboseală generalizată, lipsa expresiei
faciale, pierderea simțului olfactiv, micrografia scrisului de mână, încep să devină vizibile și să
fie diagnosticate în momentul în care producția de dopamină în creier scade cu cel puțin 20%
față de valorile normale.
Măsura în care neuronii dopaminergici sunt absenţi în diferitele părţi ale corpilor striați
are un grad mare de variabilitate. Datorită faptului că boala Parkinson este caracterizată de
distrugerea neuronilor dopaminergici şi întrucât din catabolismul dopaminei rezultă o cantitate
mare de ROS, stresul oxidativ e investigat cu atenţie înspre mai buna înţelegere a maladiei.
Stresul oxidativ nu e numai un rezultat al proceselor de oxidare, ci şi un rezultat al vitezei cu care
produşii rezultaţi în urma stresului oxidativ sunt degradaţi, ipoteză care orientează înspre
importanţa enzimelor la nivelul acestor procese. Una dintre enzimele importante pentru
degradarea radicalilor superoxizi la peroxid de hidrogen este superoxid dismutaza. Pentru
transformarea peroxidului de hidrogen în apă e nevoie de catalază şi glutation peroxidază (GPx).
Glutation peroxidaza nu e distribuită uniform în corpii striați, fiind prezentă doar în celulele
gliale şi nu în neuroni. Densitatea GPx în grupurile de celule cu neuroni dopaminergici mai bine
conservaţi la suferinzii de Parkinson este mai mare (Hirsch, 1994), de unde decurge importanţa
acestei enzime pentru dezvoltarea şi/sau evoluţia bolii.
Dieta ketogenică produce efecte pozitive în cazul bolnavilor de Parkinson, constate prin
intermediul aplicării testului Unified Parkinson Disease Rating Scale (Vanitallie şi colab., 2005).
Prin studii in vitro, s-a constatat că acidul ß-hidroxibutiric exercită efecte protectoare
asupra neuronilor dopaminergici din corpii striați, trataţi cu un analog al heroinei, care produce

17
moartea acestora şi în cazul modelelor animale, efecte extrem de similare cu cele ale bolii
Parkinson (Kashiwaya şi colab., 2000).
Unele dintre mecanismele prin intermediul cărora dieta ketogenică reuşeşte să
îmbunătăţească evoluţia bolii Parkinson sunt creşterea activităţii glutation peroxidazei în
hipocamp, la modelele animale (Ziegler şi colab., 2003), precum şi dublarea cantităţilor de
glutation în mitocondriile hipocampului, la modelele animale (Jarret şi colab., 2008). Creşterea
BDNF în contextul dietelor cu conţinut restricţionat de carbohidraţi (Masino şi Rho, 2012) este
un alt posibil mecanism prin intermediul căruia cetoza nutriţională îşi exercită beneficiile asupra
bolii Parkinson

3.5. Autismul

Autismul este o tulburare neuropsihiatrică, ce debutează fie la naştere, fie începînd cu

vârsta de 2-3 ani. Simptomele comportamentale prin intermediul cărora autismul poate fi
diagnosticat sunt: incapacitatea de a relaţiona din punct de vedere social, dificultăţi severe de
comunicare, comportament marcat de stereotipii, repetitiv. Autismul este tulburarea centrală din
cadrul unui întreg spectru de tulburări de dezvoltare care poară numele de spectru al tulburărilor
autismului. Întrucât incidenţa autismului este pe o pantă ascendentă, cu 1% dintre copii suferind
de autism în Europa, și 1,5% dintre copiii din SUA (Wormwood şi colab., 2014), preocuparea
faţă de modalităţile de tratare a autismului a crescut. Frecvența autismului în funcţie de sex nu e
egală, raportul dintre băieţi şi fete fiind de 4 la 1.
Autismul e o boală cu compoenentă genetică puternică, fraţii copiilor suferinzi de autism
având un risc de 20 de ori mai mare de a dezvolta boala, care creşte până la de 200 de ori în
cazul gemenilor monozigoţi.
Asocierea autismului cu alte boli din sfera neuropsihiatrică reprezintă o altă pârghie de
abordarea a simptomelor și posibilelor tratamente ale bolii. Autismul poate fi asociat cu:
epilepsia, tulburările de procesare senzorială, tulburările de somn, sindromul Tourette, depresia,
anxietatea, deficitul de atenţie şi hiperactivitate, sindromul Smith-Lemli Opitz.
Anomaliile biochimice ale autismului ţin de metabolismul colesterolului şi de
funcţionarea sistemului imunitar (Wormwood şi colab., 2014). În ceea ce priveşte metabolismul

18
colesterolului, a fost remarcată o creştere a lipoproteinelor apoA1 şi apoA4, cu rol în transportul
lipidelor. Asocierea autismului cu sindromul Smith-Lemli Opitz, al cărui mecanism genetic este
reprezentat de deficienţe în metabolismul colesterolului, prin deficienţa 7-dehidrocolesterol
reductazei, e relevantă pentru deficienţele ce ţin de transportul lipidic în cazul autismului. O altă
deficienţă biochimică în autism este abundenţa paraoxonazei 1, o componentă a lipoproteinelor
cu densitate mare (HDL), cu funcţii în catabolizarea toxinelor şi detoxifiere, ceea ce poate
însemna că suferinzii de autism au un stres oxidativ crescut (Wormwood şi colab., 2014). Stresul
oxidativ crescut e confirmat și de existența peroxidului de hidrogen în cantități mai mari la
nivelul mitocondriilor limfocitelor copiilor autiști, împreună cu activitatea scăzută a piruvat
dehidrogenazei (Giulivi și colab., 2010), ceea ce poate rezulta în deficit energetic, datorită
capacității reduse a piruvat dehidrogenazei de a transforma piruvatul în acetil CoA prin
decarboxilare. Biosinteza carnitinei a fost de asemenea observată la copiii autiști. Metilarea
cui??? e un alt proces biochimic deficient la suferinzii de autism (Deth şi colab., 2008).
Studii clinice restrânse (Evangeliou și colab., 2013; Herbert și Buckley, 2013)
demonstrează îmbunătățiri semnificative ale autismului pe Scala de evaluare a autismului la
copii. Sub influența cui se constată îmbunătățirile? Care sunt factorii ce le determină?
La nivel de experiență clinică, dieta GAPS (Gut and Psychology Syndrome) a
neuroloagei Natasha Campbell-McBride trebuie menționată, întrucât rezolvă din punct de vedere
clinic simptomele mai multor boli neuropsihice, printre care și autismul. Cadrul conceptual al
abordării e reprezentat de legătura dintre funcțiile sistemului digestiv și creier. Dr. Campbell-
McBride recomandă o dietă formulată în etape, dietă ce poate fi definită ca cetotică doar în
primele 2 din 6 etape. Accentul cade însă pe un anumit tip de aminoacizi (glicină, prolină,
hidroxiprolină), rezultați în urma fierberii îndelungată a oaselor, acești aminoacizi fiind preferați
drept carburant metabolic de celulele mucoasei digestive, care au o rată de înnoire foarte ridicată
și pe probiotice ???.
Posibilele mecanisme biochimice activate de dieta ketogenă care acționează în cazul
autismului sunt cele care țin de îmbunătățirea funcției mitocondriale, reducerea stresului
oxidativ, îmbunătățirea aportului de energie și a oxigenului la nivelul creierului. Pentru suferinzii
de autism cu dificultăți la nivelul β-oxidării, cetoza nutrițională a fost indusă prin intermediul

19
acizilor grași cu catenă medie, care nu au nevoie de transportul asigurat de carnitină în
mitocondrie.

3.7. Accidentul vascular cerebral

Accidentul vascular cerebral apare în cazul în care alimentarea cu sânge a creierului este
redusă sau întreruptă. Există 2 tipuri de accident vascular cerebral: cel ischemic, provocat de
blocarea unei artere și cel hemoragic, provocat de spargerea unui vas de sânge din creier.
Majoritatea accidentelor vasculare cerebrale (AVC) sunt ischemice (80 – 85%). Ateroscleroza
(îngustarea vaselor de sânge prin depunerea de colesterol, materiale lipidice și macrofage la
nivelul tunicii intime și ulterior a tunicii medii a peretelui vascular) este principalul factor de risc
pentru AVC. Întrucât AVC, împreună cu bolile cardiovasculare, reprezintă una dintre
principalele cauze ale mortalității în lume, cauzele aterosclerozei au fost cercetate intens.
Stabilirea conexiunii între ingestia de grăsimi saturate, colesterol și ateroscleroză a dominat
lumea medicală în ultimii 50 de ani, postulând o relație de directă proporționalitate între
cantitatea de grăsimi saturate și colesterol ingerate și incidența aterosclerozei. Această conexiune
a fost făcută de către Ancel Keys în anul 1958 prin intermediul studiului “Seven Countries
Study” care urmărea modelele alimentare și incidența bolilor cardiovasculare în 7 țări: SUA,
Iugoslavia, Italia, Finalnda, Grecia, Olanda și Japonia. În ultimii ani însă a apărut o schimbare
semnificativă de paradigmă, cercetările asociind mai degrabă cantitatea totală de carbohidrați
ingerați (ca procent caloric din totalul caloric al dietei) cu incidența aterosclerozei (Mozaffarian
și colab., 2004; Siri-Tarino și colab., 2010).
O caracteristică atât a accidentului vascular, cât și a majorității neuropatologiilor este
defazarea dintre cantitatea de energie necesară și cantitatea de energie obținută, alimentarea
defectuoasă cu sânge și disfuncția mitcondriilor. În urma AVC-ului, deficiența de energie la
nivelul creierului duce la acumularea glutamatului și apariția efectelor sale excitotoxice, prin
activarea receptorilor de Ca2+ și creșterea cantității de Ca2+ intracitosolic, ceea ce produce
disfuncții ale mitocondriilor și creșterea producției de ROS (Shaafi și colab., 2014). Reducerea
volumului de sânge post-AVC (între 8 și 18 ml/100 g/min, față de 55ml/100 g/min) determină
apoptoza neuronilor din zonele slab irigate cu sânge (Shaafi și colab., 2014).

20
 Mecanismele protectoare ale acidul β-hidroxibutiric și acetoacetatului sunt: îmbunătățesc
alimentarea cu sânge a creierului (Gasior și colab, 2006), sunt carburanți metabolici mai eficienți
prin comparație cu glucoza (Veech, 2004), determină creșterea numărului mitocondriilor (Bough
și colab., 2006; Bough, 2008), cresc cantitatea de glutation redus de la nivelul mitocondriilor,
cresc expresia neurotrofinelor (BDNF și basic fibroblast growth factor – bFGF) (Maalouf și
colab., 2009).
În ceea ce privește efectele cetozei nutriționale asupra recuperării post-accident vascular,
cercetările confirmă un efect protector, apărut atât în urma cetozei nutriționale, induse fie prin
restrângerea cantității de carbohidrați ingerați, fie prin reducerea caloriilor, fie prin administrarea
de uleiuri cu acizi grași de lungime medie (Gibson și colab., 2012; Shaafi și colab., 2014).
Efectul protector e confirmat atât în studiile pe modele animale, cât și în studiile pe subiecți
umani.

3.8. Scleroza laterală amiotrofică

Scleroza laterală multiplă (SLA) (boala Lou Gherig) este o boală neurodegenerativă,
caractetizată prin reducerea progresivă a neuronilor motori din sistemul nervos central. După
declanșarea bolii, toate activitățile care țin de muschii striați se desfășoară din ce în ce mai greu.
Boala nu afectează mușchii netezi și mușchiul cardiac. Odată debutată, pacientul mai trăiește
între 3 și 6 ani, deși există indivizi care supraviețuiesc mai mult. Complicațiile frecvente ale bolii
sunt pneumonia, embolismul pulmonar, insuficiența respiratorie, insuficiența cardiacă (apărută
ca rezultat al respirației necorespunzătoare), complicații care determină moartea pacientului.
Cauzele bolii sunt necunoscute. Doar între 5 și 10% dintre cazurile de SLA sunt transmise
genetic. Un copil cu o rudă care suferă de SLA are 50% șanse de a dezvolta boala. SLA este o
boală rară, doar 2 persoane din 100.000 dezvoltând-o. 20% dintre cazurile de SLA familiale au
drept cauză mai multe mutații ale genei superoxid dismutazei, un antioxidant important pentru
neuronii motori (Lyons și colab., 1996), aceste mutații fiind singurele posibile cauze ale SLA
cunoscute și investigate.
Dietele hipocalorice înrăutățesc durata de supraviețuie a pacienților suferinzi de SLA
(Mattson și colab., 2007). Malnutriția contribuie la pierderea în greutate pe care pacienții o

21
înregistrează odată cu evoluția SLA (Paganoni și Wills, 2013). Malnutriția se datorează de obicei
disfagiei, concentrarea calorică oferită de grăsimi devenind astfel o intervenție dietară
atrăgătoare în cazul acestei boli. Studiile pe modele animale, cu SLA indusă prin intermediul
mutațiilor genei superoxid dismutazei, demonstrează fie creșterea duratei de supraviețuire a
animalelor (Dupuis și colab., 2004), fie încetinirea ritmului de pierdere a neuronilor motori
(Zhao și colab., 2012) prin administrarea unei diete bogate în grăsimi. Dislipidemia (valori
crescute ale colesterolului total sau ale LDL circulant) asociată SLA (fiind de 2 ori mai prezentă
la pacienții de SLA față de subiecții din grupul de control) este un factor protector în boală,
crescând durata de supraviețuire a pacienților suferinzi de SLA cu 12 luni (Dupuis și colab.,
2008). Fosfolipidele și colesterolul sunt esențiale pentru membranele axonilor și mai ales pentru
sinteza tecii de mielină, iar sinteza colesterolului e scăzută în timpul degenerării și regenerării
(Vance și colab., 2000), mecanism relevant pentru soarta neuronilor motori în SLA, care invită
explorarea rezultatelor intervențiilor dietare sau farmacologice care să administreze doze mai
mari de colesterol. Steatoza hepatică, ca rezultat al dislipidemiei asociate SLA e des întâlnită la
acești pacienți (Dupuis și colab., 2008).
Studiile care investighează efectele unei diete bogate în grăsimi asupra pacienților
suferinzi de SLA sau asupra modelelor animale (care în majoritate propun un procent al
grăsimilor în totalul caloric al dietei de maximum 60%) (Zhao și colab., 2012; Mattson și colab.,
2007) ar trebui continuate cu studii care investighează efectele cetozei nutriționale asupra SLA
cu măsurarea concentrațiilor de acid β-OHB circulant.

4. Utilitatea dietei ketogenice în boli metabolice

4.1. Cetoza nutrițională în combaterea obezității

Obezitatea și gradul obezității sunt definite de către Organizația Mondială a Sănătății pe

baza indicelui de masă corporală, obținut prin împărțirea greutății la pătratul înălțimii. Obezității
de gradul 1 îi corespunde un indice de masă corporală (IMC) cuprins între 30 și 34,9 kg/m²,

22
obezității de gradul 2 îi corespunde un IMC cuprins între 35 și 39,9 kg/m², iar obezității de
gradul 3 îi corespunde un IMC mai mare de 40 kg/m². Pentru barbați, un IMC normal e
considerat ca aparținând intervalului (24 – 27), în timp ce pentru femei IMC normal aparține
intervalului (24 – 26). Pentru femei este normal să aibă mai mult țesut adipos decât bărbații,
acesta variind între 25 – 30% din greutate, în timp ce la barbați el variază între 15 si 20% din
greutate.
Limitele acestei definiții devin evidente la persoanele cu masă musculară mare, masa
musculară având o densitate mult mai mare față de grăsime. În afara IMC, modul în care e dispus
excesul de grăsime e foarte important în stabilirea unui peisaj clinic corect, cu risc mai mare
asociat grăsimii centrale, față de cea depozitată în alte zone.
Obezitatea reprezintă un factor de risc major pentru sănătate, și, dată fiind creșterea
numărului persoanelor care suferă de obezitate, ea a devenit o preocupare constantă în rândul
comunității medicale și științifice.
Asocierea obezității cu rezistența la insulină, diabetul de tip 2, toate tipurile de cancer, cu
excepția cancerului de prostată și a celui de esofag, cu toate tipurile de boli cardiovasculare,
astm, osteoartrită, durerile cronice de spate (Guh și colab., 2009) reprezintă tot atâtea argumente
pentru găsirea unei soluții sustenabile de scădere în greutate și apoi de menținere a greutății.
Cetoza nutrițională reprezintă o astfel de soluție, care îmbunătățește întregul peisaj clinic
și biochimic asociat obezității. E foarte important de menționat că aportul de proteină în cursul
procesului de slăbire va modula cantitatea de grăsime metabolizată.
În ceea ce privește studiile comparative între diete, metaanaliza făcută de Shai în 2008,
care compară o dietă cu cantitatea de grăsime restricționată pînă la 30 gr. pe zi și maximum 300
mg. colesterol pe zi, o dietă metiteraneeană cu ponderea grăsimilor în dietă de maximum 35% și
o dietă cu cantitatea de carbohidrați restricționată pînă la 20 gr. pe zi, toate 3 izolcalorice,
furnizând 1500 kcal pe zi pentru femei și 1800 kcal pe zi pentru bărbați a ajuns la concluzia că
dieta ketogenică a determinat pierderea celor mai multe kilograme, urmată de dieta
mediteraneeană (Sahi și colab., 2008).
Hiperinsulinemia este un biomarker asociat obezității (Kahn și Flier, 2000). Insulina este
un hormon reglator pentru adipocite, acestea fiind unele dintre cele mai sensibile celule la
insulină (Kahn și Flier, 2000). Insulina stimulează diferențierea adipocitelor (de la preadipocite

23
la adipocite), favorizează depozitarea trigliceridelor în adipocite, inhibă lipoliza și favorizează
lipogeneza (Kahn și Flier, 2000). Cetoza nutrițională determină scăderea concentrației circulante
de insulină (Volek și Feinman, 2005).
Adipocitele au funcție hormonală, ele produc citochine și leptină, un hormon care
stimulează sațietatea și reglează apetitul și ingestia de alimente (Roșioru, 2009 nu am descoperit
eu asta, sunt o multime de lucrări privind rolurile leptinei. Te rog să citezi una dintre ele.). Cu cât
conținutul de trigliceride al celulelor adipoase crește, cu atât ele produc mai multă leptină
(Meyers și colab., 2010). Rezistența la leptină este și ea un marker al obezității. Nivelul circulant
al leptinei, ca marker al obezității, este diminuat în cadrul dietelor ketogenice față de dietele cu
conținut restricționat de grăsime (Volek și colab., 2009).
Relația dintre cantitatea de carbohidrați ingerată și concentrația trigliceridelor în sânge
este deja bine cunoscută, purtând numele de hipertrigliceridemie indusă de carbohidrați (Parks,
2001) (Yunsheng și colab., 2006). Cetoza nutrițională determină scăderea concentrației
trigliceridelor în sânge (Volek și Feinman, 2005).
În ceea ce privește asocierea obezității cu scăderea valoarilor HDL, o dietă cetogenică
corect formulată care restrânge semnificativ carbohidrații, determină creșterea HDL (Volek și
Feinman, 2005).
Un alt beneficiu al dietelor care restricționează ingestia de glucide este compoziția
corporală. În cadrul unei metaanalize de tip regresiv, Krieger și colab. au concluzionat că dietele
ketotice care oferă o cantitate de proteină ce depășește cantitatea minimă recomandată (aprox. 50
gr.) prezervă mai bine musculatura (Krieger și colab., 2006), un fapt relevant atât pentru estetica
post slăbire, cât și pentru menținerea rezultatelor post slăbire, dat fiind consumul energetic mai
mare al musculaturii față de țesutul adipos.
Dietele ketogenice cresc la şobolani ţesutul adipos brun, cu funcţie în cheltuirea energiei
prin termogeneză, prin decuplarea oxidării şi fosforilării prin intermediul proteinei 1 de
decuplare, specifică pentru acest ţesut (Srivastava şi colab., 2013). Mărirea ţesutului adipos brun
e determinată de expunerea la frig şi de proteina 1 de decuplare (Srivastava şi colab., 2013), şi
are relevanţă pentru obezitate prin consumul sporit de energie prin comparaţie cu ţesutul adipos
alb.

24
 Un alt avantaj al dietelor ketogenice ține de relativa ușurință cu care pot fi urmate, dată
fiind senzația de sațietate care se activează pe baza chemorecepției de către sistemul
gastrointestinal și de către sistemul nervos central (Roșioru, 2009). Colecistochinina e unul dintre
hormonii sistemului digestiv implicați în senzația de sațietate, care se activează în urma
produșilor digestiei proteinelor și a acizilor grași cu lanț lung (C14-18). Peptidul YY este un alt
hormon digestiv, care semnalează sațietatea, a cărui secreție maximă apare în cazul grăsimilor,
datorită densității calorice mari a acestora (Roșioru, 2009).
Un avantaj metabolic al dietelor ketogenice este un mai bun raport între cantitatea de
calorii ingerate și cantitatea de greutate pierdută (Feinman, Makowske, 2003).

4.2. Sindromul metabolic

Sindromul metabolic este definit ca o constelație de simptome, care crește riscul de a

dezvolta boală cardiacă coronariană (cardiopatie ischemică), diabet, steatoză hepatică și mai
multe tipuri de cancer (Guh și colab., 2009). Constelația de simptome care definește sindromul
metabolic este formată din: hipertensiune, hiperglicemie, dislipidemie (creștere a valorilor
colesterolului LDL, scădere valorilor colesterolului HDL, hipertrigliceridemie), grăsime
viscerală. Diagnosticarea sindromului metabolic apare atunci când minimum 3 dintre simptomele
menționate mai sus sunt prezente la un pacient. Mecanismul care stă la baza sindromului
metabolic este rezistența la insulină definită drept capacitate scăzută a insulinei de a-și exercita
efectele metabolice asupra celulelor (Volek și Phinney, 2011), fenomen asociat cu o cantitate
circulantă mare de insulină în sânge, ceea ce a și condus către observarea și definirea conceptului
în anii 1930, după descoperirea insulinei, de către Frederick Banting și Charles Best în 1921.
Receptorul insulinei a fost descoperit în 1969, însă structura lui tridimensională a fost elucidată
abia în 2006.
Insulina e un hormon anabolic, de asimilație. Funcția insulinei e aceea de scădea nivelul
concentrației zahărului în sânge prin inhibiția gluconeogenezei și creșterea transportului glucozei
în celule (Kahn și Flier, 2000). Rezistența la insulină se manifestă în sindromul metabolic, în
diabetul de tip 2 și în obezitate prin descreșterea transportului glucozei, alterarea metabolismului

25
adipocitelor și alterarea funcției de inhibiție a gluconeogenezei (producția hepatică de glucoză a
insulinei) a insulinei (Kahn și Flier, 2000).
Expresia rezistenței la insulină este foarte variantă, depinzând atât de locul unde se
manifestă (mușchi, ficat, adipocite, creier) cât și de nivelul rezistenței la insulină, adică de
cantitatea necesară de insulină adițională pentru a produce efectul ei biologic scontat (Volek și
Phinney, 2011).
În ceea ce privește răspunsul insulinic față de diferiți macronutrienți, răspunsul insulinic
cel mai puternic e determinat de ingestia carbohidraților. Aminoacizii determină secreția de
insulină, în ordinea următoare, dinspre aminoacidul care stimulează cel mai puternic producția de
insulină înspre aminoacidul care o stimulează cel mai puțin: izoleucină, valină, prolină, histidină,
fenialanină, leucină, tirozină, serină, lizină, metionină, glicină, alanină, glutamină, asparagină,
arginină și acid aspartic (Gannon și Nuttall, 2010). Ingestia grăsimilor nu stimulează secreția de
insulină. E importantă mențiunea că majoritatea studiilor care tratează abilitatea unor
macronutrienți de a stimula producția insulinei sunt făcute independent unele de altele, adică
răspunsul insulinic la glucoză este analizat independent și nu sub forma răspunsului insulinic la
ingestia de carbohidrați și grăsimi. Aplicabilitatea unor astfel de studii e parțial limitată de lipsa
concordanței cu o situație reală, în care macronutrienții sunt ingerați împreună. Proteinele și mai
ales grăsimile încetinesc absorbția carbohidraților, devenind astfel un posibil instrument în
gestiunea sindromului metabolic (Franz, M.J., 2000).
Pornind de la răspunsul insulinic față de diferitele categorii de macronutrienți, alegerea
unei diete bogate în proteine și grăsimi pare un bun instrument în gestiunea oricărui tip de
maladie care are drept cauză rezistența la insulină. O astfel de concluzie a fost formulată și de
către Reaven, în 1997, studiu a cărui concluzie este că ingestia unei cantități mari de
carbohidrați, acompaniată de o cantitate mică de grăsime stimulează fie răspunsul insulinic, fie
creșterea glicemiei, sau ambele și că stimulează de asemenea dislipidemiile (creșterea sintezei
trigliceridelor și a colesterolului VLDL scăderea colesterolului HDL și modificarea profilului de
colesterol LDL, profil asociat cu creșterea riscului pentru boli cardiovasculare (Reaven, 1997).
Cetoza nutrițională produce îmbunătățiri la nivelul dislipidemiilor asociate sindromului
metabolic, prin reducerea nivelului circulant de insulină și în consecință eliberarea lipidelor din
adipocite și oxidarea lor (Feinman, Makowske, 2003). Impactul cetozei asupra

26
hipertrigliceridemiilor este evident în urma studiilor care asociază în relație direct proporțională
cantitatea de glucide ingerate și valoarea trigliceridelor circulante.
Un regim cu cantitate de carbohidrați restricționată (sub 20 gr./zi) e mai eficient în
scăderea glicemiei și în restabilirea homeostaziei glicemice (măsurate prin intermediul
hemoglobinei glicozilate) față de o dietă izocalorică, cu o pondere a carbohidraților de 55% din
totalul caloriilor consumate, conținând carbohidrați cu index glicemic scăzut (Wesman și colab.,
2008).

4.3. Steatoza hepatică

Steatoza hepatică non-alcoolică e definită ca acumulare a trigliceridelor și a altor grăsimi

în celulele hepatice, cu o cantitate de trigliceride intrahepatice depășind 55 mg/gr. ficat sau când
mai mult de 5% din hepatocite conțin trigliceride (Schugar și Crawford, 2012). Principala
complicație a steatozei hepatice este ciroza hepatică, reprezentată de fibroză extensiva la nivelul
ficatului, și de formarea unor noduli de regenerare. Boala este incomplet înțeleasă, nu există
consens asupra etiologiei ei, însă au fost identificați câțiva factori de risc asociați steatozei:
obezitatea, rezistența la insulină, hiperglicemia, dislipidemiile (în special hipertrigliceridemiile).
Relevantă este asocierea dintre steatoza hepatică non-alcoolică și obezitate: dacă la
pacienții normoponderali, 15% dintre ei suferă de steatoză hepatică, la pacienții obezi (BMI <
30,9 kg/m2) prevalența steatozei hepatice ajunge la 65% dintre cazuri, iar pentru pacienții cu
obezitate severă (BMI > 40 kg/m2), prevalența steatozei ajunge la 80% (Schugar și Crawford,
2012).
Rezistența la insulină e strâns legată de steatoza hepatică prin faptul că nivele mari
circulante de insulină inhibă lipoliza, generând astfel cantități mari de acizi grași liberi în sânge,
care sunt preluați de către ficat; hiperinsulinemia și hiperglicemia favorizează lipogeneza.
Insulina nu mediază pătrunderea glucozei în hepatocite, astfel că mărirea concentraţiei de
glucoză în sânge, tipică atât steatozei hepatice cât şi sindromului metabolic şi diabetului de tip 2,
determină creşterea preluării glucozei de către ficat (Zivkovic şi colab., 2007).
Micronutrienții relevanți pentru steatoza hepatică sunt metionina și colina, dietele
deficiente în metionină și colină reprezentând una dintre metodele prin care steatoza hepatică e

27
indusă la animale. În ceea ce privește modelele animale de steatoză hepatică, foarte interesant
pentru prezenta lucrare este cel bazat pe excesul de fructoză, cu fructoza reprezentând între 30 –
60% din valoarea calorică a dietei (Kanuri și Bergheim, 2013). Restul modelelor abordate nu
sunt în aceeași măsură relevante, întrucât fac referire fie la manipulări genetice, fie la o dietă
bogată în grăsimi, care nu e defapt bogată în grăsimi, întrucât ponderea grăsimilor în dietă ajunge
la 40%. Neclaritatea cu privire la rolul ingestiei de grăsimi în stetoza hepatică e menționată și
într-un studiu care detaliaza rolul fructozei în patogeneza steatozei hepatice (Lim și colab.,
2010). Doar 15% din lipidele ingerate ajung în ficat (Lim și colab., 2010 apud. Donnely și colab.,
2005).
Un studiu pilot a urmărit evoluția a 5 pacienți cu steatoză hepatică instalată pe fondul
obezității (BMI mediu era 36,4 kg/m²) pe parcursul a 6 luni de cetoză nutrițională (catitatea de
carbohidrați < 20 gr/zi). Patru din cele cinci probe histopatologice culese la începutul și la
sfârșitul studiului au arătat îmbunătățiri în ceea ce privește steatoza, inflamația și fibroza
(Tendler și colab., 2007).
O meta-analiză centralizează efectele cetozei nutriționale asupra steatozei hepatice,:
Järvinen, Nutritional modulation of non-alcohoolic fatty liver disease and insulin resistance, în
2015. Analiza centralizează studii cu o definiție imprecisă a cetozei nutriționale: aportul de
carbohidrați în dietele definite ca cetotice variază între 8 și 48% din aportul caloric total,
indiferent dacă dieta este restricționată caloric sau nu. O singură dietă, din totalul de 11 studii e
formulată cu un aport de carbohidrați de 8% din totalul caloric, ceea ce poate fi definit ca cetoză
nutrițională, restul se situează intervalul (30 – 38%). Imposibilitatea unor concluzii clare decurge
din problema de definiție a cetozei nutriționale. O altă meta-analiză formulează drept criteriu de
excluziune a studiilor aportul de carbohidraţi în dietă, care trebuie sa fie mai mic de 50% din
valoarea energetică furnizată (Haghighatdoost şi colab., 2016), dietă care nu poate fi încadrată ca
fiind cetotică.
Din păcate există prea puţine studii care demonstrează în mod direct beneficiile dietelor
ketotice pentru steatoza hepatică, însă datorită asocierii acesteia cu sindromul metabolic, diabetul
de tip 2 şi obezitatea şi mai ales datorită căilor metabolice comune, este de aşteptat ca steatoza
hepatică să beneficieze în urma unei diete cetotice bine formulate, care să aibă în vedere atât un

28
raport corect între macronutrienţi, cât şi aportul de micronutrienţi menţionaţi anterior ca fiind
relevanţi pentru steatoza hepatică.

4.4. Cetoza nutrițională în diabet

4.4.1. Diabetul de tip 1

Diabetul de tip 1, numit cândva diabet juvenil, întrucât apare, deși nu întotdeauna, în
copilările sau adolescență, este o boală cronică în care pancreasul nu mai produce insulină.
Etiologia diabetului de tip 1 e multifactorială și nu îndeajuns înțeleasă. Ea aparține categoriei de
boli autoimune. În diabetul de tip 1, sistemul imun declanșează un atac asupra celulelor β ale
pancreasului, producătoare de insulină. Posibilii factori declanșatori ai diabetului asupra cărora
comunitatea științifică a căzut de acord sunt: infecția virală, vaccinurile, deficiența de vitamina
D, laptele de vacă, o nevoie crescută de insulină.
Insulina e un hormon anabolic, al cărei rol este transportul glucozei în celule. În condiția
absenței insulinei apare creșterea concentrației de zahăr în sânge (hiperglicemia) întrucât glucoza
nu poate ajunge în interiorul celulelor. Dacă după o perioadă de timp, absența insulinei persistă,
începe disponibilizarea resurselor de grăsime acumulată, ceea ce poate duce la cetoacidoză
diabetică, stare patologică în care valorile corpilor cetonici în sânge ajung la 20 – 25 mM, stare
complet diferită față de cetoza nutrițională. Printre cele mai sensibile tipuri de celule la insulină
se numără miocitele și adipocitele. La nivelul adipocitelor insulina inhibă lipoliza și favorizează
lipogeneza. La nivelul miocitelor, insulina favorizează sinteza glicogenului muscular si utilizarea
glucozei drept substrat energetic în locul acizilor grași, ceea ce favorizează sinteza lipidică,
suspedând catabolismul proteic al muşchilor (Wilcox, 2005). Insulina e produsă ca răspuns la
mai multe categorii de stimuli: macronutrienți, hormoni. În ceea ce privește macronutrienții,
glucoza produce răspuns insulinic mare; aminoacizii produc și ei răspuns insulinic, însă nu în
aceeași măsură ca glucoza. În ceea ce privește stimularea hormonală a insulinei, hormonii
stimulatori sunt: incretinele (produse la nivelul tractului instinal, ca răspuns la ingestia de
alimente, produc răspuns insulinic; astfel, ingestia orală de glucoză produce un răspuns insulinic
mai mare față de glucoza administrată intravenos), colecistochinina, peptidul vasoactiv intestinal,

29
gastrina, secretina, glucagonul, hormonul de creștere. Hormonii inhibitori sunt:
adenocorticosteroizii, somatostatina, adrenalina, noradrenalina, neuropeptidul Y (Wilcox, 2005).
Principala complicație a diebtului puțin echilibrat este deteriorarea sistemului circulator,
atât la nivel macrovascular, dar mai ales la nivel microvascular, de unde decurg complicațiile
specifice: bolile cardiace asociate diabetului, retinopatia, nefropatia. Hiperglicemia cronică joacă
un rol important în deteriorarea sistemului circulator, prin evenimentele biochimice pe care le
produce: creșterea speciilor reactive de oxigen, creșterea produșilor de glicare avansată,
stimularea anormală a sistemului renină – angiotensină (Cade, 2008).
Odată instalat diabetul de tip 1, pacientul trebuie să își injecteze insulină. Obiectivul
injectării cu insulină e obținerea unei glicemii constante, apropiată ca valoare de homeostazia
glicemică asigurată de funcţionarea pancreasului, pe baza acestui obiectiv stabilindu-se
combinația de insulină lentă și rapidă și numărul de prize/injecții pe zi. Pentru echilibrarea
glicemică în cetoza nutrițională, trebuie aleasă o insulină cu acţiune rapidă (care îşi începe
acţiunea la jumătate de oră de la injectare, are un punct maxim al acţiunii la 2 până la 4 ore ore
de la injectare şi o durată de acţiune de 6 până la 8 ore) în dauna unei insuline cu acţiune foarte
rapidă (care îşi începe acţiunea imediat după injectare, are un vârf de acţiune la o ora de la
injectare şi o durată de acţiune de 3 până la 5 ore). Acţiunea insulinei rapide se suprapune mai
bine peste orarul de digestie a proteinelor faţă de o insulina foarte rapidă al cărei orar de acţiune
e coerent cu digestia carbohidraţilor.
Subiectul cetozei nutriţionale nu e bine acoperit de cercetare, probabil datorită temerilor
privitoare la suprapunerea cetozei nutriţionale cu cetoacidoza diabetică, temeri nefondate de
altfel în condiţiile aportului exogen de insulină, obligatoriu pentru suferinzii de diabet de tip 1.
Un pionier al cetozei nutriţionale pentru diabetul de tip 1 este Richard K. Bernstein (n.
1934), el însuşi pacient cu diabet zaharat de tip 1debutat în copilărie, devenit medic în a patra
decadă a vieţii. Dr. Bernstein descoperă cetoza nutriţională fără să o numească astfel şi o
recomandă prin intermediul cărţii sale, Dr. Bernstein's Diabetes Solution: The Complete Guide
to Achieving Normal Blood Sugars, pentru obţinerea unui bun control glicemic, dezideratul
oricărui diabetic de tip 1, datorită evitării sau cel puţin întârzierii apariţiei complicaţiilor
diabetului.

30
 Mecanismele protectoare ale cetozei nutriţionale în cazul diabetului zaharat, care rămân o
temă de acoperit prin cercetare, ţin de reducerea produşilor de glicare avansată (reducere
obţinută prin intermediul îmbunătăţirii controlului glicemic), reducerea speciilor reactive de
oxigen, temă abordată deja, însă nu în cazul diabetului zaharat de tip 1, cu efecte benefice asupra
circulaţiei sangvine atât la nivel macro, cât şi la nivel micro.

4.4.2. Diabetul zaharat de tip 2

Diabetul de tip 2 este o boală metabolică, al cărei mecanism principal este rezistenţa la
insulină, definită drept capacitate scăzută a insulinei de a-și exercita efectele metabolice asupra
celulelor (Volek și Phinney, 2011), ceea ce duce în timp la cantităţi mari de insulină în sânge.
Rezistenţa la insulină a fost explicată prin inhibiţia transportatorului glucozei în muşchi,
GLUT 4, a cărui expresie este mediată de insulină (GLUT 4 este una dintre cele 13 proteine
transportatoare de glucoză, cu activitate dominantă la nivelul muşchilor şi a ţesutului gras, deşi la
nivelul muşchilor, cât şi la nivelul ţesutului gras sunt activi şi alţi transportatori de glucoză).
Sinteza musculară de glicogen scade în diabetul de tip 2 cu aprox. 50% faţă de nivelul de
referinţă al unui individ normal (Shulman, 2000). Creşterea metaboliţilor acizilor graşi în celulă
(acil CoA, diaglicerol, ceramide) activează fosforilarea receptorilor insulinici la nivelul
serinei/treoninei, fosforilare care inhibă activarea fosfoinozitidă-3-kinazei, ceea ce duce la
inhibarea transportatorului de glucoza, GLUT 4 (Shulman, 2000).
Un alt aspect specific al rezistenţei la insulină e prezenţa în mai mică măsură la nivelul
membranelor miocitelor a acizilor graşi polinesaturaţi lungi (C20 – C28), cum ar fi acidul
arahidonic şi acidul docohexanoic (Borkman şi colab., 1993). Modul în care acizii graşi sunt
încorporaţi în membranele celulare e un proces foarte complex, care depinde atât de dietă cât şi
de modul în care sunt metabolizati diferiţii acizi graşi ingeraţi (Volek şi Phinney, 2011). Dată
fiind lungimea lanţului de carbon, organismul prefere să beta oxideze acizi graşi mai scurţi, însă,
datorită vulnerabilităţii legăturilor duble de carbon şi a numărului mare al legăturilor duble la
acizii polinesaturaţi foarte lungi, aceştia sunt foarte sensibili la speciile reactive de oxigen.
Cetoza nutriţională pare să protejeze acizii graşi cu lanţ de carbon foarte lung de la nivelul

31
membranelor miocitelor prin 2 mecanisme: reducerea speciilor reactive de oxigen şi prezenţa la
nivelul serului a unor cantităţi mai mari de acizi graşi cu lanţ de carbon foarte lung (Volek şi
Phinney, 2011).
Există un biomarker propus de către Stephen Phinney, care reflectă foarte clar abilitatea
organismului de a metaboliza carbohidraţii: acidul palmitoleic, o grăsime mononesaturată. Cu cât
organismul transformă în mai mare măsură carbohidraţii în acid palmitoleic, recunoscut deja ca
indicator al lipogenezei în 1998 (Aarsland şi Wolfe, 1998), cu atât rezistenţa la insulină este mai
mare, şi implicit intoleranţa faţă de carbohidraţi (Volek şi Phinney, 2011). Biomarkerul devine
foarte important dacă rezistenţa la insulină e gândită ca un continuum, pornind de la absența
rezistenței la insulină, până la punctul maxim al rezistenței la insulină. De asemenea, pe măsură
ce raportul dintre carbohidraţii ingeraţi şi grăsimea ingerată creşte, creşte şi variabilitatea
interindividuală în ceea ce priveşte toleranţa faţă de carbohidraţi, exprimată prin cantitatea de
acid palmitoleic sintetizată în diferite organisme (Volek şi Phinney, 2011).
Beneficiile cetozei nutriţionale pentru diabetul de tip 2 sunt vizibile în special la nivelul
îmbunătăţirii controlului glicemic. (Kawahito și colab., 2009). Pancreasul este un organ
vulnerabil la stresul oxidativ datorită relativei prezenței în cantitate mică a enzimelor
antioxidante (8,9). Hiperglicemia este asociată cu creșterea stresului oxidativ. Există mai multe
modele explicative: hiperglicemia favorizează reacția de glicare, prin rearanjarea Amadori, ca
produs metabolic intermediar, înainte de metaboliții finali care sunt produși de glicare avansată
(Kawahito și colab., 2009). O altă sursă a speciilor reactive de oxigen e lanțul transportor de
echivalenți reducători, situat la nivelul membranei interne a mitocondriei, locul de producere al
adenozin trifosfatului. Deși producția de specii reactive de oxigen e un proces marginal ca
pondere, în hiperglicemie, acesta se intensifică (Sakai și colab., 2003). Excesul de glucoză
conduce la devierea unui intermediar din calea glicolizei (fructoză-6-P) pe calea hexozaminei, cu
sinteza de N-acetilglucozamină, care formează legături covalente cu proteine implicate în
semnalizarea intracelulară. Stresul oxidativ determină scăderea producției de insulină (Sakai și
colab., 2003).
O dietă cetotică bine formulată (din punctul de vedere al raportului între macronutrienți
în funcție de rezultatul urmărit: slăbire sau mentenanță) determină pierderea în greutate, un
control glicemic mult îmbunătățit (evidențiat de obicei prin intermediul hemoglobinei

32
glicozilate) acompaniat de scăderea medicației diabetice, scăderea rezistenței la insulină
(măsurată prin intermediul nivelelor circulante de insulină), a tensiunii arteriale, a biomarkerilor
inflamatorii - proteina C reactivă, îmbunătățirea profilului lipidic prin creșterea valorilor HDL,
scăderea valorilor LDL, scăderea valorilor trigliceridelor (Boden și colab., 2005; Yancy și
colab., 2005; Goday și colab., 2016).

5. Aportul dietei ketogene în ameliorarea altor afecțiuni

5.1. Acneea

Acneea e rezultatul mai multor factori: celule de piele moarte, excesul producției de
sebum, înmulțirea bacteriilor împreună cu o componentă hormonală. Deși nu e o afecțiune care
să pună viața în pericol, reprezintă un discomfort estetic, discomfort care se poate transforma cu
ușurință în stres psihologic și relațional.
Dieta reprezintă una dintre cele mai puțin invazive metode de intervenție pentru acnee și
cercetările au stabilit o corelație între acnee și dietele bogate în carbohidrați cu index glicemic
mare, care produc răspuns insulinic accentuat. Mecanismele prin intermediul cărora răspunsul
insulinic crește riscul pentru acnee ține de creșterea producției androgenilor, creșterea
hormonului eliberator al gonadotropinelor, secretat de către clanda pituitară și creșterea
producției de SHBG (proteină care leagă androgenii și estradiolul circulant), creșterea proteinei
care leagă IGF (insulin growth factor) și, implicit creșterea IGF (Paoli și colab., 2013). Efectele
produse de insulină se concretizează prin: proliferarea keratinocitelor, descuamarea epiteliului,
creșterea producției de sebum datorită androgenilor, colonizarea stratului corneum de către
Propionibacterium acnes și inflamația produsă astfel (Paoli și colab., 2013).
Prin scăderea nivelului circulant de insulină dieta ketogenică îmbunătățește acneea (Paoli
și colab., 2012).

5.2. Sindromul ovarelor polichistice

33
 Sindromul ovarelor polichistice (SOP) e o formă de disfuncție ovariană, al cărei rezultat e
infertilitatea. Doar între 5 și 7% dintre femeile de vârstă fertilă suferă de SOP. Simptomele SOP
sunt: menstruațiile neregulate, instalate pe baza anovulației, care pot merge până la amenoree
(absența menstruației), producția de hormoni masculini în exces (androgenism), numeroase
chisturi mici, cu dimensiunea de până la 1 cm., sau ovare mărite, depistate prin intermediul
ecografiei în prima săptămână de la începerea menstruației.
SOP e asociat cu rezistența la insulină, deficiențe în secreția de insulină, obezitate,
dislipidemie. Rezistența la insulină împreună cu hiperinsulinemia aferentă e prezentă la cel puțin
jumătate dintre femeile cu SOP (Dunaif, 1997). Rezistența la insulină în cazul SOP e determinată
de fosforilarea excesivă a serinei de pe receptorul de insulină (Dunaif, 1997). Fosforilarea serinei
reglează de asemenea activitatea enzimei relevante pentru sinteza androgenilor (Dunaif, 1997),
ceea ce ar însemna că atât hiperandrogenismul cât și rezistența la insulină sunt determinate de un
mecanism comun. Reglarea axei hipotalamus – hipofiză – ovare e deficientă în cadrul SOP.
Hormonul eliberator de gonadotropină și hormonul luteinizant sunt secretate în exces, ceea ce
determină suprasecreția de androgeni la nivelul ovarelor. Hiperandrogenismul micșorează
sensibilitatea față de estradiol și progesteron a celulelor gonadotropice din hipotalamus,
determinând astfel hiperproducția de hormon eliberator de gonadotropină și hormon luteinizant
(Rojas și colab., 2014).
E de așteptat ca dieta ketogenică prin efectele pe care le are asupra rezistenței la insulină
să amelioreze parametrii metabolici și clinici ai SOD. Studiile care analizează efectele unei diete
ketogenice asupra SOD sunt puține, însă cele existente confirmă efectele pozitive, evaluate prin:
scăderea greutății, scăderea testosteronului liber, scăderea raportului dintre hormonul luteinizant
și hormonul de stimulare foliculară și nivelele insulinei preprandiale (Mavropoulos și colab.,
2005).

5.3. Bolile cardiovasculare

Bolile cardiovasculare sunt principala cauză a mortalității, fiind responsabile de

aproximativ o treime din numărul total al morților la nivel global, ceea ce explică interesul față

34
de găsirea unor soluții, care să ducă la scăderea numărului morților provocate de ele. Ele
reprezintă o afectare sistemului circulator, cuprins din artere, vene, capilare, cu implicații asupra
organelor pe care sistemul circulator le irigă. Includ bolile coronariene (boli ale vaselor de sânge
care irigă miocardul), boli cerebrivasculare (boli ale vaselor de sânge care irigă creierul) și boli
arteriale periferice (boli ale vaselor de sânge care irigă brațele și picioarele)
Cele mai frecvente tipuri de boli cardiovasculare sunt: aritmiile (bradicardia și
tahicardia), cardiopatia ischemică (deficiența de funcționare a miocardului, produsă de îngustarea
celor 2 artere coronariene care îl irigă) și deficiențele valvelor. Principala cauză a bolilor
cardiovasculare este ateroscleroza, adică micșorarea diametreului vaselor de sânge și pierderea
elasticității vaselor de sânge prin depunerea pe tunica intimă și ulterior medie a plăcilor de
aterom, formate din colesterol, grăsimi oxidate (în special cele polinesaturate), macrofage,
calciu. Zonele de depunere sunt precedate de inflamație endotelială.
Întrucât rata bolilor cardiovasculare s-a mărit exponențial de-a lungul secolului XX, a
existat o preocupare constantă de a înțelege cum apare ateroscleroza. Vreme de 50 de ani, studiul
lui Ancel Keys, din 1958, „Seven Countries Study”, care stabilea existența corelației (însă nu a
cauzalității) dintre dietă (la nivelul a 7 țări: SUA; Finlanda, Japonia, Grecia, Italia, Olanda și
fosta Iugoslavie) și incidența bolilor cardiovasculare a dominat comunitatea științifică, în
detrimentul altor ipoteze (de pildă a ipotezei lui John Yudkin, care în anii 1972, pe baza studiilor
întreprinse în cadrul Departamentului de Nutriție al Colegiului Regina Elizabeta din Londra, a
scris cartea de popularizare „Pure, White and Deadly: The Problem of Sugar”, carte care susținea
că bolile cardiovasculare și nu numai ele sunt mai degrabă associate consumului de zahăr).
Corelația făcută de Ancel Keys prin intermediul studiului lui s-a transformat în recomandarea
reducerii la nivel de alimentație a produselor animale, datorită grăsimilor saturate și a
conținutului ridicat de colesterol.
În ultimii ani însă, a apărut o schimbare semnificativă de paradigmă, cercetările asociind
mai degrabă cantitatea totală de carbohidrați ingerați (ca procent caloric din totalul caloric al
dietei) cu incidența aterosclerozei (Mozaffarian și colab., 2004; Siri-Tarino și colab., 2010),
reconfirmând astfel concluzia la care ajunsese Yudkin în 1972. Hipertrigliceridemia, adică
valorile crescute ale trigliceridelor în sânge e recunoscută drept efect al ingestiei unei cantități
prea mari de carbohidrați.

35
 Mecanismele prin intermediul cărora dieta ketogenică previne bolile cardiovasculare sau
îmbunătățește starea post infarct sunt următoarele: creșterea numărului mitocondriilor la nivelul
miocardului și recuperarea fluxului coronarian după reperfuzie mai rapid (față de animalele pe
dieta bogată în carbohidrați) (Al-Zaid și colab., 2007), îmbunătățirea profilului lipidic al sângelui
(scăderea trigliceridelor, creșterea HDL, scăderea LDL), îmbunătățirea profilului lipidic al
colesterolului LDL, în sensul predominanței particulelor de LDL mai mari, profil asociat unui
risc mai mic pentru boli cardiovasculare, față de particule LDL mici, corelate de obicei cu un
nivel mărit al trigliceridelor și cu scăderea valorilor HDL, asociat unui risc crescut pentru boli
cardiovasculare (Dreon și colab., 1994).
O dietă ketogenică bine formulată, atât din punctul de vedere al raporturilor între
macronutrienți cât și cu atenție specială față de micronutrienții relevanți pentru bolile
cardionvasculare (printre care menționez magneziu și recent descoperita menachinonă)
reprezintă o speranță reală atât în ceea ce privește scăderea riscului față de bolile
cardiovasculare, cât și pentru creșterea șanselor post ischemie.

5.4. Cetoza nutrițională și cancerul

Cancerul a devenit a doua cauză provocatoare de moarte în lume, după bolile

cardiovasculare. Într-un asemenea context, înțelegerea apariției și evoluției cancerului la nivel
biochimic, înțelegerea metabolismului celulelor canceroase, din care să rezulte posibile formule
de tratament, minim invazive sunt în mod logic absolut necesare.
Apariția cancerului este determinată de replicarea defectuoasă a acizilor nucleici și de
prezența unor mutații genetice la nivelul celulelor, mutații genetice care le împiedică apoptoza,
celulele divizându-se astfel la nesfârșit. În anumite situații celulele canceroase sunt transportate
de la locul inițial de apariție, apărând astfel metastaza.
Metabolismul celulelor canceroase diferă de metabolismul celulelor normale, fiind
caracterizat de folosirea glucozei ca substrat energetic în citozolul celulei și producția de lactat
(Iqbal și colab., 2013) în loc de piruvat, chiar în condiția existenței a suficient oxigen. În cazul
celulelor necanceroase, odată derivat piruvatul în citozol, procesul de obținere a energiei se mută
în mitocondrie în ciclul acizilor tricarboxilici.

36
 Faptul că, în ciuda existenței a suficient oxigen în citozol, glucoza este transformată în
lactat în loc de piruvat, ceea ce contravine efectului Pasteur (reducerea fermentației anaerobe,
materializată prin transformarea glucozei în acid lactic, în condiția suficienței oxigenului),
reflectă un proces de respirație anormal (Seyfried și colab., 2017). Celulele canceroase îsi cresc
în această succesiune de reacții biochimice producția de acid lactic, chiar în condiția suficienței
oxigenului, înspre a compensa respirația celulară deficitară (Seyfried și colab., 2017).
Deși teoria respirației defectuoase a celulelor canceroase propusă de Otto Warburg a creat
controverse în lumea științifică, ea nu a fost infirmata (Seyfried și colab., 2017). Una dintre
observațiile confirmate prin cercetare, care a pus la îndoială teoria lui Warburg a fost consumul
mare de oxigen la nivelul culturilor de celule canceroase in vitro, ceea ce de fapt este efectul
Crabtree (inhibarea respirației celulare de către excesul de glucoză, in condiții de suficiență a
oxigenului). Etiologia propusă de Warburg a tumorilor poartă numele de fermentație aerobă și
are următoarea succesiune de pași: respirația celulară insuficientă e condiția necesară pentru
formarea tumorilor, energia obținută prin glicoliză compensează treptat energia insuficientă
caracteristică pentru respirația celulară defectuoasă, celulele canceroase continuă să producă acid
lactic în ciuda suficienței oxigenului, adică fermentație aerobă, procesul de deficiența a
respirației celulare, adică de fermentație aerobă se permanentizează, devenind ireversibil
(Seyfried și colab., 2017 apud. Warburg, 1956). E importantă distincția pe care o face Warburg,
respectiv că fermentația aerobă e consecința și nu cauza insuficienței respiratorii celulare
(Warburg, 1956). O altă trăsătură comună a celulelor canceroase sunt deficiențele de structură
ale cardiolipinei, o fosfolipidă acidă, prezentă în membrana mitocodrială internă, cu funcții
importante în ceea ce privește procesul de fosforilare oxidativă (Seyfried și colab., 2017), proces
responsabil de respirația celulară. Celulele care conțin anormalități la nivelul cardiolipinei nu
respiră eficient, devenind astfel necesară derivarea energiei prin procese de fermentație (Kiebish
și colab., 2008).
Un alt substrat energetic, în afara glucozei, prielnic celulelor canceroase, este
aminoacidul neesențial glutamină (DeBerardinis și colab., 2010).
Dată fiind lipsa de flexibilitate metabolică a celulelor canceroase, care își deriva energia
prin procese de fermentație aerobă, cetoza nutrițională, cu nivele circulante semnificative de acid
ß-hidroxibutiric, instalate pe o scădere a nivelelor de glucoză și insulină, pot reprezenta o soluție

37
clinică de exercitare a stresului asupra tumorilor. Această soluție mizează pe exercitarea unui
stress de natură energetică asupra tumorii și celulelor canceroase, care nu au flexibiltiatea
metabolică necesară pentru a-și acoperi cheltuielile energetice prin oxidarea de corpi cetonici
(acid betahidroxibutiric și acetoacetate), în ciuda faptului că unele celule canceroase conțin
aparatul enzimatic necesar oxidării corpilor cetonici (Seyfried și colab., 2017 apud Chang și
colab., 2013).
Succesele clinice ale cetozei nutriționale împotriva diferitelor tipuri de cancer, au fost
confirmate, atât în contextual folosirii exclusive a cetozei nutriționale, cât și a folosirii cetozei
nutriționale în mod complementar cu chimioterapie, radioterapie, oxigen baric (Seyfried și
colab., 2017).
La nivelul psihologiei celor suferinzi de cancer sau în contact cu bolnavi de cancer, o
astfel de abordare, care încetează să conceptualizeze cancerul ca boală genetică, vazându-l mai
degrabă ca boală metabolică, e benefică celor care au contact direct sau indirect cu boala
(pacienți, medici, apropiați) în sensul responsabilizării, mutării dinspre genetic, deci “dat”, în
afara posibilităților de acțiune și/sau modulare, înspre dobândit, deci în sfera relativ directă a
controlului prin intermediul manipulării unor factori de mediu/dietă.

38
 6. Concluzii

În contextul creșterii speranței de viața la nivel global, bunăstarea indivizilor, capacitatea

lor de muncă și relaționare până la vârste din ce în ce mai înaintate împreună cu autonomia lor, și
participarea lor socială devine din ce în ce mai importantă.
Cetoza nutrițională este în acest context un bun instrument pentru realizarea acestui
obiectiv. Avantajele ei țin de ușurința cu care poate fi urmată, în paralel cu multitudinea de boli
cărora li se adresează prin efectele ei protectoare.
Liniile ei definitorii țin de restrângerea cantității de carbohidrați ingerați zilnic, la sub 50
gr/zi (cantitate ce poate varia în sus în condițiile activităților fizice regulate), ceea ce determină
producția de acid β-OHB, AcAc și acetonă, care devin carburantul energetic folosit.
Restrângerea carbohidraților în limitele formulate devine cu atât mai importantă cu cât o parte
semnificativă a studiilor definite ca aparținând domeniului cetozei nutriționale, nu îi aparțin în
fapt, datorită cantității prea mari de carbohidrați ingerate, ceea ce nu determină producția
acidului β-hidroxibutiric, acetoacetatului și acetonei, definitorii pentru cetoza nutrițională.
Definirea acestor diete ca aparținând domeniului cetozei a fost făcută prin comparație cu

39
proporțiile macronutrienților recomandate de către Biroul pentru Prevenire a Bolilor și
Promovare a Sănătății (Office of Disease Prevention and Health Promotion), cu un raport între
macronutrienți formulat astfel: carbohidrați: (45 – 65%), proteine: (10 – 35%), grăsimi: (20 –
35).
În cadrul delimitat de cetoza nutrițională, pot fi înțelese, explorate și urmate și alte
orientări în nutriție cum ar fi restricția calorică și administrarea de uleiuri cu acizi grași scurți și
medii, care neavând nevoie de transportul asigurat de carinitină, ajung în mitocondrie înspre beta
oxidare, fără să fie inhibați de oxidarea carbohidraților.

Bibliografie:

1. Aarsland, A., Wolfe, R.R., Hepatic secretion of VLDL fatty acids during stimulated
lipogenesis in men, J Lipid Res, 39(6), 1998, 1280-6
2. Allen, B.G., Bhatia, S.K., Anderson, C.M., Eichenberger-Gilmore, G.M., Siebnaller,
Z.A., Mapuskar, K.A., Schoenfeld, J.D., Buatti, G.M., Spitz, D.R., Fath, M.A., Ketogenic
diets as an adjuvant cancer therapy: History and potential mechanism, Redox. Biology,
2014, 2, 963–970
3. Al-Zaid, N.S., Dashti, H.M., Juggi, J.S., Low carbohydrate ketogenic diet enhances
cardiac tolerance to global ischaemia, Acta Cardiol., 62(4), 2007, 381-9
4. Banting, W., Letter on Corpulence, Haerison, Pall Mall, 1864
5. Bernstein, R.K., Dr. Bernstein's Diabetes Solution: The Complete Guide to Achieving
Normal Blood Sugars, Little, Brown and Company; ediția a IV-a, 2011
6. Bilsborough, S., Mann, N., A Review of Issues of Dietary Protein Intake in Humans, 
International journal of sport nutrition and exercise metabolism, 16(2), 2006, 129-52 

40
7. Boden, G., Sargard, K., Homko, C., Mozzoli, M., Stein, T.P., Effect of a low-
carbohydrate diet on appetite, blood glucose levels, and insulin resistance in obese
patients with type 2 diabetes, Ann. Intern. Med., 142(6), 2005, 403-11
8. Borkman M., Storlien L.H., Pan D.A., Jenkins A.B., Chisholm D.J., Campbell L.V., The
relation between insulin sensitivity and the fatty-acid composition of skeletal-muscle
phospholipids, N. Engl. J. Med., 328(4), 1993, 238-44
9. Bough, K.J., Wetherington, J., Hassel, B., Pare, J.F:, Gawryluk, J.W., Greene, J.G.,
Shaw, R., Smith, Y., Geiger, J.D., Dingledine, R.J., Mitochondrial Biogenesis in the
Anticonvulsant Mechanism of the Ketogenic Diet, Ann. Neurol., 60(2), 2006, 223-35
10. Bough, K.J., Energy Metabolism as Part of the Anticonvuslant Mechanism of the
Ketogenic Diet, Epilepsia, 49(8), 2008, 91–93
11. Brigitta, B., Patophysiology of Depression and Mechanisms of Treatment, Dialogues
Clin. Neurosci., 4(1), 2002, 7–20
12. Cade, W.T., Diabetes-Related Microvascular and Macrovascular Diseases in the Physical
Therapy Setting, Phys. Ther., 88(11), 2008, 1322–1335
13. Church, W.H., Adams, R.E., Wyss, L.S., Ketogenic diet alters dopaminergic activity in
mouse cortex, Neurosci. Lett., 571, 2014, 1-4
14. Dawkins, R., The Selfish Gene, Oxford University Press, 2nd edition, 1990, Oxford
15. Deth, R., Muratore, C., Benzecry, J., Power-Charntsky, V.A., aly, M., How
Environmental and Genetic Factors Combine to Cause Autism: A Redox/Methylation
Hypothesis, Neurotoxicology, 1, 2008, 190-201.
16. DeBerardinis R.J., Cheng T., Q’s next: the diverse functions of glutamine in metabolism,
cell biology and cancer. Oncogene, 29(3), 2010, 313–24
17. Dedkova, E.N., Blatter, L.A., Role of ß-hydrohybutyrate and of its polymer, poli- ß-
hydrohybutyrate and inorganic polyphosphate in mammalian health and disease,
Frontiers in Physiology, 5, 2014, art. 260
18. Dreon, D.M., Fernstrom, H.A., Krauss, R.M., Low-density lipoprotein subclass patterns
and lipoprotein response to a reduced-fat diet in men, FASEB J., 8(1), 1994, 121-6.

41
19. Dupuis, L., Oudart, H., Rene, F., Gonzales de Aguilar, J.L., Leffler, J.P., Evidence for
defective energy homeostasis in amyotrophic lateral sclerosis: benefit of a high-energy
diet in a transgenic mouse model, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(30), 2004, 11159-64
20. Dunaif, A., Insulin Resistance and the Polycystic Ovarz Syndrome: Mechanism and
Implications for Pahogenesis, Endocr. Rev., 18(6), 1997, 774-800
21. Dupuis, L., Corcia, P., Fergani, A., Gonzales de Aguilar, J.L., Bonnefont-Rousselot, D.,
Bittar, R., Seilhean, D., Huaw, J.J., Lacomblez, J.P., Meininger, V., Dyslipidemia is a
protective factor in amyotrophic lateral sclerosis, Neurology, 70(13) 2008, 1004-9
22. Evangeliou, A., Vlachonikolis, I., Mihailidou, H., Spilioti, M., Skapalezou, A.,
Makaronas, N., Prokopiou, A., Chrisodoulou, P., Liapi-Adamidou, G., Helidonis, E.,
Sbyyrakis, S., Smeitink, J., Application of a Ketogenic Diet in Children with Autistic
Behavior: Pilot Study, J. Child Neurol., 2, 2003, 113-8.
23. Gasior, M., Rogawski, M.A., Hartman, A.L., Neuroprotective and disease-modifying
effects of the ketogenic diet, Behav Pharmacol., 17(5-6) 2006, 431–439.
24. Gibson, C.L., Murphy, A.N., Murphy, S.P., Stroke outcome in the ketogenic state - a
systematic review of the animal data, J. Neurochem., 123(02), 2012, 52–57
25. Giulivi, C., Zhang, Y.F., Omanska-Klusek, A., Ross-Inta, C., Wong, S., Hertz-Picciotto,
I., Tassone, F., Pessah I.N., Mithocondrial Disfunction in Autism, JAMA, 304(21), 2010,
2389-96
26. Goday, A., Bellido, D., Sajoux, I., Crujeiras, A.B., Burguera, B., Garcia-Luna, P.P.,
Oleaga, A., Moreno, B., Casanueva, F.F., Short-term safety, tolerability and efficacy of a
very low-calorie-ketogenic diet interventional weight loss program versus hypocaloric
diet in patients with type 2 diabetes mellitus, Nutrition & Diabetes, 6(9), 2016, e230
27. Forsythe, C. E., Phinney S. D., Feinman, R.D:, Volk, B.M., Reidenreich, D., Quann, E.,
Ballard, K., Puglisi, M. E., Maresh, C.M., Kraemer, W.J., Bibus, D.M., Fernandez,
M.L., and Volek, J.S., Limited Effect of Dietary Saturated Fat on Plasma Saturated Fat
in the Context of a Low Carbohydrate Diet, Lipids, 45(10), 2010, 947–962
28. Franz, M.J., Protein Controversies in Diabetes, Diabetes Spectrum, 13(3), 2000, pp. 132

42
29. Feinman, R.D., Makowske, M., Metabolic syndrome and low-carbohydrate ketogenic
diets in the medical school biochemistry curriculum, Metab. Syndr. Relat. Disord., 1(3),
2003, 189-97
30. Garlick, P.J., Toxicity of Methionine in Humans, J. Nutr., 136, 2006, 1722S–1725S
31. Guh, D.P., Zhang, W., Bansback, N., Amarsi, Z., Birmingham, C.L., Anis, A.H., The
incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: A systematic review and
meta-analysis, BMC Public Health, 9 2009, 88
32. Haghighatdoost, F., Salehi-Abargouei, A., Surkan, P.J., Azadbakht, L., The effects of low
carbohydrate diets on liver function tests in nonalcoholic fatty liver disease: A systematic
review and meta-analysis of clinical trials, J. Res. Med. Sci., 2016 Jul 29, 21: 53.
33. Herbert, M.R., Buckley, J.A., Autism and Dietary Therapy: Case Report and Review of
the Literature, J. Child Neurol., 8, 2013, 975-82
34. Hirsch, E.C., Biochemistry of Parkinson´s Disease, with Special Reference to the
Dopaminergic Systems, Mol. Neurobiol., 9(1-3), 1994, 135-42.
35. Hoyer, S., Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in
sporadic Alzheimer disease: therapeutic implications, Adv. Exp. Med Biol., 541, 2004,
135-52
36. Hoyer, S., Brain glucose and energy metabolism abnormalities in sporadic Alzheimer
disease. Causes and consequences: an update, Experimental Gerontology, 35, 2000, 1363
– 1372
37. Hoyer, S., Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in
sporadic Alzheimer disease: therapeutic implications, Adv. Exp. Med. Biol., 2004,
541:135-52 apud. Frölich, L., Blum-Degen, D., Bernstein, H.G., Engelsberger, S.,
Humrich, J., Laufer, S., Muschner, D., Thalheimer, A., Türk, A., Hoyer, S., Zöchling, R.,
Boissl, K.W., Jellinger, K., Riederer, P., 1998. Insulin and insulin receptors in the brain
in aging and sporadic Alzheimer's disease, J. Neural Transm., 105, 423±438.
38. Hoyer, S., Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in
sporadic Alzheimer disease: therapeutic implications, Adv Exp Med Biol., 2004,
541:135-52 apud. Swaab, D.F., Raadsheer, F.C., Endert, E.F., Hofman, M.A.,

43
 Kamphorst, W.C., Ravid, R., 1994. Increases in cortisol levels in aging and Alzheimer's
disease in postmortem cerebrospinal fluid, J. Neuroendocrinol., 6, 681-687
39. Hoyer, S., Brain glucose and energy metabolism during normal aging, Aging (Milano), 3,
1990, 245-258
40. Hoyer, S., Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in
sporadic Alzheimer disease: therapeutic implications, Adv Exp Med Biol., 541, 2004,
135-52 apud Peskind, E.R., Elrod, R., Dobie, D.J., Pascualy, M., Petrie, E., Jensen, C.,
Brodkin, K., Murray, S., Veith, R.C., Raskind, M.A., 1998. Cerebrospinal fluid
epinephrine in Alzheimer's disease and normal aging, Neuropsychopharmacology 19,
465-471
41. Hoyer, S., Oxidative energy metabolism in Alzheimer brain. Studies in early-onset and
late-onset cases, Mol. Chem. Neuropathol., 16, 1992, 207–224
42. Gannon, M.G., Nuttall, F.Q., Critical review: Aminoacids ingestion and glucose
metabolism – a review, IUBMB Life, 62(9), 2010, 660–668
43. Iqbal, M.A., Siddiqui, F.A., Gupta, V., Chatopadhyay, S., Gopinath, P., Kumar, B.,
Manvati, S., Chaman, N., Bamezai, R.N., Insulin enhances metabolic capacities of cancer
cells by dual regulation of glycolytic enzyme pyruvate kinase M2, Mol. Cancer, Jul 9,
2013, 12-72
44. Irimie, F.D., Suport curs metabolismul nutrienților, Cluj Napoca, 2009
45. Jarrett, S.G., Milder, J.B., Liang, L.P., Patel, M., The Ketogenic Diet Increases
Mithocondrial Glutathione Levels, Journal of Neurochemistry, 106(3), 2008, 1044 – 1051
46. Järvinen , H.Y., Nutritional Modulation of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and
Insulin Resistance, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 15(4), 2012, 374–380
47. Kahn, B.B., Flier, J.S., Obseisty and insulin resistance, J Clin Invest., 106(4), 2000, 473–
481
48. Kanuro, G., Bergheim, I., In Vitro and in Vivo Models of Non-Alcoholic Fatty Liver
Disease (NAFLD), Int. J. Mol. Sci., 14(6), 2013, 11963–11980
49. Kashiwaya, Y., Takeshima, T., Mori, N., Clarke, K., Veech, R.L., D-b-Hydroxybutyrate
protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease, Proc. Natl. Acad.
Sci. U S A., 97(10), 2000, 5440-4

44
50. Kawahito, S., Kitahata, H., Oshita, S., Problems associated with glucose toxicity: Role of
hyperglycemia-induced oxidative stress, World J. Gastroenterol., 15(33), 2009, 4137-
4142
51. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipin and electron
transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence
supporting the Warburg theory of cancer, J. Lipid Res., 49(12), 2008, 2545–56
52. Krieger J W, Sitren H S, Daniels M J, Langkamp-Henken B. Effects of variation in
protein and carbohydrate intake on body mass and composition during energy restriction:
a meta-regression, Am. J. of Clin. Nutr., 83(2), 2006, 260-274
53. Lim, J.S., Mietus-Snyder, M., Valente, A., Scwartz, J.M., Lustig, R.H., the role of
fructose in the pathogenesis of NAFLD and the metabolic syndrome, Nat. Rev.
Gastroenterol. Hepatol. 7, 2010, 251–264
54. Lim, J.S., Mietus-Snyder, M., Valente, A., Scwartz, J.M., Lustig, R.H., the role of
fructose in the pathogenesis of NAFLD and the metabolic syndrome, Nat. Rev.
Gastroenterol. Hepatol. 7, 2010, 251–264, apud. Donnelly, K. L., Smith, C.,
Scwartzenberg, S.J., Jessurun, J., Boldt, M.D., Parks, E.J., Sources of fatty acids stored in
liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J.
Clin. Invest., 115, 2005, 1343–1351
55. Liu, Y.M., , Medium-chain triglyceride (MCT) ketogenic therapy, Epilepsia, 49(8), 2008,
33–36
56. Lyons, T.J., Liu, H., Goto, J.J., Neressian, A., Roet, J.A., Graden, J.A., Cafe, C., Ellerbys,
L.M., Bredesens, D.E., Graala, E.B., Mutations in copper–zinc superoxide dismutase that
cause amyotrophic lateral sclerosis alter the zinc binding site and theredox behavior of
the protein, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 1996, 12240–12244
57. Maalouf, M., Rho, J.M., Mattson, M.P., The neuroprotective properties of calorie
restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies, Brain Res. Rev., 59(2), 2009, 293-315
58. Manninen, A.H., Metabolic Effects of the Very-Low-Carbohydrate Diets: Misunderstood
“Villains” of Human Metabolism, Journal of the International Society of Sports Nutrition
2004, 1 – 7 apud. Salway J.G., Metabolism at a Glance, 3rd ed., 1999, Blackwell

45
59. Masino, S.A., Rho, J.M., Mechanisms of Ketogenic Diet Action, in: Noebels J.L., Avoli
M., Rogawski M.A., Olsen R.W., Delgado-Escueta A.V., Jasper's Basic Mechanisms of
the Epilepsies, 4th ed., Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information
(US), 2012
60. Mattson, M.P., Cutler, R.G., Camandola, S., Energy Intake and Amyotrophic Lateral
Sclerosis, Neuromolecular Med., 9(1), 2007, 17-20
61. Mavropoulos, J.C., Yancy, W.S., Hepburn, J., Westman, E.C., The effects of a low-
carbohydrate, ketogenic diet on the polycystic ovary syndrome: A pilot study, Nutr
Metab (Lond)., 2, 2005, 35
62. McClellan, W.S., DuBois, E. F., Prolonged Meat Diets with a Study of Kidney Function
and Ketosis, Clinical Calorimetry, New York, 1930
63. McCully, K.S., Homocysteine, vitamins and vascular disease prevention, Am. J. Clin.
Nutr., 86 (5), 2007, 1563S-1568S
64. McNally, M.A., Hartman, A.L., Ketone Bodies in Epilepsy, J. Neurochem., 21(1), 2012,
28–35
65. Melov, S., Modeling Mitochondrial Function in aging neurons, Trends Neurosci., 10,
2004, 601-606
66. Meyers, M.G., Leibel, R.L., Seeley, R.J., Scwartz, M.V., Obesity and Leptin Resistance:
Distinguishing Cause from Effect, Trends Endocrinol. Metab., 21(11), 2010, 643–651
67. Mozaffarian, D., Rimm, E.B., Herrington, D.M., Dietary Fats, Carbohydrate, and
Progression of Coronary Atherosclerosis in Postmenopausal Women, Am. J. Clin. Nutr.,
80(5), 2004, 1175–1184
68. Mukherjee, J., Christian, B., Dunigan, K., Shi, B., Narayanan, T.K., Satter, M., Mantil J.,
Brain imaging of 18F-Fallypride in normal volunteers: blood analysis, distribution, test-
retest studies, and preliminary assessment of sensitivity to ageing effects on dopamine D-
2/D-3 receptors, Synapse, 46, 2002, 170–88.
69. Paoli, A., Rubini, A., Volek, J.S., Grimaldi, K.A., Beyond weight loss: a review of the
therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets, Eur. J. Clin. Nutr., 67(8),
2013, 789–796

46
70. Paoli, A., Grimaldi, K., Canato, M., Bianco, A., Fratter, A., Nutrition and Acne:
Therapeutic Potential of Ketogenic Diets, Skin Pharmacol Physiol., 25(3), 2012, 111-7
71. Paganoni, S., Wills, A.M., High-Fat and Ketogenic Diets in Amyotrophic Lateral
Sclerosis, J Child Neurol., 8, 2013, 989–992
72. Parks, E., Effect of Dietary Carbohydrate on Triglyceride Metabolism in Humans, J.
Nutr., 131(10), 2001, 2772S-2774S
73. Peters, R., Ageing and the Brain, Postgrad. Med. J., 82, 2006, 84–88
74. Reaven, G.M., Do high carbohydrate diets prevent the development or attenuate the
manifestations (or both) of syndrome X? A viewpoint strongly against, Curr. Opin.
Lipidol., 8(1), 1997, 23-7
75. Reger, M.A., Henderson, S.T., Hale, C., Cholerton, B., Baker, L.D., Watson, G.S.,
Hydea, K., Cahpman, D., Craft, S., Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in
memory-impaired adults, Neurobiol. Aging, 25, 2004, 311–314
76. Rojas, J., Chavez, M., Olivar, L., Rojas, M., Morillo, J., Mejias, J., Calco, M., Bermudez,
V., Polycystic Ovary Syndrome, Insulin Resistance, and Obesity: Navigating the
Pathophysiologic Labyrinth, Int. J. Repr. Medicine, 2014, Article ID 719050
77. Roșioru, C.L., Bazele fiziologiece ale nutriției, suport curs, Cluj Napoca, 2013
78. Roșioru, C.L., Neurofiziologia comportamentelor motivate, suport curs, Cluj Napoca,
2009
79. Sakai, K., Matsumoto, K., Nishikawa, T., Suefuji, M., Nakamaru, K., Hirashima, Y.,
Kawashima, J., Shirotani, T., Ichinose, K., Brownlee, M., Araki, E., Mitochondrial
reactive oxygen species reduce insulin secretion by pancreatic beta-cells, Biochem.
Biophys. Res. Commun., 300, 2003; 216-222
80. Schugar, R.C., Crawford, P.A., Low-carbohydrate ketogenic diets, glucose homeostasis,
and nonalcoholic fatty liver disease, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 15(4), 2012,
374–380
81. Shaafi, S., Mahmoudi, J., Pashapour, A., Farhoudi, M., Sadigh-Eteghad, S., Akbari, H.,
Ketogenic Diet Provides Neuroprotective Effects against Ischemic Stroke Neuronal
Damages, Adv. Pharm. Bull., 4(2) 2014, 479–481

47
82. Seyfried, T.N., Yu, G., Maroon, J.C., D’Agostino, D.P., Press-pulse: a novel therapeutic
strategy for the metabolic management of cancer, Nutr. Metab., 2017, 14:19
83. Seyfried, T.N., Yu, G., Maroon, J.C., D’Agostino, D.P., Press-pulse: a novel therapeutic
strategy for the metabolic management of cancer, Nutr. Metab., 2017, 14:19 apud Chang
HT, Olson LK, Schwartz KA. Ketolytic and glycolytic enzymatic expression profiles in
malignant gliomas: implication for ketogenic diet therapy. Nutr Metab., 10(1) 2013; 47
84. Shai, I., Schwarzfuchs, D., Henkin, Y., Shahar, D.R., Witkow, S., Greenberg, I., Golan,
R., Fraser, D., Bolotin, A., Vardi, H., Tangi-Rozental, O., Zuk-Ramot, R, Sarusi, B.,
Brickner, D., Schwartz, Z., Sheiner, E., Marko, R., Katorza, E., Thiery, J., Martin
Fiedler, G., Blüher, M., Stumvoll, M., Stampfer, M.J., Weight Loss with a Low-
Carbohydrate, Mediterranean, or Low-Fat Diet, N. Engl. J. Med. 2008, 359, 229-241
85. Shulman, G.I., Cellular mechanisms of insulin resistance, J. Clin. Invest., 106(2), 2000,
171–176
86. Siri-Tarino, P.W., Sun, Q., Hu, F.B., Krauss, R.M., Saturated Fat, Carbohydrate and
Cardiovascular Disease, Am. J. Clin. Nutr., 91(3), 2010, 502–509
87. Srivastava, S., Baxa, U., Niu, G., Chen, X., Veech, R.L., A Ketogenic Diet Increases
Brown Adipose Tissue Mitochondrial Proteins and UCP1 Levels in Mice, IUBMB Life,
65(1), 2013,
88. Stefansson, V., The Friendly Arctic: The Story of Five Years in Polar Regions,
McMillan, New York, 1922
89. Svennerholm, L., Boström K., Jungbjer B., Changes in weight and compositions of major
membrane components of human brain during the span of adult human life of Swedes,
Acta Neuropathol., 94, 1997, 345–52
90. Tendler, D., Lin, S., Yancy, W.S., Mavropoulos, J., Sylvestre, P., Rockey, D.C.,
Westman, E.C., The Effect of a Low-Carbohydrate, Ketogenic Diet on Nonalcoholic
Fatty Liver Disease: A Pilot Study, Dig. Dis. Sci., 52(2), 2007, 589-93
91. Vance, J.E., Campenot, R.B., Vance, D.E., The synthesis and transport of lipids for
axonal growth and nerve regeneration, Biochim. Biophys. Acta, 1486(1), 2000, 84-96
92. Veech, R.L., Chance, B., Kashiwaya, Y., Lardy, H.A., Cahill, G.F., Ketone Bodies,
Potential Therapeuric Uses, IUBMB Life, 51, 2001, 241–247

48
93. Veech, R.L., The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies
in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and
mitochondrial metabolism, Prostaglandins, Leukotrien, Essential Fatty Acids, 70(3),
2004, 309-19
94. Vikram, R.R., Lowenstein, H., D., Epilepsy, Current Biol., 25(17), 2015, R742-R746
95. Volek, J., Phinney, S., The Art and Science of Low Cabohydrate Living, Beyond Obesity
LLC, Florida, 2011
96. Volek, J.S., Feinman, R.D., Carbohydrate restriction improves the features of Metabolic
Syndrome. Metabolic Syndrome may be defined by the response to carbohydrate
restriction, Nutr. Metab. (London), 2, 2005, 31
97. Volek, J.S., Phinney, S.D., Forsythe, C.E., Quann, E.E., Wood, R.J., Puglisi, M.J.,
Kraemer, W.J., Bibus, D.M., Fernandez, M.L., Feinman, R.D., Carbohydrate Restriction
has a More Favorable Impact on the Metabolic Syndrome than a Low Fat Diet, Lipids,
44, 2009, 297–309
98. Yudkoff, M., Daikhin, Y., Melo, T.M., Nissim, I., Sonnewald, U., Nissim, I., The
Ketogenic Diet and Brain Metabolism of Amino Acids: Relationship to the
Anticonvulsant Effect, Ann. Rev Nutr., 27, 2007, 415–430
99. Yancy, W.S., Foy, M., Chalecki, A.M., Vernon, M.C., Westman, E.C., A low-
carbohydrate, ketogenic diet to treat type 2 diabetes, Nutr. Metab. (Lond)., 2, 2005; 34
100. Yunsheng, M., Chiriboga, D.E., Olendzki, B.C., Wenjun, L., Leung, K., Hafner,
A.R., Association between carbohydrate intake and serum lipids, J. Am. Coll. Nutr.,
25(2), 2006, 155–163
101. Zhao, W., Varghese, M., Dzhun, A., Cheng, A., Wang, J., Lange, D., Bilski, A.,
Faravelli, I., Pasinetti, G.M., Caprylic triglyceride as a novel therapeutic approach to
effectively improve the performance and attenuate the symptoms due to the motor neuron
loss in ALS disease, PLoS One, 7(11), 2012
102. Ziegler, D.R., Ribeiro, L.C., Hagenn, M., Siqueira, I.R., Araújo, E., Torres. I.L.,
Gottfried, C., Netto, C.A., Gonçalves. C.A., Ketogenic diet increases glutathione
peroxidase activity in rat hippocampus, Neurochem. Res., 12, 2003, 1793-7

49
103. Zivkovic, A.M., German, G.B., Sanyal, A.G., Comparative review of diets for the
metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease, Am. J. Clin. Nutr.,
86(2), 2007, 285-300
104. Warburg, O., On the respiratory impairment in cancer cells, Science., 124, 1956,
269–70
105. Wheless, J.W., History of the Ketogenic Diet, Epilepsia, 49(8), 2008, 3 – 5
106. Wilcox, G., Insulin and insulin resistance, Clin. Biochem. Rev., 26(2), 2005, 19–
39
107. Wirrell, E.C., Ketogenic Ratio, Calories and Fluids: Do They Matter?, Epilepsia,
49(8), 2008, 17–19.
108. Wormwood L.W., Dupree J.D., Darie CC, Woods AG, Environmental Influences
on Biochemistry in Autism Spectrum Disorder, 2014, Autism-Open Access 4: e123.
doi:10.4172/2165-7890.1000e123
109. Westman, E.C., Yancy, W.S., Mavropoulos, J.C., Marquart, M., McDuffie, J.R.,
The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on
glycemic control in type 2 diabetes mellitus, Nutr. Metab. (Lond.), 2008, Dec. 19, 5: 36

50