Anemiile aplastice.

Sindromul
mielodisplastic.
Conf.dr. Gabriela GURAU
 NOŢIUNE
Anemiile aplastice sunt stări patologice
determinate de insuficienţa producţiei
medulare, ca urmare a reducerii ţesutului
hematopoetic activ, şi caracterizate prin
imposibilitatea regenerării uneia, a două
sau trei linii celulare şi prezentată prin
pancitopenie periferică.
A fost descrisa iniţial de Paul Ehrlich în 1888,
termenul de anemie aplastică (AA) fiind introdus
de Chauffard în 1904.
 NOŢIUNE

• Termenul „anemie hipoplastică”

se referă la anemia izolată, cu limitarea
insuficienţei medulare la seria
eritroblastică.
• Termennul „anemie aplastică”
implică insuficienţa producţiei pe două
sau trei linii celulare.
 EPIDEMIOLOGIE
AA este o patologie rară.
În Europa frecvenţa AA constituie 2,0 la1 milion de
locuitori, cu variaţia acestui indice în funcţie de ţară
de la 0,6 la 3,0 la 1 milion de locuitori.
În China şi ţările Asiei de Est indicele respectiv este
de 2 – 3 ori mai înalt, ce se poate explică prin
condiţiile nefavorabile ale mediului ambiant.
În Republica Moldova anual se înregistrează 3 – 4
cazuri la 1 milion de locuitori.
 FACTORI ETIOLOGICI
• Genetici: aplazii constituţionale
(Fanconi, Blackfan Diamond)
• Chimici:
• medicamentoşi (cloramfenicol,
anticonvulsivante, citostatice) sau
• nemedicamentoşi (benzen)
• Fizici: radiaţii ionizante
• Infecţioşi: hepatită virală, gripă, TBC,
mononucleoză infecţioasă
 FACTORI ETIOLOGICI

• Imunologici: LES, transplant de organe

• Sarcina: AA apare în timpul sarcinii şi
se remite odată cu întreruperea ei
• Tumori maligne
• Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
 Mecanisme patogenetice
Aplaziile medulare pot fi consecinţa a 4 categorii de
mecanisme patogenetice:
• Anomalii intrinseci ale celulelor stem hematopoietice
(deficit, epuizare, distrugere).
• Anomalii de reglare a hematopoiezei
(deficitul/defectul factorilor de creştere
hematopoietici, al citokinelor şi/sau al interacţiunilor
între diferitele celule medulare).
• Afectarea micromediului medular, inclusiv înlocuirea
ţesutului medular cu elemente ale altor ţesuturi, cu
excepţia celulelor neoplazice.
• Invazia măduvei osoase de către ţesuturi neoplazice.
 Anemii Aplastice Congenitale

Anemiile aplastice constituţionale, numite şi congenitale,

reprezintă un grup heterogen de sindroame cu debut frecvent
în copilărie.
Deşi defectele genice au fost, cel puţin parţial, identificate,
mecanismele patogenice rămân încă obscure.
Majoritatea cazurilor sunt transmise autosomal recesiv.
Aceste sindroame constituie 20% - 25% din totalul
cazurilor de anemii aplastice care apar în copilărie şi
cca 10% din cazurile care apar la adult.
Anemii Aplastice Congenitale

• Anemia Fanconi
• Anemia Estren-Damaschek
• Anemia Blackfan-Diamond
 AA Fanconi
• Anemie aplastică congenitală
• Debut preponderent la 4 – 10 ani
• Pancitopenie periferică
• Sindrom plurimalformativ:
• Anomalii cutanate (hiperpigmentaţii)
• Anomalii viscerale genito-urinare
(testiculare, renale)
• Hipostatură
• Evoluţie spre deces în 2 – 4 ani de la
debut
 AA Estren -Damaschek

• Anemie aplastică congenitală

• Asemănătoare clinic cu AA Fanconi
• Lipseşte sindromul plurimalformativ
• Lipsesc aberaţiile cromosomiale
• Evoluiază spre deces în câţiva ani
 Blackfan-Diamond
• Anemie hipoplastică congenitală
• Debut obişnuit în primele 6 luni de viaţă
• Retard staturo-ponderal şi mental
• Sindrom plurimalformativ
(schelet, cord, rinichi)
• Regresie spontană la 30% pacienţi
• Corticoterapia ridică rata supravieţuirii la 60%
 AA dobândite
AA dobândite pot fi divizate în două grupe:
idiopatice şi secundare.
În AA idiopatice factorul etiologic este nedetectabil.
Majoritatea comunicărilor la temă relatează, că
etiologia exactă a AA nu poate fi precizata în 50%
cazuri. În SUA AA idiopatice constituie 40 – 70%,
în Japonia – 90% din ansamblul aplaziilor medulare
dobândite.
 CLASIFICARE
(Camitta, 1982)

Denumirea Criteriile
Sângele periferic:
AA Moderată Granulocite 0,5 – 1,0 x 10*9/L
Trombocite < 50.000 x 10*9/L
Reticulocite > 1%
AA Gravă Granulocite < 0,5 x 10*9/L
Trombocite < 20.000 x 10*9/L
Reticulocite < 1%
AA Severă Granulocite < 0,2 x 10*9/L
 DIAGNOSTIC
• Debutul clinic obişnuit este gradat, iar manifestările
clinice sunt concordante cu severitatea pancitopeniei.
• Se remarcă asocierea în grade variabile a sindromului
anemic (paloare, fatigabilitate, cefalee, tahicardie) cu
sindrom hemoragic, mai frecvent cutaneomucos
(peteşii, purpura, echimoze, gingivoragii) şi cu
manifestări infecţioase secundare neutropeniei.
• Adenopatiile şi organomegalia sunt absente.
• Stigmatele fizice, caracteristice formelor
constituţionale lipsesc (statura mică, microcefalie,
hipogonadism, retard mental, anomalii scheletice,
malformaţii viscerale, hiperpigmentare cutanată,
leucoplazie).
 Investigaţii paraclinice
Investigaţii obligatorii:
• Analiza generală a sângelui periferic, cu
specificarea reticulocitelor, trombocitelor
• Aspiratul măduvei osoase
• Trepanobiopsia măduvei osoase
 Investigaţii paraclinice
• Investigaţii recomandabile pentru evaluarea etiologiei
şi diagnostic diferenţial, precum şi pentru menţinerea
conduitei terapeutice:
• Analiza biochimică a sângelui: bilirubina totală şi
fracţiile ei, ureea, creatinina, ALT, AST, LDH, ionii de K,
Na, Ca
• Cercetări pentru detectarea marcherilor serologici de
infecţii virale (hepatita A, B, C, EBV, HIV,CMV)
• Testul Coombs
• HbF%
• Echocardiografia
• Ultrasonografia abdominală
• Testul Ham
• Radiografia cutiei toracice
 DIAGNOSTIC
• Examenul morfologic al măduvei osoase
(aspirat sau biopsie) stabileşte severitatea
aplaziei, prezenţa apoptozei şi elimină
alte cauze de insuficienţă medulară prin
infiltrat medular cu celule anormale
(inclusiv o leucemie acută) sau prezenţa
trăsăturilor mielodisplazice (anomalii
megacariocitare, sideroblaşti inelari,
exces de blaşti, hipolobulaţie sau
hipogranulaţie pe seria mieloidă).
 DIAGNOSTIC
• Analiza anomaliilor cromozomiale prin tehnici
convenţionale sau prin metoda FISH este necesară
pentru diagnosticul diferenţial cu SMD (trisomiile
sunt cele mai frecvente).
• Testul pentru evidenţierea rupturilor
cromozomiale prin incubarea sângelui periferic cu
Diepoxybutan este obligatoriu pentru a elimina
din diagnostic anemia Fanconi, deoarece în 30%
din cazuri anomaliile fizice sugestive sunt absente.
 TRATAMENT
• Transplantul allogenic de celule stem recoltate din
periferie sau din măduvă şi terapia imunosupresivă
reprezintă principalele mijloace terapeutice în AA.
• Datele înregistrate în Europa şi SUA indică o rată de
supravieţuire de 5 ani la 70-80% bolnavi transplantaţi.
Succesul transplantului este corelat cu frecvenţa şi
severitatea GvHD, rata de supravieţuire la adult fiind
mai mică decât la copil. Într-un studiu recent pe un lot
de 200 de cazuri (Seattle), frecvenţa GvHD cronică la 2
ani de la transplant este estimata la 41%. Rata de
mortalitate este de 3 ori mai mare la bolnavii cu GvHD
cronică. Încercările de reducere a incidenţei GvHD prin
depleţia celulelor T din inoculul de celule stem a
produs o rată crescută a insuficienţei grefei primare.
 TRATAMENT
Cele mai utilizate
medicamente imunosupresive în AA sunt:
• Globulina antitimocitară (ATG) de cal
(doze:100-200 mg/kg, i.v., doza totală per cură),
• Globulina antilimfocitară (ALG) de iepure
(doze: 1,5 mg/kg i.v. 7-14 zile sau 3,5mg/kg 5 zile)
• Ciclosporina (1,5-2 mg/kg, ajustabilă pentru un
nivel seric iniţial de 500 ng/mL apoi de 200ng/mL).
 TRATAMENT
• ATG inhibă răspunsul imun mediat celular şi induce
toleranţă imună, în schimb pozitivează testul
antiglobulin şi poate produce boala serului, după 11
zile de la începerea tratamentului prin complexe imune
cu anticorpi antiproteine de cal.
• Ciclosporina, un polipeptid ciclic, care inhibă atât
imunitatea umorală, cât şi celulară este nefrotoxic
(monitorizarea creatininei serice) şi poate determina
hipertensiune, hiperplazie gingivală, manifestări
gastrointestinale sau neurologice.
• Administrarea în monoterapie a acestor agenţi
imunosupresivi produce o rată de succes terapeutic de
40-50%.
 TRATAMENT
• Rata de succes terapeutic este definită prin absenţa
necesarului trasfuzional şi un număr de neutrofile suficient
pentru prevenirea infecţiei.
• Conform studiilor actuale europene şi din SUA asocierea de
ATG cu Ciclosporină determină o rată de succes terapeutic
de 70-80%, cu o supravieţuire de 5 ani la 90%, ceea ce indică
rezultate superioare transplantului.
• Rezultate încurajatoare au fost obţinute cu noi medicamente
imunosupresoare, mai puţin nefrotoxice, respectiv:
mycophenolat mofetil, un inhibitor de inosid-monofosfat, şi
rapamycin.
• Anticorpi monoclonali recombinanţi antireceptori solubili
ai citokinelor, de ex. anticorpi monoclonali antireceptor IL-
2, daclizumab, reprezintă o nouă clasă de substanţe, în studiu
clinic.
 TRATAMENT
• Androgenoterapia, în variate formule, are o
eficacitate ocazională, limitată, de regulă, la
formele moderate de AA. Acţiunea terapeutică
pare să fie legată în principal de imunomodulare,
şi mai puţin de stimularea producţiei de
eritropoietină sau a celulelor stem.
• Corticoterapia nu este justificată, iar bolnavii cu
AA sunt susceptibili, particular, la necroza
aseptică, o complicaţie a tratamentului cu
steroizi.
• Tratamentul cu factori de creştere are un efect
tranzitor şi este rar eficace în special în formele
severe. În Japonia, tratamentul cronic cu G-CSF
a fost legat de apariţia monosomiei 7.
 TRATAMENT
Tratamentul suportiv este indicat mai ales în faza
iniţială. Anemia şi trombocitopenia pot fi
corectate prin transfuzie, pentru a menţine
valorile Hb > 70 g/l şi plachetele > 20 000/mL.
Numărul transfuziilor trebuie limitat, pentru a
nu afecta transplantul de celule stem.
Reducerea riscului de alloimunizare impune
colectarea preparatelor plachetare prin
citofereză, filtrare şi iradiere (ultraviolete).
Terapia cu antibiotice cu spectru larg, ţintită în
special pe germeni gramnegativi, Pseudomonas,
stafilococ şi terapia antifungică trebuie instituite
de urgenţă, în caz de neutropenie febrilă.
EVOLUŢIE şi PROGNOSTIC
• Prognosticul bolii a fost îmbunătăţit
semnificativ în ultimii ani.
• Rata de supravieţuire a bolnavilor cu tratament
imunosupresiv este de 90% la 5 ani.
• Totuşi, există riscul recăderii tardive, după ani
de la oprirea tratamentului, însă recăderea nu
afectează prognosticul pe termen lung.
• Apariţia bolii clonale hematopoietice, incluzând
HPN, mielodisplazia şi leucemia mieloidă
acută, constituie principala complicaţie tardivă
a AAD.
 Sindromul Mielodisplastic
În 1982 în baza analizei particularităţilor
morfologice ale hematopoiezei, prezenţa sau
absenţa blaştilor şi evoluţia maladiei a fost
evidenţiat un grup aparte de entităţi
nozologice, unificat prin semne caracteristice
comune:
• citopenie,
• dizeritropoieză
• frecvenţa înaltă de evoluţie spre LA (~30%).
Sindromul Mielodisplastic

Sindromul mielodisplastic –
dereglările cantitative şi calitative
(nu pot fi clasificate) al hematopoiezei,
care nu corespund la nici o formă
nozologică a maladiilor sanguine.
 Corelaţia între sindroamele
de insuficienţă medulară
Diagrama Venn.
Corelaţia între sindroamele
de insuficienţă medulară. SMD
hipocelular
AA / HPN AA
AA - anemie aplastică;

HPN - hemoglobinuria
paroxistică nocturnă;
SMD
HPN
SMD - sindroame
mielodisplazice;

LAM - leucemia
LAM
mielocitară acută
 FACTORI ETIOLOGICI
• Se crede că ele sunt consecinţa unei anomalii
câştigate a ADN, survenind la nivelul unuia
sau mai multor cromozomi la nivelul unei
celule progenitoare (celula stem pluripotentă).
• Etiologic, sindroamele mielodisplazice (SMD)
pot surveni fără o cauză aparentă sau pot fi
secundare (în anemii aplastice, hemoglobinurie
paroxistică nocturnă ş.a.).
• Cariotipul medular poate fi anormal (cel mai
frecvent, este vorba de anomaliile 5q-, -7, +8).
 SMD. Clasificarea OMS
Sindroame Mielodisplastice:
• Anemie Refractară (RA)
Cu Sideroblaşti Inelaţi (RARS)
Fără Sideroblaşti Inelaţi
• Citopenie refractară (MDS) cu displazie multilineară
(RCMD)
• Anemie refractară cu Exces de Blaşti (RAEB)
• 5q- Sindrom
Sindroame MDS, neclasificate:
• Boala Mielodisplastic/Mieloproliferativă
• Leucemie Cronică MieloMonocitară (CMML)
• Leucemie Cronică Mielcitară atipică (aCML)
 Clasificarea SMD la copii

• SMD tip adult

• Sindromul Down cu proliferare
megacariocitară anormală
• Sindrom
Mielodisplastic/Mieloproliferativ: JMML
 Manifestări în SMD
• În sângele periferic se notează anemie,
trombocitopenie şi neutropenie de intensitate
variabilă. Monocitoza este prezentă la 20% din
bolnavi, la cei mai mulţi coexistând cu
hepatosplenomegalie.
• Este caracteristică şi susceptibilitatea crescută
la infecţii a acestor bolnavi, datorită
anomaliilor kemotaxismului neutrofilelor şi
monocitelor.
• Prognosticul este nefavorabil, cei mai mulţi
bolnavi având un risc particular de dezvoltare
a unei Leucemii Acute nonLimfoblastice.
 Manifestările mielodisplastice
în SMD
Măduva osoasă şi/sau
SMD
examenul sângelui periferic
Diseritropoieză Măduva osoasă: polinuclearitate, fragmente de nuclee,
modificări megaloblastice, anomalii citoplasmatice,
sideroblaşti inelari
Sângele periferic:
poikilocitoză, anizocitoză, eritrocite nucleate

Disgranulopoieză Anomalii nucleare care includ: hipolobulare, nuclei

inelari, hipogranulaţie

Dismegacariopoieză Micromegacariocite
Forme mononucleare largi
Nuclei mici multipli
 Criteriile OMS pentru
SMD la copii
• Absenţa semnelor AML
• Două sau mai multe criterii dintre:
•Citopenie persistentă
•Displazie în două linii celulare
•Anomalii citogenetice (5q-, monosomia 7)
•5-19% Blaşti (>20% Blaşti = AML)
 Diagnostic
SMD urmează a fi diferenciat de:
• Anemia Aplastică
• Alte patologii însoţite de displazie medulară:
• Anemia B12 / acid folic deficitară
• Expunerea la metale grele
• Terapie citotoxică recentă
• Patologii inflamatorii
(inclusiv HIV, patologia hepatică cronică)
 Tratamentul SMD
• Citopenie persistentă:
“supraveghere în dinamică”
• RAEB/RAEB-T:
Chimioterapie TMO
Supravieţuire: 14-55% 65-80%
 Vă
mulţumesc
pentru
atenţie