MANAGEMENTUL HIPERGLICEMIEI IN DIABETUL ZAHARAT TIP 2

ALGORITM DE INITIERE SI AJUSTARE A TRATAMENTULUI

OPIUNI DE TRATAMENT N FUNCIE DE LOCUL DE ACIUNE

CONSENSUL ADA/EASD 2009

Sources: p. 8, Fig 2, including legend a Sulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide b Insufficient clinical use to be confident regarding safety Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes Reinforce lifestyle interventions at every visit, check A1C every 3 months until A1C is <7% & then check A1C at least every 6 months If A1C is 7%, the interventions should be changed with rapid addition of medications, and transition to new regimens, when target glycemic goals not achieved or sustained (p. 7, 6th para) For Tier 2, if hypoglycemia is especially undesirable or if weight loss is a major consideration and A1C is <8.0%, exenatide is an option (p. 8, 3rd column, Tier 2) ALGORITMUL CONSENSUAL ADA/EASD MANAGEMENTUL MEDICAL AL HIPERGLICEMIEI N DZ TIP 2, 2008 Linia 1: Iniial Reducerea estimat HbA1c (%) 12

Intervenii -Stilul de via n vederea scderii ponderale i

Avantaje Pre de cost sczut, multiple beneficii

Dezavantaje Eueaz preponderent n primul an

creterii activitii fizice Metformin 12 Efect neutru pe masa corporala, pre de cost sczut Evenimente adverse gastrointestinale, rar acidoz lactic

Linia 2: Terapii adiionale Fr limitarea dozei, pre -Injecii ,monitorizare glicemii, de cost sczut, profil hipoglicemii, creterea lipidic mbuntit ponderal Pre de cost sczut - Profil lidic mbuntit - Potenial reducere a riscului de IM Cretere ponderal, hipoglicemii* Retenie hidric, risc de 2x pt IC -risc potential crescut de IM, profil lipidic aterogen -cretere ponderal, pret de cost crescut Rosiglitazon

Insulin Sulfoniluree Tiazolidindio ne (glitazone)

1.5 3.5 12 0.5 1.4

Pioglitazon

Linia 2: Terapii adiionale (continuare) Alte Reducer Avantaje medicament ea e estimat HbA1c (%) Inhibitorii de 0.5 0.8 Efect neutru pe masa corporal glucozidaz Exenatid 0.5 1 Scdere ponderal

Dezavantaje

Glinide

1 1.5

Durat scurt de aciune

-Evenimente adverse gastrointestinale frecvente, administrare de 3 ori /zi, pre de cost crescut -Administrare injectabil, evenimente adverse gastrointestinale frecvente, pre de cost ridicat, experien insuficient -Administrare de 3 ori/ zi, pre de cost ridicat, hipoglicemii

Sitagliptin

0.5 0.8

Efect neutru pe masa corporal

Experien insuficient, pre de cost crescut

"TRIADA GLUCOZEI" IN MANAGEMENTUL DZ

It is with consideration to the studies discussed in the previous slides, as well as other key publications, that the Guideline for Management of Postmeal Glucose was developed. The guideline emphasises the importance of targeting not only fasting plasma glucose, but also postmeal glucose as part of a comprehensive approach to help optimise overall glycaemic control and improve outcome in diabetes. As such, the guideline highlights the importance of achieving glycaemic status as near to normal as safely possible in all three measures of: HbA1c Fasting premeal glucose Postmeal plasma glucose

Sulfonilureice Generaia I inel fenil + substituent simplu + lan alifatic Generaia II-a - lanul alifatic a fost nlocuit cu un radical ciclohexil creterea afinitii pentru SUR Generaia III-a

Reprezentani Acetohexamid Clorpropramid Tolazamid Tolbutamid Glibenclamid Glipizid Gliclazid Gliquidon Glimepirid

FARMACOCINETIC . FARMACODINAMIE Absorie complet i rapid;

Diferene de absorie n funcie de preparat: -absorbtia Glibenclamidului nu este influenat de alimentaie (necesit 30-60 min pentru atingerea nivelului plasmatic administrare nainte de mas); -absorbtia Glipizidului ntarziat cu 30 min la administrarea concomitent cu masa; Dup absorbie se leag de proteinele plasmatice 90-99 % ; SU gener. I se elimin predominant prin rinichi; SU gener. a II-a se elimin prin rinichi i ficat Sulfonilureice Tolbutamid Clorpropramid Gliclazid Glipizid Glipizid GTS Gliquidon Glibenclamid Glibenclamid micronizat Glimepirida T (ore) 7 36 - 48 8 2-4 Durat de aciune(ore) 6 - 10 24 - 72 6 - 12 16 - 24 nivel constant dup cteva zile 5-8 20 - 24 20 - 24 12 - 24 Metabolii Inactivi Activi sau nemodificat Inactivi Inactivi Inactivi Inactivi Inactivi Inactivi sau slab activi Inactivi sau slab activi 2 metaboliiunul activ Eliminare Renal Renal Renal 75 % Bil 25 % Renal 80 % Bil 20 % Renal 5 % Bil 95 % Renal 50 % Bil 50 %

1,3 - 1,5 15 - 20 1,5 - 3,3 7

Renal 60 % Bil 40 %

Mecanism de actiune - Sulfonilureice La nivel pancreatic, secreia de insulin prin legare de SUR si inchiderea canalului de K ; Extrapancreatic : n corelaie probabil cu aciunea antidiabetic: potenarea aciunii insulinei de preluare a glucozei n esutul muscular i adipos; potenarea aciunii insulinei de activare a GS hepatice si sinteza de glicogen; potenarea aciunii insulinei asupra lipogenezei hepatice; n corelaie posibil cu aciunea antidiabetic: efecte directe la nivelul ficatului: glicolizei, gluconeogenezei i oxidarea AG cu lan lung; efecte directe la nivelul muchiului scheletic: transportului AA; Independente de aciunea antidiabetic: efecte directe n esutul adipos: inhibarea lipolizei; efecte directe asupra esutului miocardic: contractilitii, consumului de oxigen i transportului de glucoz, a glicolizei i oxidrii piruvatului. Indicaii monoterapie :

 Pacieni normoponderali cu DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de viata; (intoleranta la biguanide) In cazul existenei unei rezerve funcionale pancreatice ; Glicemie bazal < 300 mg/dl; Asocieri frecvente Efecte glicemice si clinice : SU glicemia a jeun i glicemia postprandial; UKPDS : - SU HbA1c cu 1,5 % ; - risc scazut de evenimente cardiovasculare; Efecte adverse ale SU : UKPDS : incidena hipoglicemiilor majore 0,4 - 0,6 % ; hipoglicemiile severe (vrstnici, boli intercurente, malnutriie, alcoolism, insuficien renal, insuficien hepatic, insuficien adrenal, insuficien hipofizar); creterea n masa ~ 2 Kg la initierea tratamentului; Tulburri hematologice: anemie hemolitic, trombocitopenie, rar agranulocitoz; Greuri, disconfort abdominal; modificarea testelor hepatice; Cefalee, vertij, astenie. Contraindicatii DZ tip 1 Cetoacidoz Insuficien renal Hepatopatii Sarcin, lactaie Intervenii chirurgicale majore Infecii severe Infarct miocardic acut Vrstnici > 60 ani (precautie) Alergie la SU

Ineficiena primar: lipsa rspunsului la introducerea tratamentului cu SU (10-20 % din pacieni); cazuri de DZ tip 1 sau DZ tip 2 cu deficit sever de insulin; Ineficienta secundara: agravarea insuficienei beta celulare; glucotoxicitatea; sensibilitii la SU dup expunere cronic; doze i titrare necorespunztoare; interaciuni medicamentoase (steroizi, diuretice, betablocante)

DCI Clorproprami d Tolbutamid Glibenclamid Glibenclamid MR Gliclazida

Denumire comercial Clorpropramid Tolbutamid Glibenclamid Maninil; Glibenclamid LPH ; Diabrezide; Diaprel; Esquel ; Glidiet ; Diaprel MR; Diaprel LPH MR Glurenorm Minidiab Glipizid LPH Glucotrol Amaryl Amyx Meglimid Glimepirid LPH Glibomet Glucovance

Form de prezentare cp 250 mg cp 500 mg cp 5 mg cp 1,75 i3,5 mg cp 80 mg ; Cp 80 mg ; Cp 80 mg; Cp 80 mg; cp 30 mg; Cp 30 mg; cp 30 mg cp 5 mg cp 5 i 10 mg cp 1, 2 i 3 mg; Cp 1,2 mg; cp 1,2,3,4 mg; Cp 1,2,3 mg; 400mg/2,5 mg ; 500 mg/5 mg ; 500 mg /2,5 mg

Doz mg/zi 250 1-2 g 1,25 - 10 2,5 - 15

Nr. prize 1 2 12 1-2

80 - 320

Gliclazida MR Gliquidon Glipizid Glipizid XL Glimepirid

30 - 120 15 - 120 2,5 - 20 5 - 20 1-8

1-2 2 2 1 1-2

Glibenclamid + Metformin

2 - 5 cp

Meglitinide Insulinosecretagoge reglatoare ale glicemiei prandiale sau postprandiale precoce DCI Denumire Form de Doz comercial prezentare (mg/zi) Repaglinid NovoNorm cp 0,5 mg 1 - 16 cp 1 i 2mg Nateglinid Starlix cp 60 - 180 Acioneaz prin legare de SUR1 (situs diferit de cel al SU)

Nr. prize 2-3 3

MEGLITINIDE Repaglinida : - acid acilaminobenzoic derivat din regiunea nonsulfonilureic a glibenclamidului -absorie rapid dup administrare oral; -concentratia plasmatic maxima la 1h ; T 1/2 de 1h; -metabolizare hepatic; -eliminare prin bil 94 % i 6 % renal; Nateglinida : - derivat al fenilalaninei, structur diferit de SU;

absorbie rapid dup administrarea oral ; legare de proteinele plasmatice 99 %; T1/2 = 1,5 h ; 10 % se metabolizeaz n ficat i se elimin prin rinichi.

Indicatii: DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de via ; Pacieni cu stil de via activ, cu orar variabil al meselor ; Hiperglicemie postprandial ; Hipoglicemii la alte ADO ; Efecte glicemice i clinice: UKPDS HbA1c cu 0,5 0,8 % ; HG PP corelat cu morbiditatea i mortalitatea cardiovascular Repaglinida efect benefic asupra riscului cardiovascular ? Efecte adverse : Hipoglicemiile (mai puin frecvente comparativ cu SU); Cretere n masa (UKPDS) ; Greuri (3-5 %), diaree (4-5 %),constipaie; Artralgii, cefalee. Contraindicatii: DZ tip 1; Cetoacidoza diabetic; Hipersensibilitate la repaglinid ; Insuficien hepatic i renal ; Sarcin i alptare ; Copii (eficacitatea i siguran nedovedite).

BIGUANIDE DCI Metformin

Denumire comercial Siofor Diaformin Gluformin; Metfogamma; Metformin AL Meguan Medifor Metformin LPH Glucophage

Form de prezentare cp 500/850/1000 mg Cp 850 mg; Cp 850 mg; Cp 500 /850 mg; Cp 500 /850 mg; Cp 850 mg ; Cp 500 /850 mg; Cp 850 mg ;

Doz mg/zi 1000 2550

Nr prize 2-3

Cp 500/850/1000 mg

Buformin

Silubin Diabiten

cp 100 mg

100 - 400

1-2

Farmacocinetica biguanide : Absorbie ntarziat de alimentaie cu 35 - 40 minute; Nu se leag de proteinele plasmatice; Concentratia plasmatic maxima la 1,5 h ; T = 2-5 h; Nu se metabolizeaz n ficat; Eliminare renal prin FG i secreie tubular; Mecanism de actiune : producia hepatica de glucoz cu 25 40 % ( glicogenoliza i gluconeogeneza); Stimuleaz captarea muscular a glucozei mediat de insulin ; utilizarea splanhnica a glucozei ; absoria intestinal a glucozei ; Inhib lipoliza si AG liberi . Indicatii biguanide : Pacieni supraponderali sau obezi cu DZ tip 2, la care optimizarea stilului de via a fost ineficient ; Efecte glicemice i clinice : Conform UKPDS n monoterapie metforminul HbA1c cu 1,5 % ; Scadere ponderala modesta / fara influenta pe masa corporala ; TG i VLDL, moderat LDL colesterolul i hiperlipemia postprandial ; insulinemia, proinsulina i moleculele proinsulin-like cu rol aterogen ; PAI 1 cu activitii fibrinolitice ; agregarea plachetar i sinteza de TxA2 ; Amelioreaz disfuncia endotelial ; Inhib proliferarea celulelor musculare netede ; NB : metforminul este singurul antidiabetic oral care a determinat reducerea semnificativ a complicaiilor macrovasculare (IMA, AVC, mortalitate de cauz coronariana). Reactii adverse biguanide: Acidoza lactic : Rar (3 cazuri / 100.000 persoane tratate /an) ; Reacii gastrointestinale:

10

10-20 % din pacieni la nceputul tratamentului ; Alte reacii adverse: disgeuzie (3%) (Tulburare a simtului gustativ caracterizata prin perceptia unui gust neplacut sau total diferit fata de gustul normal al unui aliment sau compus chimic) , rar rash, dermatite, nivelul de vit. B12 (excepional anemie megaloblastic) ;

Contraindicatii biguanide: IR (creatinin 1,4 mg/dl la femei, 1,5 mg/dl la brbai ; Cl creat 70 ml/min); Insuficien cardiac congestiv cls III IV NYHA; Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depesc de 3 ori valoarea superioar a normalului; Sarcin i lactaie; DZ tip 1, cetoacidoz; Traumatisme severe, infecii sistemice, oc; Deficit de vitamina B12. TIAZOLIDINDIONE DCI Denumire comercial Rosiglitazon Avandia Rosiglitazona + metformin Avandamet

Form de prezentare cp. 4 mg; cp.1 mg/500mg; 4 mg/1000mg

Doz mg/zi 4-8

Nr prize 1-2

Pioglitazon Actos cp 15,30,45mg 15-45 Troglitazona (scoasa din uz datorit efectelor hepatotoxice).

Farmacocinetica . Farmacodinamica : Structura tiazolidin 2,4 - diona comun, difer lanul lateral care confer particularitile farmacologice i profilul efectelor adverse ; Absorie influenat nesemnificativ de alimente ; Legare 99 % de proteinele plasmatice ; Metabolizarea pe calea citocromului P450 ; T1/2 = 3 ore; Eliminare : -pioglitazona 55 % fecale, 45 % renal; -rosiglitazona 30 % fecale, 70 % renal; Mecanism de actiune : insulinorezistena la nivelul esutului adipos, ficat i muchi scheletic; Acioneaz prin activarea unui receptor nuclear (PPAR=receptorul activat de proliferare a peroxizomului); Tiazolidindionele - agoniti cu selectivitate crescut pentru isoforma a PPAR ; Pioglitazona are selectivitate relativ pentru isoforma alfa . TIAZOLIDINDIONE - MECANISM DE ACTIUNE

11

Efecte asupra metabolismului glucidic : expresia genelor GLUT1 i GLUT4 ; preluarea i utilizarea hepatic a glucozei ; producia deTNF i neutrosfingomielinaz ; Efecte asupra metabolismului lipidic: Stimuleaz la nivel adipocitar expresia genelor LPL i gena transportorului proteic al AG preluarea i utilizarea LP bogate n TG; Pioglitazona prin activarea PPAR producia hepatic de VLDL, HDL colesterolul; Efecte asupra adipogenezei : Stimuleaz adipogeneza -diferenierea preadipocitelor n adipocite mature, mici i insulinosensibile; -apoptoza adipocitelor mature mari i insulinorezistente cu remodelarea esutului adipos; Activarea PPAR limiteaz procesele inflamatoare i aterotromboza . Indicatii tiazolidindione: Pacienii obezi,supraponderali (au insulinorezisten) la care metforminul nu este tolerat sau este contraindicat; Asociere cu alte ADO Efecte glicemice si clinice : TZD HbA1c cu 0,5 -1,4 % ; Pioglitazona TG, HDL colesterolul cu efect neutru pe LDL colesterol i colesterol total ; Efecte adverse : Cretere ponderal: Hb cu 1g % i Ht cu 4 % n primele 2 luni de tratament ALAT, ASAT tranzitor, fr semnificaie patologic CPK, LDH Edeme periferice Rar: - cefalee, fatigabilitate, ameeli , tulburari digestive , artralgii, mialgii Contraindicatii : Hipersensibilitate la TZD; DZ tip 1 , sarcin. Boal hepatic activ, Istoric de afectare hepatic, alcoolism cronic; ICC clasa I-IV NYHA

INHIBITORI DE ALFA GLUCOZIDAZ DCI Denumire Form de comercial pezentare

Doz mg/zi

Nr prize

12

Acarboza

Miglitolul

Glucobay disponibil n Romnia Glyset (SUA)

Cp 50 i 100 mg Cp 25-50-100 mg

75-300

25-300

ADO care hiperglicemia postprandial prin ntrzierea absor iei carbohidrailor simpli la nivelul intestinului subire INHIBITORII DE ALFA GLUCOZIDAZ FARMACOCINETIC , FARMACOTERAPIE Absorie mic dup administrare oral (acarboza 0,5-1 %; vogliboza 3-5 %) Acarboza: Legare foarte redus de proteinele plasmatice; Concentraie plasmatic maxima dup 1h; eliminare renal; Miglitolul: absorie din intestin printr-un mecanism activ; Concentratie plasmatic maxima dup 3h; T1/2 = 23 h; Se elimina renal, nemodificat; Mecanism de actiune - inhibitori de alfa glucoxidaza : Se leag reversibil de enzimele alfa glucozidazice din marginea n perie a enterocitelor (sucraza, maltaza, izomaltaza, glucoamilaza) mpiedic scindarea oligozaharidelor sau dizaharidelor n monozaharide cu absoriei acestora; Reduc peak-ul postprandial al nivelului plasmatic al glucozei; eliberarea indus de ingestia alimentar a GIP (gastric inhibitory polypeptid); nivelul postprandial tardiv al glucagon like peptid 1; Indicatii: pacieni cu DZ tip 2 insuficient controlai prin diet , cu hiperglicemie postprandial Efecte glicemice si clinice: - UKPDS : HbA1c cu 0,5 - 1 % ; Efecte nonglicemice : -uoar a TG i modest a HDL colesterolului ; -scdere ponderal modest ; Efecte adverse - inhibitori de alfa glucoxidaza Efecte gastrointestinale: flatulen, meteorism, disconfort abdominal la 2/3 din pacieni ntrzierea absoriei carbohidrailor nu determin scdere ponderal sau malnutriie;

13

Efecte hepatice: - transaminazelor la doze > 200 mg/zi; -monitorizarea enzimelor hepatice ; Contraindicatii - inhibitori de alfa glucoxidaza : Diabet zaharat tip 1, cetoacidoz diabetic; Afeciuni gastrointestinale (boal Crohn, RUH, ulceraii colonice, boli cronice cu tulburri de digestie i absorie); Hipersensibilitate la acarboz sau miglitol; Sarcin i alptare; Ciroz hepatic; Creatinin > 2 mg %, cleareance al creatininei < 25 ml/min.

ANALOGI DE GLP1 EXENATIDA (Byetta) - versiunea sintetica a analogului natural al GLP1 exendin4 Dispozitive preumplute (inj.) 5-10 g inj. sc. Indicatii: DZ tip 2 necontrolat, la pacienti obezi , cu durata nu foarte indelungata a bolii, in asociere cu ADO Contraindicatii: DZ tip 1 Hipersensibilitate la produs Precautii in insuficienta renala, nu la clearance creatinina < 30 ml/min Sarcina Efecte adverse: greata, varsaturi, diaree, hipoglicemii mai ales in asociere cu SH INHIBITORI AI DPP4 SITAGLIPTIN (cp. 100 mg) Mecanism de actiune: inhiba enzima DPP4 ce degradeaza GLP1 Indicatii: DZ tip 2 necontrolat, in asociere cu Metformin, SH, sau TZD

14

Hba1c

Efecte glicemice Efecte nonglicemice < 7%

ADA

Glicemia preprandiala Glicemia postprandiala (la 1-2 ore dupa masa) TA (mmHg) LDL c TG HDLc

90 130 mg/dl < 180 mg/dl < < < > 130 / 80 mmHg 100 mg/dl 150 mg/dl 40 mg/dl

Atitudine terapeutica Modificarea stilului de viata Metformin

Reducer ea HbA1c 12%

Avantaje

Dezavantaje

Cost redus

Abandon

1,5 %

Insulina

1,5 - 2,5 %

Sulfoniluree

1,5 %

Cost

Cost redus Nu influenteaza masa corporala Fara limita de doza Cost / beneficiu Amelioreaza profilul lipidic redus

Efecte GI Rar acidoza lactica Administrarea inj Monitorizarea Hipoglicemia Castig ponderal Crestere ponderala Hipoglicemie Retentie lichide Crestere ponderala Cost crescut Efecte GI administare de 23 /zi cost crescut

Tiazolidindio ne

0,5 -1,4 %

Amelioreaza profilul lipidic

Inhibitori de glucoxidaza

0,5 - 0,8 %

Nu influenteaza masa corporala

15

TREAPTA I

TREAPTA II Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge (Sulfonilureice, Glinide) Modificarea stilului de via + Biguanide + Tiazolidindione Modificarea stilului de via + Biguanide + Agoniti GLP-1 Modificarea stilului de via + Biguanide + Inhibitori de DPP4 Modificarea stilului de via + Biguanide + Insulin bazal

TREAPTA III Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge + Tiazolidindione sau Inhibitori de DPP4 sau Agoniti de GLP1 Modificarea stilului de via + Biguanide + Iniierea / Intensificarea insulinoterapiei

Modificarea stilului de via + Biguanide (Metformin, Buformin)

Farmacoterapia controlului glicemic pe baza consensului ADA/EASD aplica principiul fundamental conform caruia diabetul zaharat este o boala progresiva si ca atare farmacoterapia va fi si ea progresiva, raportata permanent la realizarea sau nerealizarea controlului glicemic. Consensul ADA/EASD recomanda ca momentul care obliga la actiune in sensul initierii sau schimbarii terapiei, s fie prezena unei HbA1c > 7 %.

16