Ficatul gras non-alcoolic

(NAFLD)
Steatoza hepatic non-alcoolic
(NASH
Anca Trifan

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

De ce ficatul gras non-alcoolic?

O explozie de informaii
Recunoaterea imensului impact
Probleme de diagnostic i tratament
viitorul

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

NASH- pinea hepatologului

viitorului
VHB-vaccinare
VHC-tratamente din ce
n ce mai eficiente
Nivelul i tipul de viaoccidental-riscuri
Obezitate. Hiperlipemie,
DZ II-n cretere

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Acum 4500 ani n urm

Egiptul antic
Studiu tiinific care
a folosit 2 metode :
Observaia
Experimentul

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Observaia

Ficatul psrilor
migratoare de 7-8 mai
voluminos la plecare
Adaptare metabolic
Reversibilitatea

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Experimentul
Cercettorul dar i
beneficiarii

Tactica ndopriiefecte similare

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Proba timpului

Egipt-Roma
Teorie verificat, aplicat i astzi, fr
controverse

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Concluzii

Supraalimentare-obezitate-ficat gras
Diet, exerciiu fizic reversibilitatea
leziunilor de steatoz

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Dup 4500 ani

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Cadru nosologic

Ficatul gras non-alcoolic (NAFLD) -spectru

larg de afeciuni, cu etiologie, evoluie i
prognostic diferite, ce au n comun
prezena unei steatoze hepatice
predominant macroveziculare i absena
unui consum de alcool considerat nociv
pentru ficat.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

NAFLD
Steatoza hepatic (SH) : 5-10% grsimi (Tg)
Steatohepatita non-alcoolic (NASH):
complicaie necrotico-inflamatorie cu potenial
evolutiv spre ciroz la pacienii care nu
consum alcool n cantiti considerate nocive i
fr markeri sugestivi pentru o alt etiologie :
virusuri, hemocromatoz, deficit de alfa-1antitripsin, boal Wilson etc.
Ciroza hepatic criptogenetic

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Clasificare

NASH primar sau esenial cu obezitate

central, scderea toleranei la glucoz
sau diabet, hipertensiune arterial,
hipertrigliceridemie.
NASH secundar - factor determinant
specific, (medicamente, chirurgie pentru
tratamentul obezitii etc;
NAFLD sau NASH prezumtiv (observaie).

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Non-alcoolic

Consum de alcool de
20-40g/zi la brbai i
20g/zi la femei.
Unele
centre
au
cobort nivelul de
semnificaie la 1020g/zi (2 pahare de
vin/zi).

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Epidemiologie

studii
populaionale
riguroase
deocamdat imposibile
datele existente -studii efectuate n cadrul
unor
categorii
selecionate,
studii
populaionale care folosesc ca i criteriu
de
diagnostic
metode
neinvazive
(imagistice i/sau biochimice) i studii
necroptice.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Epidemiologie

126 tineri aparent sntoi evaluai ca i donori

vii de gref hepatic parial :
prevalen a ficatului gras de 20%.

victimele unor accidente rutiere sau de avion :

o prevalen a ficatului gras de 70% la obezi

35 % la non-obezi,
steatohepatitei de 2,7% la normoponderali
18,5% dintre cei supra-ponderali sau obezi

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Epidemiologie

Pacieni cu TA mari proporia afeciunilor

diagnosticate este urmtoarea: 40%
steatoz, 15% hepatit viral C i 2%
NASH
ntr-un alt studiu doar cu pacienii cu valori
mari TA i serologie negativ la examenul
histologic steatoz 50% i 32% NASH

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Epidemiologie-Dionysos
16% control
Normoponderali+ alcool-46%
Obezi-76%
Obezi+ alcool-95%

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Epidemiologie

NAFLD/NASH-cele mai frecvente afeciuni

hepatice

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Epidemiologie

Vrsta: mai frecvent ntre 40 i 49 ani.

Sexul. femei / brbai
Agregarea familial. Obezitate, DZ,
defecte metabolism lipidic (a-betalipoproteinemia) i rezistena sever la
insulin (sindromul Mauriac, diabetul
lipoatrofic)

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Condiiile asociate cu NAFLD

A. Insulinorezistena
1. Sindrom X metabolic (Obezitate, DZ, HTg, HTA, gut, ovar polichistic)
2. Lipoatrofia
3. Sindrom Mauriac
B.Dezordini metabolism lipidic
1. A-beta-lipoproteinemia, 2. Hipo-beta-lipoproteinemia, 3. Boala Andersen
4. Sdr. Weber-Christian
C. Nutriia parenteral total
D. Scdere masiv n greutate
1. Bypass jejuno-ileal, 2. Bypass gastric 3. nfometare sever
E. Medicamente
Amiodaron, diltiazem, tamoxifen, steroizi, terapie antiretroviral nalt activ,
flurazepam, metotrexat, fenilbutazon, acid valproic, isoniasid
etc.
F. Toxice:Arsenic, tetraclorur de carbon, antimoniu, DDT, cloroform, tetracloretan etc.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Condiii asociate

Obezitatea :4-8% normal, steatoz (70-85%),

steato-hepatit(22-30%) sau ciroz(1-10%)
Insulino-rezistena i diabetul zaharat tip II
Hiperlipemia.
66%
HTg
NAFLD,
iar
hipercolesterolemia doar n 33%
Modificrile metabolismului fierului. sindrom de
stocare de fier caracterizat prin creterea
saturrii transferinei, a nivelului feritinei serice
dar cu un index hepatic al fierului sub 1,9..

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Fiziopatologia: teoria celor 2 lovituri

(atacuri)

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Prima lovitur-insulinorezistena
i hiperinsulinismul-steatoza
primar este insulinorezistena. : inhibarea IRS-1
de de acizi grai liberi, peptide a cror surs o
reprezint grsimea mezenteric: TNF-alfa,
angiotensinogenul, plasminogenul, leptina, C
. TNF-alfa (.adipos) inhib IRS-1
. Leptina- beta-oxidarea mitocondrial a G i
sinteza de trigliceride; rol n apariia fibrozei.
Rezistina i adiponectina

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

A doua lovitur-progresia- stress-ul

oxidativ i peroxidarea lipidelor
Sursele de stress oxidativ

citocromul P450,
beta-oxidarea peroxisomal,
pierderea mitocondrial de electroni
recrutarea de celule inflamatorii;

peroxidarea reactiv a lipidelor

reacie n lan pornit de atacul radicalilor liberi
asupra acizilor grai nesaturai, iar la fiecare
reacie din lan se elibereaz ali radicali liberi
care poteneaz injuria

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

A doua lovitur-AG

activarea protein-kinazei
afectarea homeostaziei intracelulare a calciului
activarea unor receptori nucleari
genotoxicitate prin producerea unor aldehide a
acizilor grai
mecanismele protective ale H de legare,
transformare, catabolizare, export, prin sinteza
de trigliceride, secreia de VLDL, beta-oxidarea
i ndeprtarea enzimatic a produilor de
peroxidare lipidic.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

A doua lovitur

Citocromul P450 - inducerea CYP2E1 cu efect

n exacerbarea stress-ului oxidativ i activarea
ck .
Leptina, produs n . adipos periferic, cu rol n
reglarea activitii receptorului insulinei, a
receptorului peroxisome proliferator-activated
gamma (PPAR ) i a saietii.
un promotor al injuriei histologice hepatice
corelate cu NASH

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

II- Alterri ale homeostaziei energetice,

ATP-ului i mitocondriale.
- ficatul gras - foarte susceptibil la injuriile asociate

ischemiei/reperfuziei i nu-i reia funcia dup transplant.

-homeostazie energetic deficitar, ntrzieri n refacerea
stocului de ATP la cei cu NAFLD (perfuzii cu fructoz
care produce depleia ATP) precum i defecte n
transportul mitocondrial de electroni.
-n mitocondriile a 5-15 % din hepatocite - structuri
cristaline care sunt recunoscute i la cei cu boal Wilson,
steatoz experimental sau steatohepatit alcoolic, dar
care dispar odat cu constituirea cirozei.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

A doua lovitur

Citokinele au nivele crescute : cauza sau doar

efectul peroxidrii lipidelor?
Nivele mari ale TNF-alfa, interleukine, factori de
cretere, adiponectina etc - ca promotori ai fibrozei.
Sursa principal a citokinelor care influeneaz
evoluia ficatului gras este esutul gras periferic
care elibereaz adipocitokine cu efecte asupra
metabolismului energetic i insulinorezistenei.
Metabolismul peroxizomal

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Elemente eseniale

insulinorezistena este o constatare universal

la bolnavii cu NASH;
numai o proporie mic din cei
cu
insulinorezisten i/ sau obezitate dezvolt
NASH
susceptibilitatea la NASH pare a fi determinat
de factori de mediu i genetici care influeneaz
magnitudinea stress-ului oxidativ i a peroxidrii
lipidelor
hiperinsulinismul,
hiperglicemia,
leptina
reprezint factori cu potenial fibrogenic.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Morfopatologie - Elemente
obligatorii pentru diagnostic
Steatoza de tip predominant macrovezicular (macro>micro)
Inflamaie lobular mixt medie (PMN i monocite)
Balonizare hepatocitar, vizibil lng celulele steatozice, tipic zona 3

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Elemente obinuit prezente,

fr caracter obligatoriu
Fibroz perisinusoidal
Nuclei glicogenai n zona 1
Lipogranuloame n lobuli (mici
dimensiuni)
Corpi acidofili sau celule Kupffer PAS+
Chiti grsoi

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Elemente posibil prezente

1.Corpi hialini Mallory n hepatocite
balonizate
2. Depozite granulare medii hepatocitare
periportale de fier sau n celulele
sinusoidale
3.Megamitocondrii n hepatocite

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Elemente neobinuite care

impun considerarea altor cauze
1.Steatoz macrovezicular n mai puin de 30% din
parenchim sau distribuie non-zonal
2. Predominana sau exclusivitatea steatozei
microveziculare
3. Necroz hialin sclerozant, leziuni veno-ocluzive,
fibroz perivenular,fleboscleroz
4. Inflamaie portal mai important dect cea lobular,
agregate limfoide, numeroase plasmocite
5. Eozinofilie important n inflamaia portal sau
lobular; granuloame epiteloide

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Elemente neobinuite care

impun considerarea altor cauze
6. Fibroz portal/periportal mai mare sau n absena
fibrozei zonei 3 perisinusoidale; fibroz n puni exclusiv
portale fr fibroz perisinusoidal
7. Colestaz acut cu dopuri biliare
8. Colestaz cronic +/- leziuni ducte biliare, srcia
ductelor biliare, proliferare ductular, granule de Cu n
hepatocitele periportale
9. Incluziuni globulare PAS+ (alfa1antitripsin) n
hepatocitele periportale
10. Granule de Fe n hepatocite n cantitate semnificativ

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Clasificarea NAFLD: criterii

histologice
Clasa 1. Steatoz simpl (fr inflamaie sau
fibroz)
Clasa 2.Steatoz cu inflamaie lobular dar fr
celule balonizate sau fibroz
Clasa 3. Steatoz, inflamaie i fibroz de grade
variate
Clasa 4.Steatoz, inflamaie, fibroz, celule
balonizate i corpi hialini Mallory

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Grade de activitate

Modificri
histopatologice

Grad
2

Steatoz

predominant
macrovezicular;
cuprinde ntre 33 i
66% din lobuli

orice grad, mixt

macro- i microvezicular

>66%, mixt, zona 3

sau panacinar

Balonizare

ocazional; zona 3
hepatocitar

prezent n zona 3

predominant zona 3;
important

Inflamaie
lobular

de intensitate
mic/medie acut
(PMN) sau cronic
(celule mononucleare)

PMN n asociere cu
hepatocite balonizate
i/sau fibroz
pericelular, +
inflamaie cronic
medie

acut i cronic ; PMN

concentrate n zona 3
cu balonizare i fibroz
perisinusoidal

Inflamaie
portal

absent sau minim

absent, minim sau

moderat

mic, medie; nu
predominant sau
marcat.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

STADIALIZARE

STADIALIZARE
Stadiul 1: fibroz zona 3 perivenular,
perisinusoidal sau pericelular; focal sau
extensiv.
Stadiul 2. : 1+ fibroz portal focal sau
extensiv.
Stadiul 3: puni de fibroz (bridging), focal
sau extensiv
Stadiul 4: ciroz cu sau fr fibroz
perisinusoidal restant

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Tablou clinic
tipic - femeie de vrst
medie, obez sau mcar
supraponderal;
dispoziie central a
esutului adipos
rezisten la insulin sau
chiar diabet zaharat tip II
sindromul X metabolic:
HTA,
guta,
ovarul
polichistic
(hirsutism,
oligo- sau amenorea).

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Simptome

48-100% asimptomatici,
investigaia pentru HTA, gut, DZ, obezitate morbid, monitorizarea
tratamentului hipolipemiant

Simptomatic:

astenie (70%)
dureri necaracteristice sau disconfort
foarte rar: prurit, anorexie, grea sau simptome care
s sugereze decompensarea unei ciroze hepatice

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Examenul fizic

obezitatea, obinuit central

hepatomegalia
achantosis nigricans
Semnele de afectare hepatic
cronic rare
Semnele sindromului X metabolic
Lipodistrofiile.
boal mitocondrial: depresie,
ptoz, parkinsonism, surzenie,
lipomatoz, tulburri de motilitate
digestive, alte manifestri sugestive
pentru boli neurodegenerative.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Ex. laborator

TA crescute de 1,5-4X - rar 10XN

TGP (ALT) >TGO (AST)
AST/ALT<1; >1, nu >2
FA, GGT -moderat crescute ( 2XN).

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Ex. laborator

albuminemia,IQ-N.
Hipertrigliceridemia - 20-80%
STG sau hiperglicemia-50%.
IgA> (un raport IgG/IgA sczut indic
fibroz);
35%-anticorpi antinucleari; anomalii ai
parametrilor metabolismului fierului.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Ex. laborator

Testele hematologice-N
Absena consumului de alcool:
GGT sub 400ui/l
indicele de Rittis totdeauna sub 2 (mai mare de 2 n
cazurile de leziune induse de alcool)
valori normale ale izoenzimei ALT (TGO) mitocondrial
valori ale transferinei
volum eritrocitar mediu normal

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Explorri imagistice

Nu dau informaii despre inflamaie sau

fibroz
orientative

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Ecografia abdominal

screening
steatoza - depete
20-30%
ficat mare, alb i
strlucitor,
indice
hepato-renal crescut,
atenuare posterioar,
iar n caz de ciroz
semnele
ecografice
de
hipertensiune
portal.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Tomografia computerizat

steatoza - 10% ; o sensibilitate de

85-90%
ficat mare i gri i vasele i
ductele biliare hiperdense
are avantajul diferenierii cu
uurin a zonelor cruate de
steatoz de formaiuni expansive
tomografia permite o evaluare
semicantitativ a steatozei
valoarea N atenurii hepatice este
de 50-75 uniti Hounsfield, iar n
steatoz scade cu 1,6 uniti
pentru 1g trigliceride depuse

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Rezonana magnetic i
spectroscopia
tip spin-eco nu are valoare deosebit
metoda
spectroscopic
promite
posibilitatea
evalurii
metabolismului
energetic hepatic prin dozarea cantitii de
ATP i chiar a peroxidrii lipidice.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Evaluarea morfopatologic.
Puncia biopsie hepatic
NAFLD/NASH-dd
stabilirea gradului i
stadiului bolii
prognostic clar
PBH recomandat la
femeile la care se
suspecteaz fibroz
sever precum i la cei la
care diagnosticul este
incert.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Evoluie

Steatoz
Steatohepatit
Steatohepatit cu fibroz
Ciroz

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Complicaii

ciroza hepatic cu toate consecinele sale

se citeaz ngustarea venei cave
inferioare cu apariia edemului la nivelul
membrelor inferioare
embolia grsoas.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Diagnostic pozitiv

examenul morfopatologic sugestiv

lipsa consumului de alcool
absena markerilor serologici de infecie
viral, boal Wilson, hemocromatoz,
deficit de alfa-1-antitripsin etc

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Parametri discutabili

tabloul histologic variabil/ nu consens

acceptat
lipsa consumului de alcool ?
existena infeciei virale -criteriu de excludere?
PBH nu este disponibil i nici recomandabil la
toi
Nu exist o metod neinvaziv care s permit
stabilirea cu acuratee a diagnosticului.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Diagnosticul

tipul de pacient (obez, diabetic,

lipodistrofic)
tratamente recunoscute ca
inductoare de steatoz)
cu valorile constant i moderat
crescute ale transaminazelor
evidene imagistice (ecografie sau ideal
tomografie computerizat) de infiltrare gras a
ficatului.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Diagnosticul diferenial
ficatul gras alcoolic
Oricare afeciune cronic hepatic

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Prognosticul

bun, n marea majoritate a cazurilor

Factorii predictivi : sexul feminin,
vrst>40-50 ani, gradul obezitii i
steatozei, HTA, DZ sau scderea
toleranei la glucoz, valori mari ale
ALT, AST i GGT, AST/ALT>1 i valori
crescute ale Ig A.
PBH seriate au demonstrat
c 20% din cei cu NASH la prima
biopsie vor evolua spre ciroz cu
pierderea caracterelor tipice ficatului
gras
30% agravarea fibrozei i alte cteva
procente vor deceda prin progresia
acut a bolii

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Tratament

Scopul ideal
rezoluia leziunilor histologice

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Scop real

normalizarea transaminazelor
N. infiltrrii grase hepatice
normalizarea IMC, a compoziiei n grsimi a
organismului, a taliei, a markerilor peroxidrii
lipidelor, trigliceridelor serice a morfologiei
mitocondriale.

N. homeostaziei energetice a ficatului

calitatea vieii i cost-eficiena

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Msurile generale.

Consumul de alcool
Medicamentele-inductori steatoz- evitate
Exerciiu fizic i regimurile alimentare
fit fat

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Msurile generale.

dieta- scdere lent n greutate, sub

1,6KG/sptmn.
R nfometare- trebuie evitate
orlistatul, phentermine i sibutramine
IMC>35Kg/m2
-tehnicile
chirurgicale
adresate scderii ponderale (bypass
gastric sau jejunoileal) cu considerarea
riscului agravrii acute a histologiei
hepatice

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Antidiabetice/ameliorante ale
insulinorezistenei
biguanidele (metforminul)
tiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone).
acestea indic o ameliorare n majoritatea
cazurilor a transaminazelor cu efecte variabile
asupra histologiei
experimental n NASH/NAFLD.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Agenii citoprotectori

promitori
acidul ursodeoxicolic:
stabilizarea membranei mitocondriale,

ameliorarea
fluxului
sanghin
i
imunomodulare.
Doza recomandat este de 10-15mg/kg
corp/zi
ameliorarea parametrilor biochimici, a
steatozei, dar nu i a inflamaiei i fibrozei

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Agenii antioxidani.

Vitamina E (400-100UI/zi)
N-acetilcisteina (1g/zi)
Betaina (20g/zi) cu efecte substaniale n
ameliorarea biochimic, dar i histologic
(steatoz, inflamaie i fibroz).
Silimarina.

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Medicaia hipolipemiant

clofibratului (2g/zi) ineficace

gemfibrozilul pare a avea un efect
favorabil asupra transaminazelor
Inhibitorii de HMG-CoA reductaza
( atorvastatin)

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Transplantul hepatic

indicat n ciroza hepatic criptogenetic

comorbiditi importante (obezitate, DZII i
complicaiile sale)

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai

Leptina

Sperane

Institutul
de Gastroenterologie
i Hepatologie Iai