INTRODUCERE

Virusul citomegalic (CMV), izolat initial la bolnavii cu boala congenitala a incluziunilor citoplasmatice, este acum recunoscut ca un important agent patogen pentru toate grupele de vrsta. n afara
malformatiilor congenitale pe care le produce, CMV determina un spectru larg de manifestari clinice la
copii mari si adulti, mergnd de la o infectie subclinica, asimptomatica, pna la sindromul mononucleozei infectioase la indivizii sanatosi sau diseminarea bolii la cei imunodeprimati. Toate aceste afectiuni sunt asociate cu producere de celule caracteristice, de unde si denumirea de virus citomegalic.
Virusul citomegalic infecteaza persoanele sanatoase de toate vrstele, din toate zonele geografice
si din toate categoriile sociale. Totusi, infectia cu CMV este importanta pentru grupuri cu risc nalt.
Principalele
arii
de
preocupare
sunt:
riscul infectiei la fat
riscul infectarii pentru persoanele care lucreaza cu copii
riscul infectarii la persoanele imunodeficitare, primitorii de transplante si cei infectati cu HIV
Considerata pna nu demult o afectiune rara, hepatita cu CMV reprezinta astazi o importanta problema de sanatate publica n rndul populatiei datorita unei multitudini de consecinte ale acesteia n patologia infectioasa. Din acest motiv am ales ca subiect de studiu
infectia cu CMV, cu referire n special la hepatita acuta, afectiune care s-a dovedit a
avea o curba ascendenta n ultimii ani, ca entitate clinica cu evolutie uneori dificila.

PARTEA I: DATE DIN LITERATURA DE SPECIALITATE

SCURT ISTORIC
1881

Ribbert
descrie
o
celula
asemanatoare
protozoarelor
n
organismul
unui
copil,
care
a
murit
de
sifilis
congenital
1920

Goodpasture
&
Talbot
lanseaza
ipoteza
ca
umflarea
celulelor
sau
citomegalia
este
determinata
de
injuria
virala
a
celulei
prima jumatate a sec.
XX CMV a fost recunoscut doar prin modificarile patologice produse n celula, si, deoarece aceste celule au fost frecvent identificate n glandele salivare ale omului sau animalelor, CMV a fost initial denumit virusul glandei salivare
1956 Rowe,
Smith & Weller izoleaza CMV n culturi celulare
1960 Weller propune numele de CMV pentru a-l diferentia de celelalte virusuri din glandele salivare
anii
60,
70

investigatii
clinice
si
epidemiologice
datorita
dezvoltarii
tehnicilor
de
cultivare
si
determinari
serologice
a
CMV
1962 CMV a fost identificat ca un patogen important al fetilor si nounascutilor determinnd un spectru larg de manifestari clinice si sechele neurologice
1966 Kaariainen & Co. CMV determina sindromul mononucleozic posttransfuzional
anii
70,
80
explorarea CMV prin tehnici de biologie moleculara
infectia cu CMV a fost identificata ca o cauza majora de morbiditate si mortalitate
a persoanelor imunosupresate, n special prin TMO sau transplant de organe sau
prin infectia cu HIV
1976
descoperirea si testarea primului vaccin viu atenuat CMV, vaccinul Towne 125
de atunci mai mult de 500 de pacienti cu transplant renal si persoane sanatoase au
primit vaccinul, aflndu-se sub urmarire clinica atenta
anii 80 cercetari pentru elaborarea vaccinului subunitar din glicoproteinele de suprafata a CMV
anii
90
cercetari pentru prepararea vaccinului recombinat si testarea lui pe voluntari
2

 infectia cu CMV a devenit o boala tratabila cu doi agenti antivirali

1989
1991

se

lanseaza

Ganciclovir
se

folosit
introduce

tratamentul
Foscarnet

clinic

CAPITOLUL I
ETIOLOGIE. CLASIFICARE
CMV
este
un
membru
al
familiei
Herpesviridae,
subfamilia
Betaherpesvirinae.
Grupul agentilor virali ai Herpesviridae reprezinta o categorie
importanta de agenti patogeni prezenti att la om,
ct si la animale.
Dupa criterii biologice, familia Herpesviridae este subdivizata n trei subfamilii:
Alphaherpesvirinae
Betaherpesvirinae
Gammaherpesvirinae
Alphaherpesvirinae sunt virusuri citolitice, care cresc repede si se localizeaza n stare de latenta la
nivelul neuronilor. Aceasta subfamilie include virusurile Herpes Simplex tip 1, 2 si Varicelo Zosterian.
Betaherpesvirinae este subfamilia din care face parte CMV si noile virusuri herpetice 6, 7.
Gammaherpesvirinae
sunt
virusuri
herpetice
care
se
dezvolta
preferential
n limfocite si uneori evolueaza spre stari maligne.
n aceasta subfamilie sunt
incluse virusul Epstein Barr si virusul herpetic 8,
recent izolat.[19, 31]

DESCRIEREA VIRUSULUI CITOMEGALIC

CMV este cel mai mare membru al familiei Herpesviridae si din punct de vedere structural prezinta un genom ADN dublu spiralat, o capsida proteica si un nvelis lipoproteic.
Genomul ADN contine guanozina si citozina si are o secventa mica lunga, precum
si o secventa mica scurta, ambele fiind nconjurate de secvente repetitive, relative inversate
una fata de alta.
Pe de alta parte, genomul poate prezenta patru forme izometrice.
Particula virala are o capsida icosaedrica de 110 nm, compusa din 162 de capsomere.
ntregul virion este nvelit de un strat lipidic, dndu-i un diametru final de 200 nm.
Virusul CMV intra n organism, se ataseaza de receptorii de la suprafata celulei, nvelisul viral se rupe, iar ADN-ul viral este eliberat n celula gazda. Ajuns n nucleul gazda,
ADN-ul viral produce proteine virale noi. Virionii se grupeaza si ies din celula gazda pentru a ntmpina sistemul imun. Ciclul replicarii dureaza 24 de ore si consta n trei etape:
Faza timpurie imediata (4 h) n care se produc proteinele reglatoare;
Faza timpurie (8 h) n care sunt produse polimerazele ADN virale
Faza trzie (12 h) n care sunt emise proteinele structurale si sunt grupati noi virioni.
Virusul CMV se replica ntr-o varietate mare de tipuri celulare in vivo, iar n culturi tisulare se
dezvolta preferential n fibroblasti. Desi exista putine dovezi ca CMV este oncogen in vivo, virusul
poate rareori transforma fibroblastii si au fost puse n evidenta fragmente de transformare genomica.
CMV este sensibil la caldura.
Rezistenta scazuta n mediule exterior determina necesitatea transportului rapid la laborator pentru a fi cultivat pe culturi de fibroblasti umani:
plamni de embrion uman W1-38.
Virusul
determina
efect
citopatic
care
apare
rareori
dupa
24
h,
cel
mai
frecvent
dupa
o
ntrziere
de
4

6
saptamni.
CMV
uman
se
diferentiaza
de
virusul
varicelo

zosterian
(VZV)
si
virusul
Herpes
Simplex
(HSV)
prin
urmatoarele:
produce incluzii citoplasmatice nucleare
dezvolta o slaba putere citopatica
are un posibil rol oncogen, rol sugerat de faptul ca iradierea cu UV a fibroblastilor de hamster inoculati cu CMV i poate transforma n celule tumorale; de asemenea, se poate observa
retentia de ADN viral n celulele transformate si capacitatea virusului de a determina stimularea de ADN si ARN n celula gazda.
5

CMV
se
poate
izola
din:
urina,
exsudat
faringian,
snge,
secretii
traheale,
lapte
matern,
fecale,
produse
de
biopsie
hepatica.[19]
0x08 graphic:
StrangeNoGraphicData Figura nr.
1.
Citomegalovirus

ultrastructura
virala
(dupa
Marko
Reschke
si
colab.)

CAPITOLUL II
EPIDEMIOLOGIE
Infectia CMV este considerata o adevarata pandemie, urmare a seroprevalentei n crestere,
de 70-80% la populatia din ta rile dezvoltate si pna la 100% n ta rile n curs de dezvoltare.[19]
Este o infectie extrem de raspndita, ce ridica numeroase probleme de sanatate (avorturi
spontane, nasteri premature, infectii persistente cu posibilitatea de reactivare n stari de imunodepresie, infectii congenitale, patologia post - transfuzionala si cea a transplantului de organe).
OMS apreciaza ca 1,5% din infectiile nou-nascutului sunt determinate de CMV.[31]
Anual pe glob sunt nregistrate mai mult de 1.200.000 de cazuri de boala citomegalica, dintre care aproximativ 180.000 soldate cu leziuni ale sistemului nervos.
De
asemenea, infectiile materno-fetale determina 15% din totalul malformatiilor congenitale.[19]
CMV este raspndit n toata lumea.
Aproximativ 1% din nou-nascutii din SUA
sunt infectati cu CMV, dar procentule este mai mare n unele ta ri subdezvoltate.[19]
Traiul n comun si igiena personala deficitara faciliteaza raspndirea precoce. Evidentele epidemiologice curente sugereaza faptul ca, copii infectati cu CMV pot sa transmita angajatilor creselor virusul.
Infectiile
perinatale
si
n
timpul
primei
copilarii
sunt
frecvente.
Virusul
este
prezent
n
lapte,
saliva,
fecale
si
urina.[10,
19]
CALE DE TRANSMITERE
[A.]
de

n
functie
transmitere
a

Modalitati de transmitere
de
complexitatea
virusului
CMV
se

caii
de
mpart
n

transmitere,
directa
si

modalitatile
indirecta

[A.] [1.] Transmiterea directa: realizata prin transferul direct, nemijlocit al virusului de la
izvorul de infectie la organismul receptiv, fara a interveni vreun element al mediului extern.
la

Transmiterea directa este realizabila prin act sexual (ntre parteneri) si transplacentar (de la mama
fat).
[A.] [1.]

Transmiterea indirecta

Calea de transmitere indirecta a CMV-lui se poate realiza prin orice material, obiect sau
substanta cu ajutorul carora CMV-ul este vehiculat si apoi introdus n organismul receptor.
Astfel nct CMV-ul se poate transmite si prin intermediul urmatoarelor:
(a)
1.
jucarii
7

 vesela si tacmuri
periuta de dinti
aparate de ras
echipament si instrumente chirurgicale
lapte matern
snge, saliva, urina
tesuturi si organe[6]
[A.]
1.

Cai de transmitere [1.]

(a) Transmiterea pe cale sexuala

Un studiu seroepidemiologic al infectiei cu CMV efectuat asupra unui grup de adolescenti activi sexual a gasit o asociere ntre indicatori ai activitatii sexuale si evidentele serologice a infectiei cu
CMV. Studiul concluzioneaza faptul ca activitatea sexuala este un important factor de risc pentru infectia
cu CMV n cazul adolescentilor. Transmiterea verticala a CMV achizitionata de-a lungul adolescentei
pare sa rezulte din infectiile congenitale cu CMV n cazul copiilor nascuti din mame infectate.[19]
CMV se poate transmite att prin contact heterosexual, ct si prin contact homosexual. Valoarea titrului de anticorpi anti-CMV detectabili se apropie de 100% la prostituate si la barbatii homosexuali activi. Adultii activi sexual pot gazdui mai multe tulpini de CMV simultan. [19, 31, 60]
Totusi, deoarece virusul este evidentiat n saliva, secretii cervicovaginale, sperma, este
neclar care forma de contact intim este incriminata n transmiterea dintre parteneri.
Anticorpii anti-CMV sunt asociati cu indici ai activitatii sexuale,
cum
ar fi infectiile recente cu Chlamydia trachomatis si Neisseria gonoree.
De asemenea, s-a observat o incidenta de aproximativ 37% a infectiilor primare cu
CMV n cazul femeilor tinere, care au avut prima experienta sexuala de data recenta.[39]
ntr-un studiu longitudinal care a cercetat infectia CMV n cazul pacientilor HIV seropozitivi (homosexuali si bisexuali), s-a observat faptul ca, culturile de CMV izolate din sperma
sunt mai frecvente dect n cazul celor izolate din alte secretii sau lichide biologice. Analize
moleculare efectuate ambilor parteneri au pus n evidenta tulpini identice la ambii parteneri.[31]
Transmiterea pe cale sexuala a infectiei cu CMV apare si n cadrul familial ntre cei doi parteneri.
De asemenea, la pacientii cu imunosupresie, transmiterea CMV
se poate realiza mai usor prin contact intim cu persoane infectate deja cu CMV.[61]
[A.] [1.]

Transmiterea congenitala, perinatala si postnatala

8

Aproximativ 1% din toti nou-nascutii se nasc cu o infectie congenitala cu CMV.[19]Infectia

materna cu CMV, care este fie primara, fie recurenta, de-a lungul sarcinii, poate genera unui copil infectie congenitala cu CMV. Chiar daca rata infectiei intrauterine (primara sau recurenta) cu CMV a
mamelor este < 1%, totusi transmiterea la fetus n cazul mamelor infectate primar poate fi de 40-50%.[30]
[A.] [1.]

Transmiterea pe cale sangvina

Derivatele sangvine transfuzionale sunt binecunoscute ca surse de infectie cu CMV. Postransfuzional se poate observa o mononucleoza CMV n cazul adultilor care au primit volume mari de snge proaspat integral.
Astfel, 15-17% din nou nascutii CMV-seronegativi
care primesc derivate de snge de la donori CMV-seropozitivi fac infectie cu CMV.[47]
Riscul infectiei CMV postransfuzional este de aproximativ 3% pe unitate transfuzata, iar riscul de infectie simptomatica este mult mai crescut n cazul primitorilor
CMV-seronegativi dect n cazul celor CMV-seropozitivi.[31] CMV se transmite prin leucocitele, hematiile, trombocitele din sngele integral sau chiar prin transfuzii de leucocite.
De
asemenea,
calea
de
transmitere
sangvina
a
infectiei
CMV
este
frecventa n rndul pacientilor imunocompromisi si a primitorilor de organe.
[A.] [1.]

Transmiterea prin transplant de organe

Primitorii de organe (ficat, rinichi, maduva osoasa) care sunt CMV-seropozitivi nainte
de transplant pot suferi o reactivare a tulpinilor endogene de CMV. Totodata, primitorii
CMV-seropozitivi pot fi suprainfectati de tulpinile prezente n organul transplantat.[46]
De asemenea, un studiu efectuat n Marea Britanie asupra primitorilor care au suferit
un transplant renal a dovedit faptul ca suprainfectia cu tulpinile din organul transplantat este
mult mai frecventa dect reactivarea tulpinilor endogene.[31] Odata infectat, individul ramne
probabil pe viata purtator de virus.
O mare parte din aceste infectii ramn latente.
Totusi, destul de frecvent,
apare sindromul de reactivare a CMV, odata
cu compromiterea imunitatii mediate de limfocitele T, asa cum se ntmpla n
transplantul de organe si n unele imunodeficiente dobndite (HIV).[18,
31]
Cele mai multe infectii primare cu CMV la primitorii de organe transplantate rezulta prin
transmiterea virusului chiar prin grefa. La primitorii de transplant CMV-seropozitivi, infectia se
produce prin reactivarea virusului latent sau, mai rar, prin reinfectia cu o tulpina noua.[31, 33 ]
[A.] [1.]

Transmiterea pe cale respiratorie sau obiecte contaminate

Copiii
neinfectati
congenital
sau
perinatal
se
pot
infecta
de-a
lungul perioadei anteprescolare sau prescolare.
Copiii de 1-3 ani se pot infecta acasa sau la cresa n conditiile n care exista un focar infectios.[19]

Mai multe studii sustin ideea conform careia prevalenta crescuta a infectiilor cu CMV n cazul
copiilor mici care frecventeaza gradinite cu program prelungit se datoreaza transmiterii orizontale.
Reinfectiile cu diferite tulpini genetic diferite de CMV au fost observate si s-ar putea sa fie
importante la transmiterea de la un copil la altul n mediul gradinitelor cu program prelungit.
Obiectele
contaminate
de
pe
care
s-a
izolat
CMV
n
colectivitati de copii sunt:
jucarii,
vesela si tacmuri,
periute de dinti.[4,
19]

10

CAPITOLUL III

PATOGENEZA
[1.] Infectia congenitala primara cu CMV poate proveni de la o infectie materna primara sau
prin reactivarea infectiei de la mama purtatoare. Totusi, boala clinica la fat sau la nou-nascut este
aproape exclusiv legata de infectia materna primara. Factorii ce determina severitatea infectiei
congenitale nu sunt cunoscuti; o deficienta a capacitatii de a produce anticorpi precipitati si de
a asigura raspunsul celulelor T la prezenta CMV, se asociaza cu o forma mai severa de boala.
Infectia primara n perioada de copilarie trzie si la adult este adesea asociata cu un
raspuns puternic al limfocitelor T, care poate contribui la dezvoltarea unui sindrom de mononucleoza similar cu cel observat dupa infectia cu virus Ebstein Barr.
Caracteristica acestor infectii este aparitia limfocitelor atipice n sngele periferic. Aceste celule
sunt n marea majoritate limfocite T activate, CD8. activarea policlonala a celulelor B de catre virus contribuie la dezvoltarea factorilor reumatoizi si a altor anticorpi, n cursul evolutiei mononucleozei CMV.
Odata patruns n organism, n cursul infectiei primare simptomatice sau asimptomatice,
CMV persista n timp nedefinit n tesuturile gazdei. Regiunile unde e cantonata infectia persistenta sau latenta nu se cunosc, dar probabil includ mai multe tipuri de celule si variate organe.
[1.] Transmiterea datorata transfuziei sangvine sau transplantului de organe se datoreaza unei
infectii mute n aceste tesuturi. Studii ale produselor prelevate la necropsie sugereaza ca glandele
salivare si intestinul pot fi, de asemenea, zone unde sa fi eprezenta infectia latenta.
Daca raspunsul celulelor T ale gazdei este alterat de catre boala sau prin imunosupresie iatrogena, virusul latent se poate reactiva si poate determina sindroame variate. Stimularea antigenica cronica (de exemplu cea care urmeaza transplantului tisular) n prezenta imunosupresiei pare a fi un context ideal pentru activarea CMV si inducerea bolii cu CMV.
Unii potentiali supresanti ai imunitatii mediate de celulele T, cum ar fi
globulina antimitocitara,
se asociaza cu o rata crescuta a manifestarilor clinice ale infectiei C;V, att n cadrul infectiei primare, ct si al reactivarii.
CMV nsusi poate contribui n continuare la determinarea hiporesponsivitatii limfocitelor T, care adesea preceda suprainfectia cu alti germeni patogeni
oportunisti, cum este Pneumocystis carinii.
CMV si Pneumocystis carinii
Au fost gasiti frecvent mpreuna la bolnavii imunosupresati cu pneumonie interstitiala severa.
CMV mai poate actiona si ca un cofactor la activarea unei infectii HIV latente.[19, 31, 44, 67]

11

CAPITOLUL IV

ANATOMIE PATOLOGICA
Celulele citomegalice sunt de patru ori mai mari dect celulele din jur si
contin adesea o incluziune intranucleara, de 8-10 metri, care este plasata excentric si nconjurata de un halou clar, cu aspect de ochi de bufnita .
Ocazional,
pot fi puse n evidenta incluziuni granulare citoplasmatice mai
mici.
Celulele citomegalice se gasesc ntr-o mare varietate de organe:
glande salivare, plamn, ficat, rinichi, intestine, pancreas, suprarenale si sistem nervos central.
Raspunsul inflamator celular la infectii consta n plasmocite, limfocite si monocite
macrofage.
Reactiile granulomatoase au fost observate ocazional, n mod special n ficat.
Reactiile imunopatologice pot contribui la manifestarile bolii citomegalice.[31, 47]

nr.2
Celulele
citomegalice
cu
aspect
de
ochi
de
bufnita .
Hepatocit cu o incluziune intranucleara de dimensiuni mari, nconjurata de un halou clar; n citoplasma se pot observa incluziuni punctiforme, nchise la culoare; (coloratia hematoxilina eozina).

Figura

12

13

CAPITOLUL V
TI ALE INFECTIEI
PARTICULARITA

CU CMV
Infectia
cu
CMV
prezinta
o
particularitate
evolutiva
datorita
existentei
perioadei
de
latenta
dupa
producerea
primoinfectiei.
Reactivarea apare datorita unor factori declansatori: imunodeficienta organismului (persoanele cu HIV, n urma tratamentului cu imunosupresoare, grefa de organe sau manifestarile
unor boli sistemice) stresul, febra, expunerea la radiatii UV, traumatisme, variatii hormonale.
Dupa ce a avut loc infectia, individul ramne purtator de virus pe viata . O mare parte din
infectiile cu CMV ramn latente, nsa destul de frecvent asistam la aparitia sindromului de reactivare a CMV, asa cum se ntmpla dupa transplantul de organe, n asociere cu neoplasmul limfoid si
n unele imunodeficiente dobndite, cnd are loc compromiterea imunitatii mediate de limfocitele T:
Apar infectii la persoanele cu imunodepresie (nou-nascuti prematur, persoane infectate cu HIV,
cele care sunt sub terapie cu corticoizi, ciclosporina, receptori de organe prin transplant). Aceste elemente
favorizeaza diversitatea si uneori gravitatea bolii, facnd-o sa ramna ntr-o permanenta actualitate.
Fluctuenta nivelurilor de anticorpi si caracterul intermitent al eliminarii virusului sugereaza faptul ca infectia poate prezenta mai multe recurente de-a lungul vietii. Un exemplu l constituie reactivarea, care se produce n cursul sarcinii cu risc mai ridicat, pe masura apropierii de termenul nasterii.
Factorii hormonali pot avea si ei un rol important n acest mecanism,
dar
imunosupresia
constituie
explicatia
cea
mai
plauzibila.
La pacientii cu boala SIDA si la cei acre au suferit un transplant
de maduva osoasa, infectia CMV este cea mai frecventa cauza de deces.
Deoarece virusul poate fi izolat la peste 90% dintre pacientii imunosupresati prin transplant de organe sau tesuturi, se considera ca orice manifestare acuta
constituie de fapt o reactivare a unei infectii latente, prin cantonarea virusului n
celulele dormante ale donatorilor sau ale receptorilor de grefa.[11, 33, 42, 57]

14

CAPITOLUL VI

MANIFESTARI
CLINICE
[1.]

Infectia congenitala cu CMV

Primoinfectia gravidei cu CMV se transmite transplacentar produsului de conceptie.

Anual, 30.000-40.000 de copii se nasc cu infectie congenitala. Dintre acestia, pna la
10% fac forma clasica severa a bolii incluziunilor citomegalice, manifestate prin: retard al cresterii intrauterine, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, petesii, purpura, pneumonie, afectari severe ale SNC, microcefalie, calcificari intracerebrale, corioretinita, surditate intrasenzoriala.[10]
Un procent de 5% au afectare atipica:
dilatare ventriculara,
leucomalacie periventriculara, malformatii cistice periventriculare, strabism, atrofie optica, osteita oaselor lungi (caracterizata prin striatii metafizare verticale),
trombocitopenie izolata tranzitorie, petesii, vasculita cutanata, anemie hemolitica, ascita.[19]
Majoritatea
copiilor
infectati
cu
CMV
congenital
sunt
asimptomatici
la
nastere.
Cu toate acestea, 10-15% dintre acesti copii pot prezenta mai trziu surditate uni- sau bilaterala (care adeseori este progresiva) si sechele neurologice.[19]
Copii cu greutate foarte mica la nastere cu infectie congenitala cu CMV pot prezenta afectari temporare pulmonare si sistemice asociate terapiei steroidiene. Hepatomegalia nsotita de icter constituie o
manifestare constanta n citomegalia nou- nascutului. Ficatul poate ramne crescut 3-5 cm sub rebordul
costal pna la 2 ani si este neted si nedureros la palpare. Icterul prezent n 2/3 din cazuri cu hiperbilirubinemie indirecta (care poate ajunge la 30 mg%), poate persista de la cteva zile la cteva saptamni. La
nivelul ficatului apar modificari grasoase si necroze multiple, de asemenea poate sa apara staza biliara si
uneori incluzii intranucleare. Letalitatea este de aproximativ 20%, iar diagnosticul diferential se face cu
icterul neonatal.[32]Corioretinita apare la 17-41% din nou-nascutii cu infectie CMV congenitala simptomatica si, rareori la copiii nascuti cu infectie CMV congenitala asimptomatica. n ambele cazuri leziunile retiniene sunt inactive la nastere, progresnd si instalndu-se ulterior, ducnd la pierderea vederii.
Corioretinita este cea mai frecventa manifestare oculara produsa de infectia
cu CMV congenitala, dar poate sa apara si alte modificari:
microftalmie, anoftalmie, atrofia de nerv optic, distributie neregulata a pigmentului retinian.[12, 17]
Manifestarile gastro-intestinale includ:
greturi, varsaturi, disfagie, dureri epigastrice, ntrzierea evacuarii gastrice, hemoragii gastro-intestinale, precum si intoleranta la dizaharide si monozaharide.
Afectarea grava duce la retard n crestere.[26]
Afectarea SNC este frecvent descrisa si ntlnita n cazul copiilor cu infectie congenitala cu CMV. Totusi, severitatea leziunilor SNC de-a lungul infectiei congenitale variaza foarte mult. Examinarile post-mortem ale numerosilor copii infectati congenital cu CMV
au demonstrat o encefalita necrotizanta, n special n structurile periventriculare profunde.[34]
15

Deoarece infectia congenitala cu CMV poate fi asociata cu o trombocitopenie marcata,

hemoragiile intracraniene pot contribui la leziunile produse de infectia CMV la nivelul SNC.
Izolarea CMV din LCR n cazul unui copil infectat congenital cu CMV este rar ntlnita.[34]
Miocardita reprezinta o complicatie rara a infectiei CMV congenitale si a sindromului mononucleozic.
Se manifesta prin:
insuficienta cardiaca, cardiomegalie, anomalii EKG, disfunctie a ventriculului stng.
De asemenea, la copii cu infectie congenitala cu CMV s-au descris manifestari cutanate cum ar fi:
petesii, purpura sau echimoze, ca rezultat al trombocitopeniei.
Pot apare si papule infiltrative sau noduli.[19]
CMV a fost asociat cu defecte n dezvoltarea dintilor, formarea smaltului,
tromboza venei porte, eventratii congenitale ale diafragmului, hernie inghinala.
Data fiind frecventa crescuta a infectiilor cu CMV, exista posibilitatea ca
aceste asociatii sa fie simple coincidente si sa nu existe o relatie cauza efect.[19]
[1.]

Infectia perinatala

Virusul CMV poate fi localizat n secretiile cervicovaginale materne, n urina, saliva sau laptele
matern.
Cele mai comune si eficiente cai de transmitere perinatala sunt ingestia
sau
aspiratia
secretiilor
cervicovaginale
n
timpul
nasterii
sau
ingestia laptelui matern dupa nastere n ciuda titrului mare de anticorpi materni.
Aproximativ 40-60% din copiii alimentati la sn timp de cel putin o luna
de catre mame seropozitive se infecteaza cu CMV. Copilul elimina virusul prin
saliva si urina ncepnd de la 2-3 luni dupa nastere, timp de mai multi ani.[30]
Pna la 1/3 din copiii expusi la infectia perinatala cu CMV prezinta semne si
simptome de boala, manifestate prin: limfadenopatie limitanta, hepatosplenomegalie, hepatita sau pneumonie, manifestari gastro-intestinale.
Pneumonia se asociaza uneori cu infectia cu Chlamydia trachomatis, Pneumocystis carinii sau cu Ureaplasma urealyticum.[30, 44]
Aceste infectii perinatale pot duce adeseori la dezvoltarea unei displazii bronho-pulmonare
la copiii nascuti prematur.
Cu toate acestea, se pare ca aceste infectii nu duc la
sechele neurologice sau surditate.[13] Hepatomegalia nsotita de probe hepatice alterate apare
la aproximativ 39% din copiii infectati si se apreciaza ca de obicei se produce o vindecare completa cu toata persistenta ndelungata a excretiei de virus.
Corioretinita CMV
se pare ca nu este o manifestare principala n cazul infectiei CMV perinatale.[5, 19]
[1.]

Mononucleoza CMV = infectia adultului

Mononucleoza provocata de CMV apare ca o infectie primara la persoanele imunocompetente si imunodeprimate.

Este probabil transmisa oral, prin
mini contaminate cu saliva, urina, pe cale sexuala, prin transfuzii sangvine.[1]
16

Cea mai frecventa manifestare clinica a infectiei cu CMV la gazda normala, dupa perioada neo-natala, este sindromul de mononucleoza, fara anticorpi heterofili.
Acest sindrom
poate aparea spontan sau dupa o transfuzie cu produse sangvine ce contin leucocite.[1, 19]
Desi sindromul de mononucleoza apare la toate vrstele, adultii tineri, activi sexual, sunt cei
mai afectati. Perioada de incubatie este de 20-60 zile, iar durata bolii este de 2-6 saptamni.
Clinic, se manifesta prin stare de rau, greturi, frison, febra, astenie marcata si indispozitie, cu limfocitoza atipica periferica.
n cazul altor pacienti, simptomele predominante sunt:
cefalee, mialgii, dureri abdominale nsotite de diaree.
La nou-nascutii prematuri, cu sindrom mononucleozic dobndit n urma transfuziilor, manifestarile sunt: soc, hepatosplenomegalie, pneumonie, trombocitopenie, insuficienta renala.
Spre deosebire de mononucleoza cauzata de virusul Epstein Barrr, mononucleoza CMV duce rar la aparitia faringitei exsudative si a limfadenopatiei cervicale.
Mononucleoza Epstein Barrr este asociata cu aparitia unui rash cutanat dupa administrarea de ampicilina,
cu cresterea VSH-lui,
hipergamaglobulinemie si cresterea titrului anticorpilor antinucleari si a factorului reumatoid[31]
Sindromul Guillain Barre este una dintre complicatiile mononucleozei CMV. Modificare
caracteristica a probelor de laborator consta n limfocitoza relativa n sngele periferic, cu peste
10% limfocite atipice. Numarul total de leucocite poate fi scazut, normal sau mult crescut.[39]
Alte complicatii ale mononucleozei CMV sunt rare, dar includ: pneumonii interstitiale, miocardite, pericardite, anemii hemolitice, trombocitopenie cu sau fara petesii, atralgii, artrite, rash maculo-papular, infarct splenic, colita ulcerativa, meningoencefalita.
De asemenea, infectia cu CMV a fost asociata cu hepatita granulomatoasa.
Icterul
si hiperbilirubinemia apar extrem de rar,la fel hepatita fulminanta, insuficienta hepatica sau
ciroza hepatica.
n hepatita cu CMV, tabloul clinic este similar unei hepatite virale acute
cu cresterea transaminazelor serice si a fosfatazei alcaline, iar tabloul sanguin cu mononucleare atipice aminteste de o mononucleoza infectioasa, dar cu reactia Paul Bunnel negativa.
Majoritatea bolnavilor se vindeca fara sechele,
dar astenia postinfectie virala poate persista mai multe luni.
Excretia virusului CMV n urina, saliva,
secretii genitale,
continua de cele mai multe ori luni sau ani.[47,
75]
O mica parte dintre bolnavi prezinta episoade recurente de febra asociate cu manifestari ale sistemului nervos vegetativ (exemplu: puseuri de transpiratie sau congestie).
[1.]

Infectia CMV la gazdele imunodeprimate

CMV pare a fi cel mai frecvent si important agent patogen viral care determina complicatii posttransplant de organe. La primitorii de transplant de rinichi, inima, plamn si ficat, virusul CMV produce
o simptomatologie variata: febra, leucopenie, hepatita, pneumonie, esofagita, gastrite, colita si retinita.
17

Perioada
de
risc
maxim
este
ntre
1
si
4
luni
dupa
transplant,
dar
retinita
poate
fi
o
complicatie
ce
apare
mai
trziu.
Desi frecventa, reactivarea infectiei este mai putin semnificativa clinic dect infectia primara.
Manifestarea clinica a bolii depinde de gradul de imunosupresie: pacientii sub medicatie
imunosupresiva fac mai frecvent infectii severe dect cei carora li se administreaza alta medicatie.
Organul
transplantat
este
deosebit
de
vulnerabil
ca
tinta
pentru
infectia cu CMV; astfel,
exista tendinta ca transplantul de ficat sa fie urmat de o hepatita CMV si transplantul de plamn de o pneumonie CMV.
Pacientii imunosupresati cu boala CMV activa contacteaza frecvent alte infectii oportuniste.
n plus, pneumoniile CMV la pacientii cu transplant de maduva osoasa, s-au presupus a fi rezultatul unor evenimente mediate celular la nivel de gazda, ca raspuns la replicare virala cronica. Exista o anumita omologie ntre anumite proteine ale CMV si proteine ale complexului major de
histocompatibilitate. Aceasta similitudine moleculara explica distructiile tisulare severe observate
n cadrul pneumoniilor cu CMV, acestea reprezentnd partial un raspuns autoimun.[15, 37, 61]

LOCALIZARI
ALE VIRUSULUI CMV
[1.]
CMV este o cauza majora de pneumonie interstitiala att la adulti, ct si la copiii
imunodeprimati din cauza imunodeficientelor congenitale (exemplu: SIDA), transplant de organe,
maduva osoasa sau procese maligne.
La
primitorii de
transplant d
maduva,
CMV
e
raspunzator
de
1017% din pneumoniile interstitiale si doar la 10% la cei sub 28 ani.[31]
Pneumoniile cu CMV se manifesta la 1-3 luni dupa transplant.
Debuteaza
cu febra si tuse seaca neproductiva.
Progreseaza n 1-2 saptamni spre dispnee, tiraj intercostal, wheezing si hipoxie care necesita asistare ventilatorie.
Pneumonia poate apare ca manifestare singulara sau ca facnd parte dintr-o infectie
diseminata cu CMV. Aspectul radiologic al pneumoniei cu CMV prezinta infiltrate interstitiale, cel mai frecvent difuz si infiltrate peribronsice cu hiperinflatie sau infiltrate nodulare pulmonare.
Poate apare coinfectia cu alti agenti patogeni: bacterii enterice, gram
sau fungi la pacientii transplantati si Pneumocystis carinii la cei cu SIDA.[19, 31, 44,]
[1.] Hepatita cu CMV apare la pacientii cu transplant de maduva osoasa, cardiac sau pulmonar,
la pacientii cu cancer sau SIDA, chiar si la persoane sanatoase ca manifestare a primoinfectiei. Se
manifesta prin hepatomegalie moderata si crestere usoara a enzimelor hepatice. Frecvent apare
febra, trombocitopenie, limfopenie sau limfocitoza.
Hepatitele severe sau ciroza sunt deosebit de rare, iar necroza si insuficienta hepatica datorate
hepatitei CMV nu s-au demonstrat. Infectia CMV a fost asociata cu hepatita granulomatoasa.
18

Hepatita CMV este o problema unica si grava a copiilor care au suferit un transplant hepatic. Majoritatea hepatitelor CMV se manifesta la 1-2 luni dupa transplant, dar poate apare si mai
devreme la 2 saptamni sau mai trziu, la 4 luni. Hepatita CMV este mai comuna si mai severa
ca urmare a primoinfectiei CMV, asociata transplantului hepatic de la un donor CMV seropozitiv.
Manifestarile hepatitei CMV la pacientii cu transplant hepatic sunt: febra prelungita, leucopenie, trombocitopenie, cresterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie si insuficienta hepatica.
De
cele
mai
multe
ori
e
dificil,
chiar
si
n
prezenta
biopsiei hepatice sa facem diferenta ntre hepatita CMV si rejetul acut.
Infectia
CMV
a
fost
de
asemenea
asociata
cu
colangita
ascendenta si rejetul cronic la pacientii cu transplant hepatic.[19,
31,
36,
47]
[1.]
Corioretinita CMV apare ca o manifestare obisnuita la pacientii cu imunodepresie severa,
n special la cei cu transplant de maduva osoasa si la cei cu SIDA.[20]
CMV
duce
la
aparitia
unor
infiltrate
perivasculare
albe,
caracteristice
si
hemoragii
cu
o
retinita
necrotica
rapid
progresiva.
Retinita incipienta periferica poate fi asimptomatica sau simptomatica.
Odata instalata cauzeaza: vedere ncetosata, scaderea acuitatii vizuale, defecte n cmpul vizual si orbire.
Terapia antivirala si consultul oftalmologic pot ajuta la salvarea vederii.[19, 25]
4. Afectari gastro - intestinale: esofagita, gastrita, obstructie pilorica, duodenita, colita, pancreatita, colecistita hemoragica sau colecistita fara calcul si hemoragii gastro intestinale, apar
mai frecvent in randul pacientilor imunocompromisi.
Diagnosticul definitiv necesita endoscopie nsotita de biopsie, care evidentiaza ulcere lineare,localizate ori punctate.[19, 20, 25]
Miocardita a fost diagnosticata la pacienti imunosupresati n urma transplantu5.
lui de rinichi sau cord.
Din punct de vedere histologic, s-au evidentiat incluziuni citomegalice n unele glande, presupunndu-se o implicare a acestui virus n aparitia bolilor.
S-au facut asocieri cu Boala Graves,
diabetul insipid,
diabetul zaharat
tip I autoimun, nsa nu s-a evidentiat cu precizie o relatie cauza-efect.
Asocierea infectiei CMV cu blocurile cardiace congenitale sau cu alte anomalii structurale nu este dovedita.
Endotelita coronariana citomegalica, tromboza si infarctul miocardic consecutiv a fost descrisa mai ales la receptorii de transplant cardiac.[19, 24, 64]
6.
Meningoencefalita
si
alte
tulburari
neurologice
Infectia intrauterina cu CMV determina frecvent afectarea SNC, cu gravitate variabila de la
caz la caz. Autopsia a dovedit existenta encefalitei necrozante (n special a structurilor periventriculare), a ariilor de necroza diseminata si a celulelor cu incluzii citomegalice. Injuria virala directa a neuronului joaca un rol important n afectarea SNC, dar leziunile pot sa apara
si datorita vasculitei infectioase sau a hemoragiei intracraniene (prin trombocitopenie).[19, 54]
19

Manifestarile clinice includ:

microcefalie, paralizia cerebrala, convulsii, hemipareza,
calcifieri
intracerebrale,
ventriculomegalia,
leucomalacia
periventriculara,
porencefalita, meningoencefalita, surditate neurosenzoriala, retard n dezvoltare.
Postnatal, meningoencefalita citomegalica poate fi prezenta ca o complicatie a mononucleozei citomegalice, ca o manifestare izolata a infectiei primare la o gazda sanatoasa sau
poate aparea n urma infectiei primare sau recurente la pacientii imunocompromisi.[38,47]
n cazul adultilor imunosupresati, encefalita poate complica evolutia infectiei cu CMV.
Peste 50% dintre bolnavii cu SIDA au avut la autopsie modificarile caracteristice infectiei, iar CMV a fost implicat n producerea encefalitei subacute si a encefalitei progresive la acesti pacienti.
De asemenea, poate apare ventriculoencefalita caracterizata prin deficit de nervi cranieni, nistagmus, dezorientare, ventriculomegalie.[19]
CMV
poate
invada
si
SNP
cauznd
neuropatie
periferica
dureroasa.
Paralizia
ascendenta,
datorata
mielitei
cu
sau
fara
vasculita
sau
necroza
poate
determina
manifestari
asemanatoare
sindromului
Guillain

Barr.[39]
[1.]

Surditate si alte disfunctii auditive

Surditatea este prezenta la nastere la 25-50% dintre nou-nascutii cu infectie congenitala citomegalica simptomatica si la aproape 15% dintre cei cu infectie asimptomatica.
Pierderea progresiva a auzului apare la cel putin doua treimi dintre acesti copii n
anii prescolari si este posibila evolutia n continuare n anii scolari sau adolescenta .[40]
CMV a fost izolat din secretiile urechii medii la copiii sanatosi si la cei imunocompromisi, la prezentarea unei infectii medii.
Infectia CMV identificata serologic
a fost asociata cu surditate brusc instalata, labirintita acuta si sindromul Menire.
Desi CMV a fost evidentiat n labirintul copiilor care au decedat din cauza bolii citomegalice, nu s-a clarificat daca surditatea progresiva e datorata replicarii virale continue n urechea interna,
reinfectiei cu o noua tulpina virala sau unei cascade complexe de evenimente imunopatologice.
Copii mai mari care s-au nascut cu infectie CMV asimptomatica pot prezenta anumite modificari ale functiei auditive, da fara manifestari de surditate neurosenzoriala sau de conductie.[19, 40, 45]
[1.]

Sistemul endocrin

Disfunctiile endocrine, ca boala Graves sau diabetul insipid, au fost asociate cu infectia citomegalica cu CMV,desi asocierea poate fi accidentala.
De asemenea,
infectia cu CMV a fost asociata cu DZ tip I, desi
relatia de cauzalitate nu a fost demonstrata.
Persoanele cu SIDA pot
prezenta
manifestarile
clinice
ale
necrozei
si
insuficientei
suprarenaliene.[19]
[1.]

Sistemul genito urinar:

20

Infectia cu CMV poate afecta sistemul genito-urinar feminin si masculin, mai ales la adolescenti si
adulti.[19]
[1.]

Pielea

Nou-nascutii
cu
infectie
congenitala
simptomatica
pot
prezenta
pepurpura sau contuzii, de obicei ca o manifestare a trombocitopeniei.
n infectia cu CMV dobndita, leziunile cutanate caracteristice sunt ulcerele cutanate localizate, eruptiile maculo papuloase sau leziunile veziculo buloase.
La copii si adulti, sindromul mononucleozic citomegalic poate fi acompaniat de rash maculo papulos, rubeoliform, care poate fi si pruriginos.[19, 55]
De asemenea, se pare ca CMV prezinta proprietati oncogenice, avnd rol n
aparitia sarcomului Kaposi, dar nca nu exista dovezi suficiente pentru confirmare.[11]

tesii,

21

CAPITOLUL VII
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

[1.]

Infectia congenitala simptomatica cu CMV:

(a)
1.
2.
cauze infectioase: toxoplasma congenitala, sifilis congenital, sindrom rubeolic congenital
cauze non infectioase: boli metabolice, boli genetice, expunerea intrauterina la droguri,
toxine.
[1.]

Infectia perinatala cu CMV:

1.
infectia perinatala cu: Chlamidia pneumonitis, VHB, HIV
infectia postnatala cu: enterovirus, adenovirus, bacterii.
[1.]

Sindromul mononucleozic citomegalic:

1.
mononucleoza indusa de alte virusuri: virusul Ebstein Barr, virusul hepatic A si B, HIV
la persoanele sanatoase, toxoplasmoza dobndita poate produce sindrom mononucleozic
[1.]

Pneumonia interstitiala:

1.
cauze infectioase: alte virusuri (VHS, varicelo zoster, respirator sincitial, gripal A si B,
paragripal, adenovirusul, rubeolei), bacterii (germeni G+ si G-), protozoare (Pneumocystis
carinii, Toxoplasma gondii, Chlamidya, Mycoplasma), fungi (Candida, Aspergillus)
cauze non infectioase: hemoragii pulmonare, pneumonii de aspiratie, rejectii pulmonare,
leziuni pulmonare produse de agenti chimioterapici.
[1.]

Retinita citomegalica:

1.
non infectioase: HTA, DZ, colagenoze, anemii, leucemii.
infectioase: candida, VHS, VVZ, toxoplasmoza, sifilis.
[1.]

Hepatita:
22