Modele compartimentale.

Experimente cu trasor.
Modele farmaco-cinetice.
Studiul cinetici plumbului n corp.
Estimarea parametric direct
prin Metoda celor mai mici
ptrate.

Aceasta const n analiza unui sistem prin descompunerea acestuia ntr-un

numr finit de pri compartimente, compartimente ce interacionez prin
schimb de materii. Modelul obinut va fi o reprezentare simplificat dar
adecvat a modelului.
Principalele domenii de aplicaie sunt urmtoarele:
- Studiul cineticii medicamentelor;
- Analiza ecosistemelor;
- Cinetica reaciilor chimice;
- Studiul sistemelor metabolice;
- Modele epidemiologice.
Definiie: Dac o substan este prezent ntr-un sistem biologic n forme
diferite sau n locaii diferite i ea trece dintr-o form (locaie) n alta cu o vitez
msurabil atunci fiecare form sau locaie conine un compartiment pentru
substan.

Deci compartimentul corespunde unei regiuni distincte fiziologic sau unor

comportri dinamice distincte ale unei specii chimice.
Un model compartimental este o reprezentare empiric a realitii dar
foarte util pentrtu descrierea comportrii neomogene a substanei care difuzeaz
ntre esuturi. Analiza compartimental urmrete realizarea unui formalism
matematic pentru fenomenul biologic. Aceasta implic trei direcii distincte:
1. Specificarea modelului determinarea numrului de compartimente i
a interconexiunilor dintre acestea ce permit schimb de materie.
2. Identificabilitatea structural se poate determina structura dac
parametrii sistemului sunt unic determinai n condiiile existenei unor
observaii supuse erorilor
exist o structur pe baza datelor expemntale.
3. Estimarea parametrilor.

Un sistem compartimental const n dou sau mai multe compartimente

interconectate. El va fi tratat ca un sistem determinist i va fi reprezentat printrun sistem de ecuaii difereniale ordinare, fiecare reprezentnd relaie de bilan
masic n regim dinamic mtr-un compartiment. Relaia de bilan este scris pe
baza legilor fizico-chimice ce guverneaz schimbul de materie ntre
compartimente i anume:
-difuziune
-reacii chimice
-absorbie etc.
Dac nu exist schimb de materie cu exteriorul sistemul se numete
compartimental nchis, n caz contrar fiind compartimental deschis.
Exist trei tipuri principale de modele compartimentale:
1. Tipul catenar
2. Tipul buchet
3. Tipul mamilar

1. Tipul catenar modeleaz fenomene de transport de substan succesiv ntre n

blocuri.
locaie

2. Sistem buchet este folosit pentru studierea proceselor retroactive cu reciclri

de substane i/sau reacii chimice

3. Tipul mamilar -schimburile

compartimentului central.

dinamice

se

fac

prin

intermediul

Modelarea compartimental i experimentul cu trasor se preteaz

sistemelor staionare. Sistemele fiziologice aparin acestei categorii, deoarece
ele tind s-i pstreze caracteristicile chiar dac exist perturbaii, cu condiia ca
acestea s se menin n anumite limite.
Definiie: Trasorul este o substan chimic, identic din punct de vedere
a transformrilor cu substanele ce se afl ntr-un anumit compartiment. El este
msurabil dei este utilizat n doze suficient de mici pentru a nu modifica
echilibrul masic existent n compartiment.
Drept trasor se utilizeaz atomi marcai radioactiv.

(Exist coieficieni de transfer masic

datorit coeficienilor masa se
transform, conform reprezentrilor
, mase transformate.)
n mod similar i paralel cu sistemul natural exist un sistem masic izotopic ce
se descrie:

Se poate stabili un bilan masic pentru fiecare din cele dou sisteme: natural i
izotopic.

Sistemul masic natural :

cu rata de transfer masic:

Analog se definesc relaiile i pentru sistemul izotopic.

Modelele compartimentale se determin cu respectarea urmtoarelor ipoteze:
1. Sistemele se presupun a fi n regim staionar;
2. Volumul fiecrui compartiment este constant;
3. Orice substan ce intr ntr-un compartiment se distribuie instantaneu
n ntreg compartimentul;
Viteza de eliminare a substanei dintr-un compartiment este direct proporional
cu concentraia substanei n acel compartiment.

ntr-un experiment de identificare dac se cunosc numrul de

compartimente i conexiunile dintre acestea, intrrile, ieirile i (C.I), modelul
obinut se numete unic identificabil, deci toi coeficienii de transfer se pot
determina unic din datele de intrare-ieire. Dac numrul de compartimente nu
poate fi stabilit cu exactitate la nceputul experimentului, acesta va fi determinat
iterativ.
Se pleac cu un model cu un singur compartiment. Dac rezultatele nu
sunt mulumitoare se adaug un compartiment i aa mai de parte pn ne vom
opri la simularea cea mai apropiat de realitate.

Biofarmacia este o disciplin a tiinelor farmaceutice ce studiaz factorii

ce influeneaz cinetica eliberrii i absorbiei de substan medicamentoas n
circulaia sangvin din forma farmaceutic administrat. Problema centrat a
biofarmaciei o reprezint determinarea biodisponibilitii medicamentelor.
Biodisponibilitatea reprezint unitatea de substan medicamentoas
administrat sub form farmaceutic ce ajunge nemodificat n circulaia
general precum i viteza cu care are loc acest proces. ntre mrimea dozei de
substan administrat, viteza acesteia de absorbie i efectul biologic exist o
relaie
direct.
Biodisponibilitatea
permite
optimizarea
formulei
medicamentului n vederea determinrii apariiei itensitii i durata rspunsului
biologic n conformitate cu cerinele unei terapii medicamentoase raionale.
Analiza compartimental privete organismul ca sistem pluricompartimental. n
acest sens un compartiment este reprezentat print-un grup de esuturi sau lichide
biologice fa de care substana medicamentoas se comport identic din punct
de vedere cinetic.

Postulatul de baz a farmaco-cineticii se refer la distribuirea substanei

medicamentoase ntre compartimente conform unei cinetici de ordin I. Sngele
i urina ntodeauna vor reprezenta compartimente.
Substanmedicamentoas
ndepozit

Substanmedicamentoasn
urin

Substanmedicamentoas
nsnge

Substanemedicamentoasn
alelichide

Substanmedicamentoas
metabolizatnurin

Substanmedicamentoas
dinbil

Modelele farmaco-cinetice ajut la evaluarea proceselor dinamice pe care

le sufer substana medicamentoas ncorporat.

Sisteme monocompartimetale deschise (pentru care nu se acumuleaz trasor n

compartiment) pot fi clasificate astfel:
1. Sisteme monocompartimentale fr acumulare
Fie un sistem cu un singur compartiment n care se injecteaz la momentul
t=0 instantaneu ntreaga cantitatea de trasor notat 10 .
10
Masa de substan natural
1
Masa trasor
1
01
Coieficient de transfer masic: 01
1
;
Radioactivitatea specific poate fi definit de relaia: 1 0
1

Relaia de bilan masic n regim dinamic este pentru un sistem izotopic:

ln

01

ln

01
1

10

1 |0

01
1

01

10
10

01

Relaie ce definete variaia n timp a cantitii de trasor, variaie ce are o form

exponenial, numit lege cinetic de ordinul I.

Dac

relum

algoritmul,

ln

logaritmul natural n cel zecimal avem lg

ln
1

10

01

lg

10

2,303. Obinem astfel ecuaia unei drepte de regresie cu panta

i
01
01

2,303

schimbm

Experimental se poate determina aceast diagram logaritmic. Pe baza

acestei drepte exponeniale pot s-i determin panta, ceea ce implic
determinarea lui 01 coeficientul de transfer masic propriu unei substane
medicamentoase oarecare.
Masa substanei medicamentoase analizat n compartiment secalculeaz
10
conform relaiei:
1
1

Se consider ca scop al analizei cantitatea de trasor acumulat la exteriorul

sistemului, notat cu q(t) i definit de relaia:
10

10

01

10

Logaritmnd relaia anterioar putem determina panta dreptei de regresie

01

2,303

.
10

01

2,303

lg

10

Coeficientul de transfer masic 01 determinat grafic analog cazului precedent

este utilizat pentru a determina timpul de semi-via a moleculei n
compartiment, adic:
ln 2
.
1
2

01

Reprezint cea mai drastic simplificare n tratarea proceselor de eliminare,

absorbie, distribuie sau metabolizare a unei substane medicamentoase din
forma sa farmaceutic n organism. Acest model presupune organismul drept un
compartiment unic constituit din plasm sangvin, lichid interstiial i ap
intracelular. O ipotez formulat este: substana medicamentoas este
repartizat uniform n tot volumul hidric pe care-l ocup. De asemenea, prin
administrarea intravenoas se presupune c medicamentul este introdus direct,
integral i instantaneu n organism. Din organism medicamentul este eliminat
fie prin excreie fie prin metabolism. ntregul proces se caracterizez printr-o
cinetic de ordinul I i o constant de transfer masic: constanta de eliminare
care se va nota:
.
Se va considera 0 masa de substan medicamentoas introdus n organism la
momentul t=0 i M masa de substan din compartiment.

Relaiile de bilan masic i acumularea la exterior sunt date de:

soluia

Studiul

experimental

nu

permite

determinarea

direct

medicamentoase din organism ci doar a concentraiei acesteia:

loc relaiile:
0

1
unde c0 concentraia plasmatic iniial (se msoar)
c(t) concentraia plasmatic la momentul t
cel(t) - concentraia plasmatic n faza de eliminare.
0

substanei
. Deci au

Constanta de eliminare va fi determinat pe dreapta ecuaiei logaritmice

lg
lg 0
.
2,303

O dat determinat Kel de pe graficul construit

determina i timpul de njumtire biologice

1
2

ln 2

exponenial se va putea
0,693

Acest timp de njumtire biologic reprezint intervalul de timp necesar

fie scderii lui M(t) de la M0 la

fie creterii masei eliminate Mel de la 0 la

Acest timp de njumtire biologic scade o dat cu naintarea n vrst i este o

constant important n administrarea medicamentelor. Volumul de distribuie
0

0
0

reprezint o msur a capacitii de distribuie a substanei medicamentoase n

interiorul organismului.

Metabolismul unei substane medicamentoase n organism poate fi reprezentat

sintetic prin urmtorii parametrii:
- M cantitatea de substan medicamentoas din plasm la un moment
dat;
- U cantitatea de substan medicamentoas din urin la un moment
dat;
- P cantitatea de metabol (cantitatea de substan metabolizat) din
plasm;
- Pl cantitatea de metabolism eliminat.
Aceti parametrii sunt legai prin relaii ce depind de urmtoarele constante de
transformare.
U
P

Pl

eliminare metabolic

Cantitate de metabolit din plasm este modelat de o ecuaie diferenial

ordinar de ordinul I de forma:

soluia

valoarea de distribuie se obine conform variaiei concentraiei de metabolit n

plas, adic:

Starea de sntate a unui organism depinde de concentraia de Pb din corp.

Acesta ptrunde n corp prin alimente, ap, aer,etc; n aeapare n urma polurii
cu gaze de eapament, n urma deversrii diferitelor deeuri,etc.
Diferite studii sugereaz un model tridimensional al cineticii Pb n corp, a
crui schem bloc structural poate fi descris astfel:
1
12

Alimente,ap,aer
31

esuturi
(2)

Snge
(1)
21

02

13

01

Schelet
(3)

Pentru concentarii mici de Pb se obine un proces de difuzie liniar. Relaiile de

bilan masic, n regim dinamic, ne conduc la modelul matematic:
1

12 2
2

13 3

01 1
3

01
12 2

31 1

21

31

02 2
13 3

Experimental observm c variabila 1 este format din dou componente: una

ce depinde de plmni caracterizat de valoarea i una ce depinde de
tractul digestiv caracterizat de produsul . Astfel, sistemul anterior poate fi
reformulat matricial:

1
01
21
31
12
13
1
0
2
0
2
21
12
02
0
3
0
3
31
13
Pentru determinarea parametrilor modelului se face un experiment cu
trasor. Se fac determinri pentru ,
1,2,3 n regim staionar, apoi, dup un
numr de prescris de zile, o parte din Pb este nlocuit de un izotop de Pb stabilPb204. Izotopul furnizeaz un regim tranzitoriu n corp ce poate fi msurat n
timp.