Scleroza multipla

Curs studenti

Demielinizare:
procesul de pierdere a mielinei, cu
prezervarea relativa a axonilor. Acest
process este consecinta unor boli ce
produc lezarea invelisurilor mielinei
sau a celulelor ce produc mielina
( respectiv a oligodendrocitelor) .
Axonii pot suferi un proces de
atrofiere si chiar de degenerare,
consecinta a demielinizarii.

Clasificar:ea bolilor
demielinizante
- demielinizare cauzata de procese
inflamatorii,
- demielinizare cauzata de infectii virale,
- demielinizare cauzata de erori castigate
metabolice,
- demielinizare cauzata de procese hipoxic
ischemice,
- demielinizare cauzata de compresii
focale.

Definitie:
Scleroza multipla este boala neurologica cea mai
frecventa a populatiei tinere caucaziene (debut intre 2040 de ani, cel mai frecvent); este o afectiune cronica a
sistemului nervos central, caracterizata prin episoade
de inflamatie si demielinizare focala (localizari
diseminate in timp), cu mecanism imun (atac impotriva
proteinelor mielinice mediat de celule T), avand asociat
un proces de degenerescenta, cu functie anormala
oligodendrocitara, cu degenerescenta axonala (proces
paralel).

Date generale:
Cea mai frecventa boala neurologica a populatiei tinere caucaziene
Prototip de boala inflamatorie demielinizanta idiopatica
Etiologia este necunoscuta, se presupune ca este rezultatul interactiunii dintre o
susceptibilitate genetica si factori din mediu ( inca neidentificati)
Factori genetici: prezenta HLA DR2, DW2, DR4.
Prevalenta bolii este variata in jurul lumii (Kurtzke a impartit regiunile geografice
in functie de prevalenta : - scazuta sub 5 cazuri la 100.000 locuitori,
-intermediara:5-30 la 100.000 locuitori,
-inalta: peste 30 de cazuri la 100.000
locuitori.
Cea mai inalta prevalenta se gaseste in N-Europei, S- Australiei, in portiunea de
mijloc a Americii de Nord
Predominanta feminina (2:1)
Multiple Sclerosis-John Noteworthy, MD, Claudia Lucchinetti, MD, Moses Rodrigues, MD, Brian Winshenker,
MD,Review article, The New England Journal of Medicine, Sep, 2000
Idiopathic Inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system- A Rovira Canelas, A Rovira Gols, J
RoiIzquierdo, M Tintore, X Montalban Gairin, Neuroradiology, 2007, 49: 393-409

Patogeneza:
reactie autoimuna impotriva mielinei din sistemul
nervos central (SNC), precum si impotriva
oligodendrocitelor ce produc aceasta mielina .
patologic obiectivam prezenta leziunilor mediate
imun in SNC ce conduc la demielinizare, precum
si leziuni ale oligodendrocitelor, dar si efectul
benefic al terapiilor imune

Zonele de demielinizare, numite placi

sunt variabile ca dimensiune si forma,
ele pot afecta : cortexul cerebral,
zonele subcorticale de substanta alba
si cenusie, substanta alba
cerebeloasa, trunchiul cerebral si
maduva spinarii.
Anumite zone din sistemul nervos
central pot fi extensiv afectate de
boala: calea optica, zonele
periventriculare, maduva spinarii.

Patogeneza:
leziuni localizate perivascular la nivelul SNC, cu
infiltrate de celule imune la locul leziunilor,
respectiv la nivelul mielinei, oligodentrocitelor, dar
si la nivelul axonilor.
Oligodendrocitele sunt celule gliale ce produc
mielina la nivelul SNC. Mielina este o lipoproteina
ce inveleste axonul, cu o grosime de 1 m, cu
zone libere de substanta denumite noduri Ranvier.

Patogeneza:
Celulele T si B au capacitatea de recunoaste si a reactiona
fata de propriile antigene (antigenele self) printr-un subgrup
de celule, numite auto reactive, care au rolul de a mentine
un status de toleranta fata de antigenele self si de a nu
declansa un raspuns imun exagerat, cu potential distructiv
fata de gazda (organismul uman).

Activarea celulelor T reactive la antigenele self in periferie,

printr-o dereglare a raspunsul imun innascut sau de catre
factori declansatori infectiosi, conduce la demielinizare si
lezare a oligodendrocitelor .

Date generale:
Varsta de debut:
<20 ani: 5-10%, 20 si 40 ani: 70-85%,
> 40 ani: 15-25% din pacienti.
Rudele de gradul unu au un risc de
10-20 ori mai mare;

Istoria naturala a sclerozei multiple:

Evolutia clinica este variabila, fara a se putea stabili un prognostic
individual;
In aproximativ 85% din cazuri evolutia este marcata de episoade acute de
demielinizare (exprimate clinic prin deficite neurologice), iar in 15% din
cazuri evolutia este de la debut cu deficite neurologice ce se agraveaza
progresiv (cuantificate pe scala EDSS elaborata de Kurtzke);
Media recaderilor este de 1,1 per an, in decursul primilor ani de evolutie a
bolii, dar pare sa descreasca odata ce boala inainteaza;
Studiile epidemiologice au identificat anumiti factori trigger ce pot
precede recaderile: infectiile, iradierea cerebrala in doze inalte, sfarsitul
sarcinii, traumatismele coloanei cervicale, stresurile.*
*The natural history of relapse in multiple sclerosis-Timothy Vollmer,
Journal of the Neurological Scienses, vol 256, May 2007, pS5-S13

Forma clinica

Modalitate de evolutie

SM recurent remisiva (RR)

forma cea mai frecventa, peste 85 % din cazuri, exprimata clinic prin episoade de
deficite neurologice, ce se remit total sau partial in decurs de saptamani-luni, iar
intre episoade nu exista deteriorare neurologica

SM secundar progresiva (SP)

urmeaza faza RR de boala in peste 90% din cazuri, cu agravare progresiva a

deficitelor neurologice (in anumite cazuri se pot suprapune recaderi, dar pe un fond
de deteriorare neurologica continua)

SM primar progresiva (PP)

caracterizata prin deteriorare functionala neurologica progresiva de la debut, fara

recaderi

SM primar progresiva cu recaderi (PR)

similar cu forma PP, numai ca la un moment dat se suprapun episoade de recaderi,

cu deficite neurologice ce se pot remite partial sau total, dar pe fondul unei
deteriorari progresive continue

Istoria naturala a recaderilor in SM:

RECADEREA sau exacerbarea:
---este un aspect definitoriu al SM,
---constituie baza diferitelor forme clinice de boala,
---marker al istoriei naturale a bolii,
---mijloc de masurare a succesului terapeutic.
Important este a se face diferenta de un pseudoatac (cauzat de alte procese, decat cele
inflamatorii, cum ar fi de ex febra, ce duce la incetinirea conducerii si aparitia de bloc la
nivelul substantei albe lezate anterior; episoade ce sunt reversibile).
Media recaderilor este de 1,1 per an, in decursul primilor ani de evolutie a bolii; dar pare sa
descreasca odata ce boala inainteaza,

90% din cei cu forma cu recaderi intra in faza progresiva dupa mai mult de 25 de ani de boala.

!!S-a constatat faptul ca cei cu forma PP fata de cei cu forma RR, ating un grad de dizabilitate
ireversibila, cuantificata pe scala EDSS=4, intr-un timp mai scurt, dar odata atins acest nivel
progresia bolii are acelasi ritm.

Studiile epidemiologice au identificat anumiti factori trigger ce pot precede recaderile:

infectiile, iradierea cerebrala in doze inalte, sfarsitul sarcinii,traumatismele coloanei
cervicale, stresurile.

!! Tratamentul de preventie al recaderilor duce la intarzierea tranzitiei catre forma SP ( teorie

ce este bazata pe evidente din studii ce au observat faptul ca recuperarea incompleta dupa
recaderi, anunta un timp mai scurt pana la aparitia fazei progresive)
The natural history of relapse in multiple sclerosis-Timothy Vollmer, Journal of the Neurological Scienses, vol 256, May
2007, pS5-S13

SM benigna
SM benigna: EDSS< sau =cu 3, dupa cel putin 15 ani de la debutul bolii,
(20% din pacientii cu scleroza multipla)
Eticheta temporara, de cele mai multe ori, caci 50-70% din pacientii
considerati a apartine acestei entitati dezvolta faza secundar progresiva,
Predictori a SM benigne:--debut NO,---sex feminin,---debut inainte de 40
ani,---absenta semnelor piramidale la debut, ---durata primei remisiuni
mai mult de un an,---doar o exacerbare in primii 5 ani.
Pacientii cu SM benigna au putine leziuni noi sau care se maresc la studii
seriate RMN, iar leziunile ce apar au o incidenta scazuta de captare a Gd,
comparativ cu forma RR obisnuita
!!! Diagnosticul precoce a formei benigne de SM poate avea un impact
asupra deciziei de initiere a tratamentului imunomodulator, astfel acesta
poate fi amanat pentru cativa ani.

Diagnosticul sclerozei multiple:

In martie 2005: in Amsterdam un comitet de experti, special constituit a
revizuit criteriile McDonald (2001), cu scopul de incorpora noi
evidente, pentru a stabili un consens acolo unde evidentele din studii
lipsesc si pentru a simplifica si clarifica definitiile si conceptele originale
pe care utilizatorii le considerau confuze sau greu de implementat;

Criterii vechi utilizate de-a lungul timpului:

Schumacher, Poser, Mc Donald.

Diagnosticul sclerozei multiple:

Combinatie de criterii clinice si paraclinice
Focus asupra demonstrarii obiective a diseminarii leziunilor in timp si in
spatiu
Includerea unei scheme de diagnostic pentru SM primar progresiva
Termenii anteriori de SM clinic definita si probabila, nu mai sunt
recomandati
Pacientii cu forma de prezentare monosimptomatica, sugestiva de boala
(SCI) sau cei cu evolutie tipica, recurent remisiva sau cei cu forma
progresiva de boala, fara atacuri clare si remisiuni pot fi evaluati conform
criteriilor si se poate stabili diagnosticul
Rezultatul evaluarii este stabilirea diagnosticului de SM, SM
posibila(pentru cei la risc pentru SM, dar la care evaluarea este echivoca)
sau fara evidenta de SM

Diagnosticul sclerozei multiple:

Ce reprezinta o recadere?
Un atac sau recadere se refera la un episod constitiuit din
tulburari neurologice, de felul celor intalnite in SM, cand studiile
clinico-patologice au stabilit ca leziunea cauzatoare este de natura
inflamatorie sau demielinizanta
Un atac poate fi definit fie prin raportarea subiectiva de catre
pacient sau observarea obiectiva ce dureaza cel putin 24 ore
Evitare de a declara de fapt un pseudoatac, ce poate fi cauzat de
cresterea temperaturii corpului sau de o infectie
Un episod paroxistic (ex. Spasm tonic..) nu constituie o recadere,
dar multiple episoade ce se petrec de-a lungul a mai mult de 24
ore, pot constitui o recadere
Recommended diagnostic criteria for
multiple sclerosis:guidelines from the international panel on the
diagnosis of multiple sclerosis-Ann Neurol 2001

Diagnosticul sclerozei multiple:

Cat este timpul dintre atacuri?
Pentru a defini doua atacuri separate, este necesar sa treaca 30 de zile
intre debutul primului eveniment si debutul celui de al doilea episod

Recommended diagnostic criteria for multiple

sclerosis:guidelines from the international panel on the diagnosis of
multiple sclerosis-Ann Neurol 2001

Clinica (simptome si semne)

Simptomele in SM sunt extrem de variate, acest
fapt fiind explicat prin distributia leziunilor in SNC.
Majoritatea apar in zone mute din punct de
vedere clinic, astfel boala este de obicei mai activa
decat pare la examinarea clinica .
Majoritatea simptomelor sunt explicate printr-o
pierdere a functiei (tranzitorie sau definitiva).
In timpul unui atac (recadere) se produce o
tulburare in conducerea axonala, la locul lezional,
acest bloc de conducere fiind cauzat de
demielinizare locala, ce impiedica transmiterea
saltatorie a impulsului nervos

Diagnosticul sclerozei multiple:

a. anomalii senzitive
parestezii, adesea sub form de amoreli
dureri
semnul Lhermitte
b. anomalii motorii
deficit motor de tip piramidal
spasticitate
contracii spastice (n flexie, n extensie)
c. anomalii vizuale
nevrit optic (pierderea monocular a vederii,
nsoit eventual de durere i scotom central)
d. anomalii cerebeloase
ataxie, incoordonare
tremor cerebelos (asociat uneori cu tremor postural)
dizartrie cerebeloas
e. anomalii ale funciilor trunchiului cerebral
diplopie
dizartrie, disfagie, disfonie
parestezii la nivelul feei
parez facial
oftalmoplegie internuclear
nevralgie trigeminal
vertij
f. alte anomalii (mai rare la debutul bolii)
crize paroxistice (cu durata de secunde/minute, dar
care apar repetat timp de mai multe sptmni
pentru a avea semnificaie de puseu SM)
anomalii vezicale
disfuncii sexuale
tulburri cognitive

Diagnosticul sclerozei multiple:

Criteriile IRM de diseminare in timp a leziunilor:
prezenta simultana a unei leziuni captante de gadolinium
asimptomatice si a unei leziuni necaptante in orice moment
Sau
o noua leziune T2 si/sau o leziune captanta de gadolinium la o
examinare RM de urmarire, efectuata la orice moment dupa o
examinare RM (scan) de baza

Diagnosticul sclerozei multiple:

Criteriile IRM de diseminare in spatiu:
evidentierea a una sau mai multe leziuni vizibile in secventa T2
in cel putin doua din patru regiuni tipice pentru SM ale
SNC,

localizarile: periventriculara, juxtacorticala, infratentoriala

sau spinala, constituie actualele criterii de DIS.

LCR si PEV in SM:

pleiocitoz moderat sub 50/mmc,
discret hiperproteinorahie (sub 0,8 g/l),
cantitate crescut de IgG cu un index mai mare de 0,7 (fata de cantittile de IgG si
albumin din ser), cu odistributie oligoclonal a IgG la electroforez n gel de
agaroz. ! Formula Tourtellot: (CSF IgG/CSF albumina)/ (serum IgG/serum
albumina).
Desi sugestive n context clinic, aceste modificri nu sunt patognomonice pentru
SM ( pot apare la pacienti cu mielopatii progresive, cauzate de retrovirusuri).
In noile criterii revizuite, analiza LCR nu mai constituie o necesitate pentru a stabili
diagnosticul, dar prezenta modificarilor LCR creste nivelul de comfort in cazul
unui pacient cu boala progresiva de la debut.

Anomaliile PEV( amplitudine) pot fi tranzitorii, in sensul ca amplitudinea

raspunsului poate reveni la normal odata cu recapatarea vederii, insa
modificarea latentei undei este permanenta, ceea ce serveste
diagnosticului retrospectiv al unei nevrite optice subclinice sau ignorate in
contextul sclerozei multiple.

PEV in SM:
1= normal;
2= prelungirea undei P 100.

IRM in SM:
T1, PD, T2:

DD al SM:
entitati asemanatoare clinic
alte boli inflamatoare (infectioase si non-infectioase): encefalitele/encefalomielitele
postinfectioase (postvaccinale), encefalomielit acut diseminat (ADEM), leucoencefalit
acut hemoragic, mielit acut transvers, infecii spirochetale (neuroborelioza, sifilis),
infecii cu retrovirusuri (HIV-1, HTLV-1), infecii cu virusuri herpetice, metastaze septice,
infecii cu Chlamydia pneumoniae, bruceloz, meningit cronic, boala Behet, sarcoidoz,
lupusul eritematos diseminat si alte boli de colagen, sindromul antifosfolipidic, sindroame
paraneoplazice
tulburri metabolice si endocrine: disfuncii tiroidiene, deficitul de vitamin B12, deficitul
de vitamin E, deficitul de folati, homocisteinemia, mielinoliz osmotic (mielinoliz central
pontin)
boli genetice si neurodegenerative: leucodistrofiile (n particular adrenoleucodistrofia),
ataxiile primare, sindromul malformatiilor cerebrovasculare, vasculopatia cerebroretinian
hereditar, bolile enzimatice lizozomale, bolile peroxizomale, boala Wilson, boala
neuronului motor
boli neoplazice: limfomul intravascular (angioendoteliomatoza neoplazic), metastazele din
SNC, tumori cerebrale primare
anomalii structurale cranio-cerebrale si ale coloanei vertebrale: chisturi arahnoidiene,
arahnoidite, malformaia Arnold-Chiari, discopatiile vertebrale, siringomielia/siringobulbia
boli toxice: leucoencefalopatia postchimioterapie, leziuni de iradiere, nevrita subacut mielooptic (toxicitatea la clioquinol), intoxicaia cu tricloretilen

DD al SM:
entitati asemanatoare IRM
leucoencefalita multifocal progresiv (LEMP)
leucodistrofiiile
boala de vase mici (cel mai adesea determinat de HTA
cronic) cu diferitele ei forme anatomo-clinice: lacunarism
cerebral, boal Binswanger
embolii cerebrale multiple
migren
vasculite ale SNC
leucomalacia periventricular
CADASIL
lrgirea spatiilor Virchow-Robin

Evaluarea clinica:
Din punct de vedere clinic pacientii cu scleroza multipla sunt evaluati
obiectiv cu ajutorul scalei EDSS (expanded disability status scale),
elaborata de Kurtzke, ce cuantifica dizabilitatea neurologica, astfel scala
este de la 0 la 10:
----- 0= examen neurologic in limite normale,
----- 10= decesul prin scleroza multipla,
----- cu punctaje intermediare, astfel un punctaj de 7= pacient restrictionat la
scaunul rulant, care nu poate sa mearga nici 5m chiar cu ajutor.
Cuantificarea pe scala elaborata de Kutzke se realizeaza pe baza unor
punctaje obtinute din examenul neurologic pe urmatoarele scale
functionale:
----vizual;
----trunchi cerebral;
----piramidal;
----cerebelos;
----senzitiv;
----sfinctere;
----cerebral.
! Fiecare scala functionala variaza de la un punctaj de 0 pana la 5 sau 6 pentru
scala piramidala si senzitiva.

Terapia imunomodulatoare si
imunosupresiva aprobata in scleroza
multipla
In ultimele decenii terapia pacientilor cu SM s-a schimbat odata cu
introducerea a diferite medicamente imunomodulatoare si
imunosupresoare;
Scopul este de a modifica istoria naturala a bolii (disease modifying
treatment);
! Studii recente au demonstrat faptul ca initierea cat mai rapida a terapiei
imunomodulatoare (stadiul de SCI) poate reduce dizabilitatea pe termen
scurt si lung.
Sase medicamente sunt aprobate pentru tratamentul formei cu recaderi a
SM: - IFN beta 1a (Avonex, Rebif);
- IFN beta 1b (Betaferon);
- Glatiramer acetat (Copaxone);
- Natalizumab (Tysabri);
- Mitoxantrone (Novantrone)
Fingolimod (Gilenya)
! Terapia cu preparate de IFN si cu glatiramer acetat sunt considerate terapii
de prima linie.
! Terapia cu natalizumab si cu fingolimod sunt terapii de linia a doua (MTXde linia a treia).

Tratamentul simptomatic in scleroza

multipla:
Simptomele din scleroza multipla ce necesita tratament:
functiile motorii si de coordonare:ex.spasticitatea,parezele,
ataxia, tremorul;fizioterapie, baclofen, toxina botulinica..
functiile trunchiului cerebral: ex. diplopia, nistagmus,
dizartria, disfagia; baclofen, memantina, toxina botulinica,
proteze..
functiile sistemului autonom: ex. disfunctii sfincteriene
urinare, ale intestinului, sexuale; anticolinergice,
alfablocante, cateterizare intermitenta...
probleme psihiatrice si psihologice: ex. depresia, disfunctiile
cognitive, fatigabilitatea;fluoxetina, amantadina,
psihoterapie..
durerea si simptomele paroxistice, incluzand crizele de tip
epileptic: AED..

Simptome paroxistice
(-nevralgii trigeminale, glosofaringiene,pseudoradiculare;
-parestezii, disestezii, semn Lhermitte;
-ataxie sau dizartrie paroxistica;
-diskinezii: distonie paroxistica, hemispasm facial, tremor,
akinezie,coreoatetoza kinesigena;
-miokimie faciala;
-mioclonus, singultus;
-vertij, greata, tuse;
-vedere incetosata, oscilopsie, spasm de convergenta,
spasm al muschiului ridicator al pleopei;
-fenomenul Uhthoff (agravare a simptomelor restante la
cresterea temperaturii corpului).