Anexa 14

Ghidurile EFNS pentru treatmentul cefaleei n ciorchine (cluster headache) i altor cafalalgii vegetative trigeminale
A May a, M. Leone b, J. Afra c, M. Linde d, P. S. Sandor e, S. Evers f and P. J. Goadsby g
a Department of Systems Neuroscience, University of Hamburg, Hamburg, Germany; b Instituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy;c National Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; d Cephalea Pain Centre and Institute of Neuroscience and Physiology, Sahlgren Academy, Goteborg University, Goteborg, Sweden; e Department of Neurology, University of Zurich, Zurich, Switzerland; f Department of Neurology, University of Munster, Munster, Germany; and gInstitute of Neurology, Queen Square, London, UK

Cefaleea n ciorchine i alte cefalalgii vegetative trigeminale ( hemicrania paroxistic, atacurile de cefalee unilateral de tip nevralgic, de scurt durat, cu hiperemie conjunctival i lcrimare (sindromul SUNCT)] reprezint boli rare dar ncapacitante, avnd un impact major asupra calitii vieii pacientului. Obiectivul acestui studiu este s elaboreze recomandri bazate pe dovezi pentru tratamentul tuturor acestor tipuri de cefalee bazndu-se pe cercetrile n literatura de specialitate i pe consensul la care au ajuns experii n domeniu. Toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cercetate pentru o gam de studii n ceea ce privete cefaleea n ciorchine, hemicrania paroxixtic i sindromul SUNCT. Concluziile acestor studii au fost evaluate n concordan cu recomandrile EFNS (European Federation of Neurological Societies) astfel rezultnd recomandri de nivel A, B sau C i indicaii de bun practic clinic (good practice points). Pentru tratamentul acut al atacurilor de cefalee n ciorchine, oxigenul 100% cu un flux de cel puin 7l/min timp de 15 minute sau sumatriptanul administrat subcutanat sunt de elecie. n profilaxia cefaleei n ciorchine este indicat verapamilul n doz zilnic de cel puin 240 mg (doza maxima depinde de eficacitate i tolerabilitate). Dei nu sunt disponibile studii clinice de clasa I sau II steroizii sunt n mod clar eficieni n tratamentul cefaleei n ciorchine. Aadar este recomandat folosirea metilprednisolonului n doz de cel puin 100 mg (sau un corticosteroid echivalent) administrat oral sau pn la 500 mg intravenos pe zi timp de 5 zile sau mai mult (apoi dozele se scad progresiv). Ca alternativ la tratament se recomand folosirea metisergidei, litiului i topiramatului. Interveniile chirurgicale, dei promitoare, necesit evaluri tiinifice suplimentare. n cazul hemicraniei paroxistice, tratamentul cu indometacin n doz zilnic de pn la 225 mg este de prima intenie. n ceea ce privete sindromul SUNCT studii largi au artat c lamotrigina este cel mai eficient tratament de prevenie, ns este util i tratamentul cu topirama i gabapentin. n tratamentul acut se poate folosi i lidocaina administrat intravenos n cazul pacienilor pentru care atacurile frecvente sunt extrem de ncapacitante i suprtoare.

Obiective Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandri bazate pe dovezi n ceea ce privete tratamentul medicamentos al cefaleei n ciorchine, hemicraniei paroxixtice i sindromului SUNCT. Este inclus, deasemenea, o descriere scurt a tuturor acestor tulburri. Cefalalgiile sunt definite pe baza criteriilor de diagnostic ale International Headache Society (IHS) [1]. Istoric A doua ediie a clasificrii IHS a furnizat un nou grup al cefaleelor primare denumit cefalalgii vegetative trigeminale (TACs), care presupune activarea cilor trigeminovasculare nociceptive i activare cerebral autonom reflex [1]. Toate aceste sindroame cefalalgice au n comun dou trsturi: atacuri de cefalee unilateral de tip nevralgic, de scurt durat i simptome craniene vegetative tipice de nsoire. Aceste sindroame variaz n durat, frecven i ritmicitatea atacurilor precum i n intensitatea durerii i a simptomatologiei vegetative. n prezent urmtoarele sindroame fac parte din grupul TACs: Cefaleea n ciorchine episodoc i cronic Hemicrania paroxistic episodic i cronic Sindromul SUNCT. Aceste sindroame variaz n durat, frecven i ritmicitatea atacurilor [2] precum i n intensitatea durerii i a simptomatologiei vegetative dar i n ceea ce privete opiunile de tratament (vezi tabelul 4). ntr-o serie de studii de caz, bine documentate, ce au prezentat trei tipuri de cefalee n ciorchine atipic, autorul sugereaz c pe masur ce specialitii n cefalee vd mai multe cazuri de cefalee cluster vor fi identificate noi forme de astfel de sindroame cefalalgice primare bine definite [3]. Conceptul de sindroame vegetative trigeminale este n mod sigur folositor pentru clinicienii ce sunt n cutarea unor explicaii fiziopatologice pentru grupul cefaleelor neurovasculare primare, i permit abordarea unor strategii variate n tratamentul i profilaxia acestor cefalee n funcie de context. Scopul acestei lucrri a fost s eleboreze recomandri bazate pe dovezi n ceea ce privete tratamentul diferitelor tipuri de cefalee vegetativ trigeminal. Aceste recomandri sunt bazate pe dovezi tiinifice rezultate n urma studiilor clinice precum i pe expertiza comitetului European Federation of Neurological Societies (EFNS). Aspectele legale n ceea ce privete prescrierea anumitor tratamente i disponibilitatea acestora n diferite ri europene nu vor fi luate n considerare. Definirea nivelelor de recomandare este n acord cu criteriile EFNS [4] Strategia de cercetare Cerecetarea n literatura n domeniu a fost facut folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, i Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind cefaleea cluster i hemicrania paroxistica i sindromul SUNCT (ultima cutare n Ianuarie 2006). Toate documentele publicate n englez, francez, german au fost luate n considerare atunci cnd acestea au 2

prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri n ceea ce privete tratamentul a cel puin cinci pacieni (sau mai puini n cazul hemicraniei paroxistice i sindromului SUNCT). n plus, a fost consultate volume revizuite [5,6] i recomandrile germane de tratament pentru cefaleea cluster [7] precum i articole cu informaii noi de la cele mai recente congrese ale IHS (Kyoto, 25 octombrie 2005). Metodele prin cares-a ajuns la un consens Toi autorii au fcut cercetri n literatur. Toi membrii comitetului au citit prima schi i au discutat modificarea acesteia prin pota electronic. O a doua schi a fost redactat de ctre preedinte i rediscutat. Toate recomandrile au fost aprobate de toi membrii n unanimitate. Istoricul strategiei de cercetare i prin care s-a ajuns la un consens precum i definirea dozelor recomandate folosite n acest raport este n concordan cu ghidurile EFNS. Sindroame clinice Clasificarea internaional a tulburrilor cefalalgice (Internationa Classification of Headache Disorders [1]) folosete criterii de diagnostic explicite (vezi tabelele 13). O singur investigaie (ex. imagistic) nu poate diagnostica si diferenia diferitele tipuri de sindroame cefalalgice idiopatice [8]. Folosirea neuromagisticii (computer tomograf cerebral, IRM, angiografia-RM) variaz larg n cazul pacienilor cu cefalee. Investigaiile electrofiziologice i de laborator inclusiv examenul lichidului cefalorahidian sunt inutile. Pentru diagnosticul iniial i n cazul unui examen neurologic anormal se va lua n considerare explorarea imagistica prin tomografie computerizat cerebral i IRM cerebral pentru a exclude alte anomalii cerebrale. n mod particular, la pacienii n vrst procesele expansive sau malformaiile situate pe linie median se asociaz cu cefaleea cluster simptomatic [9,10], iar sindromul SUNCT poate aparea n cazul leziunilor ce implic fosa posterioar sau o zona a glandei pituitare [11].
Tabelul 1 Criteriile de diagnostic pentru cefaleea n ciorchine Clasificarea internaional a tulburrilor cefalalgice A : cel puin cinci atacuri ce ndeplinesc criteriile B i D B : atacuri severe i foarte severe de cefalee cu localizare unilareral orbital, supraorbital i/sau temporal, care netratate au o durat de 15-180 minute. Pe parcursul timpului (dar mai puin de jumtate din aceast) atacurile pot fi mai puin severe, mai puin frecvente sau de durat mai scurt. C : cefaleea este acompaniat de cel puin unul dintre urmtoarele simptome ipsilaterale cu durerea 1. congestie conjunctival sau lacrimare 2. congestie nazal i/sau rinoree 3. edem al pleoapei 4. transpiraie la nivelul frunii i feei 5. mioz i/sau ptoz 6. stare de nelinite i agitaie D : atacurile pot avea o frecven de unu pn la opt atacuri pe zi E : anamneza, examenul fizic i neurologic nu sugereaz o alt boal sau aceasta este exclus de investigaii adecvate

Cefaleea cluster episodic: cel puin dou perioade de cefalee cluster cu durata de 7 zile pn la un an separate de perioade fr cefalee cu durata >1 an Cefaleea cluster cronic: atacuri cu durata de mai mult de un an fr remisiune sau cu remisiune< 1 lun Cefaleea cluster probabil: atacuri cu caracteristic ce ndeplinesc criteriile pentru cefaleea cluster cu excepia unuia dintre ele. Tabelul 2 Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistic A : cel puin 20 atacuri ce ndeplinesc criteriile B i D B : atacuri severe i foarte severe de cefalee cu localizare unilareral orbital, supraorbital i/sau temporal, care netratate au o durat de 2-30 minute C : cefaleea este acompaniat de cel puin unul dintre urmtoarele simptome 1. congestie conjunctival sau lacrimare, ipsilateral 2. congestie nazal i/sau rinoree, ipsilateral 3. edem al pleoapei, ipsilateral 4. transpiraie la nivelul frunii i feei, ipsilateral 5. mioz i/sau ptoz, ipsilateral D : atacurile pot avea o frecven de cinci sau mai multe atacuri pe zi, n mai mult de jumtate din timp, dei pot aprea perioade n care frecvena este mai sczut E : atacurile sunt prevenite complet prin administrarea de indometacin n doz terapeutic F : simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Tabelul 3 Criteriile de diagnostic pentru sindromul SUNCT A : cel puin cinci atacuri ce ndeplinesc criteriile B i D B : atacuri de cefalee cu caracter de junghi sau pulsatil, cu localizare unilareral orbital, supraorbital i/sau temporal, cu durat de 5-240 secunde C : cefaleea este acompaniat de congestie conjunctival sau lacrimare ipsilateral D : atacurile pot avea o frecven de 3 pn 200 atacuri pe zi E : simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Cefaleea cluster episodic i cronic (IHS 3.1) Criteriile de diagnostic pentru cefaleea n ciorchine sunt prezentate n tabelul 1. Cefaleea cluster este definit ca cefalee paroxistic, strict unilateral, foarte sever, durerea maxim fiind localizat la nivel retroorbital. Simptomele vegetative unilaterale cum ar fi ptoza, mioza, lacrimaia, congestia conjunctival, rinoreea, congestia nazal, sunt prezente doar pe parcursul atacului dureros i sunt ipsilaterale cu durerea, indicnd hiperactivitate parasimpatic i tulburare simpatic. Aproximativ 3% din pacieni nu prezint simptome vegetative [12], i n cazuri rare, la pacienii la care cefaleea cluster i schimb sediul tulburrile simpatice persist pe acea parte a feei anterior afectat [6]. O alt trstur clinic marcant a sindromului este ritmicitatea circadian a atacurilor dureroase de scurt durat (15-180 minute). n forma episodic, atacurile apar zilnic pentru cteva sptmni urmate de o perioad de remisiune. n forma cronic atacurile apar fr perioade semnificative de remisiune, ns pot exista perioade de cretere a frecvenei ca i cum ar exista un motiv de ciclicitate sezonier. n medie o perioad de cluster dureaz 6-12 sptmni n timp ce remisiunea poate avea o durat de pn la 12 luni. Cefaleea cluster este considerat o tulburare a bioritmului deoarece atacurile apar uneori cu o periodicitate mare i crizele apar de obicei pe parcursul primverii i toamnei. Mai mult, au fost 4

detectate tulburri n eliberarea diurn a hormonilor implicai n bioritmicitate. Comparativ cu migrena, cefaleea n ciorchine este mai rar ntlnit [13-15]. Prevalena cefaleei cluster este de mai puin de 1% [16] i afecteaz n principal barbaii [17], cu raportul ntre sexul masculin i cel feminin ntre 2,5 la 1 i 7,1 la 1 [18]. Recent numrul pacienilor de sex feminin a crescut [19]. Nu este clar dac aceasta schimbare este natural sau de fapt a crescut capacitatea de a recunoate tulburarea [20]. Nu a fost descris un fond genetic pentru cefaleea cluster, dar este posibil s existe [16]. Cefaleea cluster este rar dar cu siguran ntlnit i la copii, existnd cazuri familiale ntr-un procent de 2-7%. Medie de vrst la care apar atacurile este ntre 28 i 30 de ani (ns acestea pot s apara la orice vrst). Dup 15 ani, 80% din pacienii cu cefalee cluster nc vor mai prezenta atacuri [18]. Hemicrania paroxistic periodic i cronic Hemicrania paroxistica a fost descris pentru prima dat n 1974 n form cronic [21,22]. Atacurile paroxistice de cefalee, caracterul i localizarea durerii, i simptomele vegetative sunt similare cu cele observate n cefaleea cluster. n contrast cu cefaleea cluster, atacurile sunt mai scurte (2-30 minute) i mai frecvente (mai mult de 5 atacuri pe zi). Simptomatologia vegetativ este de obicei mai puin sever dect n cefaleea cluster. Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistic sunt prezentate n tabelul 2. O parte a pacienilor relateaz c atacurile survin dup o iritare a zonei gtului, n principal n segmentele cervicale C2 i C3. Exist forme episodice i forme cronice de hemicranie paroxistic. Criteriile de difereniere ntre acestea sunt aceleai ca i pentru cefaleea cluster (vezi mai sus). Cel mai important criteriu pentru diagnosticul hemicraniei paroxistice este rspunsul complet la administrarea de indometacin. La o sptmn (uneori 3 zile) dup iniierea tratamentului cu indometacin n doz adecvat, atacurile dispar i acest efect se menine pe termen lung. Prevalena este foarte mic; ns nu se tiu cifrele exacte. Se estimeaz c hemicrania paroxistic reprezint aproximativ 3-6 % din toate cefalalgiile vegetative trigeminale. Cefaleea debuteaz de obicei ntre 20 i 40 ani, dei s-au descris cazuri cu debut n copilrie cu rpuns bun la indometacin [23,24]. n contrast cu cefaleea cluster raportul ntre sexul masculin i cel feminin este de 1:3. Sindromul SUNCT (IHS 3.3) Numele acestui sindrom (Atacuri de cefalee unilateral de tip nevralgic, de scurt durat, cu hiperemie conjunctival i lcrimare) descrie trsturile sale caracteristice. A fost descris pentru prima dat n 1989 [25, 26]. Criteriile de diagnostic sunt prezentate n tabelul 3. Sindromul SUNCT este caracterizat de atacuri foarte scurte (5-240 secunde) cu durere de tip nevralgic i intensitate sever. Atacurile au o frecven medie de 60 (3-200) pe zi, sunt strict unilaterale (periorbitale) i sunt de obicei declanate de atingere, mestecat sau de actul vorbirii, iar n momentul n care au fost declanate nu exista perioad refractar. Simptomele vegetative sunt limitate la congestie conjunctival i lacrimare. 5

Formele distincte de SUNCT episodice i cornice, nu sunt nc incluse n clasificarea internaional formal, dar acestea sunt recunoscute clinic. Cel mai important diagnostic diferenial l reprezint nevralgia trigeminal. n nevralgia trigeminal spre deosebire de SUNCT simptomele vegetative nu sunt att de proeminente iar atacurile declanate de un trigger au o perioad refractar clar [27]. Sindromul SUNCT este rar i adevrata lui frecven nu este clar. Raportul sex masculin la sex feminin este de 1:4. diagnosticul sindromului SUNCT urmeaz acelai tipar ca n cazul cefaleei cluster. Tratamentul cefaleei cluster Tratamentul cefaleei cluster se bazeaz mai mult pe date empirice dect pe un mecanism fiziopatologic al bolii [20,28,29]. Dei atacurile dureroase sunt de obicei cumplite tratamentul cu placebo prezint rate similare de eficacitate cu cele observate n tratamentul migrenei [30], de aproximativ 30%. n general tratamentul cefaleei cluster poate fi mprit n terapia acut menit s nlture atacurile i terapia profilactic menit s previn recurena atacurilor n perioada de cluster [11,31,32]. Tratamentul non-farmacologic este ineficient la aproape toi pacienii (tabelul 4).
Tabelul 4 Comparaie clinic ntre cefaleea cluster cu sindroame cefalalgice nrudite Cefalee cluster Hemicrania Sindrom SUNCT paroxistica Epidemiologie Sex 3:1 1:3 8:1 Prevalena 0,9% 0,02% Foarte rar Vrst de debut 28-30 ani 20-40 ani 20-50 ani Durerea Calitatea Sfredelitoare, pulsatil Sfredelitoare Junghi Foarte crescut Intensitatea Periorbital Crescut Moderat-crecut Localizare 15-120 min Orbital, temporal Orbital, temporal Durata atacului 1-8/zi 2-45 min 5-240 secunde Frecvena atacului ++ 1-40/zi 1/zi pn la 30/ora Simptome vegetative ++ + Ritmicitatea + circadian (-) Declanarea de ctre ++ alcool (+) (-) - =fr, (-) =rar, (+) =mai puin frecvent, + = modest, ++ =puternic

Tratamentul atacului Inhalarea de oxigen pur (100%) prin masc facial cu un flux de 7l/min (uneori mai mult de 10l/min) este eficient n oprirea atacului [33,34] i trebuie fcut n poziie eznd. Nu exist contraindicaii cunoscute n ceea ce privete oxigenoterapia (tabelul 5), acesta fiind sigur i fr efecte secundare. n cazul unora dintre pacieni oxigenoterapia este eficient i atunci cnd durerea a atins intensitatea maxim, n timp ce n cazul altora atacul este mai degrab amnat cu minute, ore - dect stopat complet. n cel din urm caz oxigenoterapia trebuie 6

restricionat, deoarece poate s creasc semnificativ frecvena atacului [20]. Aproximativ 60% din pacienii cu cefalee cluster rspund la acest tratament, cu o reducere semnificativ a intensitii durerii n aproximativ 30 minute [35,36]. Un studiu placebo-controlat, dublu-orb a confirmat fr ndoial c oxigenul hiperbar este ineficient n prevenirea atacurilor de cefalee cluster [37]. n studiile placebocontrolate dublu-orb, sumatriptanul, un agonist 5HT 1B/1D, injectat subcutanat n doz de 6 mg este eficient n aproximativ 75% din cazuri (dispariia durerii dup 20 minute) [38-40]. Doze mai mici de 6 mg au fost deasemenea descrise ca fiind eficiente [41]. La majoritatea pacienilor tratamentul este sigur, fr dovezi de tahifilaxie sau rebound, chiar i dup folosirea sa frecvent [42-44], dei dovezi recente sugereaz c pacienii cu cefalee cluster i migren pot prezenta recdere a cefaleei [45]. Contraindicaiile sunt reprezentate de bolile cardio i cerebrovasculare i hipertensiunea arterial netratat. Cele mai neplcute efecte adverse sunt toracalgiile i paresteziile [46]. n studii clinice dublu-orb placebocontrolate recente, sumatriptanul spray intra-nazal 20 mg [47,48] i zolmitriptanul 10 mg [49] au fost eficiente n aproximativ 30 minute. Autorii au decoperit ca zolmitriptanul spray intra-nazal 5 mg are eficena crescut, un studiu clinic bine conceput ce tocmai a fost finalizat [50]. Tratamentul preventiv cu agoniti 5HT1B/1D (triptani) pentru cefaleea cluster rmne controversat. ntr-un studiu pacebo-controlat sumatriptanul administrat oral n doza de 100 mg nu a fost eficient [51]. n studii clinice deschise, 40 mg/zi de eletriptan [52] sau 2,5-5 mg pe zi de naratriptan [53] au redus numrul atacurilor la pacienii cu cefalee cluster. Ergotamina administrat oral a fost folosit n tratamentul atacurilor de cefalee cluster pentru mai mult de 50 de ani [54-56] i este eficient atunci cnd este administrat faza iniial atacului, fiind recomandat sub form de aerosoli [57,58], ns nu exist studii recente. ntr-un singur studiu dihidroergotamina administrat intranazal n atac nu a fost superioar fr de placebo [59]. Foarte recent, administrarea intravenoas a 1 mg dihidrergotamin timp de 3 zile s-a dovedit eficient n atenuarea atacurilor severe, ntr-un studiu retrospectiv deschis [60], aceasta fiind i experiena noastr n cazul unor pacieni. Ergotamina a fost luat n considerare i pentru tratamentul profilactic pe termen scurt, administrndu-se seara pentru a preveni atacurile pe parcursul nopii [28,61]. Administrarea intra-nazal a lidocainei (1 ml cu o concentraie de 4-10%, ipsilateral cu durerea, cu capul nclinat la 45 grade i rotat spre partea afectat cu 30-40 grade) este eficient n cel puin o treime din cazuri [62-64]. Se pare c aceasta bolcheaz regiunea fosetei ganglionului pterigopalatin (sfenopalatin). Folosirea lidocainei s-a bazat pe observaia timpurie c, n stoparea atacurilor de cefalee cluster cocaina este eficient, dei este greu de determinat dac efectul clinic al cocainei pentru a stopa atacurile [65] este determinat de proprietile sale anestezice sau euforizante. Foarte recent, octreotidul in doza de 100 g administrat subcutan s-a dovedit eficient n tratamentul atacului din cefaleea cluster, ntr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [66], confirmnd constatrile anterioare asupra eficacitii administrrii parenterale a somatostatinei n cefaleea cluster [67]. 7

Tabelul 5 recomandrile de tratament pentru cefaleea cluster, hemicrania paroxistic i sindromul SUNCT Tratament de electie cefalee cluster hemicranie paroxistica sindrom SUNCT oxygen100%, 15 l/min (A) fr fr Sumatriptan 6 mg s.c. (A) Sumatriptan 20 mg intranazal (A) Zolmitriptan 5 mg intranazal (A/B) Zolmitriptan 10 mg intranazal (A/B) Zolmitriptan 10 mg oral (B) Zolmitriptan 5 mg oral (B) Lidocaina intranazal (B) Octreotid (B) Preventative Verapamil (A) Indomethacin (A) Lamotrigina (C) Steroizi(A) Verapamil (C) Carbonat de litiu (B) AINS(C) Metilsergida(B) Topiramate (B) Ergotamin tartrat (B) Acid valproic (C) Melatonina (C) Baclofen (C) Pentru dozele exacte vezi textul (A = eficient, B =probabil eficient, C = posibil eficient Terapie Acute

Tratamentul medicamentos de prevenie Importana unui tratament profilactic eficient nu trebuie ignorat. Deoarece mare parte a pacienilor au ntre 1-8 atacuri cu durat scurt pe zi, ncercrile repetate de a folosi medicaie pentru a le stopa poate s duc la exces medicamentos i toxicitate. Scopul primar al terapiei de prevenie este de a determina o supresie a atacurilor i de a menine remisiunea peste durata presupus pentru o perioada cluster. Verapamilul n doz zilnic de 240-960 mg este considerat de elecie n profilaxia cefaleei cluster periodice sau cronice [11, 68], dei sunt disponibile puine studii dublu-orb placebo-controlate. Studiile controlate care au comparat verapamilul i litiul cu placebo au demonstrat eficacitatea ambelor substane, cu un debut mai rapid al aciunii n cazul verapamilului [69]. Comparaia ntre verapamil 360 mg i placebo, a aratat deasemenea superioritatea verapamilului [70]. n unele cazuri poate fi necesar o doz zilnic mai mare de 720 mg [11,71]. Sunt necesare evaluri electrocardiografice (ECG) pentru a evalua creterea timpului de conducere cardiac refelectat n alungirea intervalului PR [72]. Uneori ECG-ul poate fi necesar datorit efectelor inotrop negative ale verapamilului. Efectele secundare ale verapamilului sunt bradicardia, edeme gambiere, constipaie, tulburri gastrointestinale, hiperplazie gingival [73] i cefalee surd. ns este bine tolerat n general i poate fi folosit n combinaie cu sumatriptan, ergotamina, corticosteroizi i alte substane folosite n profilaxie. Nu exist date clare despre doza optim de verapamil. O cretere a dozei cu 80 mg la fiecare 8

14 zile este recomandat, eficiena maxim fiind la 2-3 sptmni de la iniierea tratamentului. Att comprimatele standard ct i cele cu eliberare prelungit sunt utile, ns nu au existat studii clinice care s le compare eficacitatea. n primele dou saptmni de tratament cu verapamil este admis de ctre unii clinicieni i administrarea de corticosteroizi. Nu exist studii adecvate randomizate, placebo-controlate pentru uzul corticosteroizilor n cefaleea cluster. Cteva studii deschise i serii de cazuri au fost publicate i revizuite de Ekborn i Hardebo [19]. Toate studiile deschise au demonstrat bine-cunoscut eficien a steroizilor administrai n diferite scheme terapeutice (30 mg prednison/zi sau chiar mai mult, 2x4 mg dexametazona/zi). Acestea sunt opiuni terapeutice foarte eficiente, care suprim rapid atacurile pn ce intr n aciune un medicament cu durat lung de aciune. Unii pacieni nu prezint atacuri atunci cnd se afl n tratament cu corticosteroizi, n acest caz fiind necesar administrarea continu. Ca i n cazul verapamilului nu exist un regim special de administrare a steroizilor. La nceputul tratamentului se poate administra prednison n doze de 60-100 mg o dat pe zi pentru cel puin 5 zile, apoi se scade doza cu 10 mg n fiecare zi. Aproximativ 70-80% din toi pacienii cu cefalee cluster rspund la tratamentul cu steroizi. Se poate administra i terapie combinat cu steroizi administrai oral i intravenos. Litiul (carbonatul de litiu) a fost studiat n doze cuprinse ntre 600-1500 mg n mai mult de 20 de studii deschise, revizuite de Ekborn [75]. O mbuntire n cefaleea cluster cronic a aprut n mai mult de 78% din cazuri (63% n cefaleea cluster episodic). ns un studiu recent placebo-controlat nu a demonstrat acelai beneficiu al litiului administrat n cefaleea cluster periodic [76], dar un studiu comparativ, transversal, dublu-orb, litiul i verapamilul au avut eficacitate similar (cu mbuntire mai rapid a simptomatologiei dup administrarea de verapamil)[69]. Nivelul plasmatic trebuie msurat i inut la 0,6-1,2 mmol/l [77]. Este necesar controlul periodic al funciei hepatice, renale i tiroidiene precum i al elecrolitilor. Efectele secundare majore sunt hipertiroidie, tremor i insuficien renal. Deoarece litiul are o fereastr terapeutic ngust este recomandat n principal pentru profilaxia cefaleei cluster cronic cnd alte tratamente sunt ineficiente sau contraindicate. Metilsergida a fost recomandat pentru formele episodice de cefalee cluster [19,20,78,79], ns nu exist studii clinice dubluorb, placebo-controlate. Ratele de eficien fost raportate n studii clinice deschise i revizuite de Ekborn [5]. Numrul de pacieni care au rspuns pozitiv la administrarea de metilsergida variaz ntre 20 i 73%, fiind mai eficient n formele episodice de cefalee cluster. Dozele folosite n studiile deschise au variat de la 4 la 16 mg. De obicei metilsergida se admninistreaz n doz de 4-8 mg zilnic, doza poate fi crescut pn la 12 mg (se ncepe cu 1 mg zi). Metilsergida trebuie utilizat cu precauie cnd pacienii primesc derivai de ergotamina sau triptani. Deoarece folosirea pe termen lung crete riscul de fibroza pulmonar i retroperitoneal, tratamentul este limitat la 6 luni [80,81]. Medicaia antiserotoninergic, cum ar fi pizotifenul (3 mg/zi) i-a demonstrat eficiena n profilaxia cefaleei cluster ntr-un studiu simplu-orb, pacebo-controlat mai vechi [82]. Pe baza analizei a apte studii clinice mici s-a concluzionat ca pizotifenul are doar efecte modeste [83], folosirea acestuia fiind limitat de reaciile sale 9

adverse cum ar fi oboseala i creterea n greutate. Acidul valproic a fost studiat n dou studii clinice deschise avnd rezultate acceptabile [84, 85] i ntr-un studiu controlat n care nu s-au evideniat diferene faa de placebo[86]. Aceste studii sugereaz c acidul valproic este n general ineficient n cefaleea cluster, dar poate fi ncercat ca medicaie de alegere teriar n doze zilnice ntre 5 i 20 mg/kg corp. Studiile deschise arat c topiramatul este eficient n profilaxia cefaleei cluster [87-90]. Doza recomandat este de cel puin 100 mg zilnic, cu doza de iniiere de 25 mg. Reaciile adverse ale acestuia sunt tulburrile cognitive, paresteziile i scderea n greutate, fiind contraindicat n litiaza renal. n ceea ce privete administrarea intranazal a capsaicinei de partea afectat au fost publicate dou studii deschise [91,92] i un studiu dublu-orb, placebocontrolat [93], acestea demonstrand eficacitatea acesteia n cazul a dou treimi din pacieni, dup administrri repetate. Administrarea intranazal de civamida a demonstrat eficacitate modest ntr-un studiu recent dublu-orb, placebo-controlat [94]. De aceste studii susin c sunt studii orb, acest lucru este greu de realizat avnd n vedere efectul iritant al administrarii intranazale. Melatonina n doz de 10 mg, administrat oral i-a dovedit eficiena ntr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [95], ns n cefaleea cluster refractar nu prezint eficacitate suplimentar [96]. Nu exist dovezi ca baclofenul n doze de 15-30 mg [97], toxina botulinic [98] sau clonidina administrat transdermic [99] au vreun efect n tratamentul profilactic al cefaleei cluster. Dei nu exist dovezi concrete care s ateste superioritatea combinaiilor medicamentoase n tratamentul profilactic al cefaleei cluster, este important de reinut c unii pacieni pot avea un beneficiu mai mare prin administrarea unei combinaii medicamentoase dect de pe urma administrrii unor doze crescute dintr-un singur medicament [20]. n practica clinic, este foarte des necesar o combinaie medicamentoas, folosind n general, verapamilul (240-480 mg) ca medicaie standard la care se adaug oricare din medicamentele folosite n profilaxia cefaleei cluster, sus menionate. Pe baza consensului la care s-a ajuns la cel de al-X-lea seminar Internaional de Cercetare al Cefaleei, se pot recomanda combinaii medicamentoase n cazul pacienilor cu cefalee cluster refractar la administrarea unui singur medicament [100]. Tratamentul interventional i chirurgical S-a observat c blocul anestezic al nervului occipital mare a determinat o reducere semnificativ a atacurilor de cefalee cluster la aproximativ dou treimi din pacieni [101,102], fiind confirmate observaiile anterioare, fiind ns necesare studii controlate. De asemenea, injectarea suboccipital de steroizi cu durat lung de aciune s-a demonstrat a fi eficient n profilaxia cefaleei cluster, ntr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [103, 104]. Dac toate variantele de tratament medicamentos sunt ineficiente i a fost exclus o cauz secundar pentru cefaleea cluster, opiunea de tratamentul chirurgical trebuie prezentat pacientului. Procedurile chirurgicale trebuie luate n considerare, ns cu precauie deoarece nu exist date pe termen lung disponibile i deoarece ele pot induce nevralgie trigeminal 10

sau anaesthesia dolorosa. Au fost sugerate diferite modaliti de prevenie pentru cefaleea cluster: aplicaiile de glicerol sau anestezice locale la nivelul cisternei trigeminale a ganglionului Gasser [105]; rizotomia cu radiofrecvena a ganglionului Gasser [106] sau a nervului trigemen [107]; decompresia microvascular [108]; rezecia sau blocarea nervului pietros superficial [109] sau a ganglionului pterigopalatin [110]. Exist, de asemenea raportri de cazuri cu cefalee cluster i sindroame nrudite n care tratamentul chirurgical a fost complet ineficient [111-114]. n unele circumstane, cefaleea cluster cronic trebuie judecat cu precauie, deoarece cursul natural al bolii presupune i perioade de remisiune. Pe de alt parte, exist dovezi clare c denervarea trigeminal complet nu este eficient n prevenirea atacurilor de cefalee cluster sau a simptomelor vegetative [111]. Foarte recent, a fost demonstrat eficiena stimulrii cerebrale profunde a hipotalamusului postero-inferior [115, 116] n cazul unor pacieni cu cefalee cluster rezistent la tratament [117-119], fiind publicate recomandri pentru selectarea pacienilor ce pot efectua aceast procedur. Recomandri Nivel A de recomandare Prima opiune de tratament n atacul de cefalee cluster trebuie s fie oxigenoterapia cu oxigen 100% cu flux de 7l/min timp de 15 minute (studii de clasa II) sau injectarea subcutan de sumatriptan 6 mg (studii clinice de clasa I). O alternativ poate fi reprezentat de sumatriptan n doz de 20 mg, administrat intra-nazal sau zolmitriptan n doz de 5 mg spray intranazal ( fiecare avnd cte un studiu clinic de clasa I), cu dezavantajul unui timp de intrare n aciune mai lung i avantajul de a putea trata mai multe atacuri pe parcursul a 24 ore dect cu sumatriptan injectat subcutan. Profilaxia cefaleei cluster trebuie fcut iniial cu verapamil n doz zilnic de cel puin 240 mg (doza maxim depinde de eficacitate i tolerabilitate, monitorizarea prin ECG fiind obligatorie n cazul n care se cresc dozele). Dei nu sunt diponibile studii clinice de clasa I i II, steroizii sunt n mod clar eficieni n tratamentul cefaleei cluster. Aadar, este recomandat administrarea oral a cel puin 100 mg metilprednisolon (sau un corticosteroid echivalent) sau 500 mg i.v pe zi timp de cinci zile (cu scderea progresiv a dozelor). Nivel B de recomandare Lidocaina (4%) administrat intranazal i octreotidul (100 microg) administrat subcutan pot fi ncercate n tratamentul acut al atacurilor de cefalee cluster dac medicaia de nivel A de recomandare este ineficient sau contraindicat. Administrarea oral de zolmitriptan n doze de 5-10 mg este eficient n cazul unor pacieni (studiu de clasa I) ns dozele mari pot determina mari reacii adverse i i pot limita uzul. Metilsergida i litiul reprezint medicaie de alegere secundar n cazul n care verapamilul este ineficient sau contraindicat. Corticosteroizii pot fi utilizai pe perioade scurte cnd crizele sunt scurte sau pentru a ajuta la stabilirea unei alte medicaii. Topiramantul este promitor, ns n acest moment exist doar studii deschise. Melatonina este util n cazul unor 11

pacieni. Cu excepia litiului, doza maxim depinde de eficien i tolerabilitate. Tartratul de ergotamina este recomandat pentru profilaxia pe termen scurt (studii de clasa III). n ciuda studiilor de clasa II cu rezultate pozitive, pizotifenul i capsaicina trebuie utilizate doar n cazuri rare datorit efectelor adverse. Nivel C de recomandare. Baclofenul administrat n doze de 15-30 mg i acidul valproic au probabil eficien i pot fi ncercate ca medicaie de ter-alegere. La majoritatea pacienilor cu cefalee cluster nu sunt indicate interveniile chirurgicale. Pacienii cu cefalee cluster cronic refractar la tratament trebuie ndrumai ctre centre cu experien att n interveniile neurodistructive ct i neuromodulatorii pentru a li se prezenta toate alternativele nainte ca intervenia s fie efectuat, aceast recomandare fiind privit ca o indicaie de bun practic clinic (good practice point). Tratamentul hemicraniei paroxistice Prin definiie indometacinul n doz zilnic de 225 mg este eficient [121-124], fiind clar superior fa de placebo la pacienii cu hemicranie paroxistic tipic [125]. Indometacinul trebuie administrat n trei sau mai multe doze pe zi datorit timpului de njumtire de doar 4 ore. Muli pacieni necesit o doz mare de indometacin doar pe parcursul primelor saptmni de tratament, apoi se pot ncerca doze mai mici. Foarte rar sunt necesare doze mai mari de 200 mg/zi. Un inhibitor de pomp de protoni trebuie asociat atunci cnd apar reacii adverse precum tulburri gastrointestinale i sngerare digestiv. Indometacinul administrat intramuscular n doz de 50 mg poate determin ncetarea atacului n 30 de minute. Nu exist un alt medicament pentru tratamentul hemicraniei paroxistice cu efecte similare cu ale indometacinului, dei studiile deschise (de clasa IV) evideniaz o eficacitate moderat altor tratamente n cazul n care indometacinul nu este tolerat. Cea mai bun alternativ o reprezint conform acestor studii deschise, verapamilul [124,126]. Au fost publicate puine raportri cu rezultate pozitive pentru acetazolamida [127] i antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)-piroxicam [128] precum i pentru acid acetilsalicilic [21, 124]. Sumatriptanul administrat subcutan este ineficient [129]. Raportri limitate ale efectelor pozitive al coxibilor au fost considerate nefolositoare din motive de siguran n ceea ce privete utilizarea acestora pe termen lung [130,131]. Blocul anestezic al nervilor pericranieni [132] pare s fie ineficient dei un membru al grupului de experi a observat rspuns excelent la blocarea anestezic a nervului occipital mare [133]. n concluzie, hemicrania paroxistic trebuie tratat cu indometacin n doze de pn la 200 mg (nivel A de recomandare). Ca alternativ de tratament se poate folosi verapamilul i alte AINS (nivel C de recomandare). Tratamentul sindromului SUNCT Pn nu demult, nu a existat un tratament cunoscut a fi eficient n sindromul SUNCT, incluznd i indometacinul n doze mari sau blocul anestezic [134]. Nu au fost publicate studii controlate, iar raritatea cu care se ntlnete acest 12

sindrom face ca acesta s fie dificil efectuarea acestor studii. ns, au fost publicate studii de caz pentru anumite medicamente i recent serii largi de 52 de pacieni dintr-un centru medical, care au dus la definirea sindromului i a posibilitilor de tratament. Datorita dizabilitii semnificative indus de SUNCT ar trebui ncercate toate opiunile de tratament. Dintre toate medicamentele folosite n sindromul SUNCT, lamotrigina este cea mai eficient [136] acest lucru fiind n concordan cu studiile de caz precedente [26, 134, 137, 138]. Alte opiuni de tratament sunt gabapentinul [139,140], topiramatul [141, lidocaina intravenos [142] i fenitoin intravenos [143]. n unele circumstane aceste medicamente au fost administrate n combinaie. n concluzie, rezultatele recente ale unor serii de cazuri largi sugereaz c lamotrigina este tratamentul de elecie n SUNCT, urmat de topiramat i gabapentin. Necesitatea de actualizare Aceste recomandri trebuie s fie reactualizate n 3 ani, n principal n ceea ce privete eficiena noilor tratamente antiepileptice n profilaxia cefaleei cluster precum i n ceea ce privete eficacitatea, tolerabilitatea i rezultatele pe termen lung pentru stimularea hipotalamic. Conflicte de interes Ghidurile prezente au fost redactate fr sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar dup cum urmeaz: Arne May: Salariu pltit de University Hospital of Hamburg; onorarii i burse de cercetare oferite de Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie, Glaxo-SmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. Massimo Leone: Salariu pltit de Istituto Nazionale Neurologico C. Besta; onorarii oferite de GlaxoSmithKline, Almirall, Medtronic. Judit Afra: Salariu pltit de Hungarian Ministry Health; onorariu pltit de GlaxoSmithKline. Mattias Linde: Salariu pltit de Swedish government; onorarii pltite de AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu pltit de University Hospital of Zurich; onorarii de la AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan. Stefan Evers: Salariu de la The government of the State Northrhine-Westphalia; onorarii i burse de cercetare de la Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer,GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Pfizer, Novartis, Pharm Allergan, Pierre Fabre. Peter J. Goadsby: Salariu de la University College of London; onorarii de la Almirall, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Pfizer, Medtronic, Advanced Bionics. Bibliografie 1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24(Suppl. 1): 1160. 13

2. Goadsby PJ, Lipton RB. A review of paroxysmal hemicranias,SUNCT syndrome and other short-lasting headaches with autonomic feature, including new cases. Brain 1997; 120: 193 209. 3. Rozen TD. Atypical presentations of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 725729. 4. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577581. 5. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches, 2nd edn. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. 6. Sjaastad O (ed.). Cluster Headache Syndrome. London: W B Saunders Company Ltd, 1992. 7. May A, Evers S, Straube A, Pfaffenrath V, Diener H. Therapie und Prophylaxe von Cluster Kopfschmerzen und anderen Trigemino-Autonomen Kopfschmerzen. Uberarbeitete Empfehlungen der Deutschen Migra neund Kopfschmerzgesellschaft. Nervenheilkunde 2004; 23: 478490. 8. Sandrini G, Friberg L, Janig W, et al. Neurophysiological tests and neuroimaging procedures n non-acute headache: guidelines and recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 217224. 9. Hannerz J. A case of parasellar meningioma mimicking cluster headache. Cephalalgia 1989; 9: 265269. 10. Purdy RA, Kirby S. Headaches and brain tumors. Neurologic Clinics 2004; 22: 3953. 11. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. Management of trigeminal autonomic cephalalgias and hemicrania continua. Drugs 2003; 63: 16371677. 12. Ekbom K. Evaluation of clinical criteria for cluster headache with special reference to the classification of the International Headache Society. Cephalalgia 1990; 10: 195197. 13. DAlessandro R, Gamberini G, Benassi G, Morganti G, Cortelli P, Lugaresi E. Cluster headache n the Republic of San Marino. Cephalalgia 1986; 6: 159162. 14. Ekbom K, Ahlborg B, Schele R. Prevalence of migraine and cluster headache n Swedish men of 18. Headache 1978; 18: 919. 15. Kudrow L. Cluster Headache, Mechanism and Management, 1st edn. New York: Oxford University Press, 1980. 16. Russell MB. Epidemiology and genetics of cluster headache. Lancet Neurology 2004; 3: 279283. 17. Sjaastad O, Bakketeig LS. Cluster headache prevalence. Vaga study of headache epidemiology. Cephalalgia 2003; 23: 528533. 18. Bahra A, May A, Goadsby PJ. Cluster headache: a prospective clinical study with diagnostic implications. Neurology 2002; 58: 354361. 19. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002; 62: 14

6169. 20. May A. Cluster headache: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet 2005; 366: 843855. 21. Sjaastad O, Dale I. Evidence for a new (?), treatable headache entity. Headache 1974; 14: 105108. 22. Dodick DW. Indomethacin-responsive headache syndromes. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 19-26. 23. Broeske D, Lenn N, Cantos E. Chronic paroxysmal hemicrania n a young child: possible relation to ipsilateral occipital infarction. Journal of Child Neurology 1993; 8: 235236. 24. De Almeida D, Cunali P, Santos H, Brioschi M, Prandini M. Chronic paroxysmal hemicrania n early childhood: case report. Cephalalgia 2004; 24: 608609. 25. Sjaastad O, Saunte C, Salvesen R, et al. Shortlasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection, tearing, sweating, and rhinorrhea. Cephalalgia 1989; 9: 147156. 26. Matharu MS, Cohen AS, Boes CJ, Goadsby PJ. Shortlasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing syndrome: a review. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 308318. 27. Goadsby PJ, Matharu MS, Boes CJ. SUNCT syndrome or trigeminal neuralgia with lacrimation. Cephalalgia 2001; 21: 8283. 28. Dodick D, Rozen T, Goadsby P, Silberstein S. Cluster headache. Cephalalgia 2000; 20: 787803. 29. Goadsby PJ. Pathophysiology of cluster headache: a trigeminal autonomic cephalalgia. Lancet Neurology 2002; 1: 251257. 30. Nilsson Remahl AI, Laudon Meyer E, Cordonnier C, Goadsby PJ. Placebo response n cluster headache trials: a review. Cephalalgia 2003; 23: 504510. 31. May A, Leone M. Update on cluster headache. Current Opinion n Neurology 2003; 16: 333340. 32. Leone M. Chronic cluster headache: new and emerging treatment options. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 347352. 33. Kudrow L. Response of cluster headache attacks to oxygen inhalation. Headache 1981; 21: 14. 34. Fogan L. Treatment of cluster headache. A double-blind comparison of oxygen v air inhalation. Archives of Neurology 1985; 42: 362363. 35. Ekbom K. Treatment of cluster headache: clinical trials, design and results. Cephalalgia 1995; 15: 3336. 36. Gallagher RM, Mueller L, Ciervo CA. Analgesic use n cluster headache. Headache 1996; 36: 105107. 37. Nilsson Remahl AI, Ansjon R, Lind F, Waldenlind E. Hyperbaric oxygen treatment of active cluster headache: a double-blind placebo-controlled crossover study. Cephalalgia 2002; 22: 730739. 38. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Treatment of acute cluster headache with sumatriptan. New England Journal of Medicine 1991; 325: 322326.

15

39. Ekbom K, Monstad I, Prusinski A, Cole JA, Pilgrim AJ, Noronha D. Subcutaneous sumatriptan n the acute treatment of cluster headache: a dose comparison study. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Acta Neurologica Scandinavica 1993; 88: 6369. 40. Stovner LJ, Sjaastad O. Treatment of cluster headache and its variants. Current Opinion n Neurology 1995; 8: 243247. 41. Gregor N, Schlesiger C, Akova-Ozturk E, Kraemer C, Husstedt IW, Evers S. Treatment of cluster headache attacks with less than 6 mg subcutaneous sumatriptan. Headache 2005; 45: 10691072. 42. Wilkinson M, Pfaffenrath V, Schoenen J, Diener HC, Steiner TJ. Migraine and cluster headache their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience. Cephalalgia 1995; 15:337 357. 43. Ekbom K, Krabbe A, Micelli G, et al. Cluster headache attacks treated for up to three months with subcutaneous sumatriptan (6 mg). Sumatriptan Cluster Headache Long-term Study Group. Cephalalgia 1995; 15: 230236. 44. Go bel H, Lindner V, Heinze A, Ribbat M, Deuschl G. Acute therapy for cluster headache with sumatriptan: findings of a one-year long-term study. Neurology 1998; 51: 908911. 45. Paemeleire K, Bahra A, Evers S, Matharu M, Goadsby P. Medicationoveruse headache n cluster headache patients. Neurology 2006; 67: 109113. 46. Dodick DW, Martin VT, Smith T, Silberstein S. Cardiovascular tolerability and safety of triptans: a review of clinical data. Headache 2004; 44(Suppl. 1): S20 S30. 47. Schuh-Hofer S, Reuter U, Kinze S, Einhaupl KM, Arnold G. Treatment of acute cluster headache with 20 mg sumatriptan nasal spray an open pilot study. Journal of Neurology 2002; 249: 9499. 48. Van Vliet JA, Bahra A, Martin V, et al. Intranasal sumatriptan n cluster headache: randomized placebocontrolled double-blind study. Neurology 2003; 60: 630 633. 49. Bahra A, Gawel MJ, Hardebo JE, Millson D, Breen SA, Goadsby PJ. Oral zolmitriptan is effective n the acute treatment of cluster headache. Neurology 2000; 54: 1832 1839. 50. Cittadini E, May A, Straube A, Evers S, Bussone G, Goadsby P. Zolmitriptan nasal spray is effective n the acute treatment of cluster headache: a double-blind placebo-controlled crossover study. Cephalalgia 2005; 25: 921. 51. Monstad I, Krabbe A, Micieli G, et al. Preemptive oral treatment with sumatriptan during a cluster period. Headache 1995; 35: 607613. 52. Zebenholzer K, Wober C, Vigl M, Wessely P. Eletriptan for the short-term prophylaxis of cluster headache. Headache 2004; 44: 361364. 53. Mulder LJ, Spierings EL. Naratriptan n the preventive treatment of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 815817. 54. Horton B, Ryan R, Reynolds J. Clinical observations of the use of E.C. 110, a new agent for the treatment of headache. Mayo Clinic Proceedings 1948; 23: 104108.

16

55. Kunkle EC, Pfieffer J, Wilhoit WM, Hamrick J. Recurrent brief headache n cluster pattern. Transactions of the American Neurological Association 1952; 27: 240243. 56. Friedman AP, Mikropoulos HE. Cluster headaches. Neurology 1958; 8: 653 663. 57. Graham JR, Malvea BP, Gramm HF. Aerosol ergotamine tartrate for migraine and Hortons syndrome. New England Journal of Medicine 1960; 263: 802804. 58. Ekbom K, Krabbe AE, Paalzow G, Paalzow L, Tfelt- Hansen P, Waldenlind E. Optimal routes of administration of ergotamine tartrate n cluster headache patients. A pharmacokinetic study. Cephalalgia 1983; 3: 1520. 59. Andersson PG, Jespersen LT. Dihydroergotamine nasal spray n the treatment of attacks of cluster headache. A double-blind trial vs. placebo. Cephalalgia 1986; 6: 5154. 60. Magnoux E, Zlotnik G. Outpatient intravenous dihydroergotamine for refractory cluster headache. Headache 2004; 44: 249255. 61. Ekbom K. Ergotamine tartrate orally n Hortons histaminic cephalalgia (also called Harriss ciliary neuralgia). Acta Psychiatrica Scandinavica 1947; 46: 106. 62. Robbins L. Intranasal lidocaine for cluster headache [see comments]. Headache 1995; 35: 8384. 63. Mills TM, Scoggin JA. Intranasal lidocaine for migraine and cluster headaches. Annals of Pharmacotherapy 1997; 31: 914915. 64. Markley HG. Topical agents n the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 139143. 65. Costa A, Pucci E, Antonaci F, et al. The effect of intranasal cocaine and lidocaine on nitroglycerin-induced attacks n cluster headache. Cephalalgia 2000; 20: 8591. 66. Matharu MS, Levy MJ, Meeran K, Goadsby PJ. Subcutaneous octreotide n cluster headache: Randomized placebo-controlled double-blind crossover study. Annals of Neurology 2004; 56: 488494. 67. Sicuteri F, Geppetti P, Marabini S, Lembeck F. Pain relief by somatostatin n attacks of cluster headache. Pain 1984; 18: 359365. 68. May A. Headaches with (ipsilateral) autonomic symptoms. Journal of Neurology 2003; 250: 12731278. 69. Bussone G, Leone M, Peccarisi C, et al. Double blind comparison of lithium and verapamil n cluster headache prophylaxis. Headache 1990; 30: 411417. 70. Leone M, DAmico D, Frediani F, et al. Verapamil n the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study vs. placebo. Neurology 2000; 54: 13821385. 71. Gabai IJ, Spierings EL. Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Headache 1989; 29: 167168. 72. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. ECG abnormalities on verapamil n cluster headache. Cephalalgia 2005; 25: 1200. 73. Matharu MS, van Vliet JA, Ferrari MD, Goadsby PJ. Verapamil induced gingival enlargement n cluster headache. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 124127.

17

74. Mir P, Alberca R, Navarro A, et al. Prophylactic treatment of episodic cluster headache with intravenous bolus of methylprednisolone. Neurological Science 2003; 24: 318321. 75. Ekbom K. Lithium for cluster headache: review of the literature and preliminary results of long-term treatment. Headache 1981; 21: 132139. 76. Steiner TJ, Hering R, Couturier EGM, Davies PTG, Whitmarsh TE. Doubleblind placebo-controlled trial of lithium n episodic cluster headache. Cephalalgia 1997; 17: 673675. 77. Manzoni GC, Bono G, Lanfranchi M, Micieli G, Terzano MG, Nappi G. Lithium carbonate n cluster headache: assessment of its short- and long-term therapeutic efficacy. Cephalalgia 1983; 3: 109114. 78. Curran D, Hinterberger H, Lance J. Methysergide. Research and Clinical Studies n Headache 1967; 1: 74122. 79. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 8391. 80. Graham J, Suby H, LeCompte P, Sadowsky N. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. New England Journal of Medicine 1966; 270:6772. 81. Muller R, Weller P, Chemaissani A. Pleural fibrosis as a side effect of yearslong methysergide therapy. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1991; 116: 14331436. 82. Ekbom K. Prophylactic treatment of cluster headache with a new serotonin antagonist, BC 105. Acta Neurologica Scandinavica 1969; 45: 601610. 83. Speight TM, Avery GS. Pizotifen (BC-105): a review of its pharmacological properties and its therapeutic efficacy n vascular headaches. Drugs 1972; 3: 159203. 84. Gallagher RM, Mueller LL, Freitag FG. Divalproexsodium n the treatment of migraine and cluster headaches. Journal of the American Osteopathic Association 2002; 102: 9294. 85. Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate n the treatment of cluster headache: an open clinical trial. Cephalalgia 1989; 9: 195198. 86. El Amrani M, Massiou H, Bousser MG. A negative trial of sodium valproate n cluster headache: methodological issues. Cephalalgia 2002; 22: 205208. 87. McGeeney BE. Topiramate n the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 135138. 88. Forderreuther S, Mayer M, Straube A. Treatment of cluster headache with topiramate: effects and side-effects n five patients. Cephalalgia 2002; 22: 186 189. 89. Rozen TD. Antiepileptic drugs n the management of cluster headache and trigeminal neuralgia. Headache 2001; 41(Suppl. 1): 2533. 90. Leone M, Dodick D, Rigamonti A, et al. Topiramate n cluster headache prophylaxis: an open trial. Cephalalgia 2003; 23: 10011002. 91. Sicuteri F, Fusco BM, Marabini S, et al. Beneficial effect of capsaicin application to the nasal mucosa n cluster headache. Clinical Journal of Pain 1989; 5: 4953.

18

92. Fusco BM, Marabini S, Maggi CA, Fiore G, Geppetti P. Preventative effect of repeated nasal applications of capsaicin n cluster headache. Pain 1994; 59: 321325. 93. Marks DR, Rapoport A, Padla D, et al. A double-blind placebo-controlled trial of intranasal capsaicin for cluster headache. Cephalalgia 1993; 13: 114116. 94. Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, Bernstein JE. Intranasal civamide for the treatment of episodic cluster headaches. Archives of Neurology 2002; 59: 990994. 95. Leone M, DAmico D, Moschiano F, Fraschini F, Bussone G. Melatonin vs. placebo n the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia 1996; 16: 494496. 96. Pringsheim T, Magnoux E, Dobson CF, Hamel E, Aube M. Melatonin as adjunctive therapy n the prophylaxis of cluster headache: a pilot study. Headache 2002; 42: 787792. 97. Hering-Hanit R, Gadoth N. The use of baclofen n cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 7982. 98. Evers S, Rahmann A, Vollmer-Haase J, Husstedt IW. Treatment of headache with botulinum toxin A a review according to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia 2002; 22: 699710. 99. Leone M, Attanasio A, Grazzi L, et al. Transdermal clonidine n the prophylaxis of episodic cluster headache: an open study. Headache 1997; 37: 559560. 100. Tfelt Hansen P. Prophylactic pharmacotherapy of cluster headache. In: Olesen J, Goadsby P, eds. Cluster Headache and Related Conditions. Oxford, New York: Oxford University Press, 1999: 257263. 101. Anthony M. Arrest of attacks of cluster headache by local steroid injection of the occipital nerve. In: Rose C, ed. Migraine. Basel: Karger, 1985: 169173. 102. Peres MF, Stiles MA, Siow HC, Rozen TD, Young WB, Silberstein SD. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 520522. 103. Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P, et al. Suboccipital injection with a mixture of rapid- and longacting steroids n cluster headache: a double-blind placebo-controlled study. Pain 2005; 118: 9296. 104. Magnoux E. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2004; 24: 239. 105. Ekbom K, Lindgren L, Nilsson BY, Hardebo JE, Waldenlind E. RetroGasserian glycerol injection n the treatment of chronic cluster headache. Cephalalgia 1987; 7: 2127. 106. Taha JM, Tew JM Jr. Long-term results of radiofrequency rhizotomy n the treatment of cluster headache. Headache 1995; 35: 193196. 107. Ford RG, Ford KT, Swaid S, Young P, Jennelle R. Gamma knife treatment of refractory cluster headache. Headache 1998; 38: 39. 108. Lovely TJ, Kotsiakis X, Jannetta PJ. The surgical management of chronic cluster headache. Headache 1998; 38: 590594.

19

109. Onofrio BM, Campbell JK. Surgical treatment of chronic cluster headache. Mayo Clinic Proceedings 1986; 61: 537544. 110. Sanders M, Zuurmond WW. Efficacy of sphenopalatine ganglion blockade n 66 patients suffering from cluster headache: a 12- to 70-month follow-up evaluation. Journal of Neurosurgery 1997; 87: 876880. 111. Matharu MS, Goadsby PJ. Persistence of attacks of cluster headache after trigeminal nerve root section. Brain 2002; 125: 976984. 112. Black D, Dodick DW. Two cases of medically and surgically intractable SUNCT: a reason for caution and an argument for a central mechanism. Cephalalgia 2002; 3: 201204. 113. Jarrar RG, Black DF, Dodick DW, Davis DH. Outcome of trigeminal nerve section n the treatment of chronic cluster headache. Neurology 2003; 60: 1360 1362. 114. Donnet A, Valade D, Regis J. Gamma knife treatment for refractory cluster headache: prospective open trial. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 218221. 115. Leone M, Franzini A, Bussone G. Stereotactic stimulation of posterior hypothalamic gray matter n a patient with intractable cluster headache. New England Journal of Medicine 2001; 345: 14281429. 116. Franzini A, Ferroli P, Leone M, Broggi G. Stimulation of the posterior hypothalamus for treatment of chronic intractable cluster headaches: first reported series. Neurosurgery 2003; 52: 10951101. 117. Leone M, Franzini A, Broggi G, May A, Bussone G. Long-term follow-up of bilateral hypothalamic stimulation for intractable cluster headache. Brain 2004; 127: 22592264. 118. Schoenen J, Di Clemente L, Vandenheede M, et al. Hypothalamic stimulation n chronic cluster headache: a pilot study of efficacy and mode of action. Brain 2005. 119. May A, Leone M, Boecker H, et al. Hypothalamic deep brain stimulation n PET. Journal of Neuroscience 2006; 26: 35893593. 120. Leone M, May A, Franzini A, et al. Deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: proposals for patient selection. Cephalalgia 2004; 24: 934937. 121. Sjaastad O, Stovner LJ, Stolt Nielsen A, Antonaci F, Fredriksen TA. CPH and hemicrania continua: requirements of high indomethacin dosages an ominous sign? Headache 1995; 35: 363367. 122. Sjaastad O, Apfelbaum R, Caskey W, et al. Chronic paroxysmal hemicrania (CPH). The clinical manifestations. A review. Uppsala Journal of Medical Sciences. Supplement 1980; 31: 2733. 123. Boes CJ, Dodick DW. Refining the clinical spectrum of chronic paroxysmal hemicrania: a review of 74 patients. Headache 2002; 42: 699708. 124. Evers S, Husstedt IW. Alternatives n drug treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1996; 36: 429 432.

20

125. Matharu MS, Cohen AS, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Posterior hypothalamic activation n paroxysmal hemicrania. Annals of Neurology 2006; 59: 535545. 126. Shabbir N, McAbee G. Adolescent chronic paroxysmal hemicrania responsive to verapamil monotherapy. Headache 1994; 34: 209210. 127. Warner JS, Wamil AW, McLean MJ. Acetazolamide for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1994; 34: 597599. 128. Sjaastad O, Antonaci F. A piroxicam derivative partly effective n chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua. Headache 1995; 35: 549550. 129. Dahlof C. Subcutaneous sumatriptan does not abort attacks of chronic paroxysmal hemicrania (CPH). Headache 1993; 33: 201202. 130. Lisotto C, Maggioni F, Mainardi F, Zanchin G. Rofecoxib for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Cephalalgia 2003; 23: 318320. 131. Mathew N, Kailasam J, Fischer A. Responsiveness to celecoxib n chronic paroxysmal hemicrania. Neurology 2000; 55: 316. 132. Antonaci F, Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. Chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua: anaesthetic blockades of pericranial nerves. Functional Neurology 1997; 12: 1115. 133. Afridi S, Shields K, Bhola R, Goadsby P. Greater occipital nerve injection n primary headache syndromes prolonged effects from a single injection. Pain 2006; 26:126129. 134. Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. SUNCT syndrome: diagnosis and treatment. CNS Drugs 2002; 16: 373383. 135. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Revisiting the International Headache Society Criteria for SUNCT and SUNA: a case series of 52 patients. Cephalalgia 2005; 25: 1194. 136. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Suggested guidelines for treating SUNCT and SUNA. Cephalalgia 2005; 25: 1200. 137. DAndrea G, Granella F, Cadaldini M. Possible usefulness of lamotrigine n the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 1999; 53: 1609. 138. DAndrea G, Granella F, Ghiotto N, Nappi G. Lamotrigine n the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 2001; 57: 17231725. 139. Hunt CH, Dodick DW, Bosch EP. SUNCT responsive to gabapentin. Headache 2002; 42: 525526. 140. Porta-Etessam J, Benito-Leon J, Martinez-Salio A, Berbel A. Gabapentin n the treatment of SUNCT syndrome. Headache 2002; 42: 523524. 141. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. SUNCT syndrome: prolonged attacks, refractoriness and response to topiramate. Neurology 2002; 58: 1307. 142. Matharu MS, Cohen AS, Goadsby PJ. SUNCT syndrome responsive to intravenous lidocaine. Cephalalgia 2004; 24: 985992. 143. Schwaag S, Frese A, Husstedt IW, Evers S. SUNCT syndrome: the first German case series. Cephalalgia 2003;23: 398400.

21