ANTICONVULSIVANTE

Epilepsia și terapia anticonvulsivanta

Epilepsiile sunt tulburări comune și frecvent devastatoare, care afectează aproximativ 2,5 milioane de
persoane doar în SUA. Au fost identificate peste 40 de forme distincte de epilepsie. Crizele adesea determină o
afectare tranzitorie a conștientizării, lăsând individul în pericol de vătămare corporală și de multe ori interferează cu
educația și ocuparea forței de muncă. Terapia actuală este simptomatică: ASD-urile disponibile inhibă convulsiile; nici
profilaxia eficientă, nici leacul nu sunt disponibile. Respectarea regimurilor de tratament prescrise este o problemă
majoră din cauza nevoii de terapie pe termen lung împreună cu efectele nedorite ale multor medicamente.
Mecanismele de acțiune ale ASD se încadrează în aceste categorii majore:

1. Modularea canalelor cationice (Na +, K +, Ca2 +). Aceasta poate include prelungirea stării inactivate a canalelor
Na + cu tensiune, modularea pozitivă a canalelor K + și inhibarea canalelor Ca2 +.
MECANISM DE ACTIUNE

2. Îmbunătățirea neurotransmisiei GABA prin acțiuni asupra receptorilor GABA A, modularea metabolismului
GABA și inhibarea recaptării GABA în terminalul sinaptic.

3. Modularea eliberării sinaptice prin acțiuni asupra canalelor proteinelor veziculelor sinaptice SV2A sau Ca2 +
care conțin subunitatea α2δ.

4. Diminuarea excitației sinaptice mediate de receptorii ionotropi ai glutamatului (de exemplu, receptorii
AMPA). Dincolo de aceste clasificări largi, multe ASD acționează prin mecanisme distincte de modul principal de
acțiune cunoscut. Mai mult, ASD cu categorii mecaniciste similare pot avea utilizări clinice diferite. Mult efort este
dedicat elucidării cauzelor genetice și a mecanismelor celulare și moleculare prin care un circuit neuronal devine
predispus la activitatea de criză, cu scopul de a oferi ținte moleculare atât pentru terapii simptomatice cât și
preventive.

NATURA ȘI MECANISMELE CONVULSIILOR ȘI ANTISEIZĂRII

Epilepsiile focale de droguri
Cu mai bine de un secol în urmă, John Hughlings Jackson, tatăl conceptelor moderne de epilepsie, a propus
că convulsiile au fost cauzate de „descărcări ocazionale, bruște, excesive, rapide și locale de materie cenușie” și că o
criză generalizată a rezultat atunci când țesutul cerebral normal a fost invadat de activitatea de confiscare inițiată în
focalizarea anormală. Această propunere a oferit un cadru pentru gândirea mecanismelor de epilepsie
focală. Apariția EEG în anii 1930 a permis înregistrarea activității electrice de la scalpul oamenilor cu epilepsie și a
demonstrat că epilepsiile sunt tulburări ale excitabilității neuronale. Rolul pivot al sinapselor în medierea comunicării
între neuronii din creierul mamiferului a sugerat că funcția sinaptică defectuoasă poate duce la o convulsie. Adică,
poate fi de așteptat ca o reducere a activității sinaptice inhibitoare sau o îmbunătățire a activității sinaptice excitate
să declanșeze o convulsie. Studiile farmacologice asupra convulsiilor susțin această noțiune. Neurotransmițătorii care
mediază cea mai mare parte a transmiterii sinaptice la nivelul creierului de mamifer sunt aminoacizi, cu GABA și
glutamat principalii neurotransmițători inhibitori și excitatori, respectiv (Capitolul 14). Studiile farmacologice au
arătat că antagoniști ai receptorului GABA A sau agoniști ai diferitelor subtipuri ale receptorilor glutamatului (NMDA,
AMPA sau acidului kainic) declanșează convulsii la animale experimentale in vivo. În schimb, agenții farmacologici
care îmbunătățesc inhibiția sinaptică mediată de GABA suprimă convulsiile pe diverse modele. Antagoniștii
receptorilor glutamat inhibă, de asemenea, convulsii pe diverse modele, inclusiv convulsii evocate prin electroșoc și
convulsivi chimici (de exemplu, pentilenetetrazol).
Aceste descoperiri sugerează ca reglarea farmacologică a funcției sinaptice poate regla înclinația pentru convulsii și
poate oferi un cadru pentru analizele electrofiziologice, care vizează elucidarea rolului atât a mecanismelor sinaptice
cât și a celor nesinaptice în convulsii și epilepsie. Progresul tehnic a favorizat rafinarea progresivă a analizei
mecanismelor de convulsie de la EEG la populații de neuroni (potențialele de câmp) la neuroni individuali, la
sinapsele individuale și canalele ionice individuale pe neuronii individuali. Începând cu mijlocul anilor '60, studiile
electrofiziologice celulare ale epilepsiei s-au concentrat pe elucidarea mecanismelor care stau la baza DS, corelația
intracelulară a „vârfului interictal” (Figura 17-1). Spicul interictal (sau între convulsii) este o formă de undă ascuțită
înregistrată în EEG a pacienților cu epilepsie; este asimptomatic, întrucât nu este însoțit de o schimbare excesivă a
comportamentului pacientului. Cu toate acestea, locația vârfului interictal ajută la localizarea regiunii creierului din
care își are originea criza la un anumit pacient. DS constă într-o depolarizare mare a membranei neuronale asociată
cu o explozie de potențiale de acțiune. În majoritatea neuronilor corticali, DS este generat de un mare curent
sinaptic excitator care poate fi îmbunătățit prin activarea curenților de membrană intrinsecă cu tensiune. Deși
mecanismele care generează DS și dacă spicul interictal declanșează o convulsie, inhibă o convulsie sau este un
epifenomen rămâne neclar, studiul mecanismelor care stau la baza generației de DS a creat scena pentru cercetarea
mecanismelor celulare ale unei convulsii. În anii 1980, diverse modele de crize in vitro au fost dezvoltate în preparate
izolate ale feliei cerebrale în care se păstrează multe conexiuni sinaptice. Evenimente electrografice cu caracteristici
similare cu cele înregistrate în timpul convulsiilor in vivo au fost produse în felii de hipocamp prin metode multiple,
incluzând modificarea constituenților ionici ai mediilor care scaldă feliile creierului (McNamara, 1994), precum Ca2 +
scăzut, Mg2 zero sau K ridicat. Accesibilitatea și controlul experimental furnizate de aceste preparate in vitro au
permis investigații mecanice cu privire la inducerea convulsiilor. Datele de la modelele in vitro au confirmat
importanța funcției sinaptice pentru inițierea unei convulsii, demonstrând că reducerile subtile (de exemplu, 20%)
ale funcției sinaptice inhibitoare ar putea duce la activitate epileptiformă și că activarea sinapselor excitatorii ar
putea fi pivotă în inițierea convulsiei. Alți factori importanți includ volumul spațiului extracelular și proprietățile
intrinseci ale unui neuron, cum ar fi canalele ionice cu tensiune (de exemplu, canalele K +, Na + și Ca2 +) (Traynelis și
Dingledine, 1988). Identificarea acestor diverși factori sinaptici și nesinaptici care controlează convulsiile in vitro
oferă potențiale ținte farmacologice pentru reglarea susceptibilității convulsiei in vivo. Unele forme obișnuite de
epilepsie focală apar luni la ani după accidentarea corticală susținută ca urmare a unui accident vascular cerebral,
traumatism, infecție sau alți factori. Profilaxia eficientă administrată pacienților cu risc ridicat ar fi de dorit în mediul
clinic. Cu toate acestea, nu a fost identificat niciun agent antiepileptogen eficient. Medicamentele descrise în acest
capitol oferă terapie simptomatică; adică medicamentele inhibă convulsiile la pacienții cu epilepsie. Înțelegerea
mecanismelor epileptogenezei în termeni celulari și moleculari ar trebui să ofere un cadru pentru dezvoltarea de noi
abordări terapeutice. Disponibilitatea modelelor animale oferă o oportunitate de a investiga mecanismele de bază și
au permis, de asemenea, descoperirea a numeroase MAS care sunt dovedite sigure și eficiente la om. Un model,
denumit kindling, este indus de administrarea periodică de stimulare electrică scurtă, de intensitate scăzută a
amigdalei sau a altor structuri limbice care evocă o scurtă criză electrică înregistrată pe EEG fără modificări
comportamentale. Stimulările repetate (de exemplu, 10-20) au ca rezultat o intensificare progresivă a convulsiilor,
culminând cu convulsii tonico-clonice care, odată stabilite, persistă pentru viața  animal. Modele suplimentare sunt
produse prin inducerea crizelor continue care durează ore întregi („status epilepticus”). Agentul incitant utilizat în
aceste modele este de obicei fie un chimoconvulsivant, cum ar fi acidul cainic sau pilocarpină, fie stimularea electrică
susținută. Episodul de stare epileptic este urmat săptămâni mai târziu de debutul convulsiilor spontane, o paralelă
intrigantă cu scenariul convulsiilor febrile complicate la copiii mici care preced apariția convulsiilor spontane ani mai
târziu. Spre deosebire de pierderea neuronală limitată sau absentă caracteristică modelului de aprindere,
distrugerea excesivă a neuronilor hipocampali apare la modelele de stare epileptică, care reflectă aspecte ale
sclerozei hipocampale observate la oameni cu convulsii limbice severe. Într-adevăr, descoperirea faptului că
convulsiile febrile anterioare precedă și, probabil, sunt cauza sclerozei hipocampale la copiii mici (VanLandingham și
colab., 1998) stabilește încă o comună între aceste modele preclinice și condiția umană. Mai multe întrebări apar cu
privire la aceste modele. Ce transpare în perioada latentă între statutul de epileptic și apariția convulsiilor spontane
care provoacă epilepsia? Poate un agent antiepileptogen care să fie eficient în unul dintre aceste modele să
demonstreze efecte de modificare a bolii la alte modele și poate la pacienți? Au apărut idei importante asupra
mecanismelor de acțiune ale medicamentelor eficiente împotriva convulsiilor focale (Rogawski și Löscher, 2004),
perspective în mare parte din studiile electrofiziologice ale modelelor relativ simple in vitro, precum neuronii izolați
de SNC mamifere și menținuți în cultura primară . Controlul experimental și accesibilitatea oferite de aceste modele -
împreună cu o atenție atentă la concentrațiile relevante din punct de vedere clinic ale medicamentelor - au dus la
clarificarea mecanismelor acestora. Deși este dificil să se dovedească fără echivoc că un anumit efect medicamentos
observat in vitro este atât necesar cât și suficient pentru a inhiba o convulsie la un animal sau la om in vivo, există o
probabilitate excelentă ca mecanismele putative identificate (Tabelul 17-2) să facă acest lucru. fapt care stă la baza
efectelor antiseizante clinic relevante. Analizele electrofiziologice ale neuronilor individuali în timpul unei convulsii
focale demonstrează că neuronii suferă de depolarizare și potențial de acțiune la foc la frecvențe înalte (figura 17–
1). Acest model de ardere neuronală este caracteristic unei crize și este neobișnuit în timpul activității neuronale
fiziologice. Astfel, este de așteptat ca inhibarea selectivă a acestui tip de ardere să reducă convulsiile cu efecte
adverse minime asupra neuronilor.
Carbamazepina, lamotrigina, fenitoina, lacosamida și valproatul inhibă arderea de înaltă frecvență la concentrații
cunoscute a fi eficiente la limitarea convulsiilor la om (Rogawski și Löscher, 2004). Se consideră că inhibarea de
înaltă frecvență este mediată prin reducerea capacității canalelor Na + de a se recupera de la inactivare (figura 17–
2). Motivul este următorul:

1. O deschidere determinată de depolarizare a canalelor Na + în membrana axonală a unui neuron este necesară
pentru un potențial de acțiune.

2. După deschidere, canalele se închid spontan, proces numit inactivare.

3. Se crede că această perioadă de inactivare provoacă perioada refractară, la scurt timp după un potențial de
acțiune în timpul căruia nu este posibil să evocăm un alt potențial de acțiune.

4. La recuperarea de la inactivare, canalele Na + sunt din nou pregătite pentru a participa la un alt potențial de
acțiune.

5. Inactivarea are un efect mic sau deloc asupra focului de frecvență joasă, deoarece arderea cu viteză lentă
permite timp suficient pentru ca canalele Na + să se recupereze de la inactivare.

6. Reducerea ratei de recuperare a canalelor Na + de la inactivare ar putea limita capacitatea unui neuron de a
functiona la frecvențe înalte, efect care stă la baza efectelor carbamazepinei, lamotriginei, lacosamidei, fenitoinei,
topiramatului, valproatului și zonisamidei împotriva convulsiilor focale .

Perspectivele privind mecanismele convulsiilor sugerează că îmbunătățirea inhibării sinaptice GABAmediate ar

reduce excitabilitatea neuronală și ar crește pragul convulsiei. Se consideră că mai multe medicamente inhibă
convulsiile prin reglarea inhibării sinaptice mediate de GABA printr-o acțiune în anumite zone ale sinapsei (Rogawski
și Löscher, 2004). Principalul receptor postsinaptic al GABA eliberat sinaptic este denumit receptor GABA A (Capitolul
14). Activarea receptorului GABA A inhibă celula postsinaptică prin creșterea fluxului de ioni Cl în celulă, care tinde să
hiperpolarizeze neuronul. Concentrațiile relevante din punct de vedere clinic de benzodiazepine și barbiturice
îmbunătățesc inhibarea mediată de receptor GABA A prin acțiuni distincte asupra receptorului GABA A (Figura 17–3),
iar această inhibare sporită este probabil la baza eficienței acestor compuși împotriva convulsiilor focale și tonico-
clonice la om. La concentrații mai mari, cum ar putea fi utilizat pentru epilepticul de stare, aceste medicamente pot
inhiba, de asemenea, arderea de înaltă frecvență a potențialelor de acțiune. Se consideră că un al doilea mecanism
de îmbunătățire a inhibării sinaptice mediate de GABA stă la baza mecanismului anticonvulsivant al
tiagabinei; tiagabina inhibă transportorul GABA GAT-1, reducând absorbția neuronală și glială a GABA (Rogawski și
Löscher, 2004), prelungindu-și timpul de staționare în fanta sinaptică unde activează receptorii GABA A. În cele din
urmă, ASDs pot scădea metabolizarea GABA GABA transaminazei (adică valproat, vigabatrin) rezultând concentrații
crescute de GABA (Ben-Menachem, 2011; Cai et al., 2012; Larsson et al., 1986) și semnalizare crescută prin
intermediul receptorului GABA A .

Epilepsii cu debut generalizat:

Crizele de absență Spre deosebire de convulsiile focale, care apar din regiunile localizate ale creierului, convulsiile cu
debut generalizat apar din arderea reciprocă a talamusului și a cortexului cerebral (Huguenard și McCormick,
2007). Printre diversele forme de crize generalizate, convulsiile de absență au fost studiate cel mai
intens. Sincronizarea izbitoare în apariția descărcărilor de crize generalizate în zonele răspândite ale neocortexului a
dus la ideea că o structură din talamus sau trunchi de creier („centrencephalon”) a sincronizat aceste descărcări de
criză. Concentrația asupra talamusului a ieșit din demonstrația că stimularea cu frecvență joasă a structurilor
talamice midline a declanșat ritmuri EEG în cortex similar cu descărcările de vârf și undă caracteristice convulsiilor de
absență. Înregistrările cu electrozi intracerebrali de la oameni au demonstrat ulterior prezența implicării talamice și
neocorticale în descărcarea prin vârf și undă a crizelor de absență. Multe dintre proprietățile structurale și
funcționale ale talamului și neocortexului care au dus la descărcările generalizate ale vârfurilor și undelor au fost
elucidate (Huguenard și McCormick, 2007).

Marcajul EEG al unei crize de absență este descărcările generalizate ale vârfurilor și ale undelor la o frecvență de 3 Hz
(3 / s). Aceste descărcări bilaterale sinusoidale de vârf și undă, înregistrate local de la electrozi atât în talamus cât și
în neocortex, reprezintă oscilații între talamus și neocortex. O comparație a EEG și a înregistrărilor intracelulare
relevă faptul că vârfurile EEG sunt asociate cu arderea potențialelor de acțiune și a undei lente următoare cu o
inhibare prelungită. Aceste ritmuri reverberatorii, cu frecvență joasă, sunt făcute posibile printr-o combinație de
factori, incluzând conexiuni sinaptice reciproce excitate între neocortex și talamus, precum și proprietăți intrinseci
ale neuronilor din talamus (Huguenard și McCormick, 2007). O proprietate intrinsecă a neuronilor talamici care este
implicată în generarea descărcărilor de 3-Hz cu vârf și undă este curentul Ca2 + pragul scăzut (tip T). Canalele de tip
T2 Ca2 + sunt activate cu un potențial de membrană mult mai negativ (deci, „prag scăzut”) decât majoritatea
celorlalte canale Ca2 + cu tensiune, exprimate în creier. Curenții de tip T sunt mult mai mari la mulți neuroni talamici
decât la neuronii din afara talamului. Într-adevăr, exploziile potențiale ale neuronilor talamici sunt mediate de
activarea curenților de tip T. Curenții de tip T amplifică oscilațiile potențiale ale membranei talamice, o oscilație fiind
descărcarea în vârf și undă de 3 Hz a crizei de absență. Este important, principalul mecanism prin care se crede că
acționează medicamente anti-absență (etosuximidă, valproat) este prin inhibarea canalelor T2 de tip T2 (Figura 17–
4) (Rogawski și Löscher, 2004). Astfel, inhibarea canalelor de ioni cu tensiune gated este un mecanism comun de
acțiune între ASD-uri, medicamentele anti-focare de confiscare inhibând canalele Na + activate de tensiune și
medicamentele anti-absență care inhibă canalele Ca2 + activate de tensiune.

Genetica epilepsiilor

Cauzele genetice contribuie la o mare diversitate de epilepsii umane. Cauzele genetice sunt responsabile exclusiv
pentru formele rare moștenite într-un mod autosomal dominant sau autosomal recesiv. Cauzele genetice sunt, de
asemenea, în principal responsabile de forme mai frecvente, cum ar fi sindromul Dravet, JME sau epilepsia absenței
copilăriei, majoritatea fiind probabil datorate moștenirii a două sau mai multe gene susceptibile. Determinanții
genetici pot contribui, de asemenea, la un anumit grad de risc la epilepsii cauzate de vătămarea cortexului
cerebral. Se știe că mutațiile din peste 70 de gene contribuie la epilepsie. Nu este surprinzător, multe dintre mutațiile
care conferă epilepsie identificate sunt în gene care codifică canale ionice cu tensiune sau cu ligand (Reid și colab.,
2009). Cu toate acestea, mutațiile au fost identificate și în căile de semnalizare, transportatorii și chiar proteinele
veziculelor sinaptice (EpiPM Consortium, 2015). Mai mult, multe dintre mutații apar de novo, complicând astfel
eforturile în diagnostice. Corelațiile genotip-fenotip ale acestor sindroame genetice sunt complexe; aceeași mutație
într-un singur canal poate fi asociată cu sindroame clinice divergente, variind de la convulsii febrile simple la convulsii
intractabile cu declin intelectual. Invers, sindroamele de epilepsie indistinguibile clinic au fost asociate cu mutația
genelor distincte. Implicarea genelor care codifică canalele ionice în epilepsia familială este deosebit de interesantă,
deoarece tulburările episodice care implică alte organe rezultă și din mutațiile acestor gene. De exemplu, afecțiuni
episodice ale inimii (aritmii cardiace), mușchiul scheletului (paralizii periodice), cerebelul (ataxia episodică),
vasculatura (migrenă hemiplegică familială) și alte organe au fost asociate cu mutații ale genelor care codifică
componente ale tensiunii. canale ionice (Ptacek și Fu, 2001). Consecințele electrofiziologice celulare ale acestor
mutații pot informa înțelegerea noastră despre mecanismele convulsiilor și acțiunile TDA și permit determinarea
terapiilor precise pentru pacienții cu mutații specifice. De exemplu, epilepsia generalizată cu convulsii febrile este
cauzată, în unele cazuri, de o mutație punctuală în subunitatea β a unui canal Na + cu tensiune (SCN1B). Mai multe
ASD acționează pe canale Na + pentru a promova inactivarea acestora; fenotipul canalului Na + mutat pare a implica
o inactivare defectuoasă (Wallace și colab., 1998). Mutații spontane în SCN1A (care codifică subunitatea α a canalului
principal Na + cu tensiune în neuroni) care au ca rezultat trunchieri și pierderi presupuse ale funcției canalului Na +
au fost identificate într-un subset de sugari cu o epilepsie mioclonică severă catastrofală a copilăriei sau a
sindromului Dravet . Faptul că aceste mutații ale pierderii funcției în canalele Na + duc la convulsii este oarecum
surprinzător. Cu toate acestea, pot apărea crize ca urmare a tipurilor de celule care exprimă aceste canale în
circuitele neuronale care stau la baza inițierii convulsiei. Interesant este că, în general, pacienții cu aceste mutații
sunt refractari la ASD-uri care blochează canalele Na + .  

HIDANTOINE
Fenitoină

Fenitoina este eficientă împotriva tuturor tipurilor de convulsii focale și tonico-clonice, dar nu și de crize de
absență. Fenitoina orală este indicată pentru controlul convulsiilor tonico-clonice focal-bilaterale și pentru
prevenirea și tratarea convulsiilor care apar în timpul neurochirurgiei sau următoare. Fenitoina parenterală este
indicată pentru controlul epilepticulului generalizat al statusului tonic-clonic și pentru tratamentul convulsiilor care
apar în timpul neurochirurgiei. Fenitoina parenterală trebuie utilizată numai atunci când administrarea orală de
fitoină nu este posibilă.

Efecte farmacologice în SNC

Fenitoina exercită activitate antiseizantă fără a provoca depresia generală a SNC. În doze toxice, poate produce
semne excitate și la nivel letal un tip de rigiditate înșelătoare .

Mecanism de acțiune

Fenitoina limitează arderea repetitivă a potențialelor de acțiune evocate de o depolarizare susținută a neuronilor
măduvei spinării menținute in vitro (McLean și Macdonald, 1986a). Acest efect este mediat prin încetinirea vitezei de
recuperare a canalelor Na + activate de tensiune de la inactivare, acțiune care este atât tensiune (efect mai mare
dacă membrana este depolarizată), cât și utilizare dependentă. La concentrații terapeutice, efectele asupra canalelor
Na + sunt selective și nu sunt detectate modificări ale activității spontane sau răspunsurile la GABA sau glutamat
aplicate ionitoforetic. La concentrații de 5-10 ori mai mari, sunt evidente mai multe efecte ale fenitoinei, inclusiv
reducerea activității spontane și îmbunătățirea răspunsurilor la GABA; aceste efecte pot sta la baza unei toxicități
nedorite asociate cu niveluri ridicate de fenitoină.

Interacțiuni ADME și medicamente

Fenitoina este disponibilă în două tipuri de formulări orale care diferă în farmacocinetica lor: forme cu eliberare
rapidă și cu eliberare extinsă. Dozarea o dată pe zi este posibilă numai cu formulări cu eliberare extinsă și datorită
diferențelor de dizolvare și a altor factori dependenți de formulare, nivelul plasmato-fenitoinei se poate schimba la
transformarea de la o formulare la alta. De asemenea, poate apărea confuzie, deoarece diferite formulări pot include
fie fenitoină, fie fenitoină sodică. Prin urmare, dozele comparabile pot fi aproximate luând în considerare
„echivalenți fenitoină”, dar este necesară și monitorizarea nivelului seric pentru a asigura siguranța
terapeutică. Când se schimbă rutele de administrare de la oral la intramuscular (sau invers), se recomandă ajustări
adecvate ale dozei și monitorizarea nivelului sanguin. Caracteristicile farmacocinetice ale fenitoinei sunt influențate
semnificativ de legarea sa la proteinele serice, de neliniaritatea cineticilor sale de eliminare și de metabolismul
acesteia de CYP-uri hepatice (tabelul 17–3). Fenitoina este legată extensiv (~ 90%) de proteinele serice, în principal
albumină. Micile variații ale procentului de fenitoină care este legat afectează dramatic cantitatea absolută de
medicament gratuit (activ). Unii agenți pot concura cu fenitoina pentru site-urile de legare a proteinelor plasmatice
și cresc fenitoina liberă în momentul în care noul medicament este adăugat la regim. Cu toate acestea, efectul
asupra fenitoinei libere este doar de scurtă durată și, de obicei, nu provoacă complicații clinice, decât dacă apare și
inhibarea metabolismului fenitoinei. De exemplu, valproatul concurează pentru situsurile care leagă proteinele și
inhibă metabolismul fenitoinei, ceea ce duce la creșteri marcate și susținute ale fenitoinei libere. Măsurarea
fenitoinei gratuite, mai degrabă decât totală, permite evaluarea directă a acestei potențiale probleme în
managementul pacientului. Viteza de eliminare a fenitoinei variază în funcție de concentrația sa (adică, rata este
neliniară). Plasma t 1/2 din fenitoină variază între 6 și 24 h la concentrații plasmatice sub 10 μg / ml. La nivelul scăzut
al sângelui, metabolismul urmează cinetica de prim ordin; pe măsură ce nivelurile de sânge cresc, limita maximă a
ficatului pentru a metaboliza fenitoina este abordată, iar Cp crește în mod disproporționat pe măsură ce doza este
crescută, chiar și cu mici ajustări pentru nivelurile din apropierea intervalului terapeutic. Majoritatea (95%) fenitoină
este metabolizată prin CYP2C9 și într-o măsură mai mică prin CYP2C19 (tabelul 17–3). Metabolitul principal, un
derivat de parahidroxifenil, este inactiv. Deoarece metabolismul său este saturabil, alte medicamente care sunt
metabolizate de aceste enzime CYP pot inhiba metabolismul fenitoinei și pot crește concentrația plasmatică. În
schimb, rata de degradare a altor medicamente care servesc ca substrat pentru aceste enzime poate fi inhibată de
fenitoină; Un astfel de medicament este warfarina, iar adăugarea de fenitoină la un pacient care primește warfarină
poate duce la tulburări de sângerare (Capitolul 32). Un mecanism alternativ de interacțiuni medicamentoase apare
din capacitatea fenitoinei de a induce diferite CYP-uri (vezi discuția care urmează și capitolul 6). O notă deosebită în
acest sens sunt contraceptivele orale, care sunt metabolizate prin CYP3A4; tratamentul cu fenitoină poate spori
metabolismul contraceptivelor orale și poate duce la o sarcină neplanificată. Efectele teratogene potențiale ale
fenitoinei subliniază importanța atenției asupra acestei interacțiuni. Carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitalul și
primidona induc, de asemenea, CYP3A4 și, de asemenea, pot crește degradarea contraceptivelor
orale. Administrarea concomitentă a oricărui medicament metabolizat prin CYP2C9 poate crește concentrația
plasmatică a fenitoinei prin scăderea ratei metabolismului său (tabelul 17–3). În schimb, rata de degradare a altor
medicamente care sunt substraturi pentru aceste enzime poate fi inhibată de fenitoină. Carbamazepina, care poate
spori metabolismul fenitoinei, determină o scădere bine documentată a concentrației de fenitoină. Fenitoina poate
induce, de asemenea, exprimarea unui număr de CYP-uri diferite, ceea ce duce la o degradare crescută a
medicamentelor administrate în comun, cum ar fi contraceptivele orale. În schimb, fenitoina reduce concentrația de
carbamazepină. Solubilitatea scăzută a apei a fenitoinei a împiedicat utilizarea intravenoasă și a condus la
producerea de fosfitoitoină, un prodrog solubil în apă. Fosfenitoina este transformată în fenitoină prin fosfatazele
din ficat și celulele roșii din sânge cu 1/2 din 8-15 minute. Fosfenitoina este legată în mare măsură (95% -99%) de
proteinele plasmatice umane, în principal de albumina. Această legare este saturabilă și fosfitoitoina deplasează
fenitoina din siturile de legare la proteine. Fosfenitoina este utilă pentru adulții cu convulsii focale sau generalizate
atunci când este indicată fie calea de administrare intravenoasă, fie intramusculară. 

Efecte adverse și toxicitate

Efectele toxice ale fenitoinei depind de calea de administrare, de durata expunerii și de dozare. Când fosfenitoina,
prodrogul solubil în apă, se administrează intravenos, într-un ritm excesiv, în tratamentul de urgență al statutului de
epileptic, semnele toxice cele mai notabile sunt aritmii cardiace cu sau fără hipotensiune și depresie SNC. Deși
toxicitatea cardiacă apare mai frecvent la pacienții mai în vârstă și la cei cu boală cardiacă cunoscută, se poate
dezvolta și la pacienții tineri și sănătoși. Din cauza riscului de reacții cardiovasculare adverse cu administrare rapidă,
administrarea IV nu trebuie să depășească 50 mg pe minut la adulți. La pacienții pediatri, medicamentul trebuie
administrat în proporție care să nu depășească 1-3 mg / kg / min sau 50 mg / min, indiferent dacă este mai
lent. Supradozajul oral acut are ca rezultat principal semnele care se referă la cerebel și la sistemul vestibular; doze
mari au fost asociate cu atrofie cerebeloasă marcată Efectele toxice asociate tratamentului cronic sunt, în principal,
efecte cerebelo-vestibulare legate de doză, dar includ și alte efecte SNC, modificări de comportament, frecvența
crescută a convulsiilor, simptome de GI, hiperplazie gingivală , osteomalacia și megaloblastic anemie. Hirsutismul
este un efect neplăcut neplăcut la femeile tinere. De obicei, aceste fenomene pot fi diminuate prin ajustarea corectă
a dozajului. Efectele adverse grave, inclusiv cele asupra pielii, măduvei osoase și ficatului, sunt probabil manifestări
ale alergiei la medicamente. Deși rare, acestea necesită retragerea medicamentului. Uneori poate să apară și o
creștere moderată tranzitorie a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice. Hiperplazia gingivală apare
la aproximativ 20% din toți pacienții în timpul administrării cronice și poate fi minimizată printr-o igienă orală
bună. În legătură cu aceasta, fenitoina poate produce și o îngroșare a trăsăturilor faciale. S-a observat inhibarea
eliberării ADH. Hiperglicemia și glicozuria par să fie datorate inhibării secreției de insulină. Osteomalacia, cu
hipocalcemie și activitate crescută a fosfatazei alcaline, a fost atribuită atât metabolismului modificat al vitaminei D,
cât și inhibării însoțite a absorbției intestinale a Ca2 +. Fenitoina crește, de asemenea, metabolismul vitaminei K și
reduce concentrația proteinelor dependente de vitamina K, care sunt importante pentru metabolismul normal al Ca2
+ în os. Acest lucru poate explica de ce osteomalacia nu este întotdeauna ameliorată prin administrarea de vitamina
D. Reacțiile de hipersensibilitate includ erupții morbiliforme la 2% -5% din pacienți și ocazional reacții mai grave ale
pielii, inclusiv sindromul StevensJohnson și necroliza epidermică toxică. Lupusul eritematos sistemic indus de
droguri; necroză hepatică potențial fatală; reacții hematologice, inclusiv neutropenie și leucopenie; aplazie a
celulelor roșii; agranulocitoză; și trombocitopenie ușoară a fost, de asemenea, raportată. Hipoprotrombinemia și
hemoragia au apărut la nou-născuții mamelor care au primit fenitoină în timpul sarcinii; vitamina K este un
tratament eficient sau profilaxie. 

Concentrații de medicamente plasmatice

De obicei se observă o corelație bună între concentrația totală de fenitoină din plasmă și efectul său clinic. Astfel,
controlul convulsiilor se obține în general cu concentrații totale peste 10 μg / mL, în timp ce efectele toxice, cum ar fi
nistagmus se dezvoltă la concentrații totale în jur de 20 μg / mL. Controlul convulsiilor se obține în general cu
concentrații libere de fitoină de 0,75–1,25 μg / ml.

Utilizări terapeutice

Epilepsie
Fenitoina este una dintre cele mai utilizate pe scară largă; este eficient împotriva tonic-clonelor, tonic-clonelor
focalizate și generalizate, tonic-clonice, tonic-clonice cu debut necunoscut (tonic-clonic), dar nu a convulsiilor
generalizate de absență. Utilizarea fenitoinei și a altor agenți în terapia epilepsiilor este discutată în continuare la
sfârșitul acestui capitol. Preparatele de fenitoină diferă semnificativ în ceea ce privește biodisponibilitatea și rata de
absorbție. În general, pacienții trebuie tratați în mod constant cu același medicament de la un singur producător. Cu
toate acestea, dacă este necesar să se schimbe temporar între produse, trebuie să se aibă grijă să se selecteze un
produs echivalent terapeutic, iar pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea controlului convulsiei sau apariția de
noi toxicități.

Alte utilizări
Trigeminale și nevralgii înrudite răspund ocazional la fenitoină, dar carbamazepina poate fi de preferat. Utilizarea
fenitoinei în tratamentul aritmiilor cardiace este discutată în capitolul 30.

 
BENZODIAZEPINELE

Benzodiazepinele sunt utilizate în principal ca medicamente sedative-antianxietate; farmacologia lor este descrisă în

capitolele 15 și 19. Discuțiile de aici sunt limitate la utilizarea lor în terapia epilepsiilor. Un număr mare de
benzodiazepine au proprietăți antiseizante largi. Clonazepamul este aprobat de FDA singur sau ca tratament
adjuvant al sindromului Lennox-Gestaut, crizelor acinetice și mioclonice. De asemenea, poate beneficia pacienții cu
crize de absență care răspund inadecvat la succinimide. Clorazepatul este aprobat ca terapie adjuvantă pentru
gestionarea convulsiilor focale. Midazolam a fost desemnat medicament orfan în 2006 pentru tratamentul
intermitent al atacurilor cu activitate crescută de criză la pacienții refractari cu epilepsie care se află pe regimuri
stabile de DSA. Mai recent, midazolam a primit denumirea de medicamente orfane în 2009, ca tratament de salvare
a convulsiilor la pacienții care necesită controlul atacurilor intermitente ale activității crescute de criză (adică, grupuri
acute de crize repetitive), în 2012 pentru tratamentul crizelor induse de agenți nervoși, și în 2016 pentru tratamentul
epilepticului și a convulsiilor induse de intoxicații organofosforice. Diazepamul și lorazepamul au roluri bine definite
în gestionarea statutului de epileptic. Spre deosebire de alte 1,4-benzodiazepine comercializate, clobazamul este un
1,5-benzodiazepină care este mai puțin lipofil și mai puțin acid și poate fi mai bine tolerat decât 1,4-benzodiazepine
tradiționale (vezi structura benzodiazepinei din capitolul 19). Clobazam este utilizat într-o varietate de fenotipuri
convulsive și este aprobat în SUA pentru tratamentul sindromului Lennox-Gastaut la pacienții cu vârsta de 2 ani sau
mai mult.

Proprietăți anticonvulsivante
În modelele animale, inhibarea convulsiilor induse de pentilenetetrazol de către benzodiazepine este mult
mai proeminentă decât modificarea lor a modelului maxim de confiscare cu electrosoc. Clonazepamul este
neobișnuit de puternic în antagonizarea efectelor pentilenetetrazolului, dar este aproape fără acțiune asupra
convulsiilor induse de electroșocul maxim. Benzodiazepinele, inclusiv clonazepamul, suprimă răspândirea
convulsiilor aprinse și convulsii generalizate produse prin stimularea amigdalei, dar nu elimină descărcarea anormală
la locul stimulării.

Mecanism de acțiune BZD

Acțiunile anticonvulsivante ale benzodiazepinelor rezultă în mare parte din capacitatea lor de a îmbunătăți
inhibarea sinaptică mediază de GABA. Clonarea moleculară și studiul receptorilor recombinanti au demonstrat că
receptorul benzodiazepinei este o parte integrantă a receptorului GABA A (vezi Figurile 14–11 și 17–3). La
concentrații relevante din punct de vedere terapeutic, benzodiazepinele acționează la subseturile receptorilor
GABAA și cresc frecvența, dar nu și durata, a deschiderilor la canalele Cl activate de GABA (Twyman și colab.,
1989). La concentrații mai mari, diazepamul și multe alte benzodiazepine pot reduce arderea susținută de înaltă
frecvență a neuronilor, similar cu efectele fenitoinei, carbamazepinei și valproatului. Deși aceste concentrații
corespund concentrațiilor obținute la pacienți în timpul tratamentului cu statut de epileptic cu diazepam, acestea
sunt considerabil mai mari decât cele asociate cu antiseizor sau efecte anxiolitice la pacienții ambulanți. Clobazam
potențează neurotransmisia mediată de GABA în același mod ca și alte benzodiazepine la receptorii GABAA.

 Benzodiazepinele sunt bine absorbite după administrarea orală, iar concentrațiile în plasmă sunt de obicei maxime
în 1-4 ore. După administrarea intravenoasă, se redistribuie într-o manieră tipică pentru agenții solubili în
lipide. Efectele centrale se dezvoltă prompt, dar se pierd rapid pe măsură ce medicamentele se mută în alte
țesuturi. Diazepamul este redistribuit în special rapid, cu 1/2 de redistribuire de aproximativ 1 oră. Mărimea legării
benzodiazepinelor la proteinele plasmatice se corelează cu solubilitatea lipidică, variind de la aproximativ 99%
pentru diazepam până la aproximativ 85% pentru clonazepam. Tabelul 19–1 arată schema de metabolizare a
benzodiazepinelor, metabolitul principal al diazepamului, N-desmetil-diazepamului, este ceva mai puțin activ decât
medicamentul părinte și poate comporta un agonist parțial. Acest metabolit este, de asemenea, produs prin
decarboxilarea rapidă a clorazepatului după ingerarea sa. Atât diazepamul cât și N-desmetil-diazepamul sunt
hidroxilate lent către alți metaboliți activi, cum ar fi oxazepamul. T 1/2 din diazepam în plasmă este de ~ 43 h (vezi
tabelul 19–2); cea a N-desmetildiazepamului este de aproximativ 60 de ore. Clonazepamul este metabolizat în
principal prin reducerea grupării nitro pentru a produce derivați 7-amino inactivi. Mai puțin de 1% din medicament
este recuperat neschimbat în urină. T 1/2 de clonazepam în plasmă este de aproximativ 23 ore. Lorazepamul este
metabolizat în principal prin conjugarea cu acidul glucuronic; t 1/2 în plasmă este de aproximativ 14 ore. Clobazam
are la 1/2 din 18 h și este eficient în doze între 0,5 și 1 mg / kg pe zi, cu o dezvoltare limitată a toleranței. Metabolitul
activ al clobazamului este norclobazamul.

Concentrații de medicamente plasmatice BZD

Deoarece toleranța afectează relația dintre concentrația medicamentului și efectul antiseiziv al medicamentului,
concentrațiile plasmatice ale benzodiazepinelor au o valoare limitată.

Utilizări terapeutice BZD

Clonazepamul este util în terapia crizelor de absență, precum și a convulsiilor mioclonice la copii. Cu toate acestea,
toleranța la efectele sale antiseizante se dezvoltă de obicei după 1-6 luni de administrare, după care unii pacienți nu
vor mai răspunde la clonazepam la nici o doză. Doza inițială de clonazepam pentru adulți nu trebuie să depășească
1,5 mg pe zi și pentru copii 0,01-0,03 mg / kg pe zi. Efectele secundare dependente de doză sunt reduse dacă sunt
administrate două sau trei doze divizate în fiecare zi. Doza poate fi crescută la fiecare 3 zile în cantități de 0,25–0,5
mg pe zi la copii și 0,5–1 mg pe zi la adulți. Doza maximă recomandată este de 20 mg pe zi pentru adulți și 0,2 mg /
kg pe zi pentru copii. Clonazepam spray intranazal este desemnat ca un medicament orfan pentru convulsii acute
repetitive recurente. În timp ce diazepamul este un agent eficient pentru tratamentul statusului epileptic, durata
efectivă de acțiune a acestui agent solubil în lipide este redusă prin redistribuirea rapidă a acestuia. Astfel,
lorazepamul este mai frecvent utilizat; este mai puțin solubil în lipide, se limitează mai eficient la compartimentul
vascular și are un timp de înjumătățire mai lung după o singură doză. Diazepamul nu este util ca agent oral pentru
tratamentul tulburărilor de criză convulsivă. Clorazepatul este eficient în combinație cu anumite alte medicamente în
tratamentul convulsiilor focale. Doza inițială maximă de clorazepat este de 22,5 mg / zi în trei porții pentru adulți și
copii mai mari de 12 ani și 15 mg / d în două doze divizate la copii cu vârsta cuprinsă între 9-12 ani. Clorazepatul nu
este recomandat copiilor cu vârsta sub 9 ani. Clobazam este utilizat într-o varietate de fenotipuri convulsive și este
FDA aprobat pentru tratamentul sindromului Lennox-Gastaut la pacienții cu vârsta de 2 ani sau mai mari. La pacienții
cu o greutate mai mare de 30 kg, clobazamul este inițiat oral la 5 mg la fiecare 12 ore și apoi este titrat până la
maximum 40 mg / d dacă este tolerat. Scăderea dozei trebuie făcută treptat, fără a depăși mai mult de o dată pe
săptămână. 

Efecte adverse BZD

Principalele efecte secundare ale terapiei orale pe termen lung cu clonazepam sunt somnolența și letargia. Conform
etichetării aprobate de FDA, până la 30% dintre pacienți prezintă o pierdere a activității anticonvulsivante cu
administrarea continuă de clonazepam, adesea în decurs de 3 luni. În unele cazuri, ajustarea dozei poate restabili
eficacitatea. Incoordonarea musculară și ataxia sunt mai puțin frecvente. Deși de obicei aceste simptome pot fi
menținute la niveluri tolerabile prin reducerea dozei sau a vitezei cu care este crescută, ele forțează uneori
întreruperea medicamentului. Alte reacții adverse includ hipotonie, disartrie și amețeli. Tulburările de
comportament, în special la copii, pot fi supărătoare; acestea includ agresivitatea, hiperactivitatea, iritabilitatea și
dificultățile de concentrare. Atât anorexia, cât și hiperfagia au fost raportate. Creșterea secrețiilor salivare și bronșice
poate cauza dificultăți la copii. Crizele sunt uneori exacerbate, iar starea de epileptic poate fi precipitată dacă
medicamentul este întrerupt brusc. Alte aspecte ale toxicității benzodiazepinelor sunt discutate în capitolul 19.
Depresia cardiovasculară și respiratorie poate apărea după administrarea intravenoasă a diazepamului,
clonazepamului sau a lorazepamului, în special dacă au fost administrate anterior alte ASD sau depresive centrale .

BARBITURICE ANTICONVULSIVANTE

În timp ce majoritatea barbituricelor au proprietăți anticonvulsivante, doar unele barbiturice, cum ar fi

fenobarbitalul, exercită efecte anticonvulsivante maxime la doze sub cele care provoacă hipnoză. Acest indice
terapeutic determină utilitatea clinică a unui barbituric ca medicament anticonvulsivant. Farmacologia barbituricelor
ca clasă este descrisă în capitolul 19; discuțiile din acest capitol sunt limitate la fenobarbital și primidonă.

Fenobarbital
Fenobarbitalul a fost primul agent eficient antiseiziv organic. Are o toxicitate relativ scăzută, este ieftin și este încă
unul dintre medicamentele antiseizante mai eficiente și utilizate pe scară largă.

Mecanism de acțiune FENOBARBITAL

Mecanismul prin care fenobarbitalul inhibă convulsiile implică potențarea inhibării sinaptice printr-o acțiune asupra
receptorului GABA A. Fenobarbitalul îmbunătățește răspunsurile la GABA aplicată ionitoforetic în neuronii corticali și
spinali de șoarece, efecte care sunt observate la concentrații relevante terapeutic ale fenobarbitalului; în studiile
patch-clamp, fenobarbitalul crește curentul mediat al receptorului GABA A prin creșterea duratei de explozie a
curenților mediați de receptorii GABA A, fără a schimba frecvența exploziilor (Twyman și colab., 1989). La niveluri
care depășesc concentrațiile terapeutice, fenobarbitalul limitează, de asemenea, arderea repetitivă susținută; acest
lucru poate sta la baza unora dintre efectele antiseizive ale concentrațiilor mai mari de fenobarbital obținute în
timpul terapiei cu statutul de epileptic.

***Absorbția orală a fenobarbitalului este completă, dar oarecum lentă; concentrațiile maxime în plasmă apar la
câteva ore după o singură doză. Este legat de 40% -60% de proteine plasmatice și legat într-o măsură similară în
țesuturi, inclusiv în creier. Până la 25% din doză este eliminată prin excreția renală dependentă de pH a
medicamentului neschimbat; restul este inactivat de enzime microsomice hepatice, în principal CYP2C9, cu un
metabolism minor de CYP2C19 și CYP2E1. Fenobarbitalul induce enzimele UGT, precum și subfamiliile CYP2C și
CYP3A. Medicamentele metabolizate de aceste enzime pot fi degradate mai rapid atunci când sunt administrate în
comun cu fenobarbital; important este faptul că contraceptivele orale sunt metabolizate prin CYP3A4. T 1/2 terminal
al fenobarbitalului variază mult, 50–140 h la adulți și 40–70 h la copiii mai mici de 5 ani, adesea mai mult timp la nou-
născuți. Durata efectului fenobarbital depășește, de obicei, 6–12 h la pacienții nepoluanți.

Concentrații de medicamente plasmatice FENOBARBITAL

În timpul terapiei de lungă durată la adulți, concentrația plasmatică a fenobarbitalului este medie de 10 μg / ml pe
doză zilnică de 1 mg / kg; la copii, valoarea este de 5-7 μg / ml la 1 mg / kg. Deși nu există o relație precisă între
rezultatele terapeutice și concentrația medicamentului în plasmă, concentrațiile plasmatice de 10–35 μg / ml sunt de
obicei recomandate pentru controlul convulsiilor. Relația dintre concentrația plasmatică de fenobarbital și efectele
adverse variază odată cu dezvoltarea toleranței. Sedarea, nistagmusul și ataxia sunt de obicei absente la concentrații
sub 30 μg / ml în timpul terapiei de lungă durată, dar efectele adverse pot fi evidente timp de câteva zile la
concentrații mai mici la inițierea terapiei sau ori de câte ori doza este crescută. Concentrații mai mari de 60 μg / ml
pot fi asociate cu o intoxicație marcată la individul netolerant. Deoarece poate fi prezentă o toxicitate
comportamentală semnificativă, în ciuda absenței semnelor excesive de toxicitate, trebuie rezistată tendința de a
menține pacienții, în special copiii, în doze excesiv de mari de fenobarbital. Concentrația fenobarbitală plasmatică
trebuie crescută peste 30-40 μg / ml numai dacă creșterea este tolerată în mod adecvat și numai dacă contribuie
semnificativ la controlul convulsiilor.

Utilizări terapeutice FENOBARBITAL

Fenobarbitalul este un agent eficient pentru tonic-clonic generalizat, tonic-clonic, focal-bilateral, tonic-clonic de
debut necunoscut (tonic-clonic generalizat) și convulsii focale. Eficacitatea, toxicitatea scăzută și costul scăzut îl fac
un agent important pentru aceste tipuri de epilepsie. Cu toate acestea, efectele sale sedative și tendința sa de a
perturba comportamentul la copii au redus utilizarea sa ca agent primar. Nu este eficient pentru convulsii de
absență.

Efecte adverse, interacțiuni medicamentoase și toxicitate FENOBARBITAL

Sedarea, cel mai frecvent efect nedorit al fenobarbitalului, este aparentă într-o oarecare măsură la toți pacienții la
inițierea terapiei, dar toleranța se dezvoltă în timpul medicației cronice. Nystagmus și ataxia apar la o doză
excesivă. Fenobarbitalul poate produce iritabilitate și hiperactivitate la Brunton_Ch17_p0303-p0326.indd 312
08/09/17 11:56 NEUROPARARACACIE 313SECȚIA II și agitație și confuzie la vârstnici. Erupție scarlatiniformă sau
morbilliformă, posibil cu alte manifestări de alergie la medicamente, apare la 1% -2% dintre pacienți. Dermatita
exfoliativă este rară. Hipoprotrombinemia cu hemoragie a fost observată la nou-născuții mamelor care au primit
fenobarbital în timpul sarcinii; vitamina K este eficientă pentru tratament sau profilaxie. Ca și în cazul fenitoinei,
anemia megaloblastică care răspunde la folat și osteomalacia care răspunde la doze mari de vitamina D apar în
timpul terapiei cu fenobarbite cronice ale epilepsiei. Alte efecte adverse ale fenobarbitalului sunt discutate în
Capitolul 19. Interacțiunile dintre fenobarbital și alte medicamente implică de obicei inducerea CYP-urilor hepatice
de către fenobarbital. Interacțiunea dintre fenitoină și fenobarbital este variabilă. Concentrațiile de fenobarbital în
plasmă pot fi crescute cu până la 40% în timpul administrării concomitente de valproat.

PRIMIDONĂ
Deși primidona este indicată în SUA pentru pacienții cu epilepsie focală sau generalizată, aceasta a fost în mare parte
înlocuită de carbamazepină și alte ASD mai noi, care au o incidență mai mică de sedare.

Mecanism de acțiune PRIMIDONA

Mecanismul exact al efectelor antiseizive ale primidonei nu este pe deplin înțeles. Este metabolizat la doi metaboliți
activi: fenobarbital și feniletilmalonamidă (PEMA). Primidona și cei doi metaboliți ai săi au fiecare efect antiseizant
asupra convulsiilor tonic-clonice focale și generalizate.

***Primidona este complet absorbită și atinge, în general, concentrația plasmatică maximă în aproximativ 3 h de la
administrarea orală. Primidona este legată cu 30% proteine în plasmă și este metabolizată rapid atât la fenobarbital
cât și la PEMA. Atât primidona cât și fenobarbitalul suferă o conjugare extinsă înainte de excreție. Primidona t 1/2
este de aproximativ 6–8 ore. În schimb, t 1/2 terminal al fenobarbitalului variază cu vârsta, cu valori variind la adulți
între 50 și 140 h și la copii cu vârsta mai mică de 5 ani, între 40 și 70 ore. Din cauza acumulării lente și a clearance-
ului, fenobarbitalul atinge concentrații terapeutice de aproximativ două până la trei ori mai mari decât cele ale
primidonei. De fapt, trebuie avut grijă și plasma monitorizată îndeaproape în timpul titrării dozelor de primidonă,
deoarece primidona poate atinge rapid nivelul de echilibru (1-2 zile), în timp ce metaboliții fenobarbital și PEMA
ating fiecare starea de echilibru mai lent (20 de zile și 3–3. Respectiv 4 zile). 

Utilizări terapeutice PRIMIDONA

Dozele de 10-20 mg / kg / d ating concentrații plasmatice relevante din punct de vedere clinic (8–12 μg / ml) clinic,
deși variația interpatientului este frecventă. În plus față de utilizarea precoce la pacienții cu epilepsie cu debut focal
sau generalizat, primidona este încă considerată a fi o terapie de primă linie pentru tremorul esențial
cu propranololul blocant β . 

Efecte adverse PRIMIDONA

Efectele adverse dependente de doză ale primidonului sunt similare cu cele ale fenobarbitalului, cu excepția faptului
că somnolența pronunțată se observă la începutul administrării primidonei. Reacțiile adverse comune includ ataxia
și vertijul, ambele diminuând și pot dispărea odată cu continuarea terapiei. Primidona este contraindicată la pacienții
cu porfirie sau hipersensibilitate la fenobarbital.

IMINOSTILBENES

CARBAMAZEPINĂ
Carbamazepina este considerată a fi un medicament primar pentru tratamentul tonic-clonului generalizat tonic-
clonic, focal-bilateral, tonic-clonic cu debut necunoscut (tonic-clonic generalizat) și convulsii focale. De asemenea,
este utilizat pentru tratamentul nevralgiei trigeminale. Carbamazepina este legată chimic de antidepresivele
triciclice. Este un derivat al iminostilbenei cu o grupare carbamil la poziția 5; această porțiune este esențială pentru
activitatea antiseizantă puternică .

Mecanism de acțiuneCARBAMAZEPINA
Ca și fenitoina, carbamazepina limitează arderea repetitivă a potențialelor de acțiune evocate de o depolarizare
susținută a măduvei spinării de șoarece sau a neuronilor corticali menținuți in vitro (McLean și Macdonald,
1986a). Acest lucru pare a fi mediat prin încetinirea vitezei de recuperare a canalelor Na + activate de tensiune de la
inactivare. Aceste efecte ale carbamazepinei sunt evidente la concentrații în intervalul de niveluri de medicamente
terapeutice în LCR la om și sunt relativ selective, producând efecte asupra activității spontane sau asupra
răspunsurilor la GABA sau glutamat aplicate ionitoforetic. Metabolitul carbamazepinei 10,11-epoxycarbamazepină
limitează, de asemenea, arderea repetitivă susținută la concentrații relevante terapeutic, ceea ce sugerează că acest
metabolit poate contribui la eficacitatea antiseizantă a carbamazepinei.

***Farmacocinetica carbamazepinei este complexă. Acestea sunt influențate de solubilitatea sa apoasă limitată și de

capacitatea multor ASD, inclusiv a carbamazepinei în sine, de a crește conversia în metaboliți activi de enzimele
hepatice (tabelul 17–3). Carbamazepina este absorbită lent și eratic după administrarea orală. Concentrațiile maxime
în plasmă sunt de obicei observate la 4-8 h după ingestia orală, dar pot fi amânate cu până la 24 de ore, în special
după administrarea unei doze mari. Odată absorbit, medicamentul se distribuie rapid în toate țesuturile. Aproximativ
75% din carbamazepină se leagă de proteinele plasmatice; concentrațiile în LCR par să corespundă concentrației de
medicament liber în plasmă. Calea predominantă a metabolismului la om implică conversia în 10,11-epoxid, un
metabolit la fel de activ ca compusul părinte; concentrațiile sale în plasmă și creier pot ajunge la 50% din
carbamazepină, în special în timpul administrării concomitente de fenitoină sau fenobarbital. Epoxidul 10,11 este
metabolizat în continuare la compuși inactivi care sunt excretați în urină, în principal, sub formă de
glucuronide. Carbamazepina este de asemenea inactivată prin conjugare și hidroxilare. Hepatic CYP3A4 este
responsabil în principal de biotransformarea agentului. Carbamazepina induce CYP2C, CYP3A și UGT, sporind astfel
metabolismul medicamentelor degradate de aceste enzime. O importanță deosebită în această privință sunt
contraceptivele orale, care sunt, de asemenea, metabolizate prin CYP3A4.

Concentrații de medicamente plasmatice CARBAMAZEPINA

Nu există o relație simplă între doza de carbamazepină și concentrațiile medicamentului în plasmă. Concentrațiile
terapeutice sunt raportate la 6–12 μg / ml, deși există o variație considerabilă. Efectele secundare care se referă la
SNC sunt frecvente la concentrații peste 9 μg / ml.

Utilizări terapeutice CARBAMAZEPINA

Carbamazepina este utilă la pacienții cu tonic-clonă generalizată și atât conștientă cât și focală cu crize de
conștientizare afectate (Tabelul 17-1). Când este utilizat, trebuie monitorizate funcția renală și hepatică și parametrii
hematologici. Utilizarea terapeutică a carbamazepinei este discutată în continuare la sfârșitul acestui
capitol. Carbamazepina poate produce răspunsuri terapeutice la pacienții cu tulburări bipolare, inclusiv unii pentru
care carbonatul de litiu nu este eficient. Mai mult, carbamazepina are efecte antidiuretice care sunt uneori asociate
cu concentrații crescute de hormon antidiuretic (ADH) în plasmă prin mecanisme care nu sunt clar
înțelese. Carbamazepina este principalul agent pentru tratamentul nevralgiilor trigeminale și glosofaringiene. De
asemenea, este eficient pentru durerea de tip fulger („tabetic”) asociată cu irosirea corporală. Carbamazepina este,
de asemenea, utilizată în tratamentul afecțiunilor afective bipolare, așa cum este discutat în continuare în capitolul
16.

Efecte adverse, interacțiuni medicamentoase și toxicitate CARBAMAZEPINA

Intoxicația acută cu carbamazepină poate duce la stupoare sau comă, hiperirritabilitate, convulsii și depresie
respiratorie. În timpul terapiei de lungă durată, efectele mai nefaste ale medicamentului includ somnolența, vertijul,
ataxia, diplopia și vederea încețoșată. Frecvența convulsiilor poate crește, în special în caz de supradozaj. Alte efecte
adverse includ greața; vărsături; toxicitate hematologică gravă (anemie aplastică, agranulocitoză); și reacții de
hipersensibilitate (reacții cutanate periculoase, eozinofilie, limfadenopatie, splenomegalie). O complicație tardivă a
terapiei cu carbamazepină este reținerea apei, cu scăderea osmolalității și a concentrației de Na + în plasmă, în
special la pacienții vârstnici cu boală cardiacă. O oarecare toleranță se dezvoltă la efectele neurotoxice ale
carbamazepinei și pot fi reduse la minimum prin creșterea treptată a dozajului sau prin ajustarea dozei de
întreținere. În timpul terapiei cu carbamazepină au fost raportate diverse anomalii hepatice sau pancreatice, cel mai
frecvent o creștere tranzitorie a transaminazelor hepatice în plasmă la 5% -10% dintre pacienți. O leucopenie ușoară
tranzitorie apare la aproximativ 10% dintre pacienți în timpul inițierii terapiei și se rezolvă de obicei în primele 4 luni
de la tratamentul continuat; A fost remarcată și trombocitopenie tranzitorie. La aproximativ 2% dintre pacienți, se
poate dezvolta o leucopenie persistentă care necesită retragerea medicamentului. Preocuparea inițială că anemia
aplastică ar putea fi o complicație frecventă a terapiei pe termen lung cu carbamazepină nu s-a concretizat. În cele
mai multe cazuri, administrarea de medicamente multiple sau prezența unei alte boli de bază a făcut dificilă
stabilirea unei relații de cauzalitate. Prevalența anemiei aplastice pare a fi de aproximativ 1 la 200.000 de
pacienți. Nu este clar dacă monitorizarea funcției hematologice poate ajuta la evitarea dezvoltării anemiei aplastice
ireversibile. Carbamazepina nu este cunoscută ca fiind cancerigenă la om. Posibile efecte teratogene sunt discutate
mai târziu în capitol. Fenobarbitalul, fenitoina și valproatul pot crește metabolismul carbamazepinei prin inducerea
CYP3A4; carbamazepina poate spori biotransformarea fenitoinei. Administrarea concomitentă de carbamazepină
poate scădea concentrațiile de valproat, lamotrigină, tiagabină și topiramat. Carbamazepina reduce atât concentrația
plasmatică, cât și efectul terapeutic al haloperidolului. Metabolizarea carbamazepinei poate fi inhibată de
propoxifen, eritromicină, cimetidină, fluoxetină și izoniazidă.

OXCARBAZEPINĂ
Oxcarbazepina este aprobată de FDA pentru monoterapie sau terapie adjuvantă pentru convulsii focale la adulți, ca
monoterapie pentru convulsii focale la copii cu vârste cuprinse între 4-16 ani și ca terapie adjuvantă la copii cu vârste
cuprinse între 2 și 16 ani. Oxcarbazepina (10,11-dihidro-10-oxocarbamazepina) este un analog ceto al
carbamazepinei și este un prodrog care este transformat rapid în metabolitul său, eslicarbazepina. Eslicarbazepina
este apoi transformată intens în enantiomerul său S (+), metabolitul activ S-licarbazepină. Oxcarbazepina este
inactivată prin conjugarea glucuronidelor, este eliminată prin excreție renală și are o t 1/2 scurtă de aproximativ
aproximativ 1-2 ore. Oxcarbazepina are un mecanism de acțiune similar cu carbamazepina, dar este un inductor al
enzimei mai puțin puternic decât carbamazepina. Înlocuirea oxcarbazepinei cu carbamazepină este asociată cu
niveluri crescute de fenitoină și valproat, probabil din cauza inducerii reduse a enzimelor hepatice. Oxcarbazepina nu
induce enzimele hepatice implicate în propria degradare. Deși oxcarbazepina nu pare să reducă efectul anticoagulant
al warfarinei, ea induce CYP3A și, astfel, reduce nivelul plasmatic al contraceptivelor orale steroizi. Mai puține reacții
de hipersensibilitate au fost asociate cu oxcarbazepina, iar reactivitatea încrucișată cu carbamazepină nu apare
întotdeauna. Deși majoritatea efectelor adverse sunt similare cu cele ale carbamazepinei, hiponatremia poate
apărea mai frecvent cu oxcarbazepina decât cu carbamazepina.

ESLICARBAZEPINA
Acetatul Acetatul de eslicarbazepină este un promedicament aprobat în SUA ca monoterapie și tratament adjuvant
al convulsiilor cu debut focal. Eslicarbazepina este transformată în metabolitul său activ S-licarbazepină mai repede
decât oxcarbazepina prodrogă, deoarece ambele sunt prodroguri care produc același metabolit activ, S-
licarbazepina. Eslicarbazepina inhibă competitiv canalele de sodiu cu tensiune rapidă, stabilizând starea inactivată și
eliberarea de neurotransmițători dependentă de sodiu. Eslicarbazepina are 1/2 similară cu carbamazepina,
aproximativ 8-12 ore, după care este excretată sub formă de glucuronid. Acetatul de eslicarbazepină la adulți poate
fi inițiat la 400–1200 mg / zi. Dozele mai mari necesită titrare atentă pe baza răspunsului pacientului. Reducerea
dozei este necesară la pacienții cu insuficiență renală .

SUCCINIMIDE

Etosuximida
Etosuximida este un agent primar pentru tratamentul convulsiilor de absență generalizată.

Mecanism de acțiune
Etosuximida reduce curenții mici de tip T de tip Ca2 + în neuronii talamici (Coulter și colab., 1989), iar inhibarea
curenților de tip T este probabil mecanismul prin care etosuximida inhibă crizele de absență. Talamul joacă un rol
important în generarea ritmurilor de vârf și undă de 3 Hz tipice convulsiilor de absență (Huguenard și McCormick,
2007). Neuronii din talamul prezintă curenți de tip T de mare amplitudine, care stau la baza unor explozii de
potențial de acțiune și au un rol important în activitatea oscilatorie talamică, cum ar fi activitatea undelor spike-3-
Hz. Etosuximida reduce acest curent fără a modifica dependența de tensiune a inactivării în stare constantă sau
cursul de recuperare de la inactivare. Etosuximida nu inhibă arderea repetată susținută sau îmbunătățește
răspunsurile GABA la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

***Absorbția de etosuximidă pare a fi completă, cu maximul Cp apărând în aproximativ 3 ore după o singură doză
orală. Etosuximida nu este legată în mod semnificativ de proteinele plasmatice; în timpul terapiei de lungă durată,
concentrația sa în LCR este similară cu cea din plasmă. Volumul aparent de distribuție este de 0,7 L / kg. Aproximativ
25% din medicament este excretat neschimbat în urină. Restul este metabolizat de enzime microsomice hepatice,
dar nu se cunoaște dacă CYP-urile sunt responsabile. Principalul metabolit, derivatul hidroxietil, reprezintă
aproximativ 40% din metabolismul etosuximidelor, este inactiv și este excretat ca atare și sub formă de glucuronid în
urină. Plasma t 1/2 de etosuximidă este medie între 40 și 50 h la adulți și aproximativ 30 h la copii.

Concentrații de medicamente plasmatice

În timpul terapiei de lungă durată, concentrația plasmatică a etosuximidei este de aproximativ 2 μg / ml pe doză
zilnică de 1 mg / kg. De obicei, o concentrație plasmatică de 40–100 μg / ml este necesară pentru controlul
satisfăcător al crizelor de absență.

Utilizări terapeutice
Etosuximida este eficientă împotriva crizelor de absență, dar nu a convulsiilor tonico-clonice. O doză zilnică inițială
de 250 mg la copii (3–6 ani) și 500 mg la copii mai mari, iar doza la adulți este crescută cu 250 mg, la intervale
săptămânale, până când convulsiile sunt controlate corespunzător sau intervine toxicitatea. Doza divizată este
necesară ocazional pentru a preveni greața sau somnolența asociate cu administrarea o dată pe zi. Doza uzuală de
întreținere este de 20 mg / kg / zi. Este necesară prudență crescută dacă doza zilnică depășește 1500 mg la adulți sau
750-1000 mg la copii. Utilizarea terapeutică a etosuximidei este discutată în continuare la sfârșitul capitolului.

Efecte adverse și toxicitate

Cele mai frecvente reacții adverse legate de doză sunt plângerile GI (greață, vărsături și anorexie) și efectele SNC
(somnolență, letargie, euforie, amețeli, dureri de cap și sughiță). Se dezvoltă o anumită toleranță la aceste efecte. Au
fost raportate simptome asemănătoare Parkinson și fotofobie. Brunton_Ch17_p0303-p0326.indd 314 08/09/17
11:56 AM NEUROFARMACOLOGIE 315SECȚIA II Neliniște, agitație, anxietate, agresivitate, incapacitate de
concentrare și alte efecte comportamentale au apărut în principal la pacienții cu antecedente de tulburări
psihice. Urticaria și alte reacții cutanate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson, lupus eritematos sistemic, eozinofilie,
leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie și anemie aplastică, de asemenea, au fost atribuite
medicamentului. Leucopenia poate fi tranzitorie în ciuda continuării medicamentului, dar mai multe decese au
rezultat din depresia măduvei osoase. Toxicitatea renală și hepatică nu au fost raportate.

PRINCIPII GENERALE ȘI ALEGEREA MEDICAMENTELOR PENTRU TERAPIA EPILEPSIILOR

Diagnosticul precoce și tratamentul afecțiunilor convulsive cu un singur agent adecvat oferă cea mai bună
perspectivă de a realiza perioade prelungite fără crize de criză cu cel mai mic risc de toxicitate. Ar trebui să se facă o
încercare de a determina cauza epilepsiei cu speranța de a descoperi o leziune corectabilă, structurală sau
metabolică. Medicamentele utilizate în mod obișnuit pentru tipuri de crize distincte sunt enumerate în tabelul 17–
1. Raportul cost / beneficiu al eficacității și efectelor adverse ale unui anumit medicament trebuie luat în considerare
pentru a determina care medicament este optim pentru un anumit pacient. Prima decizie de luat este dacă și când să
inițiezi tratamentul (French și Pedley, 2008). De exemplu, este posibil să nu fie necesară inițierea terapiei după o
convulsie izolată tonico-clonică la un adult tânăr sănătos, care nu are un istoric familial de epilepsie și care are un
examen neurologic normal, un EEG normal și o scanare RMN normală a creierului. Șansele de reapariție a
convulsiilor în anul următor (15%) sunt similare cu riscul unei reacții la medicamente suficient de severe pentru a
justifica întreruperea medicamentului Brunton_Ch17_p0303-p0326.indd 320 08/09/17 11:56
NEUROPARMACOLOGIE medicamente 321SECȚIE II (Bazil și Pedley, 1998). Pe de altă parte, o criză similară care
apare la un individ cu antecedente familiale pozitive de epilepsie, un examen neurologic anormal, un EEG anormal și
un RMN anormal prezintă un risc de recurență de aproximativ 60%, șanse care favorizează inițierea terapiei. Dacă nu
există circumstanțe atenuante, cum ar fi starea de epileptic, trebuie inițiată doar monoterapia. Dozarea inițială ar
trebui să vizeze un Cps în partea inferioară a intervalului asociat cu eficacitatea clinică pentru a minimiza efectele
adverse legate de doză. Dozarea este crescută la intervale adecvate, după cum este necesar pentru controlul
convulsiilor sau limitată de toxicitate, cu monitorizarea concentrațiilor de medicamente plasmatice. Conformitatea
cu un singur medicament selectat corespunzător în doza maximă tolerată determină un control complet al
convulsiilor la aproximativ 50% dintre pacienți. Dacă o criză are loc în ciuda nivelurilor optime de medicament,
medicul ar trebui să evalueze prezența unor factori potențiali de precipitare, cum ar fi privarea de somn, o boală
febrilă concurentă sau medicamente (de exemplu, cantități mari de cafeină sau medicamente care nu pot fi
contracomandate care pot reduce criza prag). Dacă a fost confirmată conformitatea, însă convulsiile persistă,
înlocuiți un alt medicament. Cu excepția cazului în care efectele adverse grave ale medicamentului nu dictează altfel,
reduceți întotdeauna doza treptat pentru a reduce riscul reapariției crizei. În cazul convulsiilor focale la adulți,
diversitatea medicamentelor disponibile permite selectarea unui al doilea medicament care acționează printr-un
mecanism diferit (vezi Tabelul 17–2). Dintre pacienții netratați anterior, 47% au devenit convulsii cu primul
medicament și un 14% suplimentar au devenit convulsii cu un al doilea sau un al treilea medicament (Kwan și Brodie,
2000). Dacă terapia cu un al doilea medicament este inadecvată, terapia combinată este justificată. Această decizie
nu trebuie luată ușor, deoarece majoritatea pacienților obțin un control optim al convulsiilor, cu cele mai puține
efecte adverse atunci când iau un singur medicament. Cu toate acestea, unii pacienți nu vor fi controlați în mod
adecvat fără utilizarea simultană a două sau mai multor ASD. Șansele de control complet cu această abordare nu
sunt mari; conform Kwan și Brodie (2000), epilepsia este controlată prin tratamentul cu două medicamente la doar
3% dintre pacienți. Pare înțelept să selectați două medicamente care acționează prin mecanisme distincte (de
exemplu, unul care promovează inactivarea canalului Na + și altul care îmbunătățește inhibarea sinaptică mediată de
GABA). Efectele secundare ale fiecărui medicament și interacțiunile medicamentoase potențiale ar trebui, de
asemenea, să fie luate în considerare. După cum este specificat în tabelul 17–3, multe dintre aceste medicamente
induc expresia CYP-urilor și, prin urmare, afectează metabolismul lor sau al altor medicamente. Esențial pentru
gestionarea optimă a epilepsiei este completarea unui tabel de criză de către pacient sau de o rudă. Vizitele
frecvente la medic pot fi necesare devreme în perioada de tratament, deoarece hematologice și alte efecte
secundare posibile pot necesita o modificare a medicației. Urmărirea pe termen lung cu examinări neurologice și,
eventual, studii EEG și neuroimagistică este adecvată. Cel mai crucial pentru gestionarea cu succes este respectarea
pacientului la regimul medicamentos; neconformitatea este cauza cea mai frecventă pentru eșecul terapiei cu
TSA. Măsurarea concentrației plasmatice a medicamentului la intervale adecvate facilitează ajustarea inițială a dozei
pentru a minimiza efectele adverse legate de doză, fără a sacrifica controlul convulsiei. Monitorizarea periodică în
timpul terapiei de întreținere poate, de asemenea, detecta neconformitatea. Cunoașterea concentrațiilor
medicamentoase în plasmă poate fi utilă în special în timpul terapiei multidrog. Dacă apare toxicitate, monitorizarea
ajută la identificarea anumitor medicamente responsabile și poate ghida ajustarea dozelor.

Durata terapiei
Odată inițiate, ASD sunt de obicei continuate timp de cel puțin 2 ani. Terapia conică și întreruperea trebuie luată în
considerare dacă pacientul nu este convulsiv după 2 ani; conicierile trebuie făcute lent peste câteva luni. Factorii
asociați cu risc ridicat pentru convulsii recurente după întreruperea terapiei includ anomalii ale EEG, leziuni
structurale cunoscute, anomalii la examenul neurologic și istoric de convulsii frecvente sau convulsii refractare
medical înainte de control. În schimb, factorii asociați cu risc scăzut pentru convulsii recurente includ epilepsia
idiopatică, EEG normal, debutul în copilărie și convulsiile ușor de controlat cu un singur medicament. Riscul
convulsiilor recurente variază de la 12% la 66% (French și Pedley, 2008). De obicei, 80% din recurențe vor apărea în
termen de 4 luni de la întreruperea terapiei. Clinicianul și pacientul trebuie să cântărească riscul convulsiei recurente
și consecințele potențiale periculoase asociate (de exemplu, pierderea privilegiilor de conducere) împotriva
implicațiilor medicamentului continuu, inclusiv costuri, efecte nedorite, implicații ale diagnosticării epilepsiei ș.a.

Crize tonice-clonice focale și focale-bilaterale

Au fost examinate eficacitatea și toxicitatea carbamazepinei, fenobarbitalului și fenitoinei pentru tratamentul
convulsiilor tonico-clonice generalizate la adulți (Mattson și colab., 1985). Carbamazepina și fenitoina au fost cei mai
eficienți agenți. Alegerea dintre carbamazepină și fenitoină a necesitat evaluarea efectelor toxice ale fiecărui
medicament. Scăderea libidoului și impotența au fost asociate cu toate cele trei medicamente (carbamazepină 13%,
fenobarbital 16% și fenitoină 11%). În comparație directă cu valproatul, carbamazepina a asigurat un control superior
asupra convulsiilor focale complexe (Mattson și colab., 1992). În ceea ce privește efectele adverse, carbamazepina a
fost mai frecvent asociată cu erupții cutanate, dar valproatul a fost mai frecvent asociat cu tremor și creșterea în
greutate. În general, carbamazepina și fenitoina sunt preferabile pentru tratamentul convulsiilor focale, dar
fenobarbitalul și valproatul sunt de asemenea eficiente. Controlul convulsiilor tonico-clonice generalizate în mod
secundar nu diferă semnificativ de carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină (Mattson și colab., 1985). Valproatul a
fost la fel de eficient ca carbamazepina pentru controlul convulsiilor tonic-clonice generalizate secundar (Mattson și
colab., 1992). Deoarece convulsiile tonic-clonice generalizate secundar coexistă de obicei cu convulsii focale, aceste
date indică faptul că printre medicamentele introduse înainte de 1990, carbamazepina și fenitoina sunt
medicamentele de primă linie pentru aceste afecțiuni. O problemă cheie cu care se confruntă medicul curant este
alegerea medicamentului optim pentru inițierea tratamentului în epilepsia cu debut nou. La prima vedere, această
problemă poate părea lipsită de importanță, deoarece aproximativ 50% dintre pacienții nou diagnosticați nu se
confruntă cu primul medicament, indiferent dacă sunt utilizate medicamente vechi sau noi (Kwan și Brodie,
2000). Cu toate acestea, pacienții sensibili primesc de obicei medicamentul inițial timp de câțiva ani, subliniind
importanța selectării adecvate a medicamentului. Fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul induc CYP-uri hepatice,
ceea ce complică utilizarea mai multor ASD-uri, precum și afectează metabolismul contraceptivelor orale, warfarinei
și multor altor medicamente. Fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul îmbunătățesc, de asemenea, metabolismul
compușilor endogeni, incluzând steroizii gonadali și vitamina D, care pot afecta funcția reproductivă și densitatea
osoasă. În schimb, majoritatea medicamentelor mai noi au un efect mic asupra CIP. Factorii care argumentează
împotriva utilizării medicamentelor introduse recent includ costuri mai mari și mai puțină experiență clinică cu
compușii. În mod ideal, un studiu prospectiv ar compara sistematic ASD-urile recent introduse cu medicamentele
disponibile înainte de 1990 într-un proiect de studiu care ajustează doza după cum este necesar și observă
răspunsurile pe perioade de timp prelungite (de exemplu, 2 ani sau mai mult), în aceeași manieră ca cea folosită
atunci când comparand ASD-urile mai vechi între ele, așa cum s-a descris anterior (Mattson și colab., 1985). Din
păcate, un astfel de studiu nu a fost efectuat. Multe studii au comparat o ASD nouă cu o ASD mai veche, dar
proiectarea studiului nu a permis declararea unui medicament clar superior; în plus, diferențele de proiectare a
studiului și populațiile de pacienți împiedică compararea unui medicament nou cu mai multe medicamente mai vechi
sau cu alte medicamente noi. Utilizarea ASD-urilor recent introduse pentru epilepsia recent diagnosticată a fost
analizată de subcomitetele Academiei Americane de Neurologie și ale Societății Americane de Epilepsie (French et
al., 2004a, 2004b); autorii au ajuns la concluzia că dovezile disponibile au susținut utilizarea gabapentinei,
lamotriginei și topiramatului pentru tulburări de criză focală sau mixte recent diagnosticate. Niciunul dintre aceste
medicamente nu a fost aprobat de FDA pentru niciuna dintre aceste indicații. Există dovezi insuficiente privind restul
medicamentelor nou introduse pentru a permite evaluarea semnificativă a eficacității acestora pentru această
indicație.