1

Ghidul EFNS de tratament farmacologic in durerea neuropatica

N. Attala,b, G. Cruccua,c, M. Haanpaa a,d, P. Hanssona,e, T. S. Jensena,f, T. Nurmikko , C. Sampaio!, S. Sindrupi and P. "iffen#
aEFNS

Panel Neuropathic Pain; bINSERM U-792, Centre dEvaluation et de raite!ent de la "ouleur, #o$pital %!&roi'e Pare(, %P-#P and Univer'ite( )er'aille'-Saint-*uentin, +oulo,ne-+illancourt, France- c"epart!ent o. Neurolo,ical Science', /a Sapien0a Univer'it1, Ro!e, Ital1- d"epart!ent' o. %nae'the'iolo,1 and Neuro'ur,er1, Pain Clinic, #el'in2i Univer'it1 #o'pital, #el'in2i, Finland- e"epart!ent o. Molecular Medicine and Sur,er1, Section o. Clinical Pain Re'earch and Pain Center, "epart!ent o. Neuro'ur,er1, 3arolin'2a In'titute, Univer'it1 #o'pital, Stoc2hol!, S4eden- f"epart!ent o. Neurolo,1 and "ani'h Pain Re'earch Center, %arhu' Univer'it1 #o'pital, %arhu', "en!ar2- gPain Re'earch In'titute, "ivi'ion o. Neurolo,ical Science, School o. Clinical Science', Univer'it1 o. /iverpool, /iverpool, U3hIn'tituto de Far!acolo,ia e erapeutica 5eral, /i'&on School o. Medicine, Univer'it1 o. /i'&on, /i'&on, Portu,al- i"epart!ent o. Neurolo,1, 6den'e Univer'it1 #o'pital, 6den'e, "en!ar2- and jCochrane Pain 7 Palliative Care Revie4 5roup, 68.ord, U3

Cuvinte cheie: durere centrala, durere neuropata, simptome de durere, neuropatie dureroasa, tratament farmacologic, nevralgie postherpetica, calitatea vietii, nevralgie trigeminala. Tratamentul durerii neuropatice ramane nesatisfacator desi a crescut mult numarul studiilor in acest domeniu. Comitetul de Redactionare EFNS a urmarit sa evalueze dovezile deja e istente despre tratamentul farmacologic al durerii neuropatice. Studiile au fost clasificate dupa etiologia afectiunilor. S!a apelat la studii de clasa " si "", dar s!au luat in considerare si studii de clasa mai mica in conditiile in care nu e istau alte dovezi. #u fost evaluate doar terapiile realiza$ile pentru un pacient am$ulator. #u fost cautate efectele asupra semnelor si simptomelor durerii, calitatii vietii si comor$iditatilor. %ajoritatea studiilor randomizate controlate au inclus pacienti cu nevralgie postherpetica si polineuropatie dureroasa in special de cauza dia$etica. #ceste studii au oferit dovezi de nivel # pentru eficacitatea antidepresivelor triciclice, ga$apentinei, prega$alinei si opioidelor, cu un numar mare de studii de clasa ", urmate de &idocaina topica si antidepresivele mai noi, 'enlafa ina si (ulo etina. )n numar mic de studii controlate s!au concentrat asupra durerii centrale, nevralgiei trigeminale, altor cauze periferice de durere neuropata si durerii neuropate de etiologie multipla. *rincipalele cauze periferice de durere neuropata raspund similar la antidepresive triciclice, ga$apentina si prega$alina, dar unele afectiuni, cum ar fi neuropatia +"' sunt mai refractare. Sunt prea putine studii despre durerea centrala, terapia de com$inare si comparatii directe. *entru studiile viitoare, noi recomandam urmarirea calitatii vietii si a semnelor si simptomelor durerii cu metode standardizate.

Generalitati si obiective

"n ciuda numarului in crestere de studii randomizate place$o!controlate despre durerea neuropata in ultimii ani, tratamentul medical al acesteia este departe de a fi satisfacator, mai putin de jumatate din pacienti atingand un $eneficiu semnificativ su$ terapie farmacologica -1,,.. Studiile controlate randomizate /RC0 in general au inclus pacienti clasificati in functie de etiologie. %ajoritatea studiilor s!au concentrat pe nevralgia postherpetica si polineuropatia dureroasa, in timp ce foarte putine s!au ocupat de alte dureri neuropate, cum ar fi1 nevralgia trigeminala, durerea centrala, radiculopatii dureroase /despre aceasta ultima patologie nu e ista nici un studiu randomizat controlat0. Recent au fost propuse terapii care vizeaza mecanismele durerii -2,3., dar raman in continuare destul de dificil de aplicat in practica clinica -4!5.. (esi metaanalizele sau $ilanturile sistematice despre tratamentul in durerea neuropata au fost recent pu$licate -1,,,6!11., e ista inca o lipsa a consensurilor privind ghidurile de terapie in durerea neuropata. #cest lucru se poate datora heterogenitatii acestui tip de durere datorita etiologiei, simptomelor, semnelor si mecansimelor de producere. 7$iectivele Comitetului de Redactionare au fost1 /10 sa e amineze toate studiile randomizat controlate efectuate in diferite conditii privind durerea neuropata8 /,0 sa evalueze efectele drogurilor asupra simptomelor, calitatii vietii si somnului determinate de durere, precum si reactiile adverse8 /20 sa propuna recomandari $azate pe rezultatele acestor studii cu scopul de a ajuta clinicienii in alegerea lor terapeutica pentru diferite tipuri de durere neuropata8 /30 sa propuna noi studii care ar putea clarifica aspectele nerezolvate. Metode #m consultat $i$lioteca Cochrane, iar atunci cand aceasta nu ne!a putut furniza informatiile necesare legate de o anumita conditie a durerii neuropate sau un drog presupus a fi activ in durerea neuropata, am e tins cautarile cu %E(&"NE verificand meta!analize, articole si raportari clinice. *entru a ne folosi de cele mai noi informatii, am cerut companiilor farmaceutice producatoare de medicamente cu importanta in aceasta patologie sa ne furnizeze studii inca nepu$licate /#ne a #0. *entru a putea furniza neurologilor indicatii clare privind tratamentul pentru cele mai studiate tipuri de durere neuropata, Comitetul de

Redactionare a decis sa redacteze capitole separate pentru polineuropatiile dureroase, nevralgia postherpetica, nevralgia trigeminala, durerea de tip central, injuriile maduvei spinarii, durerea post!stro9e si scleroza multipla, dar sa furnizeze informatii si despre celelalte tipuri de durere neuropata mai putin studiate /posttraumatica, postchirurgicala, durerea mem$rului fantoma, sindromul :uillan!;arre0. Fiecare capitol a fost atri$uit pentru doi autori ai Comitetului de Redactionare. Clasificarea dovezilor Clasificarea dovezilor si recomandarilor au fost in acord cu standardele EFNS -1,.. "n particular, clasa " se refera nu doar la studii adecvate prospective randomizate controlate, ci si la $ilanturi sistematice. Criterii de includere si excludere Studiile incluse au indeplinit urmatoarele criterii1 /10studii randomizate sau non!randomizate controlate de clasa " sau ""8 /,0 diminuarea durerii a fost considerata scopul primar si a fost evaluata cu scale de validitate8 /20 minim 1< pacienti inclusi8 /30 durata tratamentul si urmarirea pacientilor clar specificate8 /40 evaluarea tratamentului pentru cel putin 1 saptamana8 /=0 tratament feza$il pentru un pacient am$ulator /administrarea intravenoasa, su$cutanata sau intratecala sau $locurile nervoase nu au fost luate in considerare08 /50 evaluarea medicamentelor utilizate curent sau a celor aflate in faza clinica """ de dezvoltare8 /60 includerea pacientilor cu durere secundara unei leziuni>$oli definite a sistemului nervos -12. sau nevralgie trigeminala idiopatica8 /?0 traducerea completa a lucrarii in engleza, franceza, daneza, finlandeza, germana, italiana, portugheza, spaniola. Criteriile de e cludere au fost1 serii duplicate de pacienti, studii necontrolate, durere fara evidentierea unei leziuni nervoase /cum ar fi durerea faciala atipica, CR*S tip " sau lom$algia0, rezultate nevalidate sau neconventionale, interventii non!farmacologice, terapii care actioneaza direct asupra $olii.

Informatii selectate din studii

#m e tras din articolele care au indeplinit criteriile noastre de cautare, informatii depre eficacitatea terapiilor si reactiile adverse, dar si efectele lor asupra simptomelor si semnelor durerii, calitatii vietii, starii afective. #m facut referinta la metaanalizele recente atunci cand aceste studii nu au furnizat informatii legate de aceste aspecte. #m folosit numarul necesar de pacienti ce tre$uie tratati /NNT0 pentru a o$tine raspunsul la un drog, cu un interval de confidenta de ?4@ pentru studiile de clasa " sau "" pentru a castiga informatii privind eficacitatea unui drog. #ceste valori au fost calculate pentru noile studii sau e trase din metaanalizele recente realizate de mem$rii Comitetului de Redactionare -,,?,13. sau din $aza de date Cochrane -11,14!15.. Nu am utilizat si numarul de pacienti ce tre$uie vatamati datorita lipsei de criterii uniforme pentru sta$ilirea evenimentelor de lezare -,.. Rezultate Polineuropatia dureroasa *olineuropatia dureroasa este o cauza comuna de durere neuropata. *olineuropatia dia$etica este e emplul clasic. *acientii se prezinta in general cu dureri spontane sau provocate de diversi stimuli cu o distri$utie simetrica si distala -16.. (esi unul sau mai multe simptome dureroase caracteristice neuropatiei apar la majoritatea pacientilor, cel mai frecvent simptom a fost durerea profunda -16.. *olineuropatia dureroasa dia$etica si non!dia$etica au simptomatologie si raspuns terapeutic asemanatoare /clasa "0 -1?.. Singurele e ceptii sunt neuropatia +"' si neuropatia indusa de chimioterapie, care sunt descrise separat. Antidepresivele #ntidepresivele au fost recent revizuite in doua metaanalize de clasa " pentru durerea neuropata, incluzand polineuropatia dureroasa. 7vei legate de eficacitatea antidepresivelor triciclice /#mitriptilina, Clomipramina, (esipramina, "mipramina, Ta$elul 10 e ista inca de acum 2< de ani cand au fost introduse pentru prima data in terapia plineuropatiei dureroase. %ajoritatea datelor survin din studii mici incrucisate de clasa " sau "", care pot supraestima eficacitatea lor. NNT pentru antidepresivele triciclice in polineuropatia dureroasa este ,.1 /C" 1.6!,.=0 pentru droguri care inhi$a recaptarea de serotonina si

noradrenalina si ,.4 /C" 1.?!2.=0 pentru droguri care inhi$a recaptarea de noradrenalina -13.. "ntr!un studiu, #mitriptilina a fost usor dar semnificativ mai eficienta decat %aprotilina /clasa "0 -,<., in timp ce un alt studiu a esuat sa arate diferente intre Clomipramina si (esipramina /clasa "0 -,1.. "nhi$itorii selectivi de recaptare a serotoninei /SSR"0 sau %ianserina determina efect clinic minor sau insuficient de diminuare a durerii in 3 studii de clasa " -11,13., in timp de inhi$itorii de recaptare de serotonina! noradrenalina /SNR"0, cum ar fi 'enlafa ina /14<!,,4mg>zi0/clasa "1,,,,20 sau (ulo etina /=<!1,<mg>zi0/clasa "1,3,,40, sunt eficienti, desi efectele lor sunt moderate. "ntr!un studiu comparativ de 22 de pacienti, 'enlafa ina a fost mai putin eficienta decat "mipramina in ceea ce priveste proportia de pacienti ce au raspuns /clasa "1 ,20. Cu doze adecvate, NNT a fost 3.= /C" ,.?!1<.=0 pentru 'enlafa ina /14<! ,,4mg>zi0 si 4., /C" 2.5!6.40 pentru (ulo etina /=<!1,<mg>zi0. Antiepilepticele (oua studii mici du$lu!or$ incrucisate, pu$licate acum 2< de ani, au raportat un important efect al Car$amazepinei in polienuropatia dureroasa dia$etica, dar metodele nu se ridica la standardele de astazi /clasa """1 ,=,,50. )n studiu mic du$lu!or$ cu 1= pacienti raporteaza eficacitate similara intre Car$amazepina si Nortriptilin!Flufenazina, dar numarul de pacienti este prea mic pentru a arata o diferenta /clasa ""1 ,60. (atele despre 7 car$azepina au fost evazive in polineuropatia dureroasa judecand dupa a$stractele congresului EFNS din ,<<3, cu cateva studii negative nepu$licate. Cu toate acestea, un studiu recent du$lu!or$ controlat place$o cu durata de 1= saptamani, arata ca 7 car$azepina /2<<!16<<mg>zi0 a avut un efect $enefic modest dar semnificativ pentru pacientii cu polineuropatie dureroasa dia$etica cu NNTA4.? /C" 2.,!3,.,0 /clasa ""1,?0. &amotrigina are eficienta semnificativa cu NNTA3.< /C" ,.1!3,0 la pacientii cu polineuropatie dureroasa dia$etica /clasa "1 2<0. Topiramatul a esuat in a ameliora durerea din polineuropatia dia$etica in 2 studii controlate mari /clasa "1 210, iar un altul a aratat un efect modest cu NNTA5.3 /3.,!,6.40 /clasa "1 2,0.

*entru ca datele depre 'alproat sunt controversate cu , studii pozitive /NNTA1.48 C" 1.,!,.,0 /clasa ""1 22,230 si unul negativ /clasa "1 240, potentialul lui in polineuropatia dureroasa tre$uie clarificat. #ntiepilepticele cu cele mai $une ovei pentru eficacitatea in polineuropatia dureroasa sunt :a$apentinul /1,<<!2=<<mg>zi0 si *rega$alinul /14<!=<<mg>zi0 /clasa "12=!2?.. #ceste droguri amelioreaza durerea din polineuropatia dia$etica consistent de!a lungul mai multor studii /NNTA2.?, C" 2.,!4.10. %ajoritatea studiilor initiale despre *rega$alin au fost negative pentru ca ele au inclus pacienti neresponsivi la :a$apentin, dar alte , studii recente de clasa " randomizate controlate, fara acest criteriu, au raportat eficacitate similara -3<,31.. )n singur studiu a comparat :a$apentinul /16<<mg>zi0 cu #mitriptilina /54mg>zi0. (atorita numarului prea mic de pacienti, diferenta de eficacitate si tolera$ilitate intre aceste doua droguri nu a putut fi sta$ilita /clasa ""1 3,0. "ntr!un studiu nepu$licat care a comparat *rega$alinul si #mitriptilina cu place$o, #mitriptilina, si nu *rega$alinul, a fost semnificativ mai eficienta decat place$o /clasa ""0. Opioidele 7 icodona /doza medie 25!=<mg>zi cu limte 1<!??mg>zi0, singurul opioid folosit in polineuropatia dureroasa, este eficeint cu NNTA,.= /C" 1.?!3.10 /clasa "1 32,330. *acientii care au mai primit opioide in antecedente au putut participa la aceste studii, ceea ce e posi$il sa fi crescut proportia de raspunsuri pozitive si sa fi redus rata efectelor adverse. Tramadolul ,<<!3<<mg>zi , cu efecte opioide si monoaminergice, are eficacitate in polineuropatia dureroasa cu NNTA2.3 /C" ,.2!=.30 /clasa "1 34,3=0. Altele %e iletina /antiaritmic0 nu a aratat un efect semnificativ in 3 studii de clasa "!"" in polineuropatia dureroasa. Capsaicina aplicata local a furnizat rezultate discrepante de!a lungul a 4 studii de clasa "!"" care nu au evidentiat ameliorarea durerii semnificativ -,.. Senzatia intensa de arsura la locul aplicarii scade destul de mult complianta. %emantina /anatagonist N%(#0 nu a aratat eficacitate convingatoare in polineuropatia dureroasa /clasa "1 350, in timp ce amelioare in durere a aratat (e trometorfanul in , studii mici /clasa ""1 35,360. Eficacitatea &evodopei a fost raportata intr!un studiu mic randomizat controlat /clasa

""1 3?0. #lte droguri incercate in polineuropatia dureroasa /#spirina, #"NS, Clonidina aplicata local0 au eficacitate limitata sau a$senta pe $aza studiilor e clasa "!"". Neuropatia asociata chimioterapie cu infectia HIV si neuropatia indusa de

(oua studii randomizate controlate, nu au aratat $eneficiu terapeutic din parte &amotriginei /2<<!=<<mg>zi0 la pacientii cu neuropatie +"'! asociata, e ceptand su$grupurile de pacienti care primeau concomitent agent antiretroviral /clasa ">""1 4<,4101 studiul cu cel mai mare numar de pacienti /,,50 care a folosit randomizare stratificata, a aratat eficacitate pentru grupul care primea agent antiretroviral si a aratat efect place$o inalt in grupul care nu primea agent antiretroviral -41., in timp ce studiul mai mic a demonstrat efecte $enefice in grupul care nu primea agent antiretroviral -4<.. "ntr!un studiu incrucisat randomizat controlat, :a$apentinul /pana la ,3<<mg>zi0 a ameliorat durerea si somnul in aceeasi masura ca si place$o /clasa ""1 4,0. E ista ovei, din studii de clasa ">"", ca #mitriptilina -42,43., &idocaina locala -44., %e iletina -43,4=. si Capsaicina nu au eficacitate. )n studiu de clasa "" randomizat controlat, efectuat pentru pacientii cu neuropatie indusa de Cisplatin, a raportat un mic $eneficiu din partea Notriptilinei /1<<mg>zi0 asupra durerii si paresteziilor, dar marea limitare a acestui studiu este distinctia dificila intre durere si parestezii -46.. Terapii combinate (oua studii randomizat controate au studiat terapia com$inata. Cel mai mare, care a inclus si pacienti cu nevralgie postherpetica, a demonstrat efectele sinergice ale :a$apentinului si %orfinei, cu instalarea analgeziei la doze mai mici din fiecare medicament, dar efectul aditional al com$inatiei a fost scazut /clasa "1 4?0. )n alt studiu a aratat superioritatea com$inatiei :a$apentin!'enlafa ina asupra durerii, starii afective si calitatii vietii in comparatie cu :a$apentin plus place$o, dar studiul a avut un numar prea mic de pacienti/110 /clasa ""1 2?0. Recomandari

Terapiile cu eficacitate sta$ilita pe $aza studiilor de clasa " in polineuropatia dureroasa /e ceptand neuropatia +"'!asociata0 sunt antidepresivele triciclice, (ulo etina, 'enlafa ina, :a$apentinul, *rega$alinul, opioidele si Tramadolul /nivel # de recomandare0. #ntidepresivele triciclice /#mitriptilina si "mipramina0 in doze adecvate par sa ai$a cea mai mare eficacitate pe $aza NNT, dar multe din studiile mici pot supraaprecia eficacitatea. Noi recomandam antidepresivele triciclice sau :a$apentinul ca prima alegere. SNR" /(ulo etina si 'enlafa ina0 sunt considerate terapii de linia a doua pentru ca au eficacitate moderata, dar sunt mai sigure si au mai putine contraindicatii decat antidepresivele triciclice si ar tre$ui preferate acestora la pacientii cu factori de risc cardiovascular. 7pioidele si &amotrigina sunt terapii de linia a doua sau a treia. Terapiile cu eficacitate minima sunt1 Capsaicina, %e iletina, 7 car$azepina, SSR", Topiramatul /nivelul #0, %emantina, %ianserina si Clonidina locala /nivelul ;0. "n ceea ce priveste Car$amazepina, oveile sunt limitate /nivelul C0, la fel si pentru (e trometorfan si &evodopa. *entru 'alproat pana acum s!au o$tinut rezulate discrepante. *olineuropatia +"'!asociata a fost refractara la majoritatea acestor droguri. #cest aspect pro$a$il ca se datoreaza unui mecanism aparte de producere a durerii sau unui raspuns place$o inalt, o$servat in majoritatea studiilor. (oar &amotrigina a fost raportata ca fiind eficienta la pacientii care primesc agent antiretroviral intr!un studiu de clasa ", dar un alt studiu mai mic de clasa "" a raportat rezultate total opuse /nivel ;0. Nevralgia postherpetica Nevralgia postherpetica este o consecinta dureroasa a herpesului zoster. Cei mai importanti factori de risc pentru nevralgia postherpetica sunt varsta inaintata si durerea acuta severa. *acientii cu nevralgie postherpetica descriu durere cu caracter de arsura, constanta, durere intermitenta cu caracter lancinant si alodinie /in peste ?<@ din cazuri0. *entru fiecare individ, oricare din componente poate fi mai evidenta -=<.. Antidepresivele #mitriptilina /=4!1<<mg>zi0, Nortriptilina /6?mg>zi0, (esipramina /=4! 52mg>zi0 sunt eficiente in nevralgia postherpetica pe $aza a trei studii de clasa "!"" place$o!controlate cu NNTA,.= /C" ,.1!2.40 /clasa "1 6,?0. "n

doua studii mici comparative, antidepresivul %aprotilina a fost gasit ca fiind mai putin eficient decat #mitriptilina /clasa ""1 =10 si Nortriptilina la fel de eficienta ca #mitriptilina, dar mai $ine tolerata /clasa ""1 =,0. Nu e ista studii randomizate controlate despre eficacitatea SSR" sau SNR" in nevralgia postherpetica. Antiepilepticele :a$apentinul /16<<!2=<<mg>zi0 /clasa "1 =2,=30 si *rega$alinul /14<! =<<mg>zi0 /clasa "1 =4,==0 s!au aratat constant a fi eficiente in nevralgia postherpetica cu un NNT de 3.3 /C" 2.2!=.10 pentru :a$apentin si 3.? /C" 2.5!5.=0 pentru *rega$alin /clasa "1 ?0. Recent, au fost raportate foarte $une rezultate cu 'alproatul cu un NNTA,.1 /C" 1.3!3.,0 /clasa ""1==0. Terapii topice #plicatii repetate de &idocaina patch /4@0 au demonstrat eficacitate in nevralgia postherpetica cu alodinie in trei studii place$o!controlate, toate cu durata scurta de desfasurare /pana la 2 saptamani0 /clasa ""1 =6!5<0. )n studiu cu 2, de pacienti nu a raportat nivelele $azale de durere si a utilizat o inrolare im$ogatita /doar pacientii cu ameliorare clinica la tratamentul deschis /Bopen!la$elC0 cu lidocaina topica au fost si recrutati0. (oua studii -=?,5<. au fost analize post!hoc cu informatii provenite din studii mai largi care au inclus multiple etiologii de durere neuropata /clasa ""1 510 inclusiv nevralgia postherpetica -=6.. Capsaicina aplicata topic <.<54@ a fost gasita ca fiind eficienta, desi intr! un grad mic, in doua studii paralele randomizate controlate si cauzeaza frecvent senzatie de arsura /clasa "1 5,,520.

Opioide 7 icodona, %orfina si %etadona au avut eficacitate in nevralgia postherpetica in doua studii incrucisate place$o!controlate randomizate /clasa "1 53,540. )n studiu paralel necontrolat place$o a raportat eficacitate mai mare a dozelor mari de &evorfanol comparativ cu dozele mici la pacientii cu nevralgie postherpetica /clasa "15=0. NNT pentru opioidele puternice in nevralgia postherpetica este ,.5 /C" ,.1!2.50 /clasa "1 ?0. "ntr!un studiu care a comparat %orfina cu eli$erare lenta /?1mg>zi,

1<

limite 14!,,4mg>zi0 si %etadona /14mg>zi0 cu antidepresivele triciclice si place$o, ameliorarea durerii a fost semnificativ mai mare cu %orfina comparativ cu Nortriptilina, in timp ce efectul analgezic al %etadonei a fost asemanator cu al antidepresivelor triciclice -54.. #u fost mai multe intreruperi de tratament pentru opioide decat pentru antidepresive triciclice, dar deteriorarea cognitiva a fost o$servata doar pentru antidepresivele triciclice. Tramadolul /doza medie ,54mg>zi pana la 3<<mg>zi0 a aratat eficacitate moderata cu NNTA3.6 /C" ,.=!,=.?0 /clasa "1 550, studiu in care au fost inclusi doar pacientii cu durere de mai putin de un an, de aceea unii pacienti s!au ameliorat spontan ceea ce a crescut rata de raspuns place$o. Alte terapii #ntagonistii N%(# /(e trometorfan, %emantina0 si $enzodiazepinele /&orazepam0 sunt ineficiente in nevralgia postherpetica /clasa ">""1 35,36,56,5?0. Recomandari (rogurile eficiente in nevralgia postherpetica sunt1 antidepresivele triciclice, :a$apentinul, *rega$alinul si opioidele /nivel #, clasa "0. (roguri cu eficacitate mai mica sunt1 Capsaicina, Tramadolul, &idocaina topic si 'alproatul /nivel ;0. Noi recomandam antidepresivele triciclice sau :a$apentinul>*rega$alinul ca prima linie terapeutica. &idocaina aplicata topic a fost evaluata doar la pacientii cu alodinie in studii de scurta durata, care au utilizat o recrutare im$ogatita sau au fost analize post!hoc derivate din studii mai mari. (atorita tolera$ilitatii foarte $une, acest tratament poate fi preferat la varstnici, mai ales la cei cu alodinie si arie restransa de durere. 7pioidele ar tre$ui recomandate ca terapie de linia a doua datorita reactiilor adverse. %e iletina, &orazepamul si antagonistii N%(# au eficacitate sla$a sau sunt ineficiente /nivel #0. Nevralgia trigeminala Nevralgia trigeminala /NT0 tipica se caracterizeaza prin durere paro istica cu atacuri scurte, aparute $rusc, asemanatoare socurilor electrice. (urerea poate fi spontana sau determinata de diferiti stimuli care actioneaza la nivel facial sai intraoral /zone trigger0. NT se imparte

11

in1 clasica /cand este secundara unei compresii vasculare a nervului trigemen la nivelul unghiului cere$elopontin sau cand nu se poate depista o cauza a durerii0 si simptomatica /cand e ista o leziune la nivelul unghiului cere$elopontin1 masa tumorala, scleroza multipla0. *acientii cu NT simptomatica raspund mai putin la terapie -6<.. Antiepilepticele Fenitoina a fost primul medicament folosit in NT, cu rezultate pozitive, dar e ista doar studii de clasa "' despre acest aspect -61.. Car$amazepina /,<<!1,<<mg>zi0 a fost studiata in urma cu 3< de ani in trei studii place$o!controlate, care au inclus un total de 14< de pacienti, cu un NNTA1.6 /1.2!,.,0, studii de clasa ""!""" -1=,61. si a avut efect atat pe frecventa cat si pe intensitatea paro ismelor -6,.. )tilizarea Car$amazepinei este complicata de farmacocinetica ei si uneori de reactiile adverse severe, in special la varstnici. Cu toate acestea, eficacitatea ei foarte $una in NT compenseaza tolera$ilitatea scazuta. 7 car$azepina este folosita ca tratament initial in NT -62.. Este preferata Car$amazepinei datorita tolera$ilitatii mai mari /clasa "1 630. Trei studii du$lu!or$ randomizate controlate au comparat 7 car$azepina /doza medie 1<62mg>zi0 cu Car$amazepina /doza medie 523mg>zi0 /Novartis, ;asel, SDitzerland0. (oar unul din ele a fost pu$licat in e tenso /clasa ""1 640. "n metaanalizele acestor studii, incluzand 12< de pacienti, rezultatele au fost similare pentru cele doua droguri /66@ din pacienti au o$tinut o reducere a atacurilor cu E 4<@0 /clasa ""1 6=0. #ceste studii nu au fost controlate place$o si doar unul pu$licat in e tenso este in acord cu criteriile EFNS. Eficacitatea Car$amazepinei si 7 car$azepinei scade cu timpul /clasa "1 610. &amotrigina /3<<mg>zi0 a fost eficienta ca terapie aditionala pe un inde compozit de eficacitate la 13 pacienti /clasa ""1 650. Nu s!au o$tinut rezultate statistice in ceea ce priveste intensitatea si frecventa paro ismelor. #lte antiepileptice /Clonazepam, :a$apentin, 'alproat0 au fost raportate ca fiind eficiente in studii mici necontrolate de clasa "'.

1,

Alte medicamente Studii mici de clasa "" /1<!14 pacienti0 au aratat ca ;aclofenul reduce numarul de atacuri -66,6?.. Tocainida si *imozida au fost raportate ca fiind la fel de eficiente sau mai eficiente decat Car$amazepina /clasa ""1 ?<,?10, dar ele nu se mai folosesc. Terapii ineficiente "nclude anestezia topica oftalmica /clasa "1 ?,0 si Capsaicina topica /clasa """1 ?20. Tizanidina este mai putin eficienta decat Car$amazepina /clasa "">"""1 ?3,?40. Terapii de combinare Terapiile com$inate pot fi eficiente dar nu e ista studii care sa compare politerapia cu monoterapia -?=.. Nevralgia trigeminala simptomatica &amotrigina, :a$apentina si Topiramatul au fost raportate ca fiind eficiente in studii de clasa "' in NT asociata cu S%. Toate studiile legate de NT secundara unei tumori de unghi cere$elopontin au indicat tratamentul chirurgical. Recomandari Cele doua medicamente cel mai frecvent folosite in NT idiopatica sunt Car$amazepina /,<<!1,<<mg>zi0 /nivel #0 si 7 car$azepina /=<<! 16<<mg>zi0 /nivel ;0. 7 car$azepina are mai putine ovei decat Car$amazepina, dar este mai sigura. ;aclofenul si &amotrigina au doar ovei de nivel C. Noi recomandam ca prima optiune terapeutica Car$amazepina sau 7 car$azepina. *entru ca NT de o$icei dureaza toata viata cu perioade de remisiune completa sau partiala si perioade de recurenta, pacientii tre$uie educati sa!si adapteze dozele frecventei atacurilor. Nu e ista dovezi ca terapia de com$inare este avantajoasa. &a pacientii non!responsivi la tratamentul medical, interventiile chirurgicale au avut rezultate e celente. %ulti pacienti nu tolereaza testarea farmacologica cu durata de cateva saptamani si au nevoie de tratament neurochirurgical. ;aclofenul si &amotrigina sunt recomandate atunci cand pacientii sunt refractari la Car$amazepina sau 7 car$azepina sau cand refuza interventia chirurgicala.

12

"ncurajam studiile controlate in NT simptomatica. Durerea centrala (urerea centrala sau durerea neuropatica de tip central se datoreaza unei leziuni in sistemul nervos central. *oate fi consecinta unui accident vascular cere$ral, sclerozei multiple, traumatismelor spinale sau altor etiologii -?5.. (urerea poate avea diferite caractere1 arsura, intepatura, apasare si deseori se insoteste de disestezie, hiperalgezie sau alodinie, mai ales la periat sau rece -?5,?6.. Antidepresivele triciclice #mitriptilina a fost studiata in durerea post!#'C si post!traumatisme spinale. &a 14 pacienti cu durere post!#'C, #mitriptilina 54mg>zi a fost superioara efectului place$o /NNTA1.58 C" 1.,!2.10 si Car$amazepinei /6<<mg>zi0, aceasta din urma avand efect asemanator cu cel place$o /clasa "1??0. "ntr!un studiu larg de pacienti cu durere posttraumatisme spinale /nA630, #mitriptilina /doza medie de 44mg>zi0 a fost ineficienta, dar lipsa efectului se poate datora evaluarii inadecvate a durerii neuropatice /clasa "1 1<<01 scopul primar a fost durerea glo$ala, si doar analiza prin regresie s!a utilizat pentru a aprecia daca efectul amitriptilinei a fost influentat de prezenta durerii neuropatice. Antiepilepticele "ntr!un studiu de clasa " cu 2< de pacienti cu durere post!#'C, &amotrigina /,<<mg>zi0 a redus semnificativ intensitatea durerii comparativ cu place$o -1<1.. &a pacientii cu traumatisme ale maduvei spinarii, &amotrigina /pana la 3<<mg>zi0 nu a determinat un efect semnificativ asupra durerii spontane sau provocate, dar un efect a fost o$servat intr!o analiza post!hoc la pacientii cu traumatisme incomplete ale maduvei spinarii /clasa "1 1<,0. "ntr!un studiu mic incrucisat de ,< de pacienti cu durere in urma traumatismelor maduvei spinarii, :a$apentina /pana la 2=<<mg>zi0 a avut eficienta semnificativa /clasa ""1 1<20. *rega$alina /doza medie 3=<mg>zi0 a fost semnificativ eficient intr!un studiu larg /nA1250 de clasa " paralel randomizat controlat /*fizer0.

13

"ntr!un studiu randomizat controlat legat de traumatismele maduvei spinarii, nu a fost vreo diferenta intre 'alproat /pana la ,3<<mg>zi timp de 2 saptamani0 si place$o /clasa ""1 1<30. Opioidele E ista un singur studiu randomizat controlat despre opioide, in afectiuni ale sistemului nervos central sau periferic care determina durere /etiologii multiple08 &evorfanol in doza mare /6.?mg>zi0 a fost mai eficient decat in doza mica /,.5mg>zi0 la pacientii cu durere centrala , dar nu a e istat un grup place$o /clasa "1 5=0. Nu au e istat diferente pentru pacientii cu traumatisme spinale, scleroza multipla, nevralgia postherpetica sau polineuropatia dureroasa, dar pacientii cu leziuni cere$rale au renuntat mai frecvent la medicatie datorita efectelor adverse. Altele "ntr!un studiu mic incrucisat cu 11 pacienti cu traumatisme spinale, %e iletina /34<mg>zi0 nu a fost mai $un decat place$o /clasa ""1 1<40. (ozele prea mici si numarul redus de pacienti ar putea juca un rol in rezultatele acestui studiu. Tratamentul cana$inoid a fost studiat recent in doua studii randomizate controlate despre durere la pacientii cu scleroza multipla. "ntr!un studiu cu ,3 de pacienti, (rona$inol /tetrahidrocana$inol, T+C0 4!1<mg>zi timp de 2 saptamani, a fost superior efectului place$o cu un NNTA2.3 /C" 1.6! ,2.30 /clasa "1 1<=0 asupra durerii si paro ismelor dureroase, dar nu si asupra mecanismelor alodiniei. Cana$inoidele administrate su$ forma de spraF oral /,.5 mg T+C si ,.4mg Cana$idiol0 sunt intr!un studiu clinic de faza """ pentru durerea din S%. )n studiu paralel place$o!controlat care a inclus == de pacienti a aratat efecte $enefice asupra durerii si somnului /doza medie de administrari ale spraF!ului ?.=, limite ,!,40 cu un NNTA2.5 /C" ,.,!120 /clasa "1 1<50. *acientii inclusi au avut fie durere neuropatica fie durere determinata de spasm, iar analizele post!hoc au indicat un efect mai $un pentru pacientii cu spasme musculare dureroase. Recomandari

14

&uand in considerare numarul mic de studii randomizat!controlate in durerea centrala si numarul mic de pacienti inclusi, tratamentul se $azeaza pe principii generale ale durerii neuropatice periferice. E isa dovezi de nivel ; pentru utilizarea &amotriginei, :a$apentinei, *rega$alinei /studiu nepu$licat0 sau antidepresivelor triciclice pentru durerea post!#'C sau durerea din traumatisme spinale. Nivelul de evidenta este scazut pentru opioide in lipsa studiilor cu control place$o /nivel C0. E ista dovezi de nivel ; in ceea ce priveste ineficienta 'alproatului si %e iletinei in durerea din traumatismele spinale. "n durerea centrala asociata cu S%, cana$inoidele au aratat eficienta semnificativa /nivel #0, dar pot ridica pro$leme legate de siguranta. (e aceea, noi recomandam incercarea initiala a altor droguri eficiente in durerea centrala. Conditii de durere neuropatica mai putin studiate Studiile randomizat controlate despre conditiile neuropatice mai putin studiate, s!au referit la cancere infiltrative, mem$rul fantoma, leziune nervoasa postchirurgicala sau posttraumatica, sindromul :uillan!;arre sau etiologii multiple ale durerii neuropatice. (esi multe studii randomizate controlate au fost efectuate in domeniul lom$algiei, niciunul nu a considerat durerea radiculara ca o$iectiv primar. "n ceea ce priveste sindroamele cronice de durere radiculara, majoritatea studiilor au inclus pacienti cu CR*S " sau au utilizat $locada nervilor simpatici -clasa "1 1<6.. Durerea neuropatica datorata infiltrarii canceroase :a$apentina /pana la 16<<mg>zi0 asociata cu opioide au indus efecte $enefice modeste asupra durerii si disesteziei intr!un studiu mare /nA1,10 de clasa " randomizat controlat -1<?.8 :a$apentina a fost in general $ine tolerata, fara diferente fata de place$o atunci cand a fost retrasa. )n studiu RC cu doza mica de #mitriptilina /2<!4<mg>zi0 in com$inatie cu opioide pentru 1< zile, a raportat un efect modest asupra durerii ma ime dar nu si asupra durerii medii. Durerea neuropatica postchirurgicala sau posttraumatica Trei studii au fost efectuate in durerea postmastectomie si unul in durerea mi ta postchirurgicala legata de cancer. )n studiu mic /nA140 de

1=

clasa "" a aratat eficienta #mitriptilinei /,4!1<<mg>zi0 in durere, somn si activitati zilnice -111.8 efectele adverse au cauzat patru retrageri si majoritatea pacientilor au intrerupt tratamentul dupa studiu. "ntr!un studiu mic /nA120 de clasa "" RC, caracterizat printr!un remarca$il raspuns place$o, doze mici de 'enlafa ina /25.4!54mg>zi0 a avut efect pe durerea ma imala, dar nu pe durerea medie -11,.. Capsaicina topica /<.<54@0 a fost raportata ca fiind in general eficienta intr!un studiu larg de clasa " in durerea postchirurgicala -112., in timp ce intr!un studiu mic de clasa "" cu pacienti cu durere postmastectomie, a avut efecte negative asupra durerii persistente si efecte pozitive asupra durerii e acer$ate si intensitatii durerii -113.. #mandoua studiile au folosit place$o, ceea ce poate determina o eroare sistematica datorita senzatiei de arsura pe care o induce Capsaicina. E ista dovezi in ceea ce priveste ineficienta *ropranololului in leziunile nervoase posttraumatice /clasa ""1 1140 sau a spraF!ului cana$inoid in durerea din leziunile prin smulgere a ple ului $rahial /clasa "1 11=0. Durerea membrului fantoma "ntr!un studiu mic /nA1?0 de clasa "" TC, :a$apentina titrata pana la ,3<<mg>zi a fost eficienta pe durere dar nu si pe starea afectiva, somn sau activitati zilnice -115.. %orfina sulfatata /5<!2<<mg>zi0 a fost eficienta intr!un studiu mic /nA1,0 de clasa "" RC, dar majoritatea pacientilor si terapeutilor au recunoscut tratamentul activ, ceea ce a descoperit controlul or$ al studiului. E ista dovezi in ceea ce priveste ineficienta %emantinei 2<mg>zi /clasa "1 11?0 sau #mitriptilinei 1,4mg>zi /clasa ""1 1,<0. Sindromul Guillan !arre (oua studii de clasa "" RC de duara scurta /5 zile0 au utilizat :a$apentina com$inata cu opioidele. :a$apentina a fost superioara efectului place$o intr!un studiu /nA168 1,10 si superior Car$amazepinei intr!un altul /nA2=8 1,,0, cu reducere rapida /,!2 zile0 a durerii si consumului de opioide. 7 cercetare sistematica a unui grup de consens, sustine utilizarea :a$apentinei sau Car$amazepinei in unitatile de terapie intensiva in faza acuta a $olii, in timp ce opioidele pot fi folosite dar necesita monitorizare atenta a efectelor adverse -1,2..

15

Durerile neuropatice de etiologie multipla Studii despre durerea neuropatica de etilogie multipla au inclus o proportie mare de pacienti cu CR*S /comple regional pain sFndrome0 sau radiculopatie. *entru pacientii cu durere neuropatica periferica, e ista dovezi pentru eficacitatea antidepresivelor ;upropion 14<mg /clasa "1 1,30, Clomipramina /clasa ""1 1,4,1,=0, Nortriptilina /clasa ""1 1,408 Car$amazepina /clasa ""1 1,50 si &idocaina topica -51.. Rezultate discrepante au fost raportate pentru %e iletina /clasa "1 1,6,1,?0 cu efecte pozitive asupra mecanismelor alodiniei -1,?.. Rezultatele cu anatagonistul N%(#, Riluzol, au fost negative intr!un studiu /clasa ""1 12<0. )n alt studiu a aratat rezultate negative pentru doze fi e de %orfina /clasa ""1 1,50. *atru studii RC au e aminat efectele opioidelor -5=., (e tromorfanului /rezulate negative8 clasa ""1 1210, :a$apentinei /clasa ""1 12,0 sau cana$inoidului CT2 /rezultate pozitive8 clasa "1 1220 la pacientii cu durere neuropatica de etiologie multipla periferica sau centrala. Studiul cu :a$apentina a fost pozitiv doar in unele aspecte ale durerii cu caracter de arsura si hiperalgeziei, dar nu si asupra durerii lancinante8 aceste rezultate sla$e se pot datora includerii unui grup larg de pacienti fara dovezi de leziune nervoasa /CR*S tip "0, care pot fi refractari la acest drog. "n doua studii de clasa """, in care etiologia nu afost mentionata deloc, unul cu &amotrigina ,<<mg>zi a fost negativ, iar celalalt cu Capsaicina singura sau in com$inatie cu (o epina topica a avut rezultate pozitive pe cateva din simptomele dureroase -123,124.. Recomandari Cele cateva conditii neuropatice mai putin studiate /durerea mem$rului fantoma, durerea neuropatica postchirurgicala, sindromul :uillan!;arre0 par sa ai$a raspuns terapeutic similar pentru majoritatea medicamentelor folosite in celelalte conditii neuropatice /e 1 antidepresivele triciclice, :a$apentina, opioidele0, dar rezultatele se $azeaza pe un numar mic de studii de clasa ""RC cu putini pacienti /nivel ;0. (urerea neuropatica datorata infiltrarii canceroase pare a fi cea mai refractara la terapia medicamentoasa, pro$a$il pentru ca este o afectiune progresiva.

16

Efecte asupra semnelor si simptomelor durerii (esi majoritatea studiilor initiale au considerat durerea neuropatica ca fiind o entitate uniforma, studiile noi au evaluat diferite simptome si semne ale durerii provocate. #ntidepresivele triciclice si SNR" au actiune similara asupra durerii persistente si paro istice in polineuropatia dureroasa si nevralgia postherpetica /clasa ">""1 ,2,,3,=1,=,0. Efectele antidepresivelor asupra semnelor si simptomelor durerii provocate sunt controversate, cu efecte sla$e asupra alodiniei comparativ cu durerea spontana /clasa ">""1 ,2,,4,12=,1250, dar efecte pozitive asupra durerii provocate de periat /clasa ""1 =1,=,0 sau presiune /clasa "1 ,20. 7 icodona si Tramadolul au fost raportate ca ameliorand durerea continua, durerea paro istica si simptomele durerii provocate /de atingere0 in trei studii controlate in polineuropatia dureroasa si nevralgia postherpetica /clasa "1 32,3=,530. &amotrigina a fost raportata ca fiind eficienta pe alodinia provocata de frig, dar nu si asupra alodiniei mecanice din durerea centrala post!#'C /clasa "1 1<10. Efectele :a$apentinei asupra simptomelor distincte de durere au fost investigate intr!un studiu larg cu pacienti cu multiple etiologii de durere neuropata, dar studiul a avut mai multe limitari /vezi conditiile de durere neuropata mai putin studiate0. "n nevralgia trigeminala, Car$amazepina a fost eficienta atat in atacurile spontane cat si in cele provocate /clasa ""1 6,0, iar Car$amazepina si 7 car$azepina au avut eficienta egala asupra durerii determinata de triggeri cum ar fi mancatul sau $autul /clasa "1 1260. )n $ilant sistematic al studiilor RC, raporteaza ca desi 7 car$azepina a redus numarul de atacuri spontane la majoritatea pacientilor, nu a influentat durerea provocata de triggeri in 3,@ din cazuri /clasa " SR1 12?0. Eficacitatea &idocainei topice a fost raportata pentru diverse simptome /arsura, durere surda, durere provocata de stimuli tactili0 /clasa ""1 =?0, cu un efect sla$ pe semnele alodiniei mecanice comparativ cu durerea in desfasurare /clasa ""1 510. Surprinzator, acest medicament s!a dovedit recent ca fiind mai eficient in alodinia pacientilor cu nevralgie postherpetica si afectarea functiei nociceptoare comparativ cu cei fara afectare senzitiva /clasa ""1 5<0.

1?

(in moment ce numeroase medicamente par sa ai$a eficacitate diferita pe variate simptome si semne ale durerii neuropatice /date o$tinute in general din studii mici0, aceste date tre$uie confirmate de studii largi cu metode de validare standardizate -13<.. Efecte asupra calitatii vietii si comorbiditatilor "n general, calitatea vietii este afectata la pacientii cu durere neuropatica. (oar studii recente au e aminat adecvat efectele diferitelor droguri asupra calitatii vietii, somnului si comor$iditatilor /Fig.10. Efecte semnificative asupra calitatii vietii, inclusiv somnul, au fost raportate pentru :a$apentina si *rega$alina intr!un studiu larg de clasa " in polineuropatia dureroasa, nevralgia postherpetica sau traumatismele spinale -2=!2?,4?,=2!==,12,8 *fizer., pentru (ulo etina in polineuropatia dureroasa -,3, clasa ". si pentru cana$inoide in S% -1<=, clasa ". /nivel #0. )n alt studiu nu a inregistrat efecte semnificative asupra calitatii vietii prin utilizarea *rega$alinei, dar a notat efecte pozitive asupra somnului -3<, clasa ".. *rega$alina si :a$apentina au avut efecte pozitive asupra starii afective /clasa "1 2=,26,=2,==0 /nivel #0. 7pioidele puternice sau Tramadolul nu au im$unatatit calitatea vietii sau starea afectiva in studii RC /clasa "1 33,34,53,5=,550 cu e ceptia a doua studii /clasa "1 32,4?0 /nivel ;0. )n studiu cu 7 icodona in polineuropatia dureroasa nu a raportat efecte asupra calitatii vietii sau starii afective, dar a avut efecte pozitive asupra somnului -,?, clasa "".. )n studiu cu &idocaina topica -51, clasa "". nu a inregistrat efecte $enefice asupra calitatii somnului in durerea neuropatica de etiologie multipla /nivel ;0.

Reactii adverse si indicatii de utilizare "n acesta sectiune, am prezentat cele mai importante efecte adverse ale drogurilor utilizate o$servate in mai multe studii despre durerea neuropatica si indicatii practice pentru utilizare. Antidepresivele triciclice Cele mai comune reactii adverse sunt1 uscaciunea mucoasei $ucale, constipatie, transpiratie, ameteala, tul$urari de vedere, palpitatii,

,<

hipotensiune ortostatica, sedare si tul$urari de mictiune. #ntidepresive triciclice mai selective, cum ar fi Nortriptilina, sunt mai $ine tolerate decat cele neselective, cu mai putine efecte anticolinergice si sedative /clasa ""1 =,0. # fost semnalata o posi$ila legatura intre antidepresivele triciclice si moartea su$ita cardiaca8 un studiu epidemiologic recent a aratat o usoara crestere a riscului de moarte su$ita la cei care au primit antidepresive triciclice peste 1<<mg>zi -131.. (e aceea, se recomanda atentie in utilizarea acestora la varstnici si cei cu factori de risc cardiovascular -1,13.. #ntidepresivele triciclice ar tre$ui initiate la doze mici /1<!,4mg>zi in doza unica seara la culcare0 si titrate lent, pe masura tolerantei. (ozele eficiente variaza de la un pacient la altul, doza medie pentru #mitriptilina fiind de 54mg>zi. E ista controverse in ceea ce priveste dozarea nivelului plasmatic al antidepresivelor triciclice /clasa " SR1 13,125, clasa ""1 13,0. SN"I "nhi$itorii recaptarii de serotonin!noradrenalina /(ulo etina, 'enlafa ina0 sunt mai siguri decat antidepresivele triciclice si sunt o optiune mai $una decat acestea la pacientii cu $oala cardiaca. Riscul relativ pentru efecte adverse este mai mic si nu este nevoie de monitorizarea nivelului plasmatic. Cele mai comune reactii adverse ale (ulo etinei au fost1 greata, varsatura, constipatie, somnolenta, uscaciunea mucoasei $ucale, transpiratie, anore ie, sla$iciune -,3,,4, clasa ".. (esi imediata eli$erare a 'enlafa inei este asociata cu reactii adverse ale SNC si simptome somatice, cum ar fi agitatie, diaree, cresterea enzimelor hepatice, hipertensiune, hiponatremie /clasa " SR1 1320, formulele cu eli$erare prelungita sunt mai usor de tolerat, principalele reactii secundare fiind cele gastrointestinale /clasa "1 ,,,,20. "ntr!un studiu de comparatie, 'enlafa ina /,,4mg>zi0 nu a fost superioara "mipraminei /14<mg>zi0 tinand cont de tolera$ilitate si reactii adverse -,2.. (oza optima pentru (ulo etina este =<mg>zi8 doza de 1,<mg>zi nu este mai eficienta decat cea de =<mg>zi, iar doza de ,<mg>zi este ineficienta -,3,,4.. (oze mari de 'enlafa ina /14<!,,4mg>zi0 au fost raportate ca fiind eficiente in timp ce dozele mici /54mg>zi0 nu au eficienta /clasa">""1 5=,11,0. Carbama#epina$O%carba#epina

,1

Car$amazepina determina frecvent reactii adverse care include sedare, ameteala, tul$urari de mers. Enzimele hepatice, celulele sangiune, plachetele si natremia tre$uie monitorizate cel putin primul an de terapie datorita riscului de hepatita, de reactii anaplazice sau de hiponatremie. "nductia sistemului enzimatic microzomal poate influenta meta$olizarea altor droguri. "n contrast cu Car$amazepina, 7 car$azepina nu determina inductie enzimatica si e ista risc scazut de alergie cutanata incrucisata. "n primele luni de tratament tre$uie monitorizata natremia, pentru ca si 7 car$azepina induce hiponatremie, mai ales la $atrani /=@ din 43 de pacienti0 /clasa " SR1 630. "n ceea ce priveste alte efecte adverse, desi 7 car$azepina are o toleranta mai $una -6=,126,12?., nu e ista ovei consistente de clasa ". "ntr!un studiu recent cu pacienti cu polineuropatie dureroasa dia$etica, ,5.4@ din pacientii care primeau 7 car$azepina au intrerupt tratamentul datorita efectelor secundare centrale si gastrointestinale /comparativ cu 6@ in grupul place$o0 /clasa ""1 ,?0. #m$ele droguri tre$uie initiate in doze mici si lent crescute pana devin eficiente sau nu mai pot fi tolerate. (ozele eficiente sunt1 ,<<!1,<<mg>zi pentru Car$amazepina si =<<!16<<mg>zi pentru 7 car$azepina. Gabapentina $ &regabalina Cele mai comune reactii adverse sunt1 ameteala, somnolenta, edemul periferic, uscaciunea mucoaselor /frecventa similara pentru am$ele droguri0. "n timp ce :a$apentina este tolerata si la doze mari /E,3<<mg>zi0 /clasa " SR1 14,150, efectele secundare ale *rega$alinei se schim$a mult cu doza1 la 14<!2<<mg>zi are acelasi efect ca si place$o /clasa "1 25,3<0, in timp ce la =<<mg>zi, rata de intrerupere a terapiei ajunge la ,<@ /clasa "1 3,,=40. (ozele eficiente pentru :a$apentina sunt 1,<<!2=<<mg>zi, iar pentru *rega$alina 14<!=<<mg>zi. :a$apentina necesita titrare individuala lenta cu o doza initiala de 2<<mg>zi /sau mai putin la varstnici0, in timp ce *rega$alina poate fi titrata mai rapid si are un de$ut mai precoce al efectului /G1 saptamana0. :a$apentina se administreaza de 2 ori>zi, in timp de *rega$alina se administreaza de , ori>zi. 'amotrigina

,,

&amotrigina este in general $ine tolerata. Reactiile adverse includ1 ameteala, greata, cefalee si o$oseala /clasa "12<,2?,1<1,1<,0. *oate produce reactii alergice cutanate severe. "ntr!o metaanaliza ce a colectat informatii de la 45, de pacienti, ?@ au intrerupt medicatia datorita efectelor adverse majore /cel mai comun rash!ul0 /clasa "1 1330. *entru a minimaliza aparitia rash!ului cutanat, se recomanda titrarea lenta a dozelor si tre$uie evitata asocierea cu 'alproatul. Terapia se incepe cu ,4mg>zi si se creste cu ,4mg>saptamana. (ozele analgezice ale &amotriginei sunt ,<<!3<<mg>zi. Opioidele$Tramadolul Cele mai comune reactii adverse ale opioidelor sunt constipatia, sedarea, greata, ameteala si varsatura. Riscul de deteriorare cognitiva a fost raportat ca fiind neglija$il /clasa "1 54,5=0, desi %orfina afecteaza atentia la doze foarte mari /pana la 2<<mg>zi0 /clasa ""1 1160. *rofilul reactiilor adverse ale opioidelor in durerea neuropata a fost raportat ca fiind $un, mai ales pentru 7 icodona /clasa "1 32,33,53!5=0, uneori, in mod surprinzator, cu o rata de intrerupere a medicatiei similara cu cea a grupului place$o. Cu toate acestea, mai putin de ,<@ din pacienti continua opioidele dupa 1 an, datorita $alantei nefavora$ile intre eficacitate si efecte adverse /clasa " SR1 40, iar studiile RC au fost prea scurte pentru a furniza ovei despre toleranta si dependenta. "n acord cu recomandarile europene recente, opioidele tre$uie considerate terapie de a doua linie pentru pacientii cu durere cronica non!canceroasa -134.. (ozele tre$uie titrate individual in functie de eficienta si reactii secundare. (ozele eficiente au fost de 1<!1,<mg>zi pentru 7 icodona si 14!2<<mg>zi pentru %orfina. Tramadolul poate determina ameteala, uscaciunea mucoaselor, greata, constipatie, somnolenta, cu mult mai multe intreruperi de terapie decat place$o /clasa "1 3=,5=0. E ista un risc crescut de crize epileptice la pacientii cu istoric de epilepsie sau cei care primesc medicatie antiepileptica. Sindromul serotoninergic /variate com$inatii de mioclonus, rigiditate, hiperrefle ie, tremor, confuzie, agitatie, coma, insta$ilitate autonoma, fe$ra, greata, diaree, flush si rar ra$domioliza si moarte0 poate aparea daca Tramadolul este utilizat in com$inatie cu alte medicamente serotoninergice /in particular SSR"0. Tramadolul tre$uie

,2

initiat in doze mici, mai ales la pacientii varstnici /4<mg>zi0 si apoi titrat in limita tolerantei. (ozele eficiente sunt de ,<<!3<<mg>zi. )tilizarea &idocainei patch este foarte sigura cu a$sor$tie sistemica redusa si efecte adverse locale usoare /reactii cutanate0 /clasa ""1 =6,=?0. *entru a acoperi aria dureroasa pot fi folosite pana la 3 patchuri>zi. Titrarea nu este necesara. Cana$inoidele au fost in general $ine tolerate in doze mici /1<mg>zi pentru (rona$inol0 si cu titrare lenta. Reactiile adverse sunt ameteala, uscaciunea mucoaselor si sedarea /clasa "1 1<=,1<50. E ista un studiu care a inregistrat afectarea semnificativa a memoriei dupa utilizarea cana$inoidelor su$ forma de spraF -1<5.. *rin utilizarea pe termen lung, creste riscul de dependenta fizica si toleranta. Recomandari finale #legerea medicatiei de prima linie in durerea neuropata tre$uie sa tina seama nu numai de eficacitatea relativa $azata pe studiile de comparatie directa intre medicamente, dar si de raportul eficienta>siguranta. Efectul asupra diferitelor simptome ale durerii, comor$iditatilor si calitatii vietii tre$uie documentat. #ceste aspecte au fost studiate in putine studii si pentru putine droguri, iar evaluarea semnelor si simptomelor a folosit uneori metode inadecvate si nevalidate -13<.. Efectele medicamentelor in afectiuni periferice neuropate diferite, pot avea similaritati, e ceptand polineuropatia +"' si nevralgia trigeminala. (urerea centrala a fost mai putin studiata. (e aceea, urmatoarele recomandari se refera in special la durerea neuropatica periferica. Recomandarile privind alte conditii pot fi gasite in Ta$elul ,. %edicamentele recomandate ca prima linie de terapie sunt antidepresivele triciclice, ga$apentina si prega$alina /nivel #, mai multe studii de clasa "0. #ntidepresivele triciclice par mai eficiente judecand dupa NNT, dar este posi$il ca aceste date sa fi fost supraestimate, iar superioritatea lor nu a fost confirmata de studii comparative. Ele pot avea efecte secundare cardiace si tre$uie folosite cu atentie la pacientii varstnici. Terapia de linia a doua include1 &idocaina topica, SNR" /'enlafa ina si (ulo etina0, &amotrigina si Tramadolul. &idocaina topica poate fi preferata la unii pacienti cu nevralgie postherpetica sau

,3

neuropatie focala, mai ales la varstnici. Contrar aspectelor legate de eficacitatea lor sla$a in durerea neuropatica -135., opioidele s!au dovedit eficiente in mai multe studii de clasa " in diferite conditii neuropate /nivel #0, dar ar tre$ui propuse doar ca terapie de linia a doua sau a treia in durerea cronica non!canceroasa -134.. Nu e ista suficiente dovezi despre utilizarea Car$amazepinei, 7 car$azepinei /cu e ceptia nevralgiei trigeminale0, Capsaicinei /e ceptand nevralgia postherpetica0, %e iletinei, anatgonistilor N%(#, SSR", Topiramatului. "n ciuda folosirii de lunga durata a 'alproatului in epilepsie, studii RC recente de clasa "" au prezentat rezultate controversate despre utilizarea lui in durerea neuropata. 'alproatul are nevoie de alte studii pentru a sta$ili nivelurile de recomandare. "n ceea ce priveste comor$iditatile si calitatea vietii, doar :a$apentina, *rega$alina si (ulo etina au fost adecvat studiate cu efecte pozitive si de aceea, ar putea fi recomandate pacientilor cu impact sever al durerii asupra calitatii vietii sau comor$iditatilor /nivel #0. 7pioidele nu au avut efect asupra acestor aspecte. "n ceea ce priveste semnele si simptomele durerii, doar antidepresivele si opioidele>Tramadolul au fost eficiente pe durerea continua sau paro istica, in timp ce efecte pe alodinia indusa de periaj au fost raportate pentru &idocaina topica si opiozi>Tramadol /nivel ;0. )tilizarea &idocainei topice poate fi preferata la pacientii cu alodinie mecanica. Terapiile com$inate pot fi propuse atunci cand monoterapia nu este satisfacatoare si tre$uie preferate drogurile cu mecanisme de actiune complementare. *ana acum s!a dovedit eficienta com$inatia :a$apentin>%orfina /nivel #0. #m propus urmatoarele strategii pentru studiile viitoare1 /10 Eficacitatea ar tre$ui urmarita prin criterii standardizate si acceptate international -126.8 /,0 tre$uie o$tinute criterii universale si identice in ceea ce priveste efectele daunatoare8 /20 studii comparative pentru diferite medicamente si diferite mecanisme si tipuri de durere permit alcatuirea unui algoritm pentru terapia durerii8 /30 ratiunea terapiei com$inate urmeaza a fi sta$ilita. 'rem sa multumim urmatoarelor companii pentru ca ne!au furnizat documentare despre studiile efectuate pentru diverse droguri1 Cephalon,

,4

Endo, Forest *harmaceuticals, HanssenIHohnson, &und$ec9, Novartis, *fizer, SchDartz *harma, )C; *harma si JFeth. #vem la cunostiinta ca mai multe studii importante sunt in curs de desfasurare si se asteapta aparitia unor noi droguri cu dovezi adecvate. *lanuim sa reinnoim aceste ghiduri peste , ani. Declaratii )rmatorii autori au efectuat studii sau au fost consultati de urmatoarele companii farmaceutice1 N#1 :la oSmithKline, :runenthal, Novartis, *fizer, *ierre Fa$re, Sanofi!#ventis8 :C1 :la oSmithKline, &und$ec9, Hanssen, Novartis, *fizer8 %+1 Hanssen!Cilag, %erc9, %undipharma, 7rganon, 7rion, *fizer, Sanofi8 *+1 ;ioschDartz, :la oSmithKline, &und$ec9, *fizer8 TSH1 Eli &illF, :la oSmithKline, :runenthal, &und$ec9, Neurosearch, *fizer8 TN1 #llergan, #stra!Lenaca, :la oSmithKline, :J*harma, Napp, Novartis, *fizer, Renovis, SchDartz*harma8 SS1 Eli &illF, :la oSmithKline, :runenthal, &und$ec9, Novartis, *ierre Fa$re, )C; *harma. Ceilalti autori nu au nimic de declarat.

,=

igura !" Calitatea vietii > comor$iditati. Numarul studiilor randomizate, controlate de clasa " si "" care au aratat rezultate pozitive / al$ 0 sau negative / negru 0 cu privire la masuratori ale calitatii vietii > dispozitiei. (oua studii cu prega$alina / 3< 0 sau o car$azepina / ,? 0 au avut rezultate negative privind cele mai multe modalitati de masurare ale calitatii vietii > dispozitiei, dar au aratat efecte pozitive asupra somnului. Trei studii aditionale cu lidocaina aplicata topic / 51 0, prega$alina / 31 0 sau cana$inoizi / 1<5 0 au evaluat doar somnul / nu sunt aratate aici 0. #abelul !$ %ecanismele de actiune predominante ale principalelor medicamente Medicament #mitriptilina Capsaicina /topic0 Mecanism de actiune #ntidepresiv triciclic, inhi$a recaptarea de monoamine (epolarizeaza mem$rana nervoasa printr!un receptor vaniloid de tip 1, initial stimuleaza apoi $locheaza fi$rele nervoase din piele ;locheaza canalele de sodiu voltaj! dependente #ntidepresiv triciclic, inhi$a recaptarea de monoamine #ntidepresiv triciclic, inhi$a recaptarea de noradrenalina #ntagonist N%(# "nhi$a recaptarea noradrenalina de serotonina!

Car$amazepina Clomipramina (esipramina (e trometorfan (ulo etina :a$apentina

Se leaga de su$unitatea M,N a canalelor presinaptice de calciu voltaj!dependente cu reducerea eli$erarii presinaptice de mediatori #ntidepresiv triciclic, inhi$a recaptarea de monoamine ;locheaza canalele de sodiu periferice "nhi$a canalele de sodiu voltaj! dependente presinaptice si reduce eli$erarea presinaptica de mediatori #ntagonist N%(#

"mipramina &idocaina /topic0 &amotrigina

%emantina

,5

Nortriptilina 7 car$azepina 7 icodona *rega$alina

"nhi$a recaptarea de noradrenalina ;locheaza canalele de sodiu si calciu voltaj!dependente #gonist al receptorilor opioizi O Se leaga de su$unitatea M,N a canalelor presinaptice de calciu voltaj!dependente cu reducerea eli$erarii presinaptice de mediatori #gonist al receptorilor cana$inoizi C;1 si C;, ;locheaza canalele de sodiu voltaj! dependente si inhi$a eli$erarea glutamatului prin actiune asupra receptorilor #%*#>9ainat #gonist al receptorilor opioizi O si inhi$itor al recaptarii de monoamine Creste eli$erarea de :#;# la nivelul creierului SNR", inhi$a recaptarea de serotonina! noradrenalina

Tetrahidrocana$inol Topiramat

Tramadol 'alproat 'enlafa ina

#abelul %$ Clasificarea dovezilor despre medicamentele folosite in polineuropatia dureroasa& nevralgia postherpetica& nevralgia trigeminala si durerea centrala& cu recomandarile de prima si a doua linie terapeutica Conditia durereoas a Nivelul ' Nivelul ( Nivelul C sau rezultate slabe)discrep ante pentru nivelul ')( Capsaicina topic Car$amazepin a &evodopa %e iletina Recoamna dri de prima linie terapeutica Recoman dari de linia a doua terapeutic a &amotrigin a 7pioide SNR" Tramadol

*olineurop atia dureroasa

:a$apentin &amotrigina a 7pioide *rega$alina SNR" #TC Tramadol

:a$apentin a *rega$alina #TC

,6

#ntagonistiN% (# 7 car$azepin a SSR" Topiramat 'alproat Nevralgia postherpeti ca :a$apentin a 7pioide *rega$alina #TC Capsaicina topic &idocaina topic Tramadol 'alproat 7 car$aze pina #ntagonistiN% (# &orazepam %e iletina :a$apentin a *rega$alina &idocaina topic #TC 7 car$azep ina Car$amaze pina #mitriptilina :a$apentin a *rega$alina Capsaicin a 7pioide Tramadol 'alproat

Nevralgia trigeminala

Car$amaze pina

;aclofen &amotrigina

Chirurgie

(urerea centrala

Cana$inoid e :a$apentin a *rega$alin a #mitriptilina &amotrigina

%e iletina 7pioide

Cana$inoi de &amotrigin a 7pioide

Anexa A: %onitorizarea companiilor farmaceutice care au fost contactate / v. metodologie 0 1

Cephalon, Elan, Endo, Forest Pharmaceuticals, GSK, GW Pharma, Janssen Johnson, !ill", !undbec#, $e%ron, $o&artis, Pfi'er, Sch%ar' Pharma, Sigma(au, )C* Pharma, Wallace !aboratories, W"eth+

Companii care au savut materiale relevante pe care le!au trimis autorilor1

Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen )C* Pharma, W"eth+ Johnson, !undbec#, $o&artis, Pfi'er, Sch%ar' Pharma,

Anexa B: &ista de acronime

,-.S, ac/uired immunodeficienc" s"ndrome; C*0,carbama'epine; C-, confidence inter&als; CP, central pain; C1PS, comple2 regional pain s"ndrome; E3!,, eutectic mi2ture of local anaesthetics 4lidocaine and prilocaine5; G,*,, gamma6aminobut"ric acid; G*P, gabapentin; !(G, lamotrigine; 3S, multiple sclerosis; $3.,, N6meth"l6.6 aspartate; $$7, number needed to harm; $$(, number needed to treat; $S,-., nonsteroidal anti6inflammator" drug; 89C, o2carba'epine; P7$, postherpetic neuralgia; PP$, painful pol"neuropath"; 1C(, randomi'ed controlled trial; SC-, spinal cord injur"; S$1-, serotonin6noradrenalin reupta#e inhibitor antidepressants; S1, s"stematic re&ie% or metaanal"sis; SS1-, selecti&e serotonin reupta#e inhibitor antidepressants; (C,, tric"clic antidepressants; ($, trigeminal neuralgia; :,S, &isual analogue scale+

,? BIBLIOGRAFIE
;+ .%or#in 17, *ac#onja 3, 1o%botham 3C, et al9 ,d&ances in neuropathic pain< diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations+ %rchive' o. Neurolo,1 =>>?a; :;< ;@=AB;@?A+ =+ Finnerup $*, 8tto 3, 3cCua" 7J, et al9 ,lgorithm for neuropathic pain treatment< an e&idence based proposal+ Pain =>>@; ==>< =DEB?>@+ ?+ *aron 1+ $europathic pain+ (he long path from mechanisms to mechanism6based treatment+ %nae'theti't =>>>; ?9< ?F?B?DG+ A+ Woolf CJ, 3a2 3*+ 3echanism6based pain diagnosis< issues for analgesic drug de&elopment+ %ne'the'iolo,1 =>>;; 9@< =A;B=AE+ @+ ,ttal $+ Chronic neuropathic pain< mechanisms and treatment+ Clinical Aournal o. Pain =>>>; =:4Suppl+ ?5< S;;DBS;?>+ G+ 7ansson P+ .ifficulties in stratif"ing neuropathic pain b" mechanisms+ European Aournal o. Pain =>>?; 7< ?@?B?@F+ F+ Jensen (S, *aron 1+ (ranslation of s"mptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain+ Pain =>>?; =;2< ;BD+ D+ .ubins#" 13, Kabbani 7, El6Chami 0, et al9 Cualit" Standards Subcommittee of the ,merican ,cadem" of $eurolog"+ Practice parameter< treatment of postherpetic neuralgia< an e&idence6based report of the Cualit" Standards Subcommittee of the ,merican ,cadem" of $eurolog"+ Neurolo,1 =>>A; :B< E@EBEG@+ E+ 7empenstall K, $urmi##o (J, Johnson 1W, et al9 ,nalgesic therap" in postherpetic neuralgia< a /uantitati&e s"stematic re&ie%+ P/oS Medicine =>>@; 2< G=DBGAA+ ;>+ ,driaensen 7, Plagh#i !, 3athieu C, et al9 Critical re&ie% of oral drug treatments for diabetic neuropathic pain6clinical outcomes based on efficac" and safet" data from placebo6controlled and direct comparati&e studies+ "ia&ete'CMeta&oli'! Re'earch and Revie4' =>>@; 2=< =?;B=A>+ ;;+ Saarto (, Wiffen P+ ,ntidepressants for neuropathic pain+ Cochrane "ata&a'e o. S1'te!ic Revie4' =>>@; 2;< C.>>@A@A+ ;=+ *rainin 3, *arnes 3, *aron JC, et al9 Guideline Standards Subcommittee of the EF$S Scientific Committee+ Guidance for the preparation of neurological management guidelines b" EF$S scientific tas# forces B re&ised recommendations+ European Aournal o. Neurolo,1 =>>A; ==< @FFB@D;+ ;?+ 1asmussen P:, Sindrup S7, Jensen (S, et al9 S"mptoms and signs in patients %ith suspected neuropathic pain+ Pain =>>A; ==;< AG;BAGE+ ;A+ Sindrup S7, 8tto 3, Finnerup $*, et al9 ,ntidepressants in the treatment of neuropathic pain+ +a'ic and Clinical Phar!acolo,1 and herap1 =>>@; 9:< ?EEBA>E+ ;@+ Wiffen P, 3cCua" 7, Ed%ards J, et al9 Gabapentin for acute and chronic pain+ Cochrane "ata&a'e S1'te!atic Revie4' =>>@a; 2;< C.>>@A@=+ ;G+ Wiffen P, 3cCua" 7, 3oore 1+ Carbama'epine for acute and chronic pain+ Cochrane "ata&a'e S1'te!atic Revie4' =>>@b; 2;< C.>>@A@;+ ;F+ Wiffen P, Collins S, 3cCua" 7, et al9 ,nticon&ulsant drugs for acute and chronic pain+ Cochrane "ata&a'e S1'te!atic Revie4' =>>@c; 2;< C.>>;;??+ ;D+ 8tto 3, *a# S, *ach FW, et al9 Pain phenomena and possible mechanisms in patients %ith painful pol"neuropath"+ Pain =>>?; =;=< ;DFB;E=+ ;E+ Sindrup S7, Jensen (S+ Pharmacologic treatment of pain in pol"neuropath"+ Neurolo,1 =>>>; @@< E;@BE=>+ =>+ :rethem 3, *oi&ie J, ,rn/&ist 7, et al9 , comparison a amitript"line and maprotiline in the treatment of painful pol"neuropath" in diabetics and nondiabetics+ Clinical Aournal o. Pain ;EEF; =B< ?;?B?=? 4class -5+ =;+ Sindrup S7, Gram !F, S#jold (, et al9 Clomipramine &s desipramine &s placebo in the treatment of diabetic neuropath" s"mptoms+ , double6blind cross6o&er stud"+ +riti'h Aournal o. Clinical Phar!acolo,1 ;EE>; B;< GD?BGE; 4class -5+ ==+ 1o%botham 3C, Goli :, Kun' $1, et al9 :enlafa2ine e2tended release in the treatment of painful diabetic neuropath"< a double6 blind, placebo6controlled stud"+ Pain =>>A; ==;< GEFBF>G 4class -5+ =?+ Sindrup S7, *ach FW, 3adsen C, et al9 :enlafa2ine &ersus imipramine in painful pol"neuropath"+ , randomi'ed, controlled trial+ Neurolo,1 =>>?; :;< ;=DAB;=DE 4class -5+ =A+ Goldstein .J, !u H, .et#e 3J, et al9 .ulo2etine &ersus placebo in patients %ith painful diabetic neuropath"+ Pain =>>@; ==:< ;>EB;;D 4class -5+ =@+ 1as#in J, Pritchett H!, Wang F, et al9 , double6blind, randomi'ed multicenter trial comparing dulo2etine %ith placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain+ Pain Medicine =>>@; :< ?AGB?@G 4class -5+ =G+ 1ull J,, Cuibrera 1, Gon'ale'63illan 7, et al9 S"mptomatic treatment of peripheral diabetic neuropath" %ith carbama'epine 4(egretol5< double blind crosso&er trial+ "ia&etolo,ia ;EGE; @< =;@B=;D 4class ---5+ =F+ Wilton (.+ (egretol in the treatment of diabetic neuropath"+ South %.rican Medical Aournal ;EFA; ?>< DGEBDF= 4class ---5+ =D+ Gome'6Pere' FJ, Cho'a 1, 1ios J3, et al9 $ortript"line6 fluphena'ine &s+ carbama'epine in the s"mptomatic treatment of diabetic neuropath"+ %rchive' o. Medical Re'earch ;EEG; 27< @=@B@=E 4class --5+ =E+ .ogra S, *e"doun S, 3a''ola J, et al9 82carba'epine in painful diabetic neuropath"< a randomi'ed, placebocontrolled stud"+ European Aournal o. Pain =>>@; 9< @A?B@@A 4class --5+ ?>+ Eisenberg E, !urie H, *ra#er C, et al9 !amotrigine reduces painful diabetic neuropath"< a randomi'ed, controlled stud"+ Neurolo,1 =>>;; @7< @>@B@>E 4class -5+ ?;+ (hienel ), $eto W, Sch%abe SK, et al9 (opiramate .iabetic $europathic Pain Stud" Group+ (opiramate in painful diabetic pol"neuropath"< findings from three double6blind placebo6controlled trials+ %cta Neurolo,ica Scandinavica =>>A; ==;< ==;B=?;+ ?=+ 1as#in P, .onofrio P., 1osenthal $1, et al9 (opiramate &s placebo in painful diabetic pol"neuropath"< analgesic and metabolic effects+ Neurolo,1 =>>A; :B< DG@BDF? 4class -5+ ??+ Kochar .K, Jain $, ,gar%al 1P, et al9 Sodium &alproate in the management of painful pol"neuropath" in t"pe = diabetes B a randomi'ed placebo controlled stud"+ %cta Neurolo,ica Scandinavica =>>=; =;:< =ADB=@= 4class --5+ ?A+ Kochar .K, 1a%at $, ,gra%al 1P, et al9 Sodium &alproate for painful diabetic neuropath"< a randomised double6blind placebo6 controlled stud"+ he *uarterl1 Aournal o. Medicine =>>A; 97< ??B?D 4class --5+ ?@+ 8tto 3, *ach FW, Jensen (S, et al9 :alproic acid has no effect on pain in pol"neuropath"< a randomi'ed controlled trial+ Neurolo,1 =>>A; :2< =D@B=DD 4class -5+ ?G+ *ac#onja 3, *e"doun ,, Ed%ards K1, et al9 Gabapentin for the s"mptomatic treatment of painful neuropath" in patients %ith diabetes mellitus< a randomi'ed controlled trial+ he Aournal o. the %!erican Medical %''ociation ;EED; 2>;< ;D?;B;D?G 4class -5+

2<
?F+ !esser 7, Sharma ), !a3oreau2 !, et al9 Pregabalin relie&es s"mptoms of painful diabetic neuropath"+ Neurolo,1 =>>A; :B< =;>AB=;;> 4class -5+ ?D+ 1osenstoc# J, (uchmann 3, !a3oreau2 !, et al9 Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropath"< a double6blind, placebo6controlled trial+ Pain =>>A; ==;< G=DBG?D 4class -5+ ?E+ Simpson .,+ Gabapentin and &enlafa2ine for the treatment of painful diabetic neuropath"+ Aournal o. Clinical Neuro!u'cular "i'ea'e =>>;; B< @?BG= 4class --5+ A>+ 1ichter 1W, Porteno" 1, Sharma ), et al9 1elief of diabetic peripheral neuropath" %ith pregabalin< a randomised placebo6controlled trial+ Aournal o. Pain =>>@; :< =@?B=G> 4class -5+ A;+ Fre"nhagen 1, Stroje# K, Griesing (, et al9 Efficac" of pregabalin in neuropathic pain e&aluated in a ;=6%ee#, randomised, double6blind, multicentre, placebo6controlled trial of fle2ible6 and fi2ed6dose regimens+ Pain =>>@; ==@< =@AB=G? 4class -5+ A=+ 3orello C3, !ec#band SG, Stoner CP, et al9 1andomi'ed double6blind stud" comparing the efficac" of gabapentin %ith amitript"line on diabetic peripheral neuropath" pain+ %rchive' o. Internal Medicine ;EEE; =@9< ;E?;B;E?F 4class --5+ A?+ Watson CP, 3oulin ., Watt6Watson J, et al9 Controlled6release o2"codone relie&es neuropathic pain< a randomi'ed ontrolled trial in painful diabetic neuropath"+ Pain =>>?; =;@< F;BFD 4class -5+ AA+ Gimbel JS, 1ichrds P, Porteno" 1K+ Controlled6release o2"codone for pain in diabetic neuropath"+,randomi'ed controlled trial+ Neurolo,1 =>>?; :;< E=FBE?A 4class -5+ A@+ 7arati H, Gooch C, S%enson 3, et al9 .ouble6blind randomi'ed trial of tramadol for the treatment of diabetic neuropath"+ Neurolo,1 ;EED; @;< ;DA=B;DAG 4class-5+ AG+ Sindrup S7, ,ndersen G, 3adsen C, et al9 (ramadol relie&es pain and allod"nia in pol"neuropath"< a randomised, double6blind, controlled trial+ Pain ;EEE; >B< D@BE> 4class -5+ AF+ Sang C$, *ooher S, Gilron -, et al9 .e2tromethorphan and memantine in painful diabetic neuropath" and postherpetic neuralgia+ Efficac" and dose6response trials+ %ne'the'iolo,1 =>>=; 9:< ;>@?B;>G; 4class -5+ AD+ $elson K,, Par# K3, 1obino&it' E, et al9 7igh6dose oral de2tromethorphan &ersus placebo in painful diabetic neuropath" and postherpetic neuralgia+ Neurolo,1 ;EEF; ?>< ;=;=B;=;D 4class -5+ AE+ Ertas 3, Sagdu"u ,, ,rac $, et al9 )se of le&odopa to relie&e pain from painful s"mmetrical diabetic pol"neuropath"+ Pain ;EED; 7@< =@FB=@E 4class --5+ @>+ Simpson .3, 8lne" 1, 3c,rthur JC, et al9 , placebo6controlled trial of lamotrigine for painful 7-:associated neuropath"+ Neurolo,1 =>>>; @?< =;;@B=;;E 4class --5+ @;+ Simpson .3, 3c,rthur JC, 8lne" 1, et al9 !amotrigine for 7-:6associated painful sensor" neuropathies< a placebo6controlled trial+ Neurolo,1 =>>?; :;< ;@>DB;@;A 4class -5+ @=+ 7ahn K, ,rendt G, *raun JS+ German $euro6,-.S Wor#ing Group+ , placebo6controlled trial of gabapentin for painful 7-:6 associated sensor" neuropathies+ Aournal o. Neurolo,1 =>>A; 2@=< ;=G>B;=GG 4class --5+ @?+ Shla" JC, Chaloner K, 3a2 3*, et al9 ,cupuncture and amitript"line for pain due to 7-:6related peripheral neuropath"< a randomi'ed controlled trial+ (err" *eirn Communit" Programs for Clinical 1esearch on ,-.S+ he Aournal o. %!erican Medical %''ociation ;EED; 2>;< ;@E>B;@E@ 4class -5+ @A+ Kieburt' K, Simpson ., Hiannoutsos C, et al9 , randomi'ed trial of amitript"line and me2iletine for painful neuropath" in 7-: infection+ Protocol (eam+ Neurolo,1 ;EED; 2?2< ;GD=B;GDD 4class -5+ @@+ Estanislao !, Carter K, 3c,rthur J, et al9 (he !idoderm67-: $europath" Group+ !idocaine gel for 7-:6associated distal s"mmetric pol"neuropath"+ Aournal o. %cDuired I!!une "e.icienc1 S1ndro!e' =>>A; @< ;@DAB;@DG 4class --5+ @G+ Kemper C,, Kent G, *urton S, .eresins#i SC+ 3e2iletine for 7-:6infected patients %ith painful peripheral neuropath"< a double6blind, placebo6controlled, crosso&er treatment trial+ Aournal o. %cDuired I!!une "e.icienc1 S1ndro!e' and #u!an Retrovirolo,1 ;EED; =9< ?GFB ?F= 4class -5+ @F+ Paice J,, Ferrans CE, !ashle" F1, et al9 (opical capsaicin in the management of 7-:6associated peripheral neuropath"+ Aournal o. Pain and S1!pto! Mana,e!ent =>>>; =9< A@B@= 4class -5+ @D+ 7ammac# JE, 3ichala# JC, !oprin'i C!, et al9 Phase --- e&aluation of nortript"line for alle&iation of s"mptoms of cis6platinum6 induced peripheral neuropath"+ Pain =>>=; 9>< ;E@B=>? 4class --5+ @E+ Gilron -, *aile" J3, (u ., et al9 3orphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain+ Ne4 En,land Aournal o. Medicine =>>@; B@2< ;?=AB;??A 4class -5+ G>+ $urmi##o (, *o%sher .+ Somatosensor" findings in postherpetic neuralgia+ Aournal o. Neurolo,1, Neuro'ur,er1 and P'1chiatr1 ;EE>; @B< ;?@B;A;+ G;+ Watson CP, Chipman 3, 1eed K, et al9 ,mitript"line &ersus maprotiline in postherpetic neuralgia< a randomi'ed, double6blind, crosso&er trial+ Pain ;EE=; ?>< =EB?G 4class --5+ G=+ Watson CP, :ernich !, Chipman 3, et al9 $ortript"line &ersus amitript"line in postherpetic neuralgia< a randomi'ed trial+ Neurolo,1 ;EED; @=< ;;GGB;;F; 4class --5+ G?+ 1o%botham 3C, 7arden $, Stace" *, et al9 Gabapentin for treatment of postherpetic neuralgia+ he Aournal o. %!erican Medical %''ociation ;EED; 2>;< ;D?FB;DA? 4class -5+ GA+ 1ice ,SC, 3aton S+ Post 7erpetic $euralgia Stud" Group+ Gabapentin in postherpetic neuralgia; a randomised, double6blind, controlled stud"+ Pain =>>;; 9?< =;@B==A 4class -5+ G@+ .%or#in 17, Corbin ,E, Houng JP Jr, et al9 Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia< a randomi'ed, placebo6controlled trial+ Neurolo,1 =>>?b; :;< ;=FAB;=D? 4class -5+ GG+ Sabato%s#i 1, Gal&e' 1, Cherr" .,, et al9 Pregabalin reduces pain and impro&es sleep and mood disturbances in patients %ith post6herpetic neuralgia< results of a randomised, placebo6controlled clinical trial+ Pain =>>A; =;9< =GB?@ 4class -5+ GF+ Kochar .K, Garg P, *umb 1, et al9 .i&alproe2 sodium in the management of post6herpetic neuralgia< a randomi'ed double6 blind placebo6controlled stud"+ *uarterl1 Aournal o. Medicine =>>@; 9>< =EB?A 4class --5+ GD+ Galer *S, 1o%botham 3C, Perander J, et al9 (opical lidocaine patch relie&es postherpetic neuralgia more effecti&el" than a &ehicle topical patch< results of an enriched enrollment stud"+ Pain ;EEE; >;< @??B@?D 4class --5+ GE+ Galer *S, Jensen 3P, 3a (, et al9 (he lidocaine patch @I effecti&el" treats all neuropathic pain /ualities< results of a randomi'ed, double6blind, &ehicle6controlled, ?6%ee# efficac" stud" %ith use of the neuropathic pain scale+ Clinical Aournal o. Pain =>>=; @< =EFB?>; 4class --5+ F>+ Wasner G, Kleinert ,, *inder ,, et al9 Postherpetic neuralgia< topical lidocaine is effecti&e in nociceptordepri&ed s#in+ Aournal o. Neurolo,1 =>>@; 2@2< GFFBGDG 4class --5+

21
F;+ 3eier (, Wasner G, Faust 3, et al9 Efficac" of lidocaine patch @I in the treatment of focal peripheral neuropathic pain s"ndromes< a randomi'ed, double6blind, placebocontrolled stud"+ Pain =>>?; =;:< ;@;B;@D 4class --5+ F=+ *ernstein JE, Korman $J, *ic#ers .1, et al9 (opical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia+ Aournal o. the %!erican %cade!1 o. "er!atolo,1 ;EDE; 2=< =G@B=F> 4class --5+ F?+ Watson CP, ("ler K!, *ic#ers .1, et al9 , randomi'ed &ehicle6controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia+ Clinical herapeutic' ;EE?; =@< @;>B@=G 4class -5+ FA+ Watson CP, *abul $+ Efficac" of o2"codone in neuropathic pain< a randomi'ed trial in postherpetic neuralgia+ Neurolo,1 ;EED; @;< ;D?FB;DA; 4class -5+ F@+ 1aja S$, 7a"thorn%aite J,, Pappagallo 3, et al9 8pioids &ersus antidepressants in postherpetic neuralgia+ Neurolo,1 =>>=; @9< ;>;@B;>=; 4class -5+ FG+ 1o%botham 3C, (%illing !, .a&ies PS, et al9 8ral opioid therap" for chronic peripheral and central neuropathic pain+ Ne4 En,land Aournal o. Medicine =>>?; B?>< ;==?B;=?= 4class --5+ FF+ *oureau F, !egallicier P, Kabir6,hmadi 3+ (ramadol in post6herpetic neuralgia< a randomi'ed, double6blind, placebo6controlled trial+ Pain =>>?; =;?< ?=?B??; 4class -5+ FD+ Eisenberg E, Kleiser ,, .ortort ,, et al9 (he $3., 4$6meth"l6.6aspartate5 receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neuralgia< a doubleblind, placebo6controlled stud"+ European Aournal o. Pain ;EED; 2< ?=;B?=F 4class --5+ FE+ 3a2 3*, Schafer SC, Culnane 3, et al9 ,mitript"line, but not lora'epam, relie&es postherpetic neuralgia+ Neurolo,1 ;EDD; B>< ;A=FB;A?= 4class --5+ D>+ Cruccu G, (ruini ,+ (rigeminal neuralgia and orofacial pains+ -n< Pappagallo 3, ed+ he Neurolo,ical +a'i' o. Pain+ $e% Hor#< 3cGra%67ill, =>>@< A>;BA;A+ D;+ Sindrup S7, Jensen (S+ Pharmacotherap" of trigeminal neuralgia+ Clinical Aournal o. Pain =>>=; =>< ==B=F+ D=+ Campbell FG, Graham JG, and 0il#ha KJ+ Clinical trial of carbama'epine 4tegretol5 in trigeminal neuralgia+ Aournal o. Neurolo,1, Neuro'ur,er1 and P'1chiatr1 ;EGG; 29< =G@B=GF+ D?+ Jensen (S+ ,nticon&ulsants in neuropathic pain< rationale and clinical e&idence+ European Aournal o. Pain =>>=; :4Suppl+ ,5< G;BGD+ DA+ Kutlua" E, 3cCague K, .JSou'a J, et al9 Safet" and tolerabilit" of o2carba'epine in elderl" patients %ith epileps"+ Epilep'1 7 +ehavior =>>?; ?< ;F@B;D>+ D@+ !iebel J(, 3enger $, !angohr 7+ 82carba'epine in der *ehandlung der (rigeminus neuralgie+ Nervenheil2unde =>>;; 2;< AG;B AG@ 4class --5+ DG+ *e"doun ,+ Safet" and efficac" of o2carba'epine< results of randomi'ed, double6blind trials+ Phar!acotherap1 =>>>; 2;< ;@=SB ;@DS+ DF+ 0a#r'e%s#a J3, Chaudhr" 0, $urmi##o (J, et al9 !amotrigine 4lamictal5 in refractor" trigeminal neuralgia< results from a double6blind placebo controlled crosso&er trial+ Pain ;EEF; 7B< ==?B=?> 4class --5+ DD+ Fromm G7, (errence CF, Chattha ,S+ *aclofen in the treatment of trigeminal neuralgia< double6blind stud" and long6term follo%6up+ %nnal' o. Neurolo,1 ;EDA; =@< =A>B=AA 4class --5+ DE+ Fromm G7, (errence CF+ Comparison of !6baclofen and racemic baclofen in trigeminal neuralgia+ Neurolo,1 ;EDF; B7< ;F=@B ;F=D 4class --5+ E>+ !indstrom P, !indblom )+ (he analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia+ Pain ;EDF; 2>< A@B@> 4class --5+ E;+ !echin F, &an der .ijs *, !echin 3E, et al9 Pimo'ide therap" for trigeminal neuralgia+ %rchive' o. Neurolo,1 ;EDE; ?:< EG>B EG? 4class --5+ E=+ Kond'iol#a ., !emle" (, Kestle J1, et al9 (he effect of single6application topical ophthalmic anesthesia in patients %ith trigeminal neuralgia+ , randomi'ed doubleblind placebo6controlled trial+ Aournal o. Neuro'ur,er1 ;EEA; >;< EE?BEEF 4class -5+ E?+ Epstein J*, 3arcoe J7+ (opical application of capsaicin for treatment of oral neuropathic pain and trigeminal neuralgia+ 6ral Sur,er1, 6ral Medicine, and 6ral Patholo,1 ;EEA5 77< ;?@B;A> 4class ---5+ EA+ :ilming S(, !"berg (, !ataste 9+ (i'anidine in the management of trigeminal neuralgia+ Cephalal,ia ;EDG; :< ;D;B;D= 4class ---5+ E@+ Fromm G7, ,umentado ., (errence CF+ , clinical and e2perimental in&estigation of the effects of ti'anidine in trigeminal neuralgia+ Pain ;EE?; @B< =G@B=F; 4class -5+ EG+ $urmi##o (J, Eldridge P1+ (rigeminal neuralgia Bpathoph"siolog", diagnosis and current treatment+ +riti'h Aournal o. %nae'the'ia =>>;; >7< ;;FB;?=+ EF+ *oi&ie J+ Central pain+ -n< 3ac3ahon S*, Kolt'enburg 3 4eds5, Eall and Mel0ac2' e8t&oo2 o. Pain+ Churchill !i&ingstone< Else&ier, =>>@< ;>@FB;>F@+ ED+ ,ttal $, *ouhassira .+ Central neuropathic pain+ -n< Pappagallo 3, ed+ he Neurolo,ical +a'i' o. Pain+ 3cGra%67ill, $e% Hor#, =>>@< ?>;B?;E+ EE+ !eijon G, *oi&ie J+ Central post6stro#e pain B a controlled trial of amitript"line and carbama'epine+ Pain ;EDE; B:< =FB?G 4class -5+ ;>>+ Cardenas .., Warms C,, (urner J,, et al9 Efficac" of amitript"line for relief of pain in spinal cord injur"< results of a randomi'ed controlled trial+ Pain =>>=; 9:< ?G@B?F? 4class -5+ ;>;+ :estergaard K, ,ndersen G, Gottrup 7, et al9 !amotrigine for central poststro#e pain< a randomi'ed controlled trial+ Neurolo,1 =>>;; @:< ;DAB;E> 4class -5+ ;>=+ Finnerup $*, Sindrup S7, *ach FW, et al9 !amotrigine in spinal cord injur" pain< a randomi'ed controlled trial+ Pain =>>=; 9:< ?F@B?D? 4class -5+ ;>?+ !e&endoglu F, 8gun C8, 8'erbil 8, et al9 Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropathic pain in spinal cord injur"+ Spine =>>A; 29< FA?BF@; 4class --5+ ;>A+ .re%es ,3, ,ndreasen ,, Poulsen !7+ :alproate for treatment of chronic central pain after spinal cord injur"+ , double6blind cross6o&er stud"+ Paraple,ia ;EEA; B2< @G@B@GE 4class --5+ ;>@+ Chiou6(an FH, (uel S3, Johnson JC, et al9 Effect of me2iletine on spinal cord injur" d"sesthetic pain+ %!erican Aournal o. Ph1'ical Medicine and Reha&ilitation ;EEG; 7@< DABDF 4class -5+ ;>G+ S&endsen K*, Jensen (S, *ach FW+ (he cannabinoid dronabinol reduces central pain in 3ultiple Sclerosis+ , randomised double6blind placebo controlled cross6o&er trial+ +riti'h Medical Aournal =>>A; B29< =@?B=G; 4class -5+

2,
;>F+ 1og .J, $urmi##o (J, Friede (, et al9 1andomi'ed, controlled trial of cannabis6based medicine in central pain in multiple sclerosis+ Neurolo,1 =>>@; :@< D;=BD;E 4class -5+ ;>D+ Kinger" WS+ , critical re&ie% of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and comple2 regional pain s"ndromes+ Pain ;EEF; 7B< ;=?B;?E+ ;>E+ Caraceni ,, 0ecca E, *one''i C, et al9 Gabapentin for neuropathic cancer pain< a randomi'ed controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Stud" Group+ Aournal o. Clinical 6ncolo,1 =>>A; 22< =E>EB=E;F+ ;;>+ 3ercadante S, ,rcuri E, (irelli W, et al9 ,mitript"line in neuropathic cancer pain in patients on morphine therap"< a randomi'ed placebo6controlled, double6blind crosso&er stud"+ u!ori =>>=; >>< =?EB=A= 4class --5+ ;;;+ Kalso E, (asmuth (, $eu&onen PJ+ ,mitript"line effecti&el" relie&es neuropathic pain follo%ing treatment of breast cancer+ Pain ;EEG; :?< =E?B?>= 4class --5+ ;;=+ (asmuth (, 7artel *, Kalso E+ :enlafa2ine in neuropathic pain follo%ing treatment of breast cancer+ European Aournal o. Pain =>>=; :< ;FB=A 4class --5+ ;;?+ Ellison $, !oprin'i C!, Kugler J, et al9 Phase --- placebocontrolled trial of capsaicin cream in the management of surgical neuropathic pain in cancer patients+ Aournal o. Clinical 6ncolo,1 ;EEF; =@< =EFAB=ED> 4class -5+ ;;A+ Watson CP, E&ans 1J+ (he postmastectom" pain s"ndrome and topical capsaicin< a randomi'ed trial+ Pain ;EE=; @=< ?F@B?FE 4class --5+ ;;@+ Scadding JW, Wall P., Parr" C*, et al9 Clinical trial of propranolol in post6traumatic neuralgia+ Pain ;ED=; =?< =D?B=E= 4class --5+ ;;G+ *erman JS, S"monds C, *irch 1+ Efficac" of t%o cannabis based medicinal e2tracts for relief of central neuropathic pain from brachial ple2us a&ulsion< results of a randomised controlled trial+ Pain =>>A; ==2< =EEB?>G 4class -5+ ;;F+ *one 3, Critchle" P, *ugg" .J+ Gabapentin in postamputation phantom limb pain< , randomi'ed, doubleblind, placebo6 controlled, cross6o&er stud"+ Re,ional %ne'the'ia and Pain Medicine =>>=; 27< AD;BADG 4class --5+ ;;D+ 7use E, !arbig W, Flor 7, *irbaumer $+ (he effect of opioids on phantom limb pain and cortical reorgani'ation+ Pain =>>;; 9;< AFB@@+ Aournal o. Clinical 6ncolo,1 ; 22< =E>EB=E;F 4class --5+ ;;E+ 3aier C, .ert%in#el 1, 3ansourian $, et al9 Efficac" of the $3.,6receptor antagonist memantine in patients %ith chronic phantom limb pain B results of a randomi'ed double6blinded, placebo6controlled trial+ Pain =>>?; =;B< =FFB=D? 4class -5+ ;=>+ 1obinson !1, C'erniec#i J3, Ehde .3, et al9 (rial of amitript"line for relief of pain in amputees< results of a randomi'ed controlled stud"+ %rchive' o. Ph1'ical Medicine and Reha&ilitation =>>A; >@< ;BG 4class --5+ ;=;+ Pande" CK, *ose $, Garg G, et al9 Gabapentin for the treatment of pain in GuillainB*arre s"ndrome< a doubleblinded, placebo6controlled, crosso&er stud"+ %ne'the'ia and %nal,e'ia =>>=; 9@< ;F;EB;F=? 4class --5+ ;==+ Pande" CK, 1a'a 3, (ripathi 3, et al9 (he comparati&e e&aluation of gabapentin and carbama'epine for pain management in Guillain6*arre s"ndrome patients in the intensi&e care unit+ %ne'the'ia and %nal,e'ia =>>@; =;=<==>B==@ 4class --5+ ;=?+ 7ughes 1,, Wijdic#s EF, *enson E, et al9 3ultidisciplinar" Consensus Group+ Supporti&e care for patients %ith Guillain6*arre s"ndrome+ %rchive' o. Neurolo,1 =>>@; :2< ;;EAB;;ED+ ;=A+ Semenchu# 31, Sherman S, .a&is *+ .ouble6blind, randomi'ed trial of bupropion S1 for the treatment of neuropathic pain+ Neurolo,1 =>>;; @7< ;@D?B;@DD 4class -5+ ;=@+ Panerai ,E, 3on'a G, 3o&ilia P, et al9 , randomi'ed, %ithin6patient, cross6o&er, placebo6controlled trial on the efficac" and tolerabilit" of the tric"clic antidepressants chlorimipramine and nortript"line in central pain+ %cta Neurolo,ica Scandinavica ;EE>; >2< ?AB?D 4class --5+ ;=G+ !angohr 7., Stohr 3, Petruch F+ ,n open and doubleblind cross6o&er stud" on the efficac" of clomipramine 4,nafranil5 in patients %ith painful mono6 and pol"neuropathies+ European Neurolo,1 ;ED=; 2=< ?>EB?;F 4class --5+ ;=F+ 7ar#e 7, Greten#ort P, !adleif 7), 1ahman S, 7ar#e 8+ (he response of neuropathic pain and pain in comple2 regional pain s"ndrome - to carbama'epine and sustained6release morphine in patients pretreated %ith spinal cord stimulation< a double6blinded randomi'ed stud"+ %ne'the'ia and %nal,e'ia =>>;; 92< ADDBAE@ 4class --5+ ;=D+ Chabal C, Jacobson !, 3ariano ,, et al9 (he use of oral me2iletine for the treatment of pain after peripheral ner&e injur"+ %ne'the'iolo,1 ;EE=; 7:< @;?B@;F 4class -5+ ;=E+ Wallace 3S, 3agnuson S, 1idge%a" *+ Efficac" of oral me2iletine for neuropathic pain %ith allod"nia< a doubleblind, placebo6controlled, crosso&er stud"+ Re,ional %ne'the'ia and Pain Medicine =>>>; 2@< A@EBAGF 4class -5+ ;?>+ Galer *S, (%illing !!, 7arle J, et al+ !ac# of efficac" of rilu'ole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions+ Neurolo,1 =>>@; @@< EF;BEF@ 4class --5+ ;?;+ 3cCua" 7J, Carroll ., Jadad ,1, et al9 .e2tromethorphan for the treatment of neuropathic pain< a doubleblind randomised controlled crosso&er trial %ith integral n6of6; design+ Pain ;EEA; @9< ;=FB;?? 4class --5+ ;?=+ Serpell 3G+ $europathic pain stud" group+ Gabapentin in neuropathic pain s"ndromes< a randomised, doubleblind, placebo6controlled trial+ Pain =>>=; 99< @@FB@GG 4class --5+ ;??+ Karst 3, Salim K, *urstein S, Conrad -, 7o" -, Schneider )+ ,nalgesic effect of the s"nthetic cannabinoid C(6? on chronic neuropathic pain< a randomi'ed controlled trial+ Aournal o. the %!erican Medical %''ociation =>>?; 29;< ;F@FB;FG=+ ;?A+ 3cCleane GJ+ =>> mg dail" of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain< a randomised, double6blind, placebo controlled trial+ Pain ;EEE; >B<;>@B;>F 4class ---5+ ;?@+ 3cCleane G+ (opical application of do2epin h"drochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain< a randomi'ed, double6blind, placebo6controlled stud"+ +riti'h Aournal o. Clinical Phar!acolo,1 =>>>; ?9< @FAB@FE 4class ---5+ ;?G+ 3a2 3*, Kishore6Kumar 1, Schafer SC, et al9 Efficac" of desipramine in painful diabetic neuropath"< a placebocontrolled trial+ Pain ;EE;; ?@< ?BE 4class -5+ ;?F+ Kishore6Kumar 1, 3a2 3*, Schafer SC, et al9 .esipramine relie&es postherpetic neuralgia+ Clinical Phar!acolo,1 and therapeutic' ;EE>; ?7< ?>@B?;= 4class --5+ ;?D+ *e"doun ,+ Clinical use of tric"clic anticon&ulsants in painful neuropathies and bipolar disorders+ Epilep'1 7 +ehavior =>>=; B< S;DBS==+ ;?E+ Carra'ana E, 3i#oshiba E+ 1ationale and e&idence for the use of o2carba'epine in neuropathic pain+ Aournal o. Pain and S1!pto! Mana,e!ent =>>?; 2@< S?;BS?@+ ;A>+ Cruccu G, ,nand P, ,ttal $, et al9 EF$S guidelines on neuropathic pain assessment+ European Aournal o. Neurolo,1 =>>A; ==< ;@?B;G=+

22
;A;+ 1a" W,, 3eredith S, (hapa P*, et al9 C"clic antidepressants and the ris# of sudden cardiac death+ Clinical Phar!acolo,1 and herapeutic' =>>A; 7@< =?AB=A;+ ;A=+ Watson CP, E&ans 1J, 1eed K, et al9 ,mitr"ptiline &ersus placebo in post6herpetic neuralgia+ Neurolo,1 ;ED=; B2< GF;BGF? 4class --5+ ;A?+ .egner ., Grohmann 1, Kropp S et al9 Se&ere ad&erse drug reactions of antidepressants< results of the German multicenter drug sur&eillance program ,3SP+ Phar!acop'1chiatr1 =>>A; B74Suppl+ ;5< S?EBSA@+ ;AA+ *etts (, Good%in G, Withers 13, et al9 7uman safet" of lamotrigine+ Epilep'ia ;EE;; B24Suppl+ =5< S;FBS=;+ ;A@+ Kalso E, ,llan !, .ellemijn P! et al9 1ecommendations for using opioids in chronic non6cancer pain+ European Aournal o. Pain =>>?; 7< ?D;B?DG+ ;AG+ Sindrup S7, Jensen (S+ Efficac" of pharmacological treatments of neuropathic pain< an update and effect related to mechanism of action+ Pain ;EEE; >B< ?DEBA>>+ ;AF+ 3cCua" 7J+ $europathic pain< e&idence matters+ European Aournal o. Pain =>>=; :4Suppl+ ,5< ;;B;D+