AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

6465/2006/01

Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Vasaprostan 20 g/ml, pulbere pentru soluie perfuzabil

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

O fiol conine alprostadil 20 g sub form de complex clatrat cu alfadex.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Pulbere pentru soluie perfuzabil.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Tratamentul arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare n stadiul III i IV (clasificarea

Fontaine), la pacienii care nu sunt eligibili pentru revascularizare sau la care revascularizarea nu a
avut succes .
4.2

Doze i mod de administrare

Administrare intravenoas n stadiul III:

Doza recomandat este de 40 g alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluat n 50-250 ml soluie
salin izoton, administrat n perfuzie intravenoas pe o perioad de 2 ore. Aceast doz se
administreaz de dou ori pe zi, n perfuzie intravenoas.
Alternativ, se poate administra o doz de 60 g alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluat n 50-250
ml soluie salin izoton,
La pacienii cu insuficien renal (clearance-ul creatininei >1,5 mg/dl), tratamentul trebuie nceput cu
o doz de 10 g alprostadil ( fiol Vasaprostan 20), diluat n 50 ml soluie salin izoton,
administrat n perfuzie intravenoas pe o perioad de 2 ore, de dou ori pe zi. n funcie de evoluia
clinic, doza poate fi crescut n 2-3 zile la doza uzual recomandat (40 g alprostadil).
Administrare intraarterial n stadiile III i IV:
Pe baza informaiilor actuale, urmtoarea schem de administrare este adecvat pentru tratamentul cu
Vasaprostan 20: Doza recomandat este de 10 g alprostadil ( fiol Vasaprostan 20), diluat n 50
ml soluie salin izoton, administrat n perfuzie intraarterial pe o perioad de 60-120 minute, cu
ajutorul unei pompe de perfuzat. Dac este necesar, mai ales n prezena necrozelor, doza poate fi
crescut la 20 g alprostadil (o fiol Vasaprostan 20), att timp ct tolerana pacientului este
satisfctoare. Aceast doz se administreaz o dat pe zi, n perfuzie intraarterial.
Dac perfuzarea intraarterial se va realiza printr-un cateter demeure, se recomand o doz de 0,10,6 ng/kg i minut, administrat cu pompa de perfuzare pe o perioad de 12 ore (echivalentul a -1
fiole de Vasaprostan), n funcie de toleran i de gravitatea afeciunii.
Administrare intravenoas i intraarterial:
1

Volumul lichidian perfuzat pacienilor cu insuficien renal i celor care datorit unei afeciuni
cardiace prezint riscuri, trebuie restricionat la 50-100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizat prin
pomp de perfuzare.
Dup 3 sptmni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dac
pacientul nu rspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie ntrerupt. Durata
tratamentului nu trebuie s depeasc 3-4 sptmni.
Soluia trebuie administrat imediat dup reconstituire.
Nu se recomand administrarea intravenoas n arteriopatia obliterant periferic n stadiul IV.
Populaii speciale
Insuficien renal
Pacienii cu insuficien renal trebuie monitorizai atent (de ex. echilibrul hidric i teste
funionale renale).

4.3

Copii i adolesceni
Nu se recomand utilizarea Vasaprostan 20 la copii i adolesceni.

Femei aflate la vrsta fertil

Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor care pot deveni gravide.
Contraindicaii

Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.

Disfuncii cardiace cum sunt insuficien cardiac clasa III i IV (conform clasificrii NYHA), aritmie
cu modificri hemodinamice relevante, boal coronarian insuficient controlat, stenoz i/sau
insuficien mitral i/sau aortic. Istoric de infarct miocardic n ultimele ase luni.
Antecedente de accident cerebrovascular n ultimele 6 luni.
Hipotensiune sever.
Pacieni cu insuficien renal (oligoanurie).
Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienii cu insuficien cardiac. Boal
pulmonar cronic obstructiv sever (BPCO) sau boal pulmonar veno-ocluziv (BPVO). Infiltrat
pulmonar diseminat.
Pacieni cu semne de insuficien hepatic acut (transaminaze crescute sau gama GT) sau cu
insuficien hepatic sever cunoscut (inclusiv n antecedente).
Tendin la sngerare cum este cea existent la pacienii cu ulcer gastric i/sau duodenal activ sau la
cei cu politraumatisme.
Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alpteaz.
Nu se recomand administrarea intravenoas n arteriopatia obliterant periferic n stadiul IV.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Pacienii care primesc Vasaprostan 20trebuie atent monitorizai pe durata fiecrei administrri.
Trebuie efectuat frecvent controlul funciei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenei
cardiace i a echilibrului hidric). Pentru a evita apariia simptomelor de hiperhidratare, volumul de
Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie s depeasc 50-100 ml pe zi (pomp de perfuzat), iar timpul de
perfuzat descris la pct. 4.2. trebuie respectat ntocmai. nainte de externarea pacientului trebuie
stabilizat funcia cardiovascular.
Pacienii cu insuficien renal trebuie monitorizai atent (de ex. echilibrul hidric i teste funionale
renale).
2

Vasaprostan 20 g/ml nu trebuie administrat dect de ctre medici cu experien n tratarea

arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare i care sunt familiarizai cu monitorizarea
funciei cardiovasculare, n uniti specializate.
Vasaprostan 20 g/ml nu trebuie administrat prin injectare n bolus.
n caz de apariie a reaciilor adverse se recomand scderea ratei de perfuzie sau ntreruperea
administrrii.
Alprostadil nu trebuie administrat la femeile care pot s rmn gravide.
Vasaprostan 20 g/ml nu este recomandat la copii i adolesceni.
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Deoarece Vasaprostan 20 g/ml are proprieti vasodilatatoare i este, in vitro, un slab inhibitor al
agregrii plachetare, este necesar pruden la pacienii care utilizeaz concomitent alte
vasodilatatoare sau anticoagulante. Deoarece Vasaprostan 20 g/ml poate crete efectul oricrui
medicament hipotensor (cum sunt medicamentele antihipertensive, cele vasodilatatoare),
monitorizarea intensiv a tensiunii arteriale trebuie efectuat la toi pacienii care utilizeaz aceste
medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Vasaprostan 20 g/ml este contraindicat la femeile care pot s rmn gravide, la gravide sau cele care
alpteaz. Femeile aflate la vrsta fertil la care urmeaz s se administreze Vasaprostan 20 g/ml
trebuie s fie sftuite s utilizeze msuri contraceptive eficace n cursul tratamentului.
Au fost realizate studii pre-clinice de fertilitate i la dozele clinice recomandate pentru Vasaprostan 20
g/ml nu este de ateptat s existe efecte asupra fertilitii.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Vasaprostan 20 g/ml poate scdea tensiunea arterial sistolic i prin aceasta poate avea o influen
moderat asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienii trebuie s fie
atenionai despre aceast posibilitate i trebuie s li se spun c sunt necesare precauii cnd conduc
vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacii adverse
n funcie de frecven, reaciile adverse se clasific astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,
<1/10), mai puin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000),cu
frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
n majoritatea acestor cazuri, afeciunea medical subiacent a pacientului poate furniza o explicaie
alternativ.
Urmtoarele reacii adverse au fost raportate la administrarea de alprostadil:
Tulburri hematologice i limfatice:
Rare: trombocitopenie, lucopenie, leucocitoz.
Tulburri ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee.
Mai puin frecvente: hipoestezie, hiperestezie, presincop.
Rare: stare confuzional, convulsii cu origine cerebral.
Cu frecven necunoscut: accident vascular cerebral.
3

Tulburri cardiace:
Mai puin frecvente: tahicardie, angin pectoral, extrasistole supraventriculare.
Rare: aritmii, insuficien cardiac biventricular.
Cu frecven necunoscut: infarct miocardic.
Tulburri vasculare:
Frecvente: hematom.
Mai puin frecvente: scderea tensiunii arteriale sistolice, tulburri venoase, hipotensiune cu vertij i
ameeli, vasodilataie, tulburri ale circulaiei periferice.
Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:
Rare: edem pulmonar.
Cu frecven necunoscut: dispnee.
Tulburri gastro-intestinale:
Mai puin frecvente: grea, vrstur sau accentuarea lor, accentuarea diareei, xerostomie.
Tulburri renale i la nivelul cilor urinare:
Mai puin frecvente: disurie, hematurie, polakiurie, nicturie, hemoragie uretral.
Tulburri la nivelul aparatului genital i snului:
Mai puin frecvente: disfuncie erectil, priapism.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:
Frecvente: eritem, edem, flushing.
Mai puin frecvente: reacii alergice (erupii cutanate, disconfort articular, reacii febrile, frison,
transpiraii), prurit, edem scrotal, hiperhidroz.
Rare: urticarie.
Tulburri oculare:
Mai puin frecvente: midriaz.
Tulburri musculo-scheletice i la nivelul esutului conjunctiv:
Frecvente: spasme musculare.
Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:
Frecvente: durere, dup administrarea intraarterial: senzaie de cldur generalizat i umflare, edem
localizat sau parestezii, echimoze.
Mai puin frecvente: dup administrarea intravenoas: senzaie de cldur generalizat i umflare,
edem localizat sau parestezii, prurit, umflare, nroire, senzaie de cldur la nivelul locului de
injectare.
Foarte rare: anafilaxie, reacii anafilactoide.
Cu frecven necunoscut: flebit la nivelul locului de injectare, tromboz la locul vrfului cateterului,
sngerare localizat.
Investigaii diagnostice:
Mai puin frecvente: creterea creatininei serice.
Rare: creterea enzimelor hepatice.
4.9

Supradozaj

n caz de supradozaj cu Vasaprostan 20 g/ml pot s apar grea i vrsturi, paloare, transpiraii,
scderea tensiunii arteriale i tahicardie reflex.
Simptomele locale pot fi: durere, edem i eritem la nivelul venei perfuzate.
Dac apar simptome de supradozaj, se recomand scderea ratei de perfuzie sau ntreruperea
administrrii.
4

n caz de hipotensiune, picioarele pacientului n decubit dorsal trebuie meninute ntr-o poziie
ridicat. Dac simptomele persist, trebuie efectuat un examen cardiac sau teste cardiace. Dac este
necesar, trebuie administrate medicamente simpatomimetice.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: vasodilatatoare, codul ATC: C01EA01.

Mecanism de aciune
Substana activ din Vasaprostan 20 g/ml este alprostadil (PGE1). Alprostadil crete fluxul sanguin
prin relaxarea arteriolelor i a sfincterelor precapilare.
Alprostadil amelioreaz microcirculaia deficitar a sngelui. Dup perfuzare intravenoas la pacieni
voluntari, s-a demonstrat c alprostadil crete capacitatea de deformare a eritrocitelor i reduce
agregarea eritrocitelor ex vivo.
In vitro, alprostadil este un inhibitor al activrii plachetare la mai multe specii.
Aceasta include inhibarea modificrilor de form ale plachetelor, agregarea, secreia granulelor
coninute, precum i formarea tromboxanului, activator al agregrii. La animale, alprostadil s-a
dovedit c atenueaz formarea de trombi in vivo.
Alprostadil inhib proliferarea stimulat a celulelor musculare netede vasculare (CMNV) in vitro, la
concentraii mici, de ordinul nanomolilor. n doze terapeutice, alprostadil atenueaz activitatea
mitotic crescut experimental a CMNV la iepure i scade numrul de CMNV activate n vasele
periferice la om.
n plus, alprostadil inhib sinteza de colesterol n monocitele umane izolate, direct proporional cu
concentraia. S-a demonstrat c alprostadil scade preluarea colesterolului de ctre peretele vascular la
iepurii cu leziuni de ateroscleroz i crete activitatea receptorilor LDL n ficatul de oarece, maimu
i om.
S-a demonstrat c alprostadil mbuntete metabolismul celular prin creterea prelurii de oxigen i
glucoz i prin utilizarea acestora n esuturile ischemice.
Alprostadil inhib activarea neutrofilelor in vitro i in vivo, ducnd la scderea secreiei de metabolii
toxici. n acest mod, unul dintre mecanismele principale din patogenia leziunilor tisulare produse prin
inflamaie i, probabil ischemie, este contracarat.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Distribuie
Dup reconstituire, alprostadil (PGE1) disociaz din complexul de includere cu -ciclodextrina;
eliberarea ambelor componente apare independent dup administrare.
La voluntarii sntoi, concentraiile plasmatice medii de PGE1, determinate n timpul i dup 2 ore de
la perfuzarea intravenoas de placebo, sunt ntre 1-2 pg/ml. n timpul de 2 ore al unei perfuzii
intravenoase cu 60 g de alprostadil, concentraia plasmatic de PGE1 crete rapid pn la starea de
echilibru de aproximativ 6 pg/ml, iar dup ntreruperea administrrii Vasaprostan 20, concentraia
plasmatic de PGE1 revine la valorile iniiale n cteva minute. S-a observat c creterea concentraiei
plasmatice de PGE1 este proporional cu doza administrat (rata de perfuzare: 30 g/2 ore, 60 g/2
ore, 120 g/2 ore). Aproximativ 90% din PGE1 din plasm este legat de proteine.
Metabolizare
5

Oxidarea enzimatic a grupului C 15-hidroxil i reducerea legturii duble C 13,14, produc metaboliii
primari, 15-ceto-PGE1, PGE0 (13,14-dihidro-PGE1) i 15-ceto-PGE0. Numai PGE0 i 15-ceto-PGE0
au fost decelate n plasma uman. Spre deosebire de metaboliii 15-ceto, care sunt mai puin activi
farmacologic dect compusul principal, PGE0 este similar ca poten cu PGE1 n majoritatea
aspectelor.
La voluntarii sntoi, concentraia plasmatic medie endogen de PGE0, determinat n timpul i
dup 2 ore de perfuzare intravenoas cu placebo, este aproximativ 1 pg/ml. n timpul de 2 ore de
perfuzare intravenoas cu 60 g alprostadil, concentraia plasmatic de PGE0 observat a fost n jur de
13 pg/ml.
Eliminare
Dup degradarea ulterioar a metaboliilor primari prin oxidare beta i omega, mai muli metabolii
polari sunt excretai n principal prin urin (88%) i fecale (12%) n 72 de ore, iar excreia total este
practic complet (92%) la 24 de ore dup administrare. Nu s-a gsit PGE1 nemodificat n urin i nu
exist dovezi de retenie tisular a PGE1 sau a metaboliilor si.
5.3

Date preclinice de siguran

Toxicitate acut:
Dup o singur administrare in bolus, intravenoas sau intraarterial, DL50 aproximativ (doza care
determin moartea a jumtate din animale) la oarece i iepure este de aproximativ 20 mg
alprostadil/kg. DL50 aproximativ la cine este 15 mg alprostadil/kg. Semnele certe de toxicitate au
fost bradipnee, transpiraie i diaree.
Toxicitate subacut/cronic:
Studiile au fost efectuate la obolan i cine, cu administrri repetate intraarterial, intravenos i
intraperitoneal, pn la 6 luni.
Injectarea intravenoas in bolus, zilnic, timp de 3 luni la obolan a dus la apariia primelor semne de
toxicitate la doza de 60 g alprostadil/kg de dou ori pe zi. Dup administrarea zilnic intraperitoneal
la obolan timp de 6 luni, doza fr-efect a fost ntre 50 i 100 g alprostadil/kg de dou ori pe zi.
Organele afectate la dozele foarte toxice (de exemplu 6000 g alprostadil/kg de dou ori pe zi) au fost
testiculele i rinichii.
La cinii crora li s-au administrat perfuzii intraarteriale zilnice cu durata de 6 ore, timp de 30 de zile,
doza fr-efect a fost ntre 3,6 i 36 g alprostadil/kg de dou ori pe zi. La cinii crora li s-au
administrat perfuzii intravenoase cu durata de 2 ore, zilnic, timp de 6 luni, doza fr-efect a fost ntre
15 i 45 g alprostadil/kg de 2 ori pe zi. Pentru dozele de 45 g alprostadil/kg de 2 ori pe zi i mai
mari, nu pot fi excluse efectele asupra testiculelor (ocazional, atrofie focal).
Atunci cnd se utilizeaz conform recomandrilor, intervalul terapeutic este larg, iar efectele la nivelul
testiculelor sunt puin probabile.
Mutagenitate i carcinogenitate:
Mai multe studii cu privire la efectul mutagen nu au observat potenial mutagen nici pentru alprostadil,
nici pentru -ciclodextrin. Datorit rezultatelor studiilor de toxicitate i mutagenitate, i n
concordan cu perioada terapeutic recomandat de administrare, potenialul carcinogen se presupune
a fi foarte sczut. Aadar, nu sunt necesare studii cu privire la carcinogenitate.
Toxicitate asupra funciei de reproducere:
Studiile de toxicitate asupra funciei de reproducere efectuate la obolan i iepure, nu au demonstrat
nici un efect teratogen pentru alprostadil i -ciclodextrin. Letalitatea embrionar, precum i
6

ntrzierea dezvoltrii au fost observate la obolan i iepure crora li s-au administrat 5 mg

alprostadil/kg de 2 ori pe zi. La obolan, doza de 0,2 mg alprostadil/kg de 2 ori pe zi a determinat
tulburri de nidaie. Nu au existat efecte asupra funciei de reproducere sau asupra dezvoltrii
postnatale a puilor.
Nu exist experien cu privire la sigurana administrrii Vasaprostan 20 n timpul sarcinii i alptrii
la om. Deoarece se tie c dozele mari de Vasaprostan 20 administrate n ultima perioad a sarcinii
determin contracii uterine premature i pot produce avort, administrarea Vasaprostan 20 n ultimul
trimestru de sarcin este strict contraindicat (a se vedea i pct. 4.6).
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Alfadex, lactoz anhidr.

6.2

Incompatibiliti

Nu au fost dovedite pn n prezent incompatibiliti.

6.3

Perioada de valabilitate

4 ani
Soluiile perfuzabile trebuie preparate imediat nainte de utilizare. Soluiile perfuzabile mai vechi de
12 ore trebuie aruncate. A nu se utiliza dup data de expirare.

6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.

6.5

Natura i coninutul ambalajului

Cutie cu 10 fiole din sticl incolor(sticl de tip I) , a 5 ml, coninnd 48,2 mg pulbere pentru soluie
perfuzabil
6.6 Instruciuni privind pregtirea medicamentului n vederea administrrii, manipularea sa i
eliminarea reziduurilor
A se vedea pct. 4.2 Doze i mod de administrare
Recomandare
Fiola conine pulbere de culoare alb care formeaz un strat compact de aproximativ 3 mm grosime.
Acest strat poate avea aspect uor sfrmicios. Dac fiola prezint deteriorri, atunci coninutul
normal, uscat, poate deveni umed i lipicios, scznd n volum. Dac se ntmpl aceasta,
medicamentul nu trebuie utilizat.
Pulberea se dizolv imediat dup adugarea de soluie salin izoton. Iniial, dup reconstituire, soluia
poate fi uor opac, datorit prezenei bulelor rezultate din natura poroas a medicamentului. Aceste
bule dispar n scurt timp, soluia rmnnd limpede.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

UCB PHARMA GmbH

Alfred Nobel Strasse 10, D-40789 Monheim, Germania
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

6465/2006/01
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Prima autorizare, Mai 2006

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2015