Sunteți pe pagina 1din 7

ARTICOLE ORIGINALE

2
PROCALCITONINA: PRIETEN SAU DUMAN
N TRATAMENTUL ANTIMICROBIAN?
Procalcitonin: friend or foe in the setting of antimicrobial therapy?
Valeriu Gheorghi1,2, Aida Rcanu1
Institutul Naional de Boli Infecioase Prof. Dr. Matei Bal, Bucureti
1

2
Spitalul Universitar de Urgen Militar Central Dr. Carol Davila, Bucureti

REZUMAT
Conform OMS, bolile infecioase rmn n top 10 al celor mai frecvente cauze de deces la nivel mondial, ge-
nernd un consum exagerat de antibiotice, de multe ori nejustificat. Politica de raionalizare a tratamentului
antibiotic are ca obiectiv identificarea unui marker surogat util pentru diagnosticul diferenial al infeciilor bac-
teriene de cele virale sau fungice. Scopul acestei strategii este restrngerea prescripiei de antibiotice pentru
reducerea morbiditii asociate tratamentelor antibiotice excesive, scderea rezistenei germenilor la antibio-
tice i, respectiv, optimizarea costurilor ngrijirii pacienilor.
Procalcitonina (PCT) s-a impus de la nceputul anilor 90 ca biomarker specific infeciilor bacteriene. Mai
multe studii clinice au demonstrat o corelaie ntre utilizarea PCT ca marker de diagnostic al sepsisului bac-
terian i scderea consumului de antibiotice, fr o cretere secundar a mortalitii. Totui, utilizarea PCT
are o serie de limite legate de sensibilitate si specificitate, putnd avea valori crescute n unele afeciuni non-
infecioase sau s rmn la valori sczute n anumite infecii bacteriene. De asemenea, PCT nu poate n-
locui evaluarea clinic i testele bacteriologice n faa unui pacient cu suspiciune de boal infecioas.
Acest review are ca scop sumarizarea informaiilor disponibile pn la acest moment despre mecansimele
fiziopatologice, rolul biologic i utilitatea clinic a PCT n algoritmul de diagnostic i tratament al infeciilor
bacteriene.

Cuvinte cheie: procalcitonin, diagnostic, antibioterapie

ABSTRACT
According to WHO, infectious diseases remain in the top 10 of the most common causes of death worldwide,
leading to an excessive consumption of antibiotics, often unnecessarily. Antibiotic stewardship policy aims to
identify an useful surrogate marker for the differential diagnosis of the bacterial infections from viral or fungal
infections. The aims of this strategy is to restrict the prescriptions of antibiotics in order to reduce morbidity
associated with excessive antibiotic treatment, decrease of bacterial resistance and optimize the costs of
patient care.
Procalcitonin (PCT) has emerged in the early 90s as a specific biomarker for bacterial infections. Many
clinical studies have shown a correlation between the use of PCT as a diagnostic marker of bacterial sepsis
and decrease antibiotic consumption, without a secondary increase in mortality. However, the PCT has a
number of limitations regarding sensitivity and specificity. Thus, it may be increased in non-infectious dis-
eases or it may remain at low levels in bacterial infections. Also, PCT cannot replace clinical evaluation and
bacteriological tests in facing a patient with suspected infectious disease.
This review aims to summarize the available informations so far about pathophysiological mechanisms, bio-
logical role and clinical utility of PCT in the diagnostic and treatment algorithm of bacterial infections.

Keywords: procalcitonin, diagnostic, antibiotherapy

INTRODUCERE merge progresiv spre agravare ctre sepsis sever,


disfuncie multipl de organe i oc septic. Dei
Sepsisul reprezint rspunsul inflamator siste- mortalitatea prin sepsis a sczut n ultimii ani, sep-
mic al organismului la un proces infecios dovedit sisul sever i ocul septic rmn o problem major
sau suspectat. Este un proces continuu ce poate pentru sistemul de sntate, afectnd peste 26 de

Autor corespondent:
Valeriu Gheorghi, Institutul Naional de Boli Infecioase Prof. Dr. Matei Bal, Str. Dr. Calistrat Grozovici nr. 1, Bucureti

REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015 13


14 REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015

milioane de oameni anual, cu o rat medie a mor- generelated peptide-amilin-procalcitonin-adreno-


talitii de pn la 30% (1,2). Diagnosticul precoce modulin), codate de genele CALC I i II de pe cro-
al sepsisului i iniierea terapiei antibiotice adec- mozomii 11 i 12 (Fig. 1.) (3,5,6).
vate, n primele 6 ore de la debut, sunt principalii n absena unui proces infecios, toi aceti pre-
factori care contribuie la reducerea mortalitii se- cursori au un nivel seric sczut, expresia genelor
cundare sepsisului (2). CALC I i II fiind restricionat n celulele endo-
Diagnosticul etiologic al sepsisului presupune crine tiroidiene i la nivel pulmonar. La indivizii
identificarea microorganismelor patogene responsa- sntoi, calcitonina este secretat n esutul tiroi-
bile de declanarea rspunsului inflamator genera- dian i pulmonar, este stocat n veziculele secretorii
lizat i permite diagnosticul diferenial ntre sep- intracitoplasmatice, de unde este eliberat n pre-
sisul de cauz bacterian i alte cauze de sepsis sau zena unor stimuli metabolici sau hormonali. ARN-ul
sindrom de rspuns inflamator sistemic (SRIS) mesager ce poart informaia necesar sintezei PCT
non-infecios. Hemocultura reprezint principala a fost detectat n alte esuturi extra-tiroidiene (he-
metod de laborator util n stabilirea etiologiei patic, renal, pancreatic, esut adipos, testicular sau
sepsisului. Totui, hemocultura are o serie de ne- ovarian) i la nivelul leucocitelor. Totui, n aceste
ajunsuri legate de timpul de pozitivare relativ cres- esuturi transcrierea genei CALC I se produce la o
cut (circa 18-24 ore), sensibilitatea redus (aproape rat sczut. Celulele neuro-endocrine din aceste
80% din hemoculturile recoltate rmn negative) i esuturi sunt lipsite de vezicule de stocare i aparat
specificitatea (dificulti de interpretare a hemocul- secretor al calcitoninei. Nivelul seric al PCT la in-
turilor pozitive cu germeni n mod uzual nepa- divizii sntoi este < 0,1 ng/ml, chiar de ordinul pg/ml
togeni, posibil germeni contaminani). n acest con- (10-50 pg/ml) (5-8).
text, s-a ncercat identificarea unui marker surogat
util pentru diagnosticul rapid de sepsis i pentru b. Sursa i factorii inductori i inhibitori ai
diagnosticul diferenial al infeciilor de cauz bac- sintezei PCT
terian fa de cele virale sau fungice (3,4). n infeciile bacteriene are loc o cretere a ex-
presiei genei CALC I la nivelul esuturilor neuro-
I. Procalcitonina: mecanisme de sintez i edocrine extra-tiroidiene. Secundar, toi precursorii
inducie; metodele de determinare seric calcitoninei (inclusiv PCT) vor fi secretai cu o rat
a) Mecanismele de sintez crescut, putnd fi detectate valori plasmatice ale
Procalcitonina (PCT) s-a impus de la nceputul acestora de 1.000 de ori mai mari fa de nivelul
anilor 90 ca biomarker specific infeciilor bacte- bazal. PCT poate fi detectat n plasm la valori
riene, n faa altor markeri de inflamaie cunoscui ridicate n 3-6 ore de la debutul infeciei, cu valori
(TNF, IL1, IL6) (3,4). PCT face parte din grupul crescnde direct proporional cu gravitatea tabloului
peptidelor precursoare ale calcitoninei, mpreun clinic, de la sepsis la sepsis sever i oc septic (7,8).
cu alte peptide (peptidele legate de genele calcito- Factorii inductori ai expresiei genei CALC I,
ninei I i II, amilina, adrenomodulina), toate respectiv ai sintezei precursorilor calcitoninei sunt
alctuind familia de proteine CAPA (calcitonin reprezentai de citokinele proinflamatorii (TNF,
IL1, IL6) i endotoxinele bacteriene. n infeciile
virale are loc sinteza crescut de IFN-, citokin
care scade transcrierea genei CALC I. Totodat, de-
clanarea sintezei de PCT de ctre citokinele proin-
flamatorii explic valorile serice crescute ale aces-
teia n SRIS non-infecios, ns la valori mai sczute
comparativ cu valorile ntlnite n sepsisul de cauz
bacterian (7,8,12).

c. Metodele de determinare seric a PCT:


Exist mai multe teste de determinare a PCT,
mprite dup metoda folosit n teste calitative,
semi-cantitative sau cantitative:
teste imunoluminometrice (ILMA), (LUMItest
FIGURA 1. Ilustrare schematic a precursorilor
PCT, Brahms) msoar att PCT, ct i ali
calcitoninei (adaptat dup referina 14) precursori ai calcitoninei prin intermediul
REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015 15

unui luminometru, dar cu sensibilitate redus mentului antibiotic corect. Stabilirea cu acuratee a
(> 0,3-0,5 ng/ml). diagnosticului de infecie de cateter necesit recol-
teste comerciale bazate pe detecia cu anti- tarea de hemoculturi de pe cateter i din sngele
corpi monoclonali anti-katacalcin (Kryptor venos periferic n paralel cu extragerea cateterului
PCT, Brahms, Hennigsdorf, Germania). Acest venos central i cultura cantitativ din vrful de
test are o sensibilitate foarte mare, putnd de- cateter. Uneori exist posibilitatea colonizrii vr-
tecta valori ale PCT sub valoarea prag (< 0,1 fului de cateter sau hemoculturii cu microorganisme
ng/ml) (11). comensale de pe tegumente. De asemenea, recol-
teste colorimetrice detecteaz rapid nivelurile tarea corect a hemoculturilor din periferie este n-
circulante ale PCT, n 30 de minute (PCT-Q, greunat de abordul venos periferic limitat. Din
Brahms, Hennigsdorf, Germania). Dezavan- aceste motive, PCT poate fi util n asociere cu eva-
tajul acestui test l reprezint faptul c este un luarea clinic pentru stabilirea corect a diagnos-
test semi-cantitativ i nu poate detecta nive- ticului de infecie sistemic legat de cateterul ve-
luri sczute ale PCT serice (9,10). nos central (18).

II. Procalcitonina: utilitatea clinic c. Infeciile bacteriene de tract respirator infe-


rior
1. Marker de diagnostic Infeciile bacteriene de tract respirator inferior
a. Sepsis au fost cele mai studiate cu privire la rolul PCT n
Comparativ cu ali markeri de inflamaie (IL1, ghidarea tratamentului antibiotic. Cele mai impor-
IL6, PCR, VSH), PCT dispune de o serie de avan- tante referine aparin studiilor ProHOSP i PARTI
taje: crete rapid, n 3-6 ore de la debutul infeciei, care au inclus 1.359 de pacieni diagnosticai cu
este specific pentru etiologia bacterian, se core- infecii respiratorii inferioare din ase centre medi-
leaz cu severitatea infeciei i nu este influenat cale din Elveia. Pacienii au fost randomizai pe
de utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene sau dou brae: primul a inclus pacieni care au bene-
a corticoterapiei (12-14). Rezultatele a dou studii ficiat de tratament standard, iar al doilea a inclus
meta-analitice publicate n ultimii 10 ani au con- pacieni la care s-a iniiat tratament antibiotic n
firmat superioritatea PCT n comparaie cu ceilali funcie de valoarea PCT. Rezultatele la 30 de zile
markeri inflamatori. Primul, publicat n 2006 de au fost similare la cele dou loturi att n ceea ce
Uzzan i colab., a analizat 25 de studii (totaliznd privete rata de mortalitate, recurena infeciei, ct
2.966 de pacieni) i a raportat o sensibilitate a PCT i procentul de admisie n secia de terapie intensiv
ntre 42% i 100% cu o specificitate de 48% pn la (STI). Totui, pacienii la care tratamentul antibiotic
100%, rezultate confirmate i n meta-analiza reali- a fost ghidat de PCT au avut o expunere mai redus
zat de Tang i col. pe alte 18 studii (16,17). la antibiotice i au nregistrat mai puine efecte
Dei utilitatea clinic a PCT a fost confirmat n adverse (21-23).
diferite studii, menionm c nu se poate substitui PCT a fost evaluat la pacienii cu exacerbri ale
prelevrii hemoculturilor pentru diagnosticul etio- BPOC pentru diferenierea infeciilor virale de cele
logic al sepsisului. Utilizarea combinat a PCT i bacteriene, observndu-se o scdere a consumului
hemoculturii poate diferenia cu acuratee supe-
rioar contaminarea de infecie.
Valoarea prag a PCT pentru iniierea antibio-
ticoterapiei a fost stabilit la 0,5 ng/ml. Datorit
creterii nivelului seric al PCT i n alte afeciuni
non-infecioase, sunt necesare reevaluri periodice
la 6-24 de ore n primele zile de la debut, n funcie
de evoluia tabloului clinic (14,15).

b. Infeciile legate de cateter


Infeciile asociate cateterelor vasculare repre-
zint unele dintre cele mai frecvente infecii noso-
comiale la pacienii cu afeciuni severe. Diagnosticul
FIGURA 2. Algoritm de ghidare a iniierii tratamentului
precoce al sepsisului este cu att mai important la antibiotic la pacienii cu infecii de tract respirator
aceast categorie de pacieni, din cauza mortalitii inferior, bazat pe determinarea nivelului seric al PCT
crescute asociat cu ntrzierea instituirii trata- (adaptat dup referina 21)
16 REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015

de antibiotice la pacienii la care s-a folosit un al- Cu toate c valorile crescute ale PCT la mo-
goritm terapeutic bazat pe PCT (Fig. 2) (19,20,24). mentul diagnosticului nu semnific un marker de
prognostic prost, totui persistena valorilor cres-
d. Neutropenia febril cute pe parcursul tratamentului se asociaz cu un
Pacienii neutropenici constituie o categorie de prognostic nefavorabil. Astfel, n funcie de severi-
pacieni cu risc crescut de a dezvolta infecii inva- tatea tabloului clinic, se recomand evaluarea repe-
zive severe. Diagnosticul de sepsis la aceti pacieni tat a PCT n primele dou zile de la iniierea te-
este o real provocare avnd n vedere rata sczut rapiei antibiotice. De asemenea, se recomand
de pozitivare a hemoculturilor (25,26). Neutrofilele meninerea schemei de tratament antibiotic dac
i macrofagele reprezint cele mai importante surse valorile sunt n scdere, respectiv oprirea tratamen-
de reactani de faz acut. Sinteza PCT este realizat tului cnd PCT scade sub valoarea prag sau cu cel
n cea mai mare parte la nivelul esuturilor paren- puin 80-90% din valoarea iniial. Contrar, dac
chimatoase (hepatic, pulmonar, adipos etc.), doar o valorile PCT sunt n cretere, se recomand reeva-
mic parte din nivelul seric al acesteia fiind de pro- luarea clinic i bacteriologic i schimbarea te-
venien leucocitar. Astfel se explic nivelurile rapiei antibiotice iniiale cu o schem cu spectru
plasmatice crescute ale PCT chiar la pacienii cu mai larg (31-33).
agranulocitoz i corticoterapie (26,27).
III. Procalcitonina: limite
e. Infeciile bacteriene cu alte localizri
Importana PCT este stabilit doar n contextul
PCT a fost mai puin evaluat n studii clinice n
evalurii clinice i bacteriologice, cu stabilirea
infeciile localizate de tract urinar, intraabdominale
diagnosticului etiologic ori de cte ori este posibil.
i articulare. Infeciile localizate nu induc o cretere
n faa unui pacient cu suspiciune de boal infec-
semnificativ a valorilor PCT serice, nivelul plas-
ioas, PCT nu reprezint gold standard-ul pentru
matic rmnnd n general la valori sczute. De
diagnosticul de sepsis i nu poate nlocui evaluarea
asemenea, din datele existente se pare c PCT nu
clinic, testele bacteriologice sau ceilali markeri
reprezint un marker foarte util n endocardita sub-
de inflamaie.
acut (28,29).
a. Rezultate fals-pozitive
2. Marker de monitorizare i prognostic
Valori plasmatice crescute ale PCT pot fi
Un avantaj al PCT este corelaia strns ntre
ntlnite i n alte afeciuni de cauz neinfecioas.
nivelul ei plasmatic i severitatea tabloului clinic.
n general, s-au observat creteri moderate pn la
Nivelul seric al PCT va fi cu att mai mare cu ct
10 ng/ml, care scad rapid sub limita de 1 ng/ml n
infecia evolueaz ctre sepsis sever sau oc septic,
primele 48 de ore, ceea ce susine necesitatea i im-
spre deosebire de ceilali markeri de inflamaie care
portana determinrilor seriate. O serie de afeciuni
vor prezenta doar creteri intermitente, indiferent
non-infecioase determin un rspuns inflamator
de severitatea evoluiei ulterioare. Un alt avantaj l
sistemic cu eliberare masiv de citokine pro-infla-
reprezint cinetica PCT, cu o cretere rapid n
matorii i secreie crescut de PCT: interveniile
circa 6 ore de la debutul invaziei microbiene, avnd
chirurgicale, arsurile, hipertermia malign, poli-
un timp de njumtire de 24 de ore (30,40).
traumatismele, neoplasmul tiroidian, neoplasmul
Determinarea seriat a PCT poate fi util n
pulmonar cu celule mici, sindromul paraneoplazic,
monitorizarea evoluiei procesului infecios i a
malaria, insuficiena renal i disfuncia multipl
eficienei tratamentului antibiotic empiric. ntr-un
de organe (sindromul de detres repsiratorie, ocul
studiu pe pacienii din STI cu bacteriemie, pneu-
cardiogen, pancreatita). Valori crescute ale PCT au
monie comunitar i pneumonie asociat ventilaiei
fost observate i la nou-nscut n primele 7 zile de
mecanice, PCT a fost determinat la iniierea tera-
la natere, n absena sepsisului neonatal, datorit
piei i n zilele 2 i 3 de tratament. Eficiena terapiei
procesului de colonizare a tegumentelor i mucoa-
antibiotice empirice a fost evaluat n funcie de
selor. Totui, meninerea valorilor serice crescute
evoluia valorilor serice ale PCT. Pacienii cu tera-
ale PCT peste 48 de ore, fr un trend descendent,
pie adecvat au avut scderi ale nivelului seric al
sugerez o suprainfecie bacterian (34-39).
PCT, cu o valoare medie de 3,9 ng/ml n zilele 2 i
3 de tratament, comparativ cu pacienii cu terapie
b. Rezultate fals-negative
inadecvat sau bacteriemie cu germeni multi-rezis-
Valorile fals negative ale PCT sunt mai rar ntl-
teni care au nregistrat creteri ale valorilor PCT cu
nite, ns pot pune probleme serioase de diagnostic
5 ng/ml, pentru aceeai perioad (30,31,40).
REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015 17

n endocarditele subacute, infeciile localizate sau biotic pe o durat de timp mai mare comparativ cu
precoce n timpul infeciilor invazive cand msu- pacienii din lotul cu terapia antibiotic ghidat de
rtorile n dinamic vor arta creteri ale valorilor PCT (diferena absolut fiind de 2,7 zile, CI 95%:
PCT1. (1.4-4.1), p < 0,0001). Nu s-a nregistrat o cretere
a mortalitii sau infeciilor recurente la pacienii
IV. Rolul procalcitoninei n reducerea consumului cu terapia ghidat de PCT (42,43).
de antibiotice
Politica de raionalizare a tratamentului anti-
biotic are ca obiectiv identificarea cu cea mai mare CONCLUZII
acuratee a infeciilor bacteriene care necesit tra- PCT s-a dovedit superioar celorlali markeri de
tament antibiotic i diferenierea acestora de cele inflamaie n diagnosticul i prognosticul sepsisului,
virale sau fungice. Scopurile acestei strategii sunt fr a substitui evaluarea clinic sau bacteriologic
de restrngere a prescrierii antibioticelor pentru a a acestor pacieni. Pentru infeciile de cateter, infec-
reduce rezistena germenilor la antibiotice i cos- iile respiratorii sau sepsis, PCT s-a dovedit util n
turile asociate terapiei. n acest context, PCT a de- stabilirea indicaiei i monitorizarea eficienei trata-
venit un biomarker evaluat n multiple studii pentru mentului antibiotic. n infeciile localizate, utilitatea
ghidarea i stabilirea duratei tratamentului antibi- clinic a PCT este limitat, avnd n vedere sensi-
otic. bilitatea i specificitatea sczute la aceast categorie
Dezescaladarea tratamentului antibiotic, pe baza de pacieni. Sunt necesare determinri seriate ale
rezultatelor bacteriologice, la pacienii cu sepsis PCT, n special n primele 3 zile de la diagnostic,
sever i oc septic reprezint o strategie sigur aso- att pentru monitorizarea eficienei tratamentului
ciat cu o rat de mortalitate sczut (41). antibiotic i aprecierea prognosticului, ct i pentru
Pn n prezent studiul PRORATA rmne stu- excluderea cauzelor neinfecioase de SRIS.
diul de referin pentru evaluarea rolului PCT n Beneficiul major al utilizrii PCT n ghidarea
acest scop. Acest studiu a fost efectuat n 8 STI din tratamentului antibiotic const n scurtarea duratei
diferite centre medicale din Frana, incluznd un terapiei comparativ cu abordarea standard (44).
total de 621 de pacieni non-chirurgicali cu suspi- Majoritatea datelor disponibile confirm rolul PCT
ciune de infecie bacterian randomizai 1:1 n dou n ghidarea tratamentului antibiotic la pacienii cu
loturi: un lot cu terapie standard (314 pacieni) i un infecii bacteriene de tract respirator inferior sau
lot cu terapie antibiotic ghidat de valorile seriate sepsis, n asociere cu alte teste bacteriologice. Cu
ale PCT (307 pacieni) (Fig. 3) (42). Pacienii din toate acestea, sunt necesare studii controlate i ran-
lotul cu terapia standard au primit tratament anti- domizate care s investigheze efectul terapiei

Guidelines for starting antibiotics


If the blood sample taken for procalcitonin level was taken at the early stage
of the episode, obtain a second procalcitonin level at 6-12 h

Excludes situations requiring immediate antibiotic treatment


(e.g. septic shock, purulent meningitis)
Concentration Concentration Concentration Concentration
< 0.25 g/L > 0.25 to < 0.5 g/L > 0.25 to < 1 g/L > 1 g/L

Antibiotics strongly Antibiotics Antibiotics Antibiotics strongly


discouraged discouraged encouraged encouraged

Guidelines for continuing or stopping antibiotics

Concentration Concentration Concentration Concentration


< 0.25 g/L decrease by > 80% decrease by < 80% increase compared FIGURA 3. Recomandri
from peak OR from peak AND with peak AND pentru iniierea i oprirea
> 0.25 to <0.5 g/L > 0.5 g/L > 0.5 g/L terapiei antibiotice
conform protocolului
Stopping of antibiotics Stopping of antibiotics Continuing antibiotics Changing antibiotics folosit n studiul
strongly encouraged encouraged encouraged strongly encouraged PRORATA (adaptat dup
referina 41)
18 REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015

antibiotice ghidat de PCT asupra mortalitii i romn, contract nr. POSDRU/159/1.5/S/135760,


duratei de spitalizare la pacientul cu sepsis sever. proiect cofinanat din Fondul Social European prin
Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea
Not Resurselor Umane 2007-2013.
Aceast lucrare a beneficiat de suport financiar
prin proiectul CERO profil de carier: cercettor

BIBLIOGRAFIE
1. Rivers E., Nguyen B., Havstad S. et al. Early goal-directed therapy 20. Stolz D., Christ-Crain M., Bingisser R. et al. Antibiotic treatment of
in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med exacerbations of COPD: a randomised, controlled trial comparing
2001; 345:1368-1377. procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest 2007; 131:919
2. Levy M.M., Dellinger R.P., Townsend S.R. et al. Surviving Sepsis 21. Briel M., Christ-Crain M., Young J. et al. Procalcitonin-guided
Campaign: The Surviving Sepsis Campaign: Results of an antibiotic use versus a standard approach for acute respiratory tract
international guideline-based performance improvement program infections in primary care: study protocol for a randomised controlled
targeting severe sepsis. Crit Care Med 2010; 38:367374. trial and baseline characteristics of participating general practitioners.
3. Muller B., Becker K.L. Procalcitonin: how a hormone became a BMC Fam Pract 2005; 6:34.
marker and mediator of sepsis. Swiss Med Wkly 2001; 131: 595602. 22. Schuetz P., Christ-Crain M., Wolbers M. et al. Procalcitonin guided
4. Tang B.M., Eslick G.D., Craig J.C., McLean A.S. Accuracy of antibiotic therapy and hospitalisation in patients with lower respiratory
procalcitonin for sepsis diagnosis in criticallyill patients: systematic tract infections: a prospective, multicentre, randomised controlled
review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases 2007; trial. BMC Health Serv Res 2007; 7:102.
7:210217. 23. Schuetz P., Christ-Crain M., Thomann R. et al. Effect of
5. Mller B., White J.C., Nyln ESet al. Ubiquitous Expression of the procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic
Calcitonin-I Gene in Multiple Tissues in Response to Sepsis. J Clin use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized
Endocrinol Metab 2001; 86:396404. controlled trial. JAMA 2009; 302(10):1059-66.
6. Meisner M. Pathobiochemistry and clinical use of procalcitonin. Clin 24. Kristoffersen K.B., Sgaard O.S., Wejse C. et al. Antibiotic
Chim Acta 2002 ;323(1-2):17-29. treatment interruption of suspected lower respiratory tract infections
7. Preas H.L., Nylen E.S., Snider R.H. et al. Effects of anti- based on a single procalcitonin measurement at hospital admission
inflammatory agents on serum levels of calcitonin precursors during A randomized trial. Clin Microbiol Infect 2009; 15:481487
human experimental endotoxaemia. J Infect Dis 2001; 184: 3736. 25. Linscheid P., Seboek D., Schaer D.J. et al. Expression and
8. Le Moullec J.M., Jullienne A., Chenais J. et al. The complete secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by
sequence of human preprocalcitonin. FEBS Lett 1984; 167:93-97. adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes.
9. Morgenthaler N.G., Struck J., Fischer-Schulz C. et al. Detection of Crit Care Med, 2004; 32:171521.
procalcitonin (PCT) in healthy controls and patients with local 26. Svaldi M., Hirber J., Lanthaler A.I. et al. Procalcitonin-reduced
infection by a sensitive ILMA. Clin Lab 2002; 48:26370. sensitivity and specificity in heavily leucopaenic and
10. Schneider H.G., Lam Q.T. Procalcitonin for the clinical laboratory: a immunosuppressed patients. Br J Haematol 2001; 115:537.
review. Pathology 2007; 39(4):383-90. 27. Bernard L., Ferrire F., Casassus P. et al. Procalcitonin as an early
11. Instruction Manual (version 4.0us) article number: 825.050: marker of bacterial infection in severely neutropoenic febrile adults.
Immunofluorescent assay for the determination of PCT (procalcitonin) Clin Infect Dis 1998; 27:91415.
in human serum and plasma. BRAHMS PCT sensitive KRYPTOR 28. Huegle T., Schuetz P., Mueller B. et al. Serum procalcitonin for
2008 (Hennigsdorf, Germany). discrimination between septic and non-septic arthritis. Clin Exper
12. Muller B., Schuetz P., Trampuz A. Circulating biomarkers as Rheumatol, 2008; 26:453-456.
surrogates for bloodstream infections. Int J Antimicrob Agents 2007; 29. Mueller C., Huber P., Laifer G. et al. Procalcitonin and the early
30:16-23. diagnosis of infective endocarditis. Circulation 2004;109:170710.
13. Reinhart K., Karzai W., Meisner M. Procalcitonin as a systemic 30. Brunkhorst FM, Heinz U, Forycki ZF. Kinetics of procalcitonin in
inflammatory response to infection. Intensive Care Med 2000; iatrogenic sepsis. Intensive Care Med 1998; 24:888-889.
26:1193200. 31. Hatherill M., Shane M.T., Turner C. et al. Procalcitonin and cytokine
14. Christ-Crain, M. Muller B. Procalcitonin in bacterial infections levels: relationship to organ failure and mortality in pediatric septic
hype, hope, more or less?. Swiss Med Wkly 2005; 135:45160. shock. Crit Care Med 2000; 28:25914.
15. Schuetz P., Christ-Crain M., Muller B. Biomarkers to improve 32. Meisner M., Reinhart K. Is procalcitonin really a marker of sepsis?
diagnostic and prognostic accuracy in systemic infections. Curr Opin Int J Intensive Care 2001; 8(1):1525.
Crit Care 2007; 13:57885. 33. Chiesa C., Panero A., Rossi N. et al. Reliability of procalcitonin
16. Uzzan B., Cohen R., Nicholas P. et al. Procalcitonin as a diagnostic concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates.
test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a Clin Infect Dis 1998; 26:66472.
systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2006; 34. Nylen E.S., Al Arifi A., Becker K.L. et al. Effect of classic heatstroke
34:19962003. on serum procalcitonin. Crit Care Med 1997; 25:13625.
17. Tang B.M.P., Eslick G.D., Craig J.C. et al. Accuracy of procalcitonin 35. Becker K.L., Snider R.H., Silva O.L., Moore C.F. Calcitonin
for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and heterogeneity in lung cancer and medullary thyroid cancer. Acta
meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7:2107. Endocrinol (Copenh) 1978; 89:8999.
18. Catton J.A., Dobbins B.M., Kite P. et al. In situ diagnosis of 36. Meisner M., Tschaikowsky K., Hutzler A. et al. Postoperative
intravascular catheter-related bloodstream infection: a comparison of plasma concentrations of procalcitonin after different types of
quantitative culture, differential time to positivity, and endoluminal surgery. Intensive Care Med 1998; 24:6804.
brushing. Crit Care Med 2005; 33:78791. 37. Wanner G.A., Keel M., Steckholzer U. et al. Relationship between
19. Christ-Crain M., Muller B. Biomarkers in respiratory tract infections: procalcitonin plasma levels and severity of injury, sepsis, organ
diagnostic guides to antibiotic prescription, prognostic markers and failure, and mortality in injured patients. Crit Care Med 2000;
mediators. Eur Respir J 2007; 30:55673. 28:9507.
REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015 19

38. Brunkhorst F.M., Eberhard O.K., Brunkhorst R. Discrimination of 42. Bouadma L., Luyt C.E., Tubach F. et al. Use of procalcitonin to
infectious and noninfectious causes of early acute respiratory reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units
distress syndrome by procalcitonin. Crit Care Med 1999; 27:21726. (PRORATA trial): a multicentre randomized controlled trial. Lancet
39. Sachse C., Dressler F., Henkel E. Increased serum procalcitonin in 2010; 375:463-74.
newborn infants without infection. Clin Chem 1998; 44: 13434. 43. Christ-Crain M., Jaccard-Stolz D., Bingisser R. et al. Effect of
40. Charles P.E., Tinel C., Barbar S. et al. Procalcitonin kinetics within procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in
the first days of sepsis: relationship with the appropriateness of lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded
antibiotic therapy and the outcome. Crit. Care 2009; 13:16-20. intervention trial. Lancet 2004; 363:600-607.
41. Garnacho-Montero J., Gutirrez-Pizarraya A., Escoresca-Ortega 44. Prkno A., Wacker C., Brunkhorst F.M., Schlattmann P.
A. et al. De-escalation of empirical therapy is associated with lower Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with
mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Intensive severe sepsis and septic shock a systematic review and meta-
Care Med 2014; 40(1):32-40. analysis. Crit Care 2013; 17(6):R291.