Sunteți pe pagina 1din 7

EDUCAIE MEDICAL CONTINU

7
DISTRUCIA MELANOCITAR MEDIAT
IMUNOLOGIC AUTOIMUNITATE,
AUTOINFLAMAIE, IMUNITATE ANTITUMORAL.
PARTEA II RSPUNSURI IMUNE NDREPTATE
MPOTRIVA MELANOCITELOR
Immune-mediated melanocyte destruction autoimmunity,
autoinflammation, antitumor immune response. Part II immune
mediated reactions against melanocytes
Dr. R.I. Nedelcu1, Asist. Univ. Dr. G. Turcu1, Prof. Dr. D. Forsea2
1
Clinica I Dermatologie, Spitalul Clinic Colentina,
Facultatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
2
Facultatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

REZUMAT
nelegerea mecanismelor imunologice implicate n patogeneza leziunilor melanocitare poate conduce la
elaborarea unor strategii terapeutice noi care s induc un status imun cutanat adecvat. n acest review, am
discutat reaciile imune ndreptate mpotriva melanocitelor benigne i maligne n: vitiligo, regresia n melanom,
depigmentrile vitiliginoase asociate cu melanomul, nevul cu halou (Sutton). Cunoaterea acestor fenomene este
considerat n prezent punctul de plecare pentru optimizarea terapiei imunologice n melanom.

Cuvinte cheie: mecanism imun, melanocit, vitiligo, melanom, regresie, depigmentri


vitiliginoase asociate cu melanomul, nev cu halou (Sutton)

ABSTRACT
Understanding of the immune mechanisms in melanocytic lesions may help the development of new therapeutic
strategies in order to achive adequate skin immunity. In this review, we discuss immune reactions against benign
and malignant melanocytes in: vitiligo, regression in melanoma, vitiliginous depigmetations related to melanoma,
halo nevus (Sutton). Insights into these phenomena represent a promise for a more efficient immunotherapy in
melanoma.

Key words: immune reaction, melanocyte, vitiligo, melanoma, regression, vitiliginous


depigmentation related to melanoma, halo (Sutton) nevus

INTRODUCERE n final a unor strategii terapeutice deosebit de


valoroase att pentru vitiligo, ct i pentru melanom.
nelegerea mecanismelor imune umorale i n continuare vor fi prezentate reaciile imunologice
celulare ndreptate mpotriva melanocitelor normale implicate n distrucia melanocitar mediat imu-
i a celor tumorale constituie un subiect extrem de nologic n vitiligo, nevii Sutton i melanom, n
important i de interesant pentru cercetare, eluci- privina crora s-au fcut numeroase progrese n
darea acestor mecanisme crend premisa elaborrii ultimii ani.

Adresa de coresponden:
Dr. Gabriela Turcu, Spitalul Clinic Colentina, Bucureti
e-mail: dr.gabriela.turcu@gmail.com

46 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013


REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013 47

VITILIGO FENOMENE DEPIGMENTANTE matricial a melanosomului gp100 (Pmel17),


AUTOIMUNE I AUTOINFLAMATORII Melan A/MART 1 (13). Exist studii discordante
cu privire la procentul pacienilor cu vitiligo care
Vitiligo este o afeciune dobndit a pielii i mu- prezint anticorpi mpotriva tirozinazei i a pro-
coaselor caracterizat prin apariia unor macule i/ teinelor asociate tirozinazei (TRP1 i TRP2), en-
sau placarde depigmentate, ca urmare a distruciei zime cu rol imoprtant n sinteza melaninei la nivel
selective a melanocitelor. Au fost propuse nume- melanozomal (14,15). Au fost detectai la pacienii
roase teorii privind etiologia acestei afeciuni, cel cu vitiligo anticorpi ndreptai mpotriva SOX9 i
mai bine susinut fiind ipoteza mecanismului auto- SOX10, factori implicai n difereniierea celulelor
imun (1). Tendina actual este de a considera viti- derivate din creasta neural (16).
ligo un grup de afeciuni fiziopatologice heterogene A fost demonstrat c serul pacienilor cu vitiligo
cu un fenotip asemntor. Teoria convergenei sus- poate distruge melanocitele in vivo i in vitro prin
ine c autoimunitatea, mediul celular alterat, muta- activarea complementului, citotoxicitate celular i
iile genetice, infeciile, stresul, acumularea com- anticorpii asociai (17,18,19). Receptorul 1 al hor-
ponentelor toxice, afectarea migrrii melanocitelor, monului de concentrare a melaninei (melanin-con-
toate pot avea un rol n patogeneza bolii (2). Cteva centrating hormone receptor 1) poate reprezenta
dintre aspectele care sprijin ipoteza autoimun inta produciei anticorpilor nalt specifici pentru
sunt: pacienii cu melanom care dezvolt depig- vitiligo (20). Acetia se leag de receptorul hor-
mentri vitiliginoase au un prognostic mai bun, monului de concentrare a melaninei i antagonizeaz
sugernd mecanisme imunologice comune respon- funcia melanocortinei. Melanocortina este un hor-
sabile pentru depigmentri i rspunsul antitumoral mon care stimuleaz pigmentarea. Nu se tie dac
(1); debutul vitiligo n urma transplantului de m- acest mecanism joac un rol i n depigmentrile
duv osoas sau infuziei cu limfocite pentru trata- vitiliginoase asociate cu melanomul. n plus, anti-
mentul leucemiei sau al limfomului (3,4,5); seve- corpii antimelanocitari de tip IgG pot juca un rol n
ritatea vitiligo prezent la modele animale (gini stimularea i expresia inadecvat a HLA-DR i
Smyth) este sczut prin realizarea supresiei siste- inducia ICAM-1 la nivelul melanocitelor, crescnd
mului imun (6,7); asocierea vitiligo cu afeciuni sinteza de IL-8 (21). Astfel, moleculele complexului
autoimune (8). de histocompatibilitate de tip II (MHC II) de la
Distrucia melanocitelor mediat imunologic n nivelul melanocitelor pot prezenta antigene limfo-
vitiligo este bine documentat, fiind implicate att citelor CD4+, elicitnd un rspuns imunologic.
mecanisme ale imunitii umorale, ct i ale imu- ICAM-1 poate juca un rol n melanotoxicitate, prin
nitii celulare (9). modularea reaciilor imunologice i inflamatorii (8).
Implicarea mecanismelor imunitii umorale n A fost clar demonstrat, de asemenea, rolul imu-
fiziopatologia vitiligo a fost evideniat n nume- nitii celulare alterate n patogeneza vitiligo (22).
roase studii care au demonstrat prezena anticorpilor Acesta a fost iniial susinut prin prezena la nivelul
circulani ndreptai mpotriva antigenelor de supra- marginilor active ale leziunilor de vitiligo a celulelor
fa i intracelulare ale melanocitelor normale i inflamatorii i infiltrarea cu limfocite T CD4+ i
mpotriva antigenelor celulelor nemelanocitare n CD8+, n general cu creterea raportului CD8+/
serul pacienilor afectai de boal (10). A fost chiar CD4+ (23). Limfocitele T localizate la nivelul tegu-
demonstrat o corelaie direct ntre titrurile anti- mentului perilezional exprim i CD25, complexul
corpilor i activitatea bolii (11). Au fost evideniai major de histocompatibilitate de tip II, n special
anticorpi ndreptai mpotriva antigenelor cu gre- HLA-DR (1) i secret TNF i IFN, crescnd
uti moleculare de 35, 40-45, 65, 68, 70, 75, 88, migrarea limfocitelor T spre piele (8). Limfocitele
110, 150 i 165 kDa, corespunztori antigenelor ce- T CD8+ pot exprima CLA (cutaneous lymphocyte-
lulelor nepigmentare, antigenelor de suprafa ale association antigen) care are capacitatea de a recruta
melanocitelor, antigenelor citoplasmatice ale me- alte limfocite T din circulaia periferic la nivelul
lanocitelor i antigenelor celulelor din melanom. tegumentului afectat (24). Au fost identificate lim-
Melanocitele sunt mai sensibile la atacul mediat focite T CD8+ specifice MelanA/MART1, cu frec-
imunologic sau toxic dect keratinocitele i fibro- ven crescut att la nivel circulator, ct i al pielii
blastele (12), astfel nct sunt mai susceptibile de a afectate, cu activitate citotoxic antimelanocitar in
fi distruse de ctre anticorpii nespecifici. Printre vitro i capacitate chemoatractant la nivelul pielii
antigenele specifice identificate se numr tirozi- (25). Numrul limfocitelor T CD8+ pare s se
naza, proteinele asociate tirozinazei TRP1/gp75 i coreleze cu activitatea bolii (26). Reactivitatea lim-
TRP2 (tyrosinase-related proteins 1 i 2), proteina focitelor CD8+ fa de melanocite, demonstrat n
48 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013

numeroase studii, in vitro, in situ pe explanturi cu- specifice pentru antigenele proprii. Limfocitele T
tanate, pe modele animale, poate constitui o stra- se pot sustrage totui eliminrii dac autoantigenele
tegie terapeutic important n lupta mpotriva me- sunt exprimate la nivelul timusului ntr-o form
lanomului (27). puin diferit comparativ cu esuturile periferice.
Limfocitele T CD4+ pot avea o funcie im- Acest fenomen se consider c poate fi ntlnit i n
portant n patogeneza vitiligo, existnd numeroase patogeneza vitiligo dup ce s-au efectuat studii
boli autoimune care se asociaz cu defecte la nivelul folosind modelul ginilor Smyth la care s-a raportat
limfocitelor T CD4+ periferice (8). A fost raportat depigmentarea penelor asociat cu infiltrarea lim-
o corelaie ntre limfocitopenia idiopatic a limfo- focitelor T (33).
citelor CD4+ i vitiligo (28). De asemenea, s-a Exist studii care au descris i implicarea altor
artat c ndeprtarea antigenului 4 asociat limfo- celule imunologice n patogeneza vitiligo, n afara
citelor T citotoxice (CTLA-4, cytotoxic T lympho- celor descrise anterior. Astfel, macrofagele, celulele
cyte-associated antigen) conduce la activarea func- Langerhans i celulele dendritice contribuie la fe-
iilor efectorii ale limfocitelor CD8+ doar n nomenele depigmentante, ns noi studii sunt nece-
prezena unui defect al limfocitelor CD4+ (29). sare pentru a clarifica rolul acestora.
CTLA-4 are funcie imunomodulatoare asupra to- Diferite citokine inflamatorii cu rol n procesul
leranei limfocitelor T, iar dup ndeprtarea sa de depigmentare din vitiligo au fost identificate i
genetic s-au raportat cazuri severe de vitiligo (8). studiate. Printre moleculele al cror nivel seric
S-au descris procese anormale privind prezentarea crescut sau a cror prezen n tegumentul afectat
antigenelor i activarea limfocitelor CD4+, cum ar se crede c se asociaz cu prezena i extensia viti-
fi expresia crescut a moleculei de adeziune inter- ligo, se numr IL-2R solubil, IL-6, IL-17, TNF
celular ICAM-1 i expresia anormal a moleculelor (8). Polimorfismul TNF-308G/A este frecvent la
complexului de histocompatibilitate de tip II (MHC pacienii cu vitiligo i este asociat cu producia de
II) la nivelul melanocitelor perilezionale (30). citokine (34). Au fost de asemenea stabilite corelaii
Dac este bine stabilit c depigmentarea din ntre activitatea bolii i niveluri sczute serice ale
vitiligo este consecina pierderii toleranei fa de TGF precum i expresia sczut a unor mediatori
structurile proprii i a distrugerii melanocitelor de ai melanogenezei la nivelul tegumentului lezional
ctre limfocitele T activate, rmn nc multe lu- i perilezional, ca factorul de stimulare a coloniilor
cruri de lmurit n privina proceselor care permit de granulocite-monocite (GM-CSF, granulocyte-
acestor limfocite T s se sustrag mecanismelor monocyte colony stimulating factor), factorul bazic
toleranei centrale i periferice (13). de cretere fibroblastic (bFGF, basic fibroblastic
Tolerana periferic a limfocitelor CD8+ fa de growth factor), factorul celulelor stem (SCF, stem
antigenele proprii melanocitare presupune o faz cell factor) i endotelina-1 (ET-1) (8).
de inducie i o faz de execuie. n faza de inducie, Un alt factor implicat n rspunsurile inflamatorii
stimularea i expansiunea limfocitelor T CD8+ ce au loc n vitiligo, precum i n alte afeciuni cu-
autoreactive sunt dependente de limfocitele CD4+ tanate inflamatorii frecvent ntlnite, este inflama-
la nivelul sistemului limfoid. n cea de a doua faz, zomul (35). Acesta reprezint un complex multi-
efectoare, distrucia autoimun a melanocitelor de- proteic intracelular exprimat la nivelul celulelor
pinde de inflamaia local (31). A fost propus un imunologice i epiteliale, care moduleaz eliberarea
numr de mecanisme care pot sta la baza pierderii mediatorilor proinflamatorii IL-1 si IL-18 (36).
toleranei periferice fa de antigenele proprii, un Inflamazomii sunt responsabili pentru activarea
model fiind reprezentat de reactivitatea ncruciat mecanismelor inflamatorii ce conduc la piroptoza
a limfocitelor T activate ntre o secven proteic celular, un proces de moarte celular programat,
patogenetic (de exemplu, infecioas) i o secven diferit de apoptoz (37). Inflamazomii reprezint
antigenic proprie organismului. S-a propus aceast de fapt un subset al receptorilor intracitoplasmatici
teorie i pentru a explica distrugerea melanocitelor Nod-like receptors (NLR), care au capacitatea de a
de ctre limfocitele T activate n urma contactului se asambla i oligomeriza ntr-o structur ce acti-
cu ageni infecioi dup ce s-a demonstrat reacti- veaz cascada caspazei 1, conducnd la producia
vitatea ncruciat important a limfocitelor T ntre citokinelor proinflamatorii menionate, ca rspuns
fragmente peptidice ale MART1 prezentate de la anumii factori patogeni (36). De-a lungul tim-
HLA-A2 i anumite fragmente bacteriene i virale pului au fost descrii mai muli inflamazomi, printre
prezentate tot prin intermediul HLA-A2 (32). care i inflamazomul criopirinei. Inflamazomul
Mecanismele toleranei centrale acioneaz prin criopirinei a fost descoperit n ncercarea de a elu-
ndeprtarea la nivelul timusului a limfocitelor T cida bazele moleculare ale sindroamelor periodice
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013 49

asociate criopirinei (CASP, cryopyrin associated afectare oculara (sindromul Vogt-Koyanagi-Ha-


periodic syndromes). Acestea reprezint un grup de rada) (46).
afeciuni autoinflamatorii motenite, datorate unei nelegerea semnificaiei depigmentrilor auto-
mutaii ale genei NLRP3 care codeaz criopirina imune asociate cu melanomul i cu terapia imuno-
(35). Studii ulterioare ce examineaz efectul deleiei logic utilizat n tratamentul melanomului reprezint
genelor NLRP1, NLRP3 i caspazei 1 n cazul unor un subiect de interes pentru cercetare nca de cteva
modele murine recent descrise pentru studiul vi- decenii, rezultatele fiind nc insuficient de
tiligo vor conduce la o mai bun nelegere a rolului clarificatoare. Au fost propuse diferite ipoteze care s
inflamazomilor n patogeneza vitiligo (38). explice semnificaia depigmentrilor autoimune n
Un rol important n patogeneza vitiligo l joac cadrul rspunsului imunologic al organismului
prezena triggerilor, ce induc injurie la nivel me- mpotriva melanomului (13). Mecanismele imuno-
lanocitar i n continuare declanarea bolii la in- logice ce au loc la nivelul melanocitelor, normale i al
divizii susceptibili. Factorii declanatori nu sunt celulelor canceroase la pacienii cu melanom i depig-
cunoscui n majoritatea cazurilor, ns unul dintre mentri prezint anumite caracteristici: n tegumentul
efectele traumei provocate este inducerea stresului
depigmentat exist limfocite citotoxice capabile s
oxidativ (39). Rolul stresului oxidativ n vitiligo a
distrug melanocitele dar i s secrete TNF i IFN;
fost sugerat n numeroase studii. S-a demonstrat c
melanocitele distruse elibereaz antigene preluate de
stresul oxidativ la nivelul melanocitelor poate con-
celulele prezentatoare de antigen, iar concentraiile
duce n final la producia de citokine responsabile
ridicate de TNF i IFN vor contribui la maturarea
pentru reaciile autoimune implicate n progresia
vitiligo (40). O alt dovad c trauma joac un rol celulelor prezentatoare de antigen (celule dendritice
important n distrucia melanocitar este reprezen- de tip 1); ajunse n sistemul limfoganglionar, celulele
tat de existena fenomenului Koebner n vitiligo. prezentatoare de antigen vor conduce la amplificarea
rspunsului celular ndreptat mpotriva antigenelor de
difereniere melanocitar, exprimate att de melano-
MELANOMUL DEPIGMENTRI citele normale ct i de celulele melanomului; astfel,
VITILIGINOASE ASOCIATE I REGRESIA se obine un rspuns ndreptat mpotriva tumorii. Im-
TUMORAL portana acestor fenomene poate fi esenial, deoarece
rspunsurile imune produse la nivelul sistemului
Asocierea dintre diferite forme clinice de depig-
limfoganglionar ce dreneaz tegumentul afectat de
mentri vitiliginoase i melanom a fost observat i
melanom se gsete sub influena unor factori imuno-
descris n literatur, att la oameni, ct i la
supresivi eliberai de tumor (13). Aceste mecanisme
animale. Asocierea poate fi privit ca un paradox
sunt posibile dac rspunsurile imune dominante nu
deoarece melanomul reprezint o proliferare ne-
controlat de melanocite maligne n timp ce vitiligo sunt ndreptate mpotriva antigenelor tumorale, ne-
este rezultatul distruciei celulelor pigmentare nor- exprimate la nivelul melanocitelor normale. De aceea,
male (41). Datorit faptului c epidemiologia, as- rolul adjuvant al depigmentrilor autoimune poate fi
pectul clinic i distribuia corporal, caracteristicile cu att mai important cu ct acestea apar mai devreme
histopatologice i fiziopatologice ale vitiligo clasic n evoluia melanomului, atunci cnd supresia indus
nu sunt identice n anumite privine cu formele de de tumor nu domin nc ntregul tablou imunologic
vitiligo descrise n asociere cu melanomul, numeroi al gazdei. Eventuale depigmentri microscopice ce
autori folosesc recent expresii ca depigmentri debuteaz foarte devreme n evoluia melanomului
asociate cu melanomul sau hipopigmentri aso- pot scpa diagnosticului clinic, studii imunohistochi-
ciate cu melanomul pentru situaia din urma mice relevnd arii microscopice de distrucie melano-
(42,43). Rata relativ a acestei asocieri variaz ntre citar (47).
1,4% i 20% (44,45). Concluzionnd, s-a considerat posibilitatea ca
Diferite forme clinice de depigmentare cu sub- depigmentrile vitiliginoase s reprezinte un am-
strat fiziopatologic imunologic au fost raportate n plificator al rspunsului imunologic antitumoral,
asociere cu melanomul: depigmentare localizat la melanocitele afectate la nivelul pielii aparent s-
nivelul melanomului i/sau al metastazelor acestuia; ntoase fiind o surs de antigene exprimate, de ase-
depigmentri sub form de halou n jurul melano- menea, i la nivelul celulelor tumorale (48). Alte
mului i/sau al metastazelor; depigmentri sub ipoteze au sugerat c distrucia melanocitelor nor-
form de halou localizate la nivelul nevilor melano- male la pacienii cu melanom reprezint doar un
citari benigni; depigmentri vitiliginoase localizate efect secundar al pierderii toleranei fa de anti-
la distan fa de melanom, izolate sau asociate cu genele proprii (13).
50 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013

Fenomenul de regresie n melanom reflect in- B, celulele Langerhans i macrofagele sunt absente
teraciunea dintre sistemul imun al gazdei i tumora sau rar observate (67). A fost descris prezena
n evoluie F n prezena mediului imunosupresiv semnificativ a limfocitelor CD8+ ce exprim
peritumoral, ce mpiedic distrucia celulelor tumo- CD69 (68). Dispariia celulelor nevice ce carac-
rale, ns nu i pe cea a melanocitelor de la nivelul terizeaz evoluia biologic a nevilor cu halou nu
tegumentului sntos (56). are ca rezultat dezvoltarea de fibroz, spre deosebire
de distrucia celulelor tumorale din cadrul fenome-
NEVUL SUTTON PARTICULARITILE nului de regresie a melanomului, unde fibroza der-
mului papilar caracterizeaz stadiul final al re-
MECANISMELOR IMUNOLOGICE DE
sorbiei (53). Lipsa fibrozei la nivelul tegumentului
DISTRUCIE MELANOCITAR
afectat n nevii Sutton poate fi explicat i prin
Fenomenul Sutton sau leukoderma aquisitum profilul diferit al citokinelor comparativ cu cel din
centrifugum a fost descris pentru prima dat n fenomenul de resorbie a melanomului. Un exemplu
1916 i este cel mai frecvent asociat cu nevii do- este expresia mai crescut a citokinei antifibrino-
bndii, dar i cu melanomul, metastazele acestuia, genice TNF la nivelul infiltratului inflamator din
nevi congenitali i alte formaiuni tumorale cutanate. nevii cu halou fa de cel din melanom (65).
Nevul Sutton sau nevul cu halou reprezint un nev Caracterizarea ultrastructural a melanocitelor
care regreseaz spontan, nconjurat iniial de un din nevii Sutton sugereaz celule slab stimulate
halou depigmentat. Evoluia sa, ce cuprinde cteva imunologic la nivelul dermului superior, ce prezint
stadii clinice, se ndreapt spre resorbia total a nc melanozomi aflai la acelai nivel de difereni-
formaiunii tumorale i posibilitatea repigmentrii ere i organite celulare slab reprezentate la nivelul
tegumentului afectat (57). Nevii Sutton au o citoplasmei. n schimb, celulele melanocitare anali-
prevalen de aproximativ 1% n populaia general, zate n cadrul regresiei n melanom sunt activate
fiind mai frecvent ntlnii la copii i adulii tineri puternic n cadrul unui mediu bogat n citokine.
de ambele sexe (58). Afeciunea cel mai frecvent Prezint melanozomi n diferite etape de difereniere
asociat cu nevii Sutton este vitiligo, descris la i numeroase organite citoplasmatice (65).
18-26% dintre pacienii diagnosticai cu nevi cu
halou. Un procent i mai ridicat, cuprins ntre 20 i CONCLUZII
50% dintre pacienii cu vitiligo asociaz nevi Sutton
(59). De asemenea, la unii pacieni, a fost descris nelegerea mecanismelor imunologice ndrep-
asocierea nevilor cu halou cu leziuni depigmentate tate mpotriva melanocitelor benigne i maligne
la distan diferite de vitiligo clasic. A fost propus reprezint un subiect extrem de relevant pentru
folosirea terminologiei de depigmentri asociate cercetare n momentul actual deoarece creeaz pre-
cu nevii cu halou, reprezentnd un fenomen similar misa dezvoltrii de noi terapii imunologice att n
depigmentrilor vitiliginoase asociate cu melano- melanom, ct i n vitiligo, cu rezultate promitoare.
mul (60). Prezena unuia sau mai multor nevi cu n practic, reaciile imunologice antimelanocitare
halou, singuri sau asociai cu alte tipuri de depig- pot fi studiate n trei situaii clinice: n vitiligo, unde
mentri vitiliginoase, a fost raportat la pacienii cu procesele imunologice sunt supraexprimate; n
melanom (61,62,63,64). nevii Sutton, unde mecanismele imune sunt adec-
Patogeneza nevului cu halou nu este complet vate; n melanom, n care imunosupresia local
elucidat, fiind considerat de-a lungul timpului un mpiedic de cele mai multe ori fenomenele anti-
fenomen imunologic, postinflamator sau neurotrop. tumorale s acioneze eficient.
Exist ns dovezi importante c mecanisme n acest review, am discutat reaciile imune n-
imunologice sunt la baza distruciei melanocitare: dreptate mpotriva melanocitelor benigne i maligne
prezena unui infiltrat inflamator limfocitar ce n: vitiligo, regresia n melanom, depigmentrile
conduce la distrucia progresiv a celulelor nevice; vitiliginoase asociate cu melanomul, nevul cu halou
prezena de anticorpi ndreptai mpotriva celulelor (Sutton).
nevice (59). Studii recente subliniaz chiar n ultimii ani s-au nregistrat progrese semni-
asemnrile i deosebirile dintre evenimentele ce ficative n dezvoltarea unor metode terapeutice de
au loc n resorbia melanomului, n vitiligo i n activare a rspunsului limfocitar antitumoral sau de
fenomenul Sutton (65,66). La nivelul nevilor Sutton producere a unor limfocite ndreptate mpotriva
a fost descris un infiltrat inflamator celular ce antigenelor tumorale. Au fost descrise ns nume-
nconjoar simetric nevul n form de band, roase mecanisme de evadare tumoral, printre care
alctuit preponderent din limfocite T. Limfocitele expresia unor markeri de imunosupresie ca CTLA-4
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013 51

(cytotoxic T-lympocyte antigen 4), IDO (indole- de asemenea, un fenomen ce ar putea juca un rol i
amine 2,3-dioxygenase), PD-L1 (programmed cell n tratamentul imunologic al melanomului (60). n
death 1-ligand 1) (69). Dei metodele de potenare prezent, un interes deosebit l ocup ncercarea de a
a rspunsurilor imunologice sistemice sunt foarte aciona asupra imunosupresiei peritumorale, crend
atractive, supresia inflamaiei indus de tumor un mediu care s permit mecanismelor imunologice
poate limita activitatea limfocitelor antitumorale la anticanceroase s induc inflamaia i s acioneze
nivelul melanomului. Un studiu recent propune adecvat (60).
utilizarea agenilor imunomodulatori topici (imi-
quimod) ce poteneaz inflamaia la nivelul mela- Meniune
nomului crescnd eficacitatea vaccinurilor (70). Aceast lucrare a fost efectuat n cadrul Progra-
Anti-PD-L1 i anti-IDO reprezint opiuni terape- mului Operaional Sectorial pentru Dezvoltarea
utice promitoare n tratamentul melanomului, cu Resurselor Umane (POSDRU) 2007-2013, finanat
privire la care studii viitoare vor aduce noi informaii din Fondul Social European i Guvernul Romniei
utile. Stresul oxidativ, al crui rol a fost demonstrat prin contractul nr. POSDRU/107/1.5/S/82839
n distrucia melanocitar din vitiligo, reprezint,

BIBLIOGRAFIE
1. Alikhan A., et al. Vitiligo: a comprehenisve overview Part I. 18. Norris D.A., et al. Evidence for immunologic mechanisms in human
Introduction, epidemiology, quality of life, diagnosis, differential diagnosis, vitiligo: patients sera induce damage to human melanocytes in vitro by
associations, histopathology, etiology, and work-up. 2011, J Am Acad complement-mediated damage and antibody-dependent cellular
Dermatol, Vol. 65, pp. 473-491. cytotoxicity. 1988, J Invest Dermatol, Vol. 90, pp. 783-789.
2. Le Poole I., et al. Review of the etiopathomechanism of vitiligo: a 19. Gilhar A., et al. In vivo destruction of melanocytes by the IgG fraction
convergence theory. 1993, Exp Dermatol, Vol. 2, pp. 145-153. of serum from patients with vitiligo. 1995, J Invest Dermatol, Vol. 105, pp.
3. Alajlan A., Alfadley A. and Pedersen, K.T. Transfer of vitiligo after 683-686.
allogeneic bone marrow transplantation. 2002, J Am Acad Dermatol, Vol. 20. Kemp E.H., et al. The melaninconcentrating hormone receptor 1, a
46, pp. 606-610. novel target of autoantibody responses in vitiligo. 2002, J Clin Invest, Vol.
4. Au W.Y., et al. Generalized vitiligo after lymphocyte infusion for 109, pp. 923-930.
relapsed leukaemia. 2001, Br J Dermatol, Vol. 145, pp. 1015-1017. 21. Li Y.L., Yu C.L. and Yu H.S. IgG anti-melanocyte antibodies purified
5. Neumeister P., et al. Adoptive transfer of vitiligo after allogeneic bone from patients with active vitiligo induce HLA-DR and intercellular
marrow transplantation for non-Hodgkins lymphoma. 2000, Lancet, Vol. adhesion molecule-1 expression and an increase in interleukin-8 release
355, pp. 1334-1335. by melanocytes. 2000, J Invest Dermatol, Vol. 115, pp. 969-973.
6. Pardue S.L., et al. Enhanced integumental and ocular amelanosis 22. Ongenae K., Van Geel N. and Naeyaert J.M. Evidence for an
following the termination of cyclosporine administration. 1987, J Invest autoimmune pathogenesis of vitiligo. 2003, PigmentCell Res, Vol. 16, pp.
Dermatol, Vol. 88, pp. 758-761. 90-100.
7. Lamont S.J. and J.R., Smyth Effect of bursectomy on development of 23. Le Poole I.C., et al. Autoimmune aspects of depigmentation in vitiligo.
a spontaneous postnatal amelanosis. 1981, Clin Immunol Immunopathol, 2004, J Investig Dermatol Symp Proc, Vol. 9, pp. 68-72.
Vol. 21, pp. 407-411. 24. Ogg G.S., et al. High frequency of skinhoming melanocyte-specific
8. Sandoval-Cruz M., et al. Immunopathogenesis of vitiligo. 2011, Vol.
cytotoxic T Lymphocytes in autoimmune vitiligo. 1998, J Exp Med, Vol.
10, pp. 762-765.
188, pp. 1203-1208.
9. Michelsen D. The double strike hypothesis of the vitiligo
25. Palermo B. and al. Specific cytotoxic T Lymphocyte responses against
pathomechanism: new approaches to vitiligo and melanoma. 2010, Med
Melan-A/MART1, tyrosinase and gp100 in vitiligo by the use of major
Hypotheses, Vol. 74, pp. 67-70.
histocompatibility complex/peptide tetramers: the role of cellular immunity
10. Bystryn J.C. Serum antibodies in vitiligo patients. 1989, Clin Dermatol,
in the etiopathogenesis of vitiligo. 2001, J Invest Dermatol, Vol. 117, pp.
Vol. 7, pp. 136-145.
326-332.
11. Abu Tahir M., et al. Current remedies for vitiligo. 2010, Autoimmun
26. Lang K.S., et al. HLA-A2 restricted, melanocyte-specific CD8(+) T
Rev, Vol. 9, pp. 516-520.
12. Norris D.A., et al. Enhanced susceptibiliy of melanocytes to different lymphocytes detected in vitiligo patients are related to disease activity
immunologic effector mechanisms in vitro: potential mechanisms for and are predominantly directed against MelanA/-MART1. 2001, J Invest
postinflammatory hypopigmentation and vitiligo. 1988, Pigment Cell Dermatol, Vol. 116, pp. 891-897.
Melanoma Res, Vol. 1, pp. 113-123. 27. Oyarbide-Valencia K., et al. Therapeutic implications of autoimmune
13. Wankowicz-Kalinska A., et al. Melanocyte-specific immune response vitiligo T cells. 2006, Autoimmun Rev, Vol. 5, pp. 486-492.
in melanoma and vitiligo: two faces of the same coin? 2003, Pigment Cell 28. Yamauchi, P.S., Nguyen, N.Q. and Grimes, P.E. Idiopathic CD4+T-cell
Res, Vol. 16, pp. 254-260. lymphocytopenia associated with vitiligo. 2002, J Am Acad Dermatol, Vol.
14. Xie Z., et al. Vitiligo antibodies are not directed to tyrosinase. 1999, 46, pp. 779-782.
Arch Dermatol, Vol. 135, pp. 417-422. 29. Gattinoni L., et al. CTLA-4 dysregulation of self/tumorreactive CD8+
15. Kemp E.H., et al. Autoantibodies to tyrosinase-related protein-1 T-cell function is CD4+ T-cell dependent. 2006, Blood, Vol. 108, pp.
detected in the sera of vitiligo patients using quantitative radiobinding 3818-3823.
assay. 1998, Br J Dermatol, Vol. 139, pp. 798-805. 30. al Badri A.M., et al. Abnormal expression of MHC class II and ICAM-1
16. Hedstrand H., et al. The transcription factors SOX9 and SOX10 are by melanocytes in vitiligo. 1993, J Pathol, Vol. 169, pp. 203-206.
vitiligo autoantigens in autoimmune polyendocrine syndrome type I. 31. Steitz J., et al. Peripheral CD8+ T cell tolerance against melanocytic
2001, J Biol Chem, Vol. 276, pp. 35390-35395. self-antigens in the skin is regulated in two steps by CD4+ T cells and
17. Cui J., Arita Y. and Bystryn J.C. Cytolytic antibodies to melanocytes local inflammation: implications for the pathophysiology of vitiligo. 2005, J
in vitiligo. 1993, J Invest Dermatol, Vol. 100, pp. 812-815. Invest Dermatol, Vol. 124, pp. 144-150.
52 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013

32. Loftus D.J., et al. Identification of epitope mimics recognized by CTL 52. Rubegni P., et al. Melanoma with halo. 2009, Clin Exp Dermatol, Vol.
reactive to the melanoma/melanocyte-derived peptide MART-1 (27-35). 34, pp. 749-750.
1996, J Exp Med, Vol. 184, pp. 647-657. 53. Blessing K. and McClaren K.M. Histological regression in primary
33. Shresta S., Smyth J.R.Jr. and Erf G.F. Profiles of pulp infiltrating cutaneous melanoma recognition, prevalence and significance. 1992,
lympocytes at various times throughout feather regeneration in Smyth Histopathology, Vol. 20, pp. 315-322.
line chickens with vitiligo. 1997, Autoimmunity, Vol. 25, pp. 193-201. 54. Tefany F.J., et al. Immunocytochemical analysis of the cellular infiltrate
34. Namian A.M., et al. Association of interferon-gamma and tumor in primary regressing and non-regressing malignant melanoma. 1991, J
necrosis factor alpha polymorphisms with susceptibility to vitiligo in Invest Dermatol, Vol. 97, pp. 197-202.
Iranian patients. 2009, Arch Dermatol Res, Vol. 301, pp. 21-25. 55. Boasberg P., et al. Enhanced Survival Associated with Vitiligo
35. Fukumi F. i Kanazawa N. Autoimmunity versus autoinflammation. Expression durin Maintenance Biotherapy for Metastatic Melanoma.
2011, J Dermatol Sci, pg. 132-137. 2006, Journal of Investigative Dermatology, Vol. 126, pp. 2658-2663.
36. Martinon F., Burns K. and Tschopp J. The inflammasome: a 56. Fujita M., et al. Development of vitiligo during melanoma treatment
molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and with a novel survivin inhibitor: a case report and review of the literature.
processing of proIL-beta. 2002, Mol Cell, Vol. 10, pp. 417-426. 2009, International Journal of Dermatology, Vol. 48, pp. 426-430.
37. Fink S.L. and Cookson B.T. Apoptosis, Pyroptosis and Necrosis: 57. Ortonne J.P. Vitiligo and Other Disorders of Hypopigmentation. [book
Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells. 2005, auth.] Bolognia J.L. and Jorizzo J.L. Bolognia Dermatology. 2007, pp.
Infection and Immunity, Vol. 73, pp. 1907-1916. 947-974.
38. Shaw P.J., McDermott M.F. and Kanneganti T.D. Inflammasomes and 58. Rhodes A.R. Neoplasms: benign neoplasias, hyperplasias and
autoimmunity. 2011, Trends Mol Med, Vol. 17, pp. 57-64. dysplasias of melanocytes. [book auth.] T.B. Fitzpatrick and al.
39. Boissy R.E. and Manga P. On the etiology of contact/occupational Dermatology in General Medicine. 1993, p. 1037.
vitiligo. 2004, Pigment Cell Res, Vol. 17, pp. 208-214. 59. Stierman S.C., Tierney E.P. and Shwayder T.A. Halo Congenital
40. Toosi S., Orlow S. and Manga P. Vitiligo-Inducing Phenols Activate the Nevocellular Nevi Associated with Extralesional Vitiligo: A Case Series
Unfolded Protein Response in Melanocytes Resulting in Upregulation of with Review of the Literature. 2009, Pediatric Dermatology, Vol. 26, pp.
IL6 and IL8. 2012, Journal of Investigative Dermatology, Vol. 132, pp. 414-424.
2601-2609. 60. Speeckaert R., et al. Immune mediated mechanisms of melanocyte
41. Nordlund J.J., et al. Vitiligo in patients with metastatic melanoma: A destruction. Paving the way for efficient immunotherapeutic strategies
good prognostic sign? 1983, J Am Acad Dermatol, Vol. 9, pp. 689-696. against melanoma. 2012, OncoImmunology, pp. 526-528.
42. Speeckaert R., et al. Immune reactions in benign and malignant 61. Epstein W.L., et al. Halo nevi and melanoma. 1973, JAMA, Vol. 225,
melanocytic lesions: lessons for immunotherapy. 2011, Pigment Cell pp. 373-377.
Melanoma Res, Vol. 24, pp. 334-4. 62. Barriere H., Litoux P. and al. Achromies cutanees et melanome
43. Hartmann A., et al. Vitiligo and melanoma-associated malign. 1984, Ann Dermatol Venereol, Vol. 111, pp. 991-996.
hypopigmentation (MAH): shared and discriminatives features. 2008, J 63. Albert D.M., et al. Vitiligo or halo nevi occurring in two patients with
Dtsch Dermatol Ges, Vol. 6, pp. 1053-1059. choroidal melanoma. 1982, Arch Dermatol, Vol. 118, pp. 34-36.
44. Milton G.W., McCarthy W.H. and Carlton A. Malignant melanoma and 64. Rodriguez-Cuevas S., Lopez-Chavira A. and al. Prognostic
vitiligo. 1971, Australas J Dermatol, Vol. 12, pp. 131-142. significance of cutaneous depigmentation in Mexican patients with
45. Klaus S.N., Lerner A.B. and Bystryn J.C. 1971, J Invest Dermatol, malignant melanoma. 1998, Arch Med Res, Vol. 29, pp. 155-158.
Vol. 73, pp. 491-494. 65. Moretti S., et al. Fibrosis in regressing melanoma versus nonfibrosis in
46. Arpaia N., Cassano N. and Vena G.A. Regressing cutaneous halo nevus upon melanocyte disappearance: Could it be related to a
malignant melanoma and vitiligo-like depigmentation. 2006, Int J different cytokine microenvironment? 2007, J Cutan Pathol, Vol. 34, pp.
Dermatol, Vol. 45, pp. 952-956. 301-308.
47. Wankowicz-Kalinska A., et al. Immunopolarization of CD4+ and CD8+ 66. de Vijlder H.C., et al. Difference in pathogenesis between vitiligo
cells to Type-1-like is associated with melanocyte loss in human vitiligo. vulgaris and halo nevi associated with vitiligo is supported by HLA
2003, Lab Invest, Vol. 83, pp. 683-695. association study. 2004, Pigment Cell Res, Vol. 17, pp. 270-274.
48. Parmiani G. Tumor immunity as autoimmunity: tumor antigens include 67. Zeff R.A. The immune response in halo nevi., et al. 1997, J Am Acad
normal self proteins which stimulate anergic peripheral T cells. 1993, Dermatol, Vol. 37, p. 620.
Immunol Today, Vol. 11, pp. 536-538. 68. Fernandez-Herrera J., et al. CD69 expression and tumor necrosis
49. Olah J., et al. Tumor regression predicts higher risk of sentinel node factor-alpha immunoreactivity in the inflammatory infiltrate of halo naevi.
involvement in thin cutaneous melanomas. 2003, Br J Dermatol, Vol. 149, 1996, Br J Dermatol, Vol. 134, p. 388.
pp. 655-680. 69. Speeckaert R., et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase, a new prognostic
50. McGovern V.J., Shaw H.M. and Milton G.W. Prognosis in patients marker in sentinel lymph nodes of melanoma patients. 2011, Eur J
with thin malignant melanoma: influence of regression. 1983, Cancer, Vol. 48, pp. 2004-2011.
Histopathology, Vol. 7, pp. 673-680. 70. Narayan R., et al. Immunomodulation by imiquimod in patients with
51. Pique-Duran E., et al. Complete regression of melanoma associated high-risk primary melanoma. 2012, J Invest Dermatol, Vol. 132, pp.
with vitiligo. 2011, Dermatol Online J, Vol. 17, p. 4. 163-169.