Gluconeogeneza(GNG)

Tesuturile gluco-dependente necesita un aport continuu de glucoza. Aceasta este furnizata prin
aport alimentar postprandial sau provine din rezervele glucidice (glycogen) in perioadele
interprandiale. Cu toate acestea exista situatii cum ar fi: inanitia, stările de post, dieta săracă în
glucide, efortul muscular susţinut in care nevoia de glucoza a tesuturilor gluco-dependente sa nu
poata fi satisafacuta. In aceasta situatie organismul apeleaza la compusi neglucidici care pot servi
drept precursori in sinteza glucozei.
Prin urmare gluconeogeneza (GNG) reprezintă procesul de sinteză al glucozei din precursori
neglucidici.
Gluconeogeneza se desfasoara in ficat (90%) si in rinichi 10%. Compusii endogeni din care se
poate sintetiza glucoza sunt: lactatul, glicerolul si aminoacizii in principal alanina.
Procesul de sinteza a glucozei se desfasoara, in principiu, prin parcurgerea in sens invers a
reactiilor din glicoliza, exceptie facand cele trei reactii ireversibile si anume reactiile catalizate de:
hexokinaza/glucokinaza (HK/GK),
fosfofructo1-kinaza (FF1-K) si
piruvat kinza (PK).
Aceste reactii sunt puternic exergonice, au DG<<0, ceea ce face procesele inverse total
nefavorabile termodinamic. Aceasta bariera energetica poate fi depasita prin parcurgerea unor
reactii specifice gluconeogenzei in prezenta unor enzime deasemenea specifice acestui process.
Reactiile ireversibile din glicoliza sunt:
1. reactia de conversie a glucozei la glucoza 6-fosfat (G6-P). In GNG are loc transformarea
inversa din G6-P in glucoza prin parcurgerea unei reactii ireversibile catalizate de o enzima
specifica GNG si anume glucoza 6-fosfataza (G6-Paza) si care este prezenta doar la ficat
si rinichi.
2. reactia de conversie a fructozo 6 -P (F6-P) la fructoza 1,6 difosfat (F1,6-DP). In GNG are
loc transformarea inversa din F1,6-DP la F6-P prin parcurgerea unei reactii ireversibile
catalizate de o enzima specifica GNG si anume fructoza 1,6- difosfataza (F1,6-DPaza).
3. reactia de conversie a fosfoenol-piruvatului la piruvat. In GNG are loc transformarea
inversa a piruvatului in fosfoenol-piruvat prin parcurgerea a doua reactii ireversibile
catalizate de doua enzime specifice GNG si anume:
- formarea acidului oxalacetic sub actiunea piruvat carboxikinaza (PC) si
- transformarea acidului oxalacetic in fosfoenol piruvat sub actiunea
fosfoenol piruvat carboxikinaza (PEPCK)
Prin urmare gluconeogeneza se desfasoara prin:
- 7 reacţiile reversibile care au loc atat in glicoliză cat si in GNG, sub acţiunea unor enzime
comune ambelor procese
- 4 reactii ireversibile care sunt catalizate de enzime specifice gluconeogenezei distincte de
cele din glicoliză si care permit depasirea celor trei reacţii ireversibile prezente in glicoliza.

Compusii de plecare in gluconeogeneza sunt:

- lactatul provenit din metabolismul glucidic mai exact din glicoliza anaerobă din eritocit si
din muşchiul în activitate (asa-numitul cilclu Cori*)
- alanina (provenita din metabolismul proteic) (asa numitul ciclu alanină-glucoză*)
- glicerolul (provenit din metabolismul lipidic din degradarea trigliceridelor din tesutul
adipos)
GNG din lactat si alanina
Reactia de debut a GNG are loc in citoplasma si consta in formarea acidului piruvic fie din lactat
prin reactia catalizata de lactat dehidrogenaza (LDH) fie din alanina prin reactia de transaminare
(TA). Ambele reactii se desfasoara in citoplasma :

Piruvatul format in citoplasma va fi transportat in mitocondrie unde va fi transformat in oxalacetat

printr-o reactie ireversibila de carboxilare sub acţiunea piruvat carboxilazei (PC), enzimă
mitocondrială, care se gaseste in ficat nu si muschi si care utilizeaza drept coenzima biotina
(vitamină hidrosolubilă). Carboxilarea este realizata prin intermediul CO2 care participă la reacţie
sub formă de anion bicarbonat (HCO3−). Acesta este fosforilat pe seama ATP cu formarea unei
molecule carboxil-fosfat activat care va genera carboxi-biotin-enzima capabila sa doneze gruparea
carboxil către piruvat, cu formare de oxalacetat.
Oxalacetatul format nu poate parasi mitocondria ca atare (membrana mitocondrială internă nu
conţine un transportor pentru oxalacetat), ci doar in urma tranformarii lui in malat (care are un
transportor specific in membrana interna mitocondriala). Ajuns in citoplasma malatul este
convertit inapoi la oxalacetat. Oxalacetatul va fi apoi convertit la PEP in cea de a doua reactie
ireversibila catalizata de fosfoenol piruvat carboxi kinaza (PEPCK), în prezenţă de GTP ca donor
de grupare fosfat.
PEP format parcurge in sens invers reactiile reversibile din glicoliză, sub acţiunea enzimelor
comune glicolizei şi gluconeogenezei, până când se formeaza fructozo-1,6-difosfatul.
Transformarea F1,6-DP la F6-P se desfasoara in GNG, printr-o reactie ireversibila de îndepărtare
hidrolitică a fosfatului sub formă de fosfat anorganic sub acţiunea fructozo-1,6-difosfatazei
(FF1,6-DPaza).

Fructozo-6-fosfatul format este convertit printr-o reactie reversibila sub acţiunea fosfohexoz-
izomerazei la glucoză-6-fosfat.
Glucoză-6-fosfatul este convertit la glucoza printr-o reactie ireversibila de îndepărtare hidrolitică
a fosfatului sub formă de fosfat anorganic sub acţiunea glucozo 6-fosfatazei (G,6-Paza). Glucoza
6-fosfataza este o enzima prezenta exclusiv la nivel hepatic ceea ce restrictioneaza procesul de
gluconeogeneza la acest organ.

Ecuaţia globală a GNG din lactat:

2 lactat + 4 ATP + 2 GTP + 6 H2O Glucoză + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi
GNG din lipide
Cel de al treilea substrat in procesul de gluconeogeneza este glicerolul. Acesta provine din
trigliceridele (rezerva lipidica a organismului stocata in tesutul adipos) in urma hidrolizei catalizata
de o enzima numita lipaza hormon sensibila (LHS) activata de glucagon sau adrenalina. In urma
hidrolizei trigliceridelor rezulta acizi grasi si glicerol. Ambii compusi sunt trimisi in sange, cale
pe care ajung la ficat. La ficat glicerolul captat este convertit la dihidroxiaceton-fosfat (DHAP)
primul intermediar glucidic care poate fi ulterior convertit la glucoza. Acizii grasi sunt captaţi
parţial de ficat si degradaţi prin β-oxidare la acetil-CoA care va urma calea degradarii in ciclul
Krebs si va furniza energia necesara procesului de GNG. Acetil-CoA nu va constitui precursor al
glucozei deoarece nu poate fi convertita la piruvat (intermediar in GNG) datorită ireversibilităţii
reacţiei piruvat dehidrogenazei.
Prin urmare glicerolul captat la nivel hepatic este fosforilat sub acţiunea glicerol kinazei, după care
glicerol-3-P este oxidat în prezenţă de NAD+ sub acţiunea glicerol-3-P dehidrogenazei, cu formare
de dihidroxiaceton-fosfat (DHAP). Ulterior o parte din DHAP este izomerizat la gliceraldehid-3-
P (GA-3-P), astfel incat o molecula de DHAP si una de GA-3-P vor forma fructoză-1,6-difosfat,
care apoi parcurge etapele din GNG până la formarea de glucoză.

REGLAREA GLUCONEOGENEZEI

Viteza de desfăşurare a gluconeogenezei este reglată prin mecanisme alosteric, covalent,

inductie/represie si este sub control hormonal. Mecanismele de reglare acționează la nivelul
enzimelor cheie ale acestui proces si anume:
- piruvat carboxilazei (PC): este activata alosteric de acetil-CoA
- fosfoenol piruvat carboxi kinaza (PEPCK) este supusa reglarii prin mecanimul de
inductie/represie care controleaza cantitatea de enzima prezenta la un moment dat. Astfel
 hormonii hiperglicemianti cum sunt glucagonul, adrenalina şi cortizolul activează
transcripția genei care codifică enzima PEPCK. Insulina hormon hipoglicemiant va
determină represia enzimelor cheie ale gluconeogenezei si a PEPCK.
- fructozo-1,6-difosfataza: este inhibată de alosteric de fructoză-2,6-difosfat şi AMP (vezi
mecanismul de reglare al glicolizei fig. 6).