Principalele forme de glomerulopatii

a) GN cu SINDROM NEFRITIC ACUT

Caracteristicile sindromului nefritic acut : HTA, hematurie macroscopica, cresterea creatininei.
GN proliferative endocapilare sunt asociate infectiilor
GN proliferative extracapilare, la care proliferarea este in forma de semiluna.
b) GN cu SINDROM NEFRITIC CRONIC
c) GP cu SINDROM NEFROTIC

In cadrul sindromului nefritic acut, depunerea de complexe imune aparea initial pe versantul
intern al membranei bazale, adica subendotelial, adica in contact direct cu sangele, ceea ce facea sa fie
interesare inflamatorie si sa duca fie la .... 3:30.... fie la proliferare extracapilara.

Sindromul nefritic cronic

Tipuri de injurie glomerulară

Leziuni structurale ale

MBG

Tip mezangial

In cadrul sindromului nefritic cronic (sau nefropatiile care sunt de tip cronic), depunerea de
complexe are loc in mezangiu. In mezangiu se gasesc celule mezangiale, iar acestea au niste calitati
deosebite, fiind dotate cu aparat contractil (au fibre de miozina ce raspund la anumiti stimul, astfel
starea de contractilitatea se poate modifica, iar daca se modifica aceasta stare de contractilitate are loc
si modificarea suprafetei glomerulare de schimb). In al doilea rand, acestea sunt capabile de a prelucra si
prezenta antigenul (daca acolo se depun complexe imune, acestea pot fi prelucrate de celulele
mezangiale, reactia inflamatorie fiind mult mai mica). Depunerea de complexe imune in mezangiu
determina o reactie proliferativa mezangiala (rareori este interesata ansa capilara) rezultand astfel dpdv
clinic, manifestari precum hematurie si proteinurie, dar fara degradarea acuta a functiei renale.

Vorbim de a doua categorie de leziuni care se pot exprima ca un sindrom nefritic cronic sunt
acele leziuni in care exista leziuni ale membranei bazale glomerulare ca urmare a unui deficit genetic
facand ca rezistenta mecanica a membranei bazale sa fie alterata. Pana sa existe inflamatie apare
hematuria/ proteiuria???? 05:45 si in situatia asta degradarea functiei renale este lenta.

1
 In categoria asta de boli cu sindrom nefritic cronic sunt 2 categorii: unele cu anomalii genetice si
altele cu depozite preponderent mezangiale.

Cum se defineste acest sindromnefritic cronic? Pacientii acestia au proteinurie, insa aceasta este
mica, mai mica de 3,5 g si in mod exceptional au sindrom nefrotic. Hematuria este microscopica pentru
ca este de cauza glomerulara cu hematii dismorfe, insa cilindrii hematici nu prea sunt. Exista cilindrii
granulosi de degenerescenta. HTA este frecventa. In mod caracteristic, alterarea functiei renale este lent
progresiva (ani, luni).

Mecanism Defecte genetice ale MBG

Consecinţe
a) Histo-patologice Leziuni non-proliferative
b) Clinice Hematurie, proteinurie
Circumstanţe Sindrom Alport
Boala MBG subțiri

Mecanism Activare complement în mezangiu

Consecinţe
a) Histo-patologice Leziuni proliferative mezangiale
b) Clinice Hematurie, proteinurie
Circumstanţe clinice NG IgA
LED

Asociere de:
– Semne urinare
• Proteinurie <3.5g/24 ore (adică non-nefrotică)
• Hematurie microscopică (hematii dismorfe)
• Cilindrurie (cilindri granuloşi nu hematici)
– HTA (frecvent)
– Alterarea funcției renale (lent progresivă)

2
 Cum ne orientam diagnosticul?

In primul rand trebuie sa facem un test cu bandelete indicatoare. Daca proteinuria e mai mare
de ++, facem un sediment de urina si vedem ca avem hematii dismorfe si apoi dozam proteinuria. Daca
proteinuria este mai mare de 3g/g de creatinina, trebuie sa luam in calcul existenta sindromului nefrotic
si trebuie investigat in plus. Daca <3g/g trebuie sa masuram creatinina. Daca la 2 determinari ale
creatininei serice, aceasta creste la interval de 1-2 saptamani, putem lua in calcul un sindrom nefritic
acut. Daca creatinina nu creste sau este stationara sau creste foarte putin, vorbimde sindrom nefritic
cronic si aici trebuie sa ne gandim in primul rand la nefropatia cu IgA (cea mai frecventa), alte GN sau
defecte genetice (cele mai rare). Elementul cheie in orientarea diagnosticului este examenul cu
bandeleta indicatoare.

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA

Boala Berger

Berger a observat la o categorie particulara de bolnavi (oameni tineri cu hematurie si cu putina

insuficienta renala) ca la examenul histopatologic existau depozite mezangiale de IgA. Ulterior a localizat
depozitele in zona paramezangiala.

Cea mai frecventă glomerulonefrită primitivă a adultului

Etiologie
• Idiopatică (>80%)
– Boală exclusiv renală (cele mai multe)
– Purpura Henoch-Schönlein (in forma sistemica cand e vorba de o vasculita) si mai
frecventa la copil
• Secundară
– Boli hepatice (cele mai frecvente din cele secundare) – aceasta afectare glomerulara,
avand in vedere prognosticul mai prost a bolii hepatice, nu prea mai are importanta,
adica in mod exceptional ajung sa faca insuficienta renala. Viitorul lor este legat de
suferinta hepatica
– Boli gastro-intestinale: boala celiacă, boala Crohn, adenocarcinoame
– Boli respiratorii: PIF, bronşiolită obstructivă, adenocarcinoame
– Boli cutanate: dermită herpetiformă, mycosis fungoides, lepră
– Boli oculare: episclerită, uveită anterioară
– Altele: SA, policondrită recidivantă, Sindr. Sjögren etc
Expansiune mezangială:
• creşterea matricei
• proliferarea celulară
Depozitele (rosii) sunt in mezangiu si paramezangial. Prolifereaza celulele
mezangiale, uneori exista si afectare endoteliala cu proliferare endocapilara
si din cauza unor depozite ce se gasesc subendotelial.

3
Histopatologie (MO)

La
microscopie se vede mezangiul expansionat, atat matricea celulara cat si numarul de celule. In mezangiu
ar trebui sa existe 2-3 celule, aici sunt mult mai multe. Trebuie remarcat faptul ca membrana capilara
este putin afectata.

Histopatologie (IF)
Depozite mezangiale de Ig A (IgG, C3) cu aspect
„arborescent”

Se observa ca depozitele ocolesc capilarele si din cauza

ca mezangiul inconjoara capilare aspect de arbore fara
frunze. Nu se mai vad depozitele circulare pe care le
vedeam la GN proliferative endocapilare, iar acest lucru
ne transmite faptul ca aceste depozite sunt localizate in
mezangiu. Acestea sunt formate preponderent din IgA.

Histopatologie (ME)

Se observa ansa capilara impreuna cu depozitele

mezangiale si paramezangiale cu o oarecare
proliferare a celulelor mezangiale

In centrul patogeniei sta IgA, iar problema este legata de cum se dezvolta aceasta nefropatie.

4
 .

Molecula Ig A negalactozilată

– Este mai puțin rigidă → agregate IgA-IgA

– Este mai anionică → aderență crescută la matricea mezangială

– Are o structură moleculară modificată

→ poate activa complementul (calea lectinei sau a properdinei)

→ aderă mai puțin la celulele Kupffer → reducerea clearance-ului

→ poate iniția autoimunitate (formare de Ac anti-IgA)

Ce functii biologice are IgA? Este un factor de aparare al mucoaselor produs de plasmocite,
produs la nivelul formatiunilor limfoide asociate mucoaselor (in mucoasa digestiva, respiratorie). Functia
de aparare se va realiza in interiorul tubului digestiv

Moleculele de imunoglobuline sunt foarte mari, iar daca acestea ajung in secretie (de exemplu la
nivelul tractului respirator, in aer exista bacterii, oxidanti, care ar trebui sa o degradeze). IgA inainte de a
fi eliminata din plasmocit se uneste cu o alta molecula de IgA intr-o asa numita piesa jonctionala,
crescand astfel capacitatea de legare (din bivalenta in tetravalenta).

In al doilea rand pentru a se proteja de acesti factori negativi din secretii, trebuie sa mai
dobandeasca inca o piesa secretorie, care o protejeaza de factorii potrivnici din secretii.

O alta caracteristica a acestei molecule de IgA este ca in zona de balama, poate activa
complementul in situatia in care se leaga de antigen, depliaza molecula. De asemenea, regiunea balama
exprima receptori pentru polimorfonucleare. Regiunea aceasta e facuta din glicozaminocliani. Acestia au
un anumit tip de distributie a diverselor reziduri glucidice pe care le exprima. Acest tip de structuri se
mai gasesc in peretele bacteriilor, deci sistemele ce ne apara de bacterii, nu recunosc doar molecula in
sine cat felul in care sunt distribuite.

Componenta glucidelor din zona balama este importanta pentru functie si s-a observat ca la
persoanele care au nefropatie cu IgA exista un deificit de galactozidare la nivelul regiunii balama si de
aici rezulta niste anomalii care pot explica partial aceasta boala, insa nu stim ce determina anomaliile de
galactozilare de la nivelul regiunii balama pentru ca ele nu sunt conditionate genetic si in primul rand
daca e mai putina galactozamina acolo, molecula respectiva e mai putin rigida, molecula fiind mai putin
rigida, moleculele se pot impleti printre ele si sa formeze complexe mari.

In al doilea rand, molecula este mai anionica, iar acest tip de incarcare favorizeaza aderenta
moleculelor de imunoglobulina de diverse structuri, inclusiv in mezangiu.

5
 Structura aceasta moleculara modificata, poate sa activeze complementul, poate sa genereze
formarea de anticorpi (fiind recunoscuta ca antigen) si atunci vor aparea in circulatie Ac anti IgA
anormala => se fac complexe imune ce se vor depune mai usor.

IgA din sange sunt distruse intr-un final de sistemul reticulo endotelial, iar structura cea mai
capabila de a distruge IgA in exces din circulatie este ficatul. In cazul in care structura e anormala a IgA,
celulele Kupfer nu mai recunosc ca fiind IgA, iar in ciuda productiei mari, nu mai e distrusa si astfel
nivelele din sange vor creste continuu.

Noi daca racim sau facem diaree, nivelul IgA ar trebui sa creasca in secretie, nu in sange. La
pacientii cu IgA, nu creste in secretie ci creste in sange. Deci in loc sa faca raspuns secretor intestinal va
face raspuns secretor sanguin. Aceasta este a doua anomalie majora care se intampla in nefropatia cu
IgA.

Patogenie
1- Defect de imunitate a mucoaselor (?)

Deficit migrare a LT (?)

Expunere la Ag ubicuitari din mediu

Stimulare LB (pl IgA1)

2- Defect de galactozidare a pl IgA1 în LB

(defect beta-1,3 galactoziltransferază )

Se presupune ca ar exista un deficit de aparare al mucoaselor. Mucoasa fiind ineficienta ca sa

realizeze apararea de microbi, permite acestora sa patrunda in sange si declanseaza reactie din sange
...25:40... . A doua chestie ar fi un deficit de migrare a linfocitelor T. Acestea in loc sa mearga in
mucoasa, merg in maduva si cresc productia de IgA.

Atunci, de fiecare data cand exista diversi antigeni ubicuitari din mediu, stimuleaza limfocitele sa
faca IgA de tip plasmatic (nu de tip secretor). Daca nivelul lor creste ...26:30... se favorizeaza formarea
de anticorpi anti IgA si atunci se fac complexe circulante foarte mari din IgA modificata, anticorpi anti IgA
si acestea pentru ca sunt anionice se duc la nivelul mezangiului si atunci la nivelul mezangiului se va
activa complementul (mai ales C3), se formeaza diverse procese inflamatorii, proliferare, apoptoza care
duc in final la lezarea glomerului.

Deci 2 anomalii majore: IgA modificata si secretie anormala de IgA in sange.

6
 Sinteză exagerată de Ig A1-GD

Creşterea IgA1-GD în circulaţie

AutoAc anti IgA1-GD (anti-glican, -peptid)

Complexe imune circulante

(IgG - IgA1-GC/IgA - IgA1-GD)

Deficit de clearance la nivelul celulelor Kupffer

Depunere IgA1-GD în mezangiu

(compexe imune, IgA1-GD agregate, afinitate pt structuri mezangiale)

Activare/inducţie C3, citokine, chemokine, FC

Inflamaţie, proliferare, apoptoză, fibroză

Injurie mezangială

Hipertensiune capilară glomerulară

Alterarea permeabilităţii

Glomeruloscleroză

Injurie tubulo-interstiţială

Simptomatologie
Acesti pacienti au un tip foarte sugestiv de manifestare.

1. Hematurie macroscopică (frecvent la tineri)recidivantă „sin-faringitică”

2. Hematurie microscopică (pe masura ce se inainteaza in varsta) + P-urie subnefrotică (50%)
3. P-urie nefrotică, succedând episoadelor infecţioase respiratorii (10%)

7
 4. Sindrom nefritic acut (10%)
5. Descoperire întâmplătoare (HTA, IR)
Caracteristic este asocierea dintre infectie si hematurie. Nu se intampla ca in GN difuza acuta.
(pana se dezvolta un mecanism caracteristic cu IgG)

Aici mecanismele preexista si e suficienta infectia care declanseaza ....28:50... imediat si

hematurie imediat si din cauza asta se numeste hematurie sin-faringitca. E sindrom nefritic cronic adica
exista hematurie cu hematii dismorfe, proteinuria exista dar nu este nefrotica, rar evolueaza ca sindrom
nefritic acut si mai ales la varstnici se vede ca HTA asociata cu insufienta renala pentru ca relatia asta
cauzala cu infectia devine mult mai putin evidenta.

Caracteristicile hematuriei:
1) macroscopică în puseul acut şi microscopică între pusee;
2) recidivantă (reapare după fiecare puseu de IACRS);
3) nu dispare niciodată (hematuria microscopică persistă între pusee);
4) este însoţită de proteinurie moderată.

Diagnostic
• Pozitiv
– tablou clinic edificator
– PBR este indicată în caz de deteriorare a rapidă a funcţiei renale ( Biopsia o facem la toti
pacientii cu hematurie microscopica cand nu este suficient documentat examenul clinic
in diagnosticul cu IgA)
• Diferenţial
– hematurie macroscopică + istoric familial negativ - NGIgA
– hematurie microscopică persistentă + istoric familial de hematurie, dar nu şi de IRC +
surditate - Boala membranelor bazale subţiri
– hematurie microscopică persistentă + istoric familial de IR/surditate - sindrom Alport
In sindromul Alport avemafectarea functiei renale. Fiind o anomalie a colagenului, sufera
colagenul din cornee=> insuficienta mecanica a corneei urmata de tulburari de vedere si de asemenea
afectarea colagenului de la nivelul trohleei ce duce la surditate.

Evoluţie
• NG cu cea mai lentă progresie spre IR
• HTA – 33%
• IRC <25% după 20 ani de la diagnostic
• Episoade de degradare a funcției renale
– Injurie acută a rinichiului prin hematurie intensă
– Suprapunere GNRP (formare semilune)
– HTA malignă (microangiopatie)
• Factori prognostic negativ (dinamică în 6 luni)
– Proteinuria
– eFG
– HTA

8
 Dintre nefropatiile glomerulare, aceasta este cu evolutia cea mai indelungata. Trebuie sa treaca
20-25 de ani pana la inceperea dializei, iar dializa apare numai la o parte dintre acestia.
In decursul timpului pot aparea episoade acute de degradarea functiei renale adica face injurie
acuta a rinichiului sau IRA. Injuria acuta a rinichiului poate fi data numai de hematurie. Daca hematiile
sunt dismorfe, inseamna ca au membrana rupta, deci din membrana iese hemoglobina care este
alcatuita din hem si globulina. Hemul este alcatuit din protoporfirina si fier.
Fierul este un element care poate fi bivalent sau trivalent (acesta fiind un element particular al
organismului uman) in functie de context. Poate sa cedeze dar sa si primeasca electroni, acesta fiind un
catalizator al proceselor de oxidoreducere. Nu am exista daca nu am avea fier. Toate mitocondriile si
productia de energie se bazeaza pe fier. Daca avem fier liber in urina, care este in principiu acida. Acesta
genereaza oxidanti care prajesc tot, prajesc tubul pana inauntru.
Deci acesta este mecanismul: leziune directa oxidativa prin fierul eliberat la care se adauga si
agregarea (daca sunt multe hemati acolo, blocheaza tubii, blocheaza alea si din combinatia acestora
prajesc rinichiul) . Prajeala asta de rinichi e tranzitorie, dureaza cam 4-5 zile, dupa 7 zile ar trebui sa
inceapa sa recupereze celulele tubulare (ptr ca se regenereaza foarte repede).
Pentru a fi injurie acuta a rinichiului data de hematurie, aceasta ar trebui sa fie foarte intensa si
IR acuta dar tranzitorie.
Al doilea mecanismar fi injuria imunologica intensa. Daca sunt depuse complexele alea in zonele
paramezangiale, se poate intampla ca din cauza activari complementului sa se rupa capilarului si astfel
avem hemoragie la nivelul capsulei Bowman producand proliferare extracapilara. GN cu proliferare
extracapilara este dramatica ca evolutie. Deci al doilea mecanism este reprezentat de formarea de
semilune. In situatia aceasta recuperarea functiei renale nu mai este asa rapida (2-3 saptamani) si se
intampla rar reversibila spontan, deci in acest caz trebuie dat neaparat tratament.
A 3-a posibilitate este sa existe leziune difuza a endoteliului. Daca e leziune difuza a endoteliului,
pentru ca ati vazut, complexele acelea se pot depune uneori si subendotelial, depunerea subendoteliala
faca ca sangele sa se coaguleze in capilare. E nevoie de tratament specific.
La un bolnav cu IgA care are injurie acuta a rinichiului, asteptam 7 zile si vedem in ce directie se
misca. Daca nu se misca spre evolutie favorabila, facem biopsie si vedem ce acolo. Daca e cu semilune, ii
dam tratament de semilune.... //yep, that’s what he said//, daca nu e cu semilune, ne rugam la
Dumnezeu pentru ca leziunile endoteliale sunt greu de tratat in acest moment pentru ca nu avem un
tratament specific.
Dpdv terpaeutic trebuie sa vedem cum prezicem viitorul. Daca aflam viitorul bolnavului //ii
ghicim in globul de cristal// putem afla si raportul risc/beneficiu al terapiei. Cu alte cuvinte, la unul la
care te astepti sa evolueze bine, nu are rost sa ii dai corticozi si imunosupresoare (acestea avand
numeroase reactii adverse). Cel care are prognostic bun trebuie sa beneficieze de un alt tratament fata
de cel care are un prognostic prost.
Pentru a evalua cum e prognosticul avem nevoie de niste factori de prognostic pentru a
stratifica pacientii in functie de risc. Factorii principali de risc sunt proteinuria si dinamica ei, RFG si
dinamica ei si prezenta sau absenta HTA. Acestea trebuie urmarite pentru a vedea daca e o evolutie in
timp. Se considera ca intervalul de timp suficient ar fi de 6 luni.
Din toata schema urmatoare trebuie sa retineti doar 3 chestii:
 In momentul diagnosticului nu putem sa lasam pacientul netratat , deci trebuie
sa luam niste masuri generale de tratament.

9
  Masurile generale de tratament sunt valabile in toate nefropatiile glomerulare:
Modificarea stilului de viata. Relatie directa intre fumat si evolutia nefropatiilor.
Aportul excesiv de sare creste presiunea arteriala (factor de prognostic
important). In mod important in nefropatia cu IgA, obezitatea e asociata cu
leziuni vasculare, deci trebuie controlata greutatea corporala. Daca exista
hiperlipemie, trebuie prescrise statine. Daca exista acid uric trebuie dat
Allopurinol. Foarte important: evitarea nefrotoxicelor (toate AINS modifica
hemodinamica glomerulara si modifica in sensul ca progresia este accelerata si
episoadele de injurie acuta a rinichiului sunt mai frecvente la bolnavii care iau
AINS-uri.
 Masurile relativ specifice se adreseaza HTA si proteinuriei . Cea mai puternica
arma sunt IECA si sartani, ce trebuie administrate in doze titrate, in functie de
obicetivele stabilite (sa reducem proteinuria si sa controlam presiunea
arteriala). Proteinuria trebuie redusa ideal la mai putin de 0,5 g in 24h.
Presiunea arteriala trebuie redusa dupa normele de tratament ale hipertensiunii
arteriale (adica valori presionale <140/86 mmHg). Pentru a atinge obiectivele
acestea, trebuie crescute progresiv dozele de IECA sau sartan pana ajungem la
doza maxima sau la efecte secundare.
 Masurile acestea trebuie aplicate 6 luni.
 E de discutat daca uleiurile de peste ar fi eficiente pentru ca au un continut
ridica de omega3 care scade lipemia. Eschimosii se hranesc preponderent cu
grasime, iar in ciuda faptului ca aportul energetic este asigura in proportie de
90% de grasime, inseamna ca fac ateroscleroza, de aici a plecat ideea cu
uleiurile de peste. Nu fac ateroscleroza din mai multe motive: modificarea
profilului lipidic , acizii omega 3 (fiind polinesaturati se comporta ca agenti
antioxidanti puternici, in al 3-lea rand, din cauza aportului, se modifica productia
de prostaglandine=>defavorizeaza formarea de prostaglandine antiinflamatorii.
 O alta masura este amigdalectomia – o masura de exceptie. A fost incercata si in
IgA, in ideea ca amigdala este unul din sediile principale in care se produce
imunoglobulina A. In urma unor studii din Asia s-a dovedit ca amigdalectomia nu
influenteaza degradarea functiei renale, insa reduce numarul de episoade de
hematurie macroscopica (deci e indicata numai celor care au episoade repetate
de hematurie macroscopica.
Dupa 6 luni, verificam ce s-a intamplat cu hematuria cu HTA, daca acestea sunt controlate,
continuam cu tratamentul de pana acum si vedem la un an ce se intampla. Daca se mentine, acela va fi
tratamentul pacientului pe viata.
Daca dupa 6 luni nu raspunde exista mai multe posibilitati. Daca nu raspunde din cauza presiunii
sau a proteinuriei se cresc si se urmareste controlul mai bun al presiunii arteriale.
O problema deosebita este data de pacientii care au o creatinina intre 1,5 si 2,5 care au o
proteinurie care creste. Acest tip de pacienti se poate spune ca au o forma de boala activa si logic ar fi sa
le dai corticoterapie asociata cu imunosupresoare.
Exista pacienti cu creatinina 3mg si cu proteinurie in crestere. Se considera ca pacientii care au
creatinina mai mare de 3 au leziuni ireversibile, deci e punctul din care nu mai poti sa te intorci cu

10
functia renala. Acestia trebuie tratati pentru boala cronica de rinichi si complicatiile ei (fara
imunosupresie)
IMPORTANT! Proteinuria, HTA si RFG in dinamica sunt factori de prognostic importanti. La toti pacientii
trebuie inceput tratamentul cu mijloacele de care am vorbit si vazut dupa ce se intampla. La o valoare a
creatininei >3mg, tratamentul imunosupresor specific nu mai are valoare.

11