LH LNH

 Prezenta celule Reed-

Defi  Neoplazii heterogene
niti Sternberg+ Hodgkin  Poate interesa ganglioni, splina, ficat, MO, orice organ cu
e In jurul lor: pop reactiva= LT, LB, NO, EO, tesut limfoid (GI, plaman, tegument, tiroida, SNC)
histiocite, plasmocite
 Celule maligne <--- transf unui LB
din centru germinativ folicular
 Rar, 2-5/ 100.000
Epi  15/ 100.000/an
 Poate aparea la orice varsta
de  Crestere din 1950 ---> primul deceniu mileniu 3 ---> in
 V mediana= 38 ani
mio scadere
 2 vf-uri incidenta  Creste cu varsta
 Adulti tineri 15-35 ani  Mediana: 60-65 ani
 >60 ani (mai pronuntat)  M:F= 1,5:1
 M= F  Variatii geografie: LT mai frecv in Orient Extrem > US
 Necunoscuta
Etio  Nu exista fact etiologici singuri
 Factori de risc
pat  Patogeneza multi-step
og EBV  Etapa probabila in aparitie  Proliferare policlonala ---> fenotip malign
fenotip malign in LH  Factori predispozanti
 Patogeneza multistep Genetici Agregari familiale
(intrucat prevalenta EBV= f  Risc in familia unui caz cunoscut = mic, dar mai
mare in pop) mare ca in pop gen
Factor  Oarecare agregare familie Externi/ Inf virale
ereditar  F rare mediu EBV  Implicat in trans maligna in
 Susceptibilitate crescuta la
Defect imun anumite subtipuri LNH e.g. sd
intrinsec inf la pt vindecati de LH Burkitt
HTLV-1  Retrovirus
 Limfom/ leucemie T adulta
 Forma endemica LNH, incidenta
cresc in Orient Extrem
HIV  Dat scadere supraveghere imuna
 Inc crescuta LNH
V  Risc crescut LNH linie B
hepatitice
Mai
ales VHC
HHV-8  = virus sarcom Kaposi
 Boala Castleman
multicentrica (forma rara LNH la
imunodeprimati)
 Inf bacteriene
 Inf cu H pilori (HP): in maj cazuri LNH
gastric
 Inf cu Chlamidia psitacii: LNH
anexe oculare
 Radiatii, solv organici, erbicide - rol limitat

 Patogeneza LNH (limfogeneza)

 Etapa 1: proliferare policlonala
o Stim de anumiti Ag (externi- inf virale/ bacterine
sau auto-Ag)
 Etapa ult: subclone cu mut oncogene in crestere si ddx
celulara
o Avantaj crestere > celule norm
o Continuare expansiune autonom, indif de
prezenta stim Ag
o Principale oncogene
 Debut insidios: luni- ani ---> adenopatii
Ma
nif (mai ales supradiafragmatice), cel mai
clini frecv in
ce regiuni laterocervicale/ supraclaviculare  LNH agresive: evoluie sapt-luni; debut rapid (sapt/
 Ganglionii LH
 Caracteristici
o > 2 cm diametru
o Consistenta ferma
o Nedurerosi
o Mobili
 Avansate: f mari >10 cm (bulky), se
pot fixa pe planuri subiacente
 1/2 din pt: adenopatii
mediastinale ---> tuse seaca,
disfonie, edem in pelerina
 Mai rar subdiafragmantic (inghinal,
abdo)
 Avansate: splenomegalie,
hepatomegalie, infiltrate extra-
ganglionare (p toracic, gl mamare,
leziuni osoase, pleurezie)
 Semne generale: scadere in G, febra,
transp profuze
 Scadere in G= semnif daca pt a
pierdut >10% din G initiala in 3/12
 Febra in lipsa alte cauze,
caracter ondulator tipic (fibra
tip Pel-Ebstein) - sapt/ luni
 Transp profuze= mai ales nocturne,
frecv
 Triada sx = simptome B (LH/
limfoproliferari maligne)
 Prezenta un/ mai multe sx B ---
> prognostic -ve
 Alte semne (mai putin spec): pruritul,
durere la ingestie alcool, tulb neuro
 F variat
 2 grupuri mari
 LNH indolente: evolutie in ani; debut insidios (ani)
luni) ?!?!? Discordanta cu durata mai jos
Adenopatii  Principalul fenomen de debut
 Localizate/ generalizate
 Ferme/ consistenta scazuta
 In general mobile pe planuri subiacente
 Nedureroase
 Ddx LH:
 Regiuni implicate in LNH pot fi
des la distanta (e.g. laterocevical +
inghinal)
 Adenopatii generalizate mai frecv,
mai ales cele indolente
Splenomegalie  Relativ frecv la debut/ in evolutie
Hepatomegalie  Splenomegalie
 Poate fi de dimens mari,
chiar giganta
 Poate fi sg sediu al bolii
Modificari  Eruptii localizate/ generalizate/ tumori
cutanate cutanate
 Mai frecv in LNH-T
 Pot fi sediu unic boala
Afectare  GI: diaree, constipatie, N/V
sistemica  Afectare pulm/ mediastinala: dispnee,
tuse
 Adenopatii masive (mediastinale, axilare,
inghinale): edem compresiune toracic/
membre
 Compresiune/ interesare tumorala
seroase (mai frecv): colectii seroase
(pleurezie, ascita)
Semne neuro Cefalee, tulb vedere, afazie, pareze,
paralizii
 LNH primar cerebral/ diseminari

 Cea mai imp pt dx = biopsie ganglionara
Par
acli chirurgicala
nic  Punctie-biopsie poate orienta, dar
nu cu certid
 Aspect tipic= granulom Hodgkin:
celule maligne (Reed-Sternberg-
CRS, Hodgkin- CH), inconjurate de
pop reactiva beninga (LT, LB,
granulocite, NO, EO, monocite)
 Celula maligna tipica din LH
CRS
 Celula gigant, 20-50 mcm
 Tipic binucleata, nucleoli
proeminenti, intens bazofili
 Aspect 'cap bufnita'
 Varianta uninucleata a CRS
CH
 CRS + CH= LB transformate,
provening cel mai prob
din centru germinativ folicul
limfatic
 LH clasic
o Forma tipica, frecventa
o CRS, CH - expresie slaba a Ag B
tipici (CD19, CD20, CD79a)
o Expresie puternica Ag activare
(CD15, CD25, CD30)
 LH nodular cu prdedom limfocitara
o Atipica, rara
o CRS= aspect atipic,
nucleu unic lobulat (celule
popcorn)
o Expresie puternica CD20
o -ve pt CD15, CD30
Anemie  Relativ frecv
 Mai ales LNH indolent/ LNH agresiv
avansat
 Expresie interesare medulara
Sd  Rare la debut
hemoragipar Pot aparea pe parcurs
Infectii
Semne B  Ca in LH: febra, transpiratii, scadere G
 Prezente des, mai ales LNH agresive
 LNH indolente: aparitie ---> accelerare
boala
 Princpala ix dx= biopsia ganglionara/
de organ (pref chirurgical)
 Infiltrate limfoide anarhice
Examen
 Inlocuiesc str normale organ
morfolog
ic  Infiltrate= majoritar celule clona maligna
 Se iau in considerare
 Marime celule maligne: mici vs mari
 Grad ddx: neddx, imatur vs ddx, matur
 Aspect infiltrat limfoid: difuz vs nodular
 In general
 LNH celule mici, ddx, dispuse nodular --->
LNH indolente
 LNH celule mari, slab ddx, dispuse difuz --->
LNH agresiv
 Completeaza dx morfopatologic
Imunofe
 Esential- incadrare subtipuri ---> tx tintite
notipare
IHC
 Subtipuri, confirmare clonalitate
Citogene
tic  Urmarire= imp dupa tx, util ?persistenta boala
Molecula minim reziduala in caz obtinere remisiune
r clinica
 Vezi patogeneza LNH
  Populatie reactiva= LB, LT,  Des normal
Citologie
granulocite NO, EO, MO in jurul sange Uneori anemie
CRS/CH ---> aspect granulom  Mai rar: trombocitopenie
periferic
 ---> in ganglioni patologici: celule  Leucocite: normal/ crescut/ scazut
maligne = minoritate  Frotiu: celule limfomatoase
(aspect leucemizare)
 Obligatorie: ? Existenta + grad infiltrat medular
Biopsie
OM  Infiltratre medulara la dx ---> semn boala
avansata
 Mai frecv in LNH indolente (evolutie lunga
pre-dx)
VSH,  Des crescute
LDH  Corel cu agresivitate mai mare/ volum tumoral
marit
Testefc Uneori alterate
 Mai ales stadii avansate: infiltrat limfomatos
hepatice
hepatic
 Rx/ CT/ IRM/ scintigrafie/ endo
Imagistic
 Extindere boala, uneori prima unealta dx
 Limf digestive: endo ---> apreciere marcoscopic +
biopsie
 PET-CT (ca in LH): apreciere initiala, dar mai ales
pt focare activitate DUPA tx
 Alte modificari
 Crestere VSH ---> prog nefav
 Crestere LDH ---> prog nefav
 Leucocitoza cu neutrofilie, eozinofili
e, limfopenie
 Mai rar anemie moderata
o Fe seric scazut
+ feritina normala/
crescut (aspect anemie cronica
simpla)
 F rar trombocitopenie
 Alterare teste fc hepatice
o In special care semnif colestaza
(ALP, GGT, bili direct)
o ? Infiltrare hepatica
 Biopsie OM: infiltrare cu CRS/ CH --->
stadiul IV
 Alte organe: infiltrare CRS/ CH --->
stadiul IV

Explorari imagistice
 Rx  Largire mediastin (in special
torace anterior), contur policiclic
 >1/3 diametru torace =
boala bulky ---> prog nefav
Eco Mase gangl abdo
 Infiltrate circumscrise hepatice/
splenice
CT  =
metoda electie pt grad extindere

 Prima evaluare: CT toraco-abdo-

pelvis
 ? Determ cerebrala: + CT craniu
 Repetare
 La 3-4 cure chimiotx pt
apreciere rasp
 La final tx
 Suspiciune rasp
nesatisfactor/ recidiva

PET- = metoda electie pt apreciere
CT rasp la tx
 Mai ales la pt cu mase
ganglionare vizibile la CT
 Relativ frecv, mai ales cei cu
mase voluminoase initial
 Daca mase au activ
metabolica la PET ---> rasp
incomplet/ recidiva
 Daca mase NU prezinta activ
metab ---> tesut fibros,
cicatriceal restant

IRM NU de rutina
 Indicatie: tulb neuro
 Biopsie ganglionara chirurgicala/ de
Dx
oragan (daca nu exista ganglioni
biopsiabili)= ix de electie
 HP ---> granulom Hodgkin
 IHC:
 Esential pt confirmare imunofenotip
celule maligne
 +ve CD15, CD30 pe CRS/ CH
 Ddx de cauze adenopatii
 Infectii
 LNH
  Leucemii limfoide
 Mets ganglionare tumori solide
 Sarcoidoza
 Greu de ddx LH- prezentare
mediastinala LNH si limfom cu celule B
mari de tip primar mediastinal
 Aspecte clinice/ morfologice
similare
 Dx transat de IHC
o LNH B mediastinal: CD20
+ve, CD15 -ve, CD30 -ve/ slab
+ve
 Stadializare Ann Arbor
Sta CLASIFICARE
dial  In in calcul  Clasificare OMS: caracteristici morfologice,
izar o Nr arii limfatice implicate imunofenotipice, citogenetice
e  Ganglioni  Imunofenotip
 Mai o LNH-B (maj cazuri: 85-90%)
frecv: cervicali, supracla o LNH-T/NK (10-15%)
v, axilari, mediastinali  Im ambele tipuri: 2 grupuri
 Mai rar: abdo, inghinali o Grup cu proliferare= celule imature, slab ddx,
 F rar: celelate grupe evolutie rapida, agresiva
 Splina o Alt grup (mai extins) = celule cu grade diverse de
o Topografie arii limfatice in maturizare
relatie cu diafragm: supra-  LNH- 3 grupuri clince
diafragmatic/ sub-diafragmatic 1. LNH indolente: hx naturala boala in ani
o Interesare organe non-limfatice: 2. LNH agresiv: hx naturala in luni
determinari extra-limfatice 3. LNH f agresiv: hx natural in sapt-luni
o Prezente semne B: febra, slabire Linie B Linie T
in G, transpiratii nocturne
LNH  Limfom limfocitic/ LLC Leucemie cu limf
 Limfom
indolente mari granular (LGL)
 Limfoplasmocitoid/  Mycosis fungoides
macroglobulinemie (LNH cutanat cu
Waldenstrom celule T)
 Se mai iau in considerare  Lifoamne MALT
1. Semne B  LNH folicular I (celule
o Absenta: A mici)
o Prezenta: B  LNH folicular II (mixt)
2. Afectare partiala organ extra- LNH  LNH celule manta  LNH T periferice
limfatic agresive LNH folicular grad III NOS
o Prin diseminare localizata,
(celule mari)  LNH angio-
continguitate de la o regiune  LNH difuz cu celule mari imunoblastic
ganglionara adiacenta: E  LNH anaplazic T
o Ddx de afectare difuza de organ
---> stadiul IV LNH f  LNH limfoblastic B/ LAL  B LNH limfoblastic T/
3. Prezenta mase tumorale mari (bulky agresive Limfom Burkitt LAL T
)
 o = mase ganglionare >10  Leucemie/ limfom
cm diametru/ raport cu celule T adulte
mediastin/torace >0,33 (masura (ATLL)
tori la nivel D6-D7)
*bold= frecvent
o Se noteaza cu: X
DIAGNOSTIC. STADIALIZARE
 Ix de electie= biopsie ganglionara/ chirurgicala
 Examen morfologic- completat mereu cu IHC
o Ddx alte neoplazii: LNH- prezenti markeri limfoizi
B/T + absenta markeri alte tumori
o Ddx inflam cronice: absenti markeri clonalitate in
afectiuni cronice
 Ddx
Alte afectiuni - evolutie cu  Infectii
adenopatii  LH
 Leucemii limfoide
 Mets ganglionare tumori
solide
 Sarcoidoza
Orice alta neoplazie  Ca
 Sarcoame
Orice alta afectiune inflam  Colagenoze
cronica

 Stadializare
o Ca in LH (Ann-Arbor)
o Sisteme separate: LNH MALT, LNH cutanat cu
celule T (mycosis fungoides)
 Cu tx, maj pt LH se vidneca
Evo  LNH indolente
 Dx precoce (stadii I-II): 75-90%
luti  Mai frecv la varstnici
e vindecare  Evolutie prelungita, relativ benigna
 Dx stadii avansate (stadii III-IV): 30-69%
Pro  Dx in stadii avansate ---> rareori curabile
gno vindecare  Limfoame agresive si f agresive
 Maj dx precoce ---> apreciere
stic  Pt tineri
generala: 70-80% se vindeca  Evolutie rapid progresiva
 Factori prognostic negativ  Dx timpuriu ---> curabile in 30-70% (semnficativ) in fc
 Stadii III, IV de tip histologic/ FR
 Varsta >40  Supravietuire globala la 5 ani (cazuri vindecate/ cazuri
 Afectare extralimf prin contiguitate alive indif de status LNH)
 VSH >50  Mai mare in LNH indolente (70-80%)- maj NU sunt
 Prezente semne B (cu exceptie vindecati
stadiul I)  Mai redusa in LNH agresive (30-70%) - cei care au rasp
 >3 arii ganglionare afectate la tx si = potential vindecati
 Masa bulky  Factor prognostic
 3 grupe prognostice A. Scor IPI  LNH difuze cu celule mari B (agresive)
 LH  I-II, fara alti factori prog  5 parametri prognostic negativ ---> 4 grupe de
precoce negativ risc
fav  Factori prognostic
 Varsta> 60 ani
LH  I-II + min 1 factor prognostic
 PS >=2
precoce negativ
 Ann Arbor III/ IV
nefav  Exceptie: stadiul IB fara alti
 > 2 sedii extra-ganglionare
factor prog defav --->
 LDH crescut
incadrare in grup precedent
 Grupe IPI
LH  III-IV +/- factori prognostic
Risc scazut  0-1 factori
avansat defavorabil
 2 factori
Risc scazut/ intermediar
 2-3 factori
Risc intermediar/ crescut
Risc crescut  4-5 factori
 LNH folicular
B. Scort FLIPI
 Factori prognostic negativ
 Varsta >60 ani
 Hb <12g/ dl
 Ann Arbor III/IV
 > 5 regiuni limfatice
 LDH crescut
 Grupe FLIPI
Risc scazut  0-1 factori
 2 factori
Risc scazut/ intermediar
 2-3 factori
Risc intermediar/ crescut
Risc crescut  4-5 factori

 Tin de
Co  Compresiune (adenopatii volum)
mpl  Afectare mecanica (compresiune) Infiltratie organ prin contiguitate
icat  Infiltrare neoplazica organe non-  Infiltratie difuza organ extra-limfatic + insuf organ
ii limfatice  LNH: afectare extra-limf mai frecventa (uneori sediu
 Staza venoasa/ limfatica + edem region principal) > LH ---> fen cauzate de suferinta de organ= mai
al frecv
 e.g. edem In pelerina in adenopatii
 Complicatii des intalnite
mediastinale  Insuf resp: infiltrat pulm, colectii pleurale
 e.g. edeme membre in adenopatii  Insuf medulara: sx anemie, hemoragie, infectii
axilare/ inghinale  Insuf hepatica
 Mai rar:  Fen digestive: diaree, costipatie
 adenopatii compresive ---> tulb  Insuf cardiaca : colectii pericardice
tranzit, icter mecanic  Fen neuro: compresiune/ infiltratie primara/
 Compresiune structuri nerv --- secundara SNC
 Tx anti-neoplazic
> dureri radiculare/ pareze/ paralizii
 Infiltratie prin contiguitate ---> afectare  Tox in special hemato (aplazie post-radio/chimiotx),
resp variabila: dispnee cu tuse iritativa, digestiva, cutanata, cardiaca
insuf resp  Accentuare imunodepresie
 Stadiul IV ---> insuf de organ  Neoplazii secundare
 Insuf hepatica (icter, hipo-alb, tulb
coag)
 Insuf medulara (anemie, hemoragii,
infectii)
 Tx
 Vindecabila prin radiotx/ chimiotx/  Unele LNH indolent: watch and wait
Tx
combinatie  LNH agresive/ f agresiv: tx integral absolut necesar
 Atitudine optima= combinat (mai ales la
bulky)

 Tx forme particulare
MALTom  Asociat H pilori
 Stadiu incipient (proliferare limitata la muc
gastrica): Abx specific HP
 Proliferare mai extinsa (> muc gastrica):
abx + chimiotx
LNH SNC  Primar: limitat SNC
 Secundar: determinare SNC a LNH cu alt
punct plecare
 Citostatice doze standard NU trec BHE --->
utilizare
 Chimiotx in doze mari, mai
ales MTX, citarabina
  Unele cazuri:
 admin directa- intratecal/
intraventricular doze mici din aceste
citostatice
 radiotx
 Forme diverse:
Limf T cutanat
Mycosis  placi cutanate eritematoase
fungoides  tumori cutanate diseminate
 eritrodermie descuamativa extinsa
 Cazuri limitate: tx non-citostatic (PUVA)
+ CS topic
 Cazuri avansate:
 Clehimiotx: CHOP
 IFN-alpha
 Radiotx cu electroni
 Uneori rez spectaculoase dupa anti-
CD52 (alemtuzumab)
Limfom  F agresive
Burkitt  Necesita tx mai intensiv
Limfom  Scheme tip LAL (e.g. hyperCVAD)
limfoblastic +/- Rituximab

 ABVD: A = adriamicina/ doxorubicina

 BEACOPP: O= oncovin/ vincristina
 IGEV: + Mesna, Pred, Dex, G-CSF
 DHAP
 HA= high dose ARA-C/
 POMP: 6-mercaptopurine (Purinethol), vincristine
citozinarabinozida
(Oncovin), methotrexate, and prednisone
 P= platinol/ cisplantin
EA EA EA chimiotx
term  N/V
en  Alopecie
scurt  Neuropatie <--- mai
ales alcaloizi
vinca- vincristin/ vinblastin
 Efecte CS prelungit <--- mai
ales BEACOPP
 Toxicitate hematologica:
leucopenie, trombocitopenie,
anemie
 Radiotx ---> N/V, esofagita,
traheita, eritem local, pneumonie,
tox hematologica
EA Chimiotx
term  Fibroza pulm <--- bleomicina
en  Cardiomiopatie <---
lung antracicline: doxorubicina
 Depresie imuna prelungita
 Complicatii
osoase: osteoporoza, necroza
aseptica cap femural
 Radiotx
 Fibroza pulm
 Cardiomiopatie, valvulopatii
 Hipotiroidism, hipogonadism
 Mielita
 Malignitati secundare
 <--- chimiotx (agenti alkilanti)/
radiotx
 Incidenta= 3-10% (in fc de
scheme)
 Mai frecv: LAM (3-5 ani dupa
tx), LNH (5-15 ani dupa tx)
 Mai rar: tumori solide (ca
pulm, digestive, tiroidiene,
GU, cutanate, sarcoamele) -
mai tarziu, zeci de ani dupa tx
initial (relatie cauzala neclara)
 Scheme cu mai putini ag
alchilanti (e.g. ABVD) +
reducere intensitate ---
> scadere importanta malignit
ati secundare