Virusologie – Cursul 12 – Oncovirusuri

Virusurile sunt agenti cauzali ai unor cancere umane, dar si arme importante in terapia
impotriva unor tipuri de cancere. La nivel global, agentii infectiosi sunt responsabili de peste 17%
din toate cancerele, cel mai frecvent intalnit fiind cel determinat de H. pylori (cancer gastric), dar
este urmat de multe cancere de etiologie virala (produse de HPV, VHB, VHC, EBV, HHS8,
retrovirusuri oncogene).
Carcinogeneza implica pierderea controlului ciclului celular, prin care celulele se
inmultesc, tesuturile cresc si se refac dupa aversiuni + prin care, la nivel celular, au loc reparatii in
materialul genetic. Acest ciclu celular este alcatuit dintr-o succesiune de etape foarte bine controlate:
 2 etape active:
o una cu sinteza ADN si duplicatia cromozomilor;
o a doua cu mitoza propriu-zisa, cu separarea cromozomiala si separarea celor 2
celule-fiice;
 cele 2 active sunt despartite de 2 etape de repaus (procese de pregatire a materialului genetic,
mai ales de control a integritatii si stabilitatii genice; prin aceste procese, se asigura
stabilitatea materialului genetic).
Toate aceste etape se afla sub controlul unor gene reglatorii, definitorii pentru buna
desfasurare a diviziunii celulare. (!) Orice fel de anomalie structurala sau functionala in aceste gene
induce un proces de carcinogeneza.
1. Protooncogenele
Acestea impun intrarea in ciclul celular: ele asigura controlul cresterii si diferentierii
celulare, transmitand un semnal de intrare in diviziune. Ele sunt factori de crestere care actioneaza
la nivelul fiecarei celule prin receptori caracteristici.
Acesti receptori, in momentul legarii de factorul exocrin de crestere, sufera modificari
conformationale, recrutand proteine la nivel membranar (proteine care devin transmitatori ai
semnalului de crestere): kinaze membranare (familii de SRC kinaze sau de proteine care
semnalizeaza prin proteine mici G) si care preiau aceasta informatie si o transmit mai departe catre
niste kinaze intracelulare ce joaca rol de amplificatori ai semnalului si care transmit semnalul spre
nucleu, activand factori de transcriere, care vor derepresa gene responsabile de sinteza
polimerazelor si enzimelor care duc la sinteza ADN si la separatia cromozomiala. Toate aceste
elemente care promoveaza intrarea celulei in ciclul celular alcatuiesc protooncogenele celulare
(factori de crestere, receptorii lor, mesagerii secunzi din celula, adica kinazele, factorii de transcriere
intranucleari).
2. Complexele reprezentate de cicline si kinazele dependente de cicline. Aceste seturi sunt
alcatuite din proteine care controleaza progresia in ciclul celular, proteine care sunt sintetizate ciclic
si care au drept rol principal activarea unor kinaze (kinaze dependente de cicline), care regleaza
transcrierea ARNm.
3. Al 3-lea set de gene: gene supresoare ale tumorilor (antioncogene celulare), gene ce
controleaza calitatea materialului genetic. Practic, exista foarte multe, dar 2 sunt esentiale: p53 si
Rb (gena pentru retinoblastom).
Ele sesizeaza orice leziune a ADN-ului, orice fel de anomalie a ciclului celular (existenta
unor proteine care nu ar trebui sa fie exprimate intr-o anumita faza) sau conditii externe neprielnice
(de exemplu, hipoxia). Daca semnaleaza astfel de modificari, opresc ciclul celular, induc
mecanisme de reparare a ADN-ului si pornesc ciclul celular doar dupa ce s-au reparat toate
mutatiile/anomaliile materialului genetic.
(!) Daca leziunile sunt prea importante si nu pot fi corectate, tot ele vor induce mecanisme de
apoptoza si vor exclude aceasta celula din ciclul de diviziune.
Intre aceste 3 categorii exista o comunicare permanenta care mentine echilibrul. Orice
perturbare a acestora induce carcinogeneza (pierdera controlului ciclului cu diviziune aberanta).
Pentru fiecare tip de cancer, exista un factor declansator, care nu este cunoscut intotdeauna.
In cee ace priveste virusurile, este cunoscut faptul ca o infectie cu virus oncogen poate sa
induca anumite modificari cu promovarea unei diviziuni supraliminale, nepotrivite,
supraexprimate, cu castig anormal de functie de diviziune:
→ fie prin insertia unui material genetic viral care joaca acelasi rol cu al protooncogenelor
celulare si impune intrarea in ciclul celular cand nu este cazul;
→ fie printr-o modificare indusa de virus asupra protooncogenelor, pe care o supraexprima
d.p.d.v. functional, determinand o crestere necontrolata, printr-o mimare a activitatii
ciclinelor, care permit intrarea in ciclul celular cand inca nu au fost corectate modificarile
din materialul genetic;
→ de asemenea, exista o a doua categorie de virusuri care isi exercita capacitatea oncogenetica
prin inducerea pierderii functiei de control: inactivarea expresiei antioncogenelor celulare,
promovand expresia in ciclul celular a unui material genetic cu o serie de leziuni/modificari.
Nu orice fel de infectie virala, ci doar cele persistente, realizeaza promovarea carcinogenezei,
initiind transformarea celulara. Exista o serie de modificari morfologice care se produc odata cu
inducerea acestui proces:
 capata alta forma decat celula normala; (*) in mare parte forma si aspectul sunt variabile,
inconstante, pt. ca nu au fibronectina (ceea ce inseamna ca sunt foarte flexibile, se adapteaza
la diverse spatii);
 au raportul nucleu/citoplasma > 1 (nucleu foarte activ, angajat in multe diviziuni);
 sunt celule care se divid la nesfarsit (pot fi cultivate de foarte multe ori in lab.);
 nu au inhibitie de contact (in mod normal si-ar stopa diviziunea membranara) si cresc in
straturi suprapuse, care dau aspectul de tumora solida, de formatiune care invadeaza un
spatiu liber;
 nu sunt dependente de ancorarea la un tesut solid, ele putand sa isi continue diviziunea,
supravietuirea si functia si in absenta unui suport solid, ce le permite sa se desprinda si sa
migreze la distanta → metastaze.
Sunt si alte modificari care se produc, dar sunt mai subtile, de natura metabolica:
 isi insusesc un metabolism superior;
 sunt autocrine (sintetizeaza proprii factori de crestere);
 recurg la glicoliza anaeroba (mult mai eficienta, mai ales in lipsa glucozei si a altori
nutrienti);
 cel mai important aspect: au telomeraza foarte activa (reface capetele scurte ale
cromozomilor: telomerele sunt structure repetitive → protejeaza cromozomii, nu permit
alipirea cromozomilor, nu permit actiunea speciilor reactive de oxigen, dar se scurteaza cu
varsta);
 (*) In transformarea embrionara, exista telomeraza care reface tot timpul cromozomii, dar
este aproape inactiva in tesuturile adulte, fiind activa doar in celulele stem; devine foarte activa in
celulele transformate tumoral, unde reface capetele cromozomilor in mod aberrant → serie de
mutatii la nivelul telomerelor, generand heteroploidie, deletii, insertii, etc.). (!) Identificarea
activitatii telomerazei e un mijloc bun de a urmari evolutia unui cancer.
O astfel de transformare poate sa conduca sau nu la un cancer → deci nu neaparat. Pentru
promovare sunt necesari niste cofactori, care se pot acumula in cursul vietii unui individ sau pot
mentine transformarile intr-o forma de displazie. (!) Promovarea nu este realizata de virusuri, ei doar
creeaza conditii favorabile si probabilitatea mai mare de promovare sub actiunea unor factori care tin
de fiecare individ.
Virusurile ARN din familia Retroviridae se impart in: lentivirusuri (care dau
imunodeficiente progresive: HIV, SIV, etc.) si oncovirusuri (cu capacitate oncogena); acestea din
urma sunt de 2 tipuri: rapid oncogene (determina cancere agresive, care se dezvolta in
saptamani/luni, dar sunt nepatogene pt. om) si lent oncogene (exista o perioada de mai multi ani
intre infectia primara si aparitia cancerului; sunt patogene si pt. om).

Virusurile rapid oncogene au gene proprii (v-onc) care sunt similare cu protooncogenele
celulare, (!) capabile sa induca diviziune celulara anormala, impunand intrarea in ciclul celular.
Sunt o serie de virusuri care nu forteaza celula sa intre intr-o faza activa a diviziunii celulare, pt. a-si
asigura polimerazele necesare. Genomul este reverstranscris intr-un ADN proviral (care are si info
pentru v-onc), ADN care va fi integrat in ADN-ul celular, cu tot cu oncogenele v-onc, care va
induce diviziunea celulara aberanta, in afara controlului celular → transformarea celulara vizibila
in vivo si in vitro. (*) Se mai numesc si oncovirusuri rapide cu transformare in vitro.
Nu sunt patogene pt. om, ci pt. animale, mai ales pt. pasari.
(*) Primul descris: virusul sarcomului Rous; la puii de gaina → o serie de sarcoame foarte
agresive, pe care le-a biopsat, centrifugat si ultrafiltrat. A inoculat suspensii celulare inofensive
provenite de la gaina si ultrafiltratul la animale normale. Celulele nu au indus nicio modificare, in
timp ce ultrafiltratul a reprodus cancerul in aceeasi forma agresiva → cancerul era produs de ceva
din ultrafiltrat (un virus). Oncogena virala: src. (*) El a lucrat cu singurul oncovirus care are
oncogena separata de celelalte gene. Celelate virusuri au oncogena suprapusa peste una din genele
structurale si au replicare defectiva. (*) Experimente care includeau virusuri de tipul celor din urma
nu au obtinut tot timpul transformarea celulara.
Cand au aparut enzimele de restrictie in 60, virusul a fost descompus in portiuni si s-a
caracterizat aceasta oncogena ca fiind singura implicata in carcinogeneza. Au „scanat” cu sonde
moleculare care corespund acestei oncogene celulele normale si celulele infectate. De fiecare data au
gasit ceva corespunzator oncogenei virale in ambele tipuri celulare. Au concis ca si in celulele
normale exista o gena cu aceeasi functie ca oncogena virala, ceea ce a dus la descoperirea
protooncogenelor, avand aceeasi structura cu oncogenele virale. (*) S-a inaintat teoria ca oncogenele
virale probabil isi au originea in protooncogenele celulare, fiind secvente genice normale care au
fost preluate de virusuri si inglobate in propriul genom. Astfel, se diferentiaza 2 tipuri de gene:
protooncogene sau oncogene celulare (induc diviziunea controlata) si oncogene „malefice” sau
oncogene virale (care, odata introduse in celula, induc o diviziune aberanta → transformare
celulara), dar identice d.p.d.v. nucleotidic.
 In orice cancer uman, exista o modificare intr-o protooncogena celulara. In mod normal, este
o gena „amabila”, dar cu o mutatie capata functie aberanta si poate induce transformare celulara.

(!) Pentru fiecare protooncogena celulara implicata in orice tip de cancer exista aparent o
oncogena virala corespunzatoarea, identica.

De exemplu, sarckinazele, enzimele ale caror gene principale sunt recrutate de factorii de
crestere, sunt identice ca structura cu oncogene din virusul sarcomului Rous. Alt exemplu:
oncogena erb B identica cu gena pentru HER2/neu, care este receptorul pt. EGF. (*) HER2/neu
este supraexprimat intr-o serie de cancere de san, fiind monitorizat adesea in evolutia lor.
Provenineta oncogenelor virale din protooncogenele umane a fost confirmata: 8% din ADN-
ul uman e alcatuit din retrovirusuri (exista secvente retrovirale integrate in ADN, care reprezinta o
parte importanta din genomul nostru: genom retroviral fosil care nu induce obligatoriu
carcinogeneza, dar persista ca material genetic suplimentar, silentiat in mod normal (*) initial crezut
„junk material”, de fapt, are roluri importante, cum ar fi activarea in cursul sarcinii, la nivelul
placentei, a unor proteine provenite din anvelopa unor retrovirusuri, sintetizate sub controlul genei
env, numite sincitine − responstabile de formarea sincitiotrofoblastului, care asigura schimbul de
nutrienti dintre mama si fat.

Virusurile lent oncogene, patogene pt. om, au o structura tipica, in care nu exista oncogene
virale. In mod normal, un retrovirus isi integreaza materialul genetic randomly in materialul genetic
celular. (!) In cazul virusurilor lent oncogene, integrarea se produce tot timpul in imediata vecinatate
a unei protooncogene celulare, ceea ce face ca protooncogena sa treaca sub controlul promotorilor
virali (LTR, mult mai activi, care determina diviziune aberanta). Practic, se prduce o activare
anormala unei protooncogene celulare, sub influenta genomului viral integrat. Procesul se numeste
mutageneza insertionala. Induc carcinogeneza in cateva decade, (*) nu determina transformarea pe
culturi celulare.
Virusurile HTLV (human T-cel leukemia viruses), cu 3 subtipuri, (*) cele mai frecvente
fiind HTLV 1 si HTLV 2, determina cancere in seria alba, cu diferite variante morfologice:
 HTLV 1: leucemie cu celule T adulte (cea mai agresiva), leucemie cu celule Sezary
(predomina in Caraibe si unele tari din Africa), parapareza spastica tropicala (intalnita in
Japonia si Pacific);
 HTLV 2: leucemie cu celule T de tipul „celulelor paroase”, „in arici”, foarte raspandite in
Africa de Vest, Africa Centrala si America de Sud (+) la cei care isi administreaza droguri
injectabil;
 HTLV 3, HTLV 4 – probabil preluate de la maimuta, au manifestat adaptabilitate la om;
predominanta in Camerun, Africa;
HTLV au structura tipica a unui retrovirus, dar in plus detin gene reglatorii (*) seamana
usor cu HIV. HTLV are o gena reglatorie tax care se exprima in momentul integrarii in genomul
celular si este transactivatoare pt. LTR, impunand o activare aberanta a protooncogenei langa care
se insera; are, de asemenea, in structura lui si o gena hbz, care codifica pentru un factor de
infectivitate.
Integrati langa o protooncogena, acesti 2 factori (tax si hbz) se exprima, determinand transactivarea
LTR, care determina o expresie aberanta a oncogenei langa care se face insertia → leucemii asociate
HTLV.
Pentru aparitia cancerului, este necesara o serie de mutatii genetice si cofactori pentru
promovarea cancerului respectiv. Intotdeauna, in cursul carcingoenezei virale induse, exista un
status de imunosupresie (cei cu imunosupresie fac cancere mai agresive) sau inflamator cronic
(micromediu favorabil celulelor transformate). Prin urmare, infectia trebuie sa fie persistenta,
trebuie sa aiba cofactori pt. promovare, iar participarea sistemului imun are, de asemenea, un rol
important.
De exemplu, in cancerul hepatic indus de VHB si VHC, (*) mai ales VHB (cam 1/2 din
cancerele hepatice primitive sunt asociate cu VHB), elementul esential este aparitia unei infectii
persistente, care duce la hepatita B cronica, in cursul careia se supraexprima gena X
(transactivatoare pt. protooncogene celulare), care impune o functie aberanta a acestora si
determina o mutageneza insertionala, care este mai exprimata pe masura ce hepatita cronica
avanseaza (modificari si mai numeroase cand apare tesutul fibrotic). Se formeaza un ADN covalent
circular inchis, care ramane in forma epizomala, dar care se poate integra genomului celular, fiind
insotit de expresia anormala a genei X → activarea anormala a protooncogenelor. Insertia
ADNccc duce la deletii importante in ADN-ul hepatocitar (neexistand LPR – „capetele lipicioase”
– care sa refaca integritatatea), iar insertia determina inlocuirea unor gene celulare normale (care
controleaza cascadele de semnalizare ale kinazelor care transmit semnalele de crestere la nucleu).
In cursul dezvoltarii, exista o acumulare treptata de mutatii, ca urmare a instalarii fibrozei
(regenerarea celulara ineficienta). (!) Fiecare regenerare anormala duce la insertia ADNccc, cu
promovarea expresiei genei X si duce la aparitia cancerului hepatic primitiv la decade de la infectia
primara cu VHB. Exista o serie de activari ale telomerazei in aceste celule, iar cam 90% din
cancerele hepatice primitive apar in stadiul de ciroza avansata (cand e accentuata fibroza) si cand s-
au adunat o serie de mutatii in ADN-ul celular. Rolul important al sistemului imun deriva din faptul
ca inflamatia persistenta este propice dezvoltarii celulelor tumorale, care se dezvolta mai bine in
mediul cu mediatori ai inflamataiei, fiind capabile sa isi ia energia altfel; in plus, speciile reactive
ale oxigenului sunt absorbite de aceste formatiuni tumorale.
Exista factori genetici pt. a fi susceptibil la dezvoltarea unor cancere, dar mai ales exista o
serie de cofactori care promoveaza dezvoltarea acestor cancere: consum cronic de alcool
(hepatotoxic care faciliteaza inflamatia) si existenta unui sdr. metabolic (diabeticii, obezii fac cancer
mult mai frecvent) – este cazul Europei. In Asia pot interveni: factori alimentari (acumularea unor
subst. toxice.
(*) Este cazul aflatoxinei B1 (micotoxine produse de ciuperci din genul Aspergillus),
prezenta in concentratii mari in Asia de Sud-Est ~ cea mai frecvent afectata regiune a globului de
carcinom hepatic primitive (Taiwan); aflatoxina B1 este un metabolit normal al Aspergillus flavus,
care se dezvolta pe medii cu cereale; orezul nepreparat termic e frecvent contaminat → aflatoxina
B1 induce rupturi in dublul helix de ADN-ului si faciliteaza insertia ADNccc.
Alt exemplu de factori favorizanti sunt modificarile epigenetice, nelegate de structura
propriu-zisa a materialului genetic, ci de nivelul anormal de metilare al ADN-ului sau de modificari
ale histonelor. (!) Arhitectura materialului genetic este foarte importanta pt. ca o gena este
represata/se exprima mai activ in functie de cum sunt modelate histonele.
De asemenea, o serie de microARN implicate in oncogeneza sunt studiate.
 In plus, se pune mare accent pe modificarea microbiomului care poate contribui indirect la
modificari epigenetice (de exemplu, predispozitia accentuata a fumatorilor).
Un alt mecanism pe care se fundamenteaza carcinogeneza virala este inactivaera
antioncogenelor. De exemplu, HPV, un virus care actioneaza prin acest mecanism, este asociat
multor tipuri de cancere, mai ales celor din sfera genitala atat la barbati, cat si la femei (mai ales la
nivelul colului uterin), dar si celor orofarinigiene.
Human Papiloma Viruses sunt virusuri mici, neanvelopate, cu genom ADNds. Au tropism
pt. tegumente si mucoase. Pot determina 2 tipuri de infectii:
 infectie productiva, litica, cu excretie de virioni progeni (in celulele permisive din straturile
externe ale tegumentelor si mucoaselor); se exprima, in acest caz, intregul genom viral,
incepand cu genele timpurii si terminand cu genele structurale (pt. capsida virala);
 infectie persistenta, abortiva, fara sinteza de virioni progeni, cu ciclu replicativ suspendat
intr-o anumita faza, care se produce in celulele nepermisive, in stratul bazal al tegumentelor
si mucoaselor, celule in care virusul nu se exprima complet, ci doar o anumita portiune a
genomului acestuia: 2 gene timpurii (E6 si E7), un fel de oncogene virale, care induc
supresia expresiei antioncogenelor celulare si transformarea celulara.
In cursul infectiei litice, productive, virusul patrunde prin microabraziuni in straturile externe
ale tegumentelor sau mucoaselor, la nivelul carora initiaza un ciclu replicativ complet. In cadrul
infectiei productive, genomul viral circular ramane in stare epizomala neintegrata si exprima
succesiv genele virale timpurii care initiaza replicarea acidului nucleic viral si care conditioneaza
totodata mentinerea intregului genom in stare epizomala, neintegrata. Urmeaza apoi expresia a 2
gene timpurii E4 si E5 cu rol in disruptia citoscheletului, care permit avansarea HPV catre straturile
superficiale, unde exista keratinizare mai accentuata si unde se exprima genele structurale L1 si L2,
moment in care are loc sinteza proteinelor capisdare si formarea noilor virioni progeni, eliminati la
suprafata tegumentara si mucoasa, de unde initiaza alte infectii.
In cursul infectiei persistente, lucrurile decurg altfel: virusul patrunde la nivelul straturilor
bazale, profunde din tegumente si mucoase, acolo unde nu exista echipament metabolic si enzimatic
celular pt. o replicare virala completa. Virusul, in loc sa ramana in starea nativa, circulara,
epizomala, se integreaza in genomul celular. Integararea determina liniarizarea genomului, ceea ce
duce la expresia preferentiala a acelor 2 gene virale E6 si E7, responsabile de blocarea
antioncogenelor celulare si de pierderea controlului ciclului celular.
Antioncogenele celulare sunt: p53 si Rb. p53 intervine foarte devreme in ciclul celular,
conditionand oprirea acestuia, daca ceva nu este in regula; in plus, recruteaza mecanisme de reparare
a ADN-ului celular; (*) cand p53 este blocata, ciclul celular nu se mai opreste, exista o sinteza
necontrolata a ciclinelor celulare, care induce o progresie anormala in ciclul celular a unui ADN
lezat cu mutatii. Gena virala E6, supraexprimata, genereaza un factor proteic care se leaga de p53 si
induce degradarea acesteia la nivelul proteazomilor → p53 nu isi mai exercita efectele, ciclul celular
merge mai departe, se sintetizeaza o serie de cicline si proteaze dependente de cicline, ducand la
diviziuni permanante ale celulelor, iar erorile ADN polimerazei nu mai sunt reparate prin
mecanismele cu potential de activare sub actiunea p53.
Se supraexprima si gena virala E7 care se asociaza cu gena Rb, careia ii inactiveaza
expresia. Aceasta gena pt. Rb este cea care stopeaza factorul de sinteza a proteinelor celulare −
activ in timpul fazei S sau M a ciclului celular. Daca aceste proteine se sintetizeaza incontinuu, se
separa celule-fiice fara controlul distributiei materialului genetic. E7 inactiveaza gena pt. Rb si
determina o activarea continua a unor gene care sintetizeaza proteine importante in cursul diviziunii
celulare.
Prin urmare, aceste 2 gene virale supraexprimate determina anihilarea unor mecanisme de
control a ciclului celular.
Mutatiile acumulate induc displazii celulare, care reprezinta punctul de plecare al oricarui tip
de cancer.
Nu toate tulpnile HPV (peste 100 genotipuri) sunt la fel. Unele au risc oncogen inalt, care
sintetizeaza foarte frecvent astfel de oncogene virale, care blocheaza frecvent antioncogenele
celulare. Sunt alte genotipuri HPV fara risc oncogen care dau infectii persistente, fara risc de
cancerizare.
Risc scazut ↔ HPV 6 si HPV 11; acestea sunt agentii cauzali ai unor infectii productive,
litice. Rar dau infectii persistente, rar ajung in straturile profunde ale tegumentelor si mucoaselor.
Infectiile litice duc la aparitia papiloamelor (negii sau verucile) − formatiuni benigne. (*) (*)
Verucile plantare sunt extraordinar de dureroase si determina leziuni care pot evolua cu ulceratii
plantare, dar pot fi indepartate prin crioterapie.
La nivelul mucoaselor si al tegumentelor pot aparea leziuni multiple; frecvent la nivelul
mucoaselor genitale sau ano-rectale → condiloma accuminata (formatiuni benigne, foarte
contagioase, cu transmitere sexuala). Tot HPV poate induce displazii cervicale usoare, fara risc de
malignizare, care trebuie insa supravegheate in timp pt. ca reprezinta porti de intrare pt. alti agenti.
(!) Se pot transmite si materno-fetal (rar) la mamele cu condiloma accuminata in momentul nasterii;
in acest caz determina aparitia unor papiloame benigne, recurente la nivelul mucoasei laringiene:
papilomatoza respiratorie recurenta.
Risc crescut ↔ HPV 16 si HPV 18; acestea determina cel mai frecvent infectii persistente,
la nivelul straturilor bazale ale tegumentelor si mucoaselor, inducand transformare celulara. Stau la
baza aparitiei cancerelor, mai ales din sfera genitala: cancer anal, cancer vulvar, cancer penian,
cancer vaginal, cancer de col uterin, dar si in regiunea orofaringiana: cancere tonsilare si cancere
faringiene.
Separarea intre HPV cu risc oncogen crescut si HPV fara risc oncogen a fost descoperita de
Herald Zur Hausen, care a primit premiul Nobel in 2008. Atribuia patogenia cancerului de col uterin
unui virus: HPV. (*) Zeci de ani s-au pastrat biopsii din cancerele de col uterin si alte infectii
neasociate cu risc de malignizare. S-a evidentiat ADN-ul viral in biopsiile din cancere. Colaboratorii
au continuat studiile si au caracterizat HPV 6 si HPV 11 prezente in condiloma accuminata, respectiv
HPV 16 si HPV 18 din cancere.
In majoritatea cancerelor determinate de HPV exista o infectie persistenta cu genotipuri HPV
cu risc oncogen inalt. (!) Toate cancerele de col uterin sunt determinate de o infectie persistenta cu
HPV, (*) dar nu toate infectiile persistente dau canker.
Peste 80% din persoane contacteaza HPV dupa un act sexual. Trec de la sine, pentru ca
intervine sistemul imun, majoritatea neapucand sa fie diagnosticate. Asadar, majoritatea sunt litice,
tranzitorii, se vindeca fara niciun risc (90%). 10% progreseaza si dau infectii persistente,
supraexprima genele E6 si E7 in straturile bazale, blocheaza antioncogenele, determinand
transformare celulara → displazii identificate prin modificari citologice evidentiabile prin testul
Babes-Papanicolau. In momentul depistarii displaziei, modificarile sunt reversibile. Numai 30% din
displazii (adica din acele 10%) ajung sa fie displazii severe, displazii cervicale de grad inalt (leziuni
canceroase). Chiar si cand apar cele cu grad inalt, se poate face o eliminare a unei bucati modificate
din mucoasa uterina. Daca nu sunt diagnosticate la timp, leziunile (complet asimptomatice) merg
catre cancerizare, pe o perioada lunga si progresiv, motiv pt. care trebuie diagnosticate precoce in
stadiul de displazie de grad scazut (nemalign) sau inalt (precanceroase, dar inca tratabile). Daca
facem diagnosticul tardiv, in stadiul de cancer invaziv (chiar si la primele simptome) → it’s too late
to apologize.
Putem preveni aparitia factorului declansator printr-un vaccin recombinant compus din
particule virus-like, particule vide cu capsida HPV (antigenica) − produs dupa aceeasi tehnica ca in
cazul VHB: din genomul viral, se preiau genele pt. invelis, sunt transfectate intr-un sistem eucariot
(S. cerevisiae), transcrise si autoasamblate → VLP, inalt antigenice, stimulatoare ale sistemului
imun → Ac neutralizanti, specifici pt. fiecare tip de HPV din vaccin. (*) Pentru a obtine imunizare
impotriva tuturor tulpinilor HPV, ar trebui particule vide pt. fiecare genotip viral. Exista asocieri
multiple ale particulelor vide in 3 tipuri de vaccin:
 vaccin bivalent (antigene de suprafata pt. HPV 16 si HPV 18);
 vaccin cvadrivalent (antigene de suprafata pt. HPV 6, HPV 11, HPV 16 si HPV 18);
 vaccin nonavalent (antigene de suprafata pt. HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) – introdus
anul trecut; (*) cele aditionate sunt urmatoarele ca frecventa; are imunogenitate foarte buna
si asigura acoperirea cea mai buna.
Se recomanda, in primul rand, femeilor. S-a adoptat vaccinarea universala (si pt. barbati) in
unele tari. Se administreaza inainte de inceperea varstei sexuale (9-25 ani); optim → intre 9-11 ani.
Motivele? S-a produs in ultimii ani o scadere a varstei inceperii vietii sexuale pt. primul contact
sexual + este mai eficient la copii (criteriu valabil pt. orice vaccin oricum).
Cum se transmite infectia cu HPV?
Exista o infectie care se situeaza la nivelul tegumentului → se transmite prin microleziuni la
nivelul pielii, mai ales pe degete; apar foarte frecvent si la nivelul mucoaselor (bucala, genitala, etc.);
infectia contactata astfel este complet benigna; se poate trata direct pe mucoasa cu creme ingloband
agenti imunomodulatori; daca este leziune extinsa se poate interveni prin nucleoterapie
chirurgicala, excizie sau injectii intralezionale de IFN (α si β).
Exista posibilitatea transmiterii sexuale ↔ papilomatoza cel mai frecvent intalnita; nu doar
prin contact sexual penetrativ, ci si prin contact nepenetrativ. Nu se ia de pe scaunul de toaleta,
prosop, manusi chirurgicale, lenjerie intima, etc. (nici daca „ginecologul are pe maini manusi”. Este
obligatoriu un contact sexual (oh, my).
(!) Nu scapati din vedere: ABC = abstinence, be faithful, condom. Prezervativul protejeaza
impotriva infectiei, dar nu complet, pt. ca infectia este localizata si in vecinatatatea organelor
genitale externe (pe fata interna a coapselor, pe scrot, in regiunea perineala, etc.).
(*) Riscul se calculeaza in functie de numarul de parteneri sexuali de pe parcursul intregii
vieti.
(!) Duce la malignizare si la barbati.
Cum se diagnosticheaza? De la femeie ← tampon vaginal; se realizeaza testul Babes-
Papanicolau (pentru a evidentia anomaliile citopatologice care pot decela chiar si o infectie
asimptomatica, iar de la barbat ← tampon uretral. Incubatia este variabila (poate ajunge si pana la 6
luni), infectia poate fi mult timp asimptomatica.
In plus, trebuie facut screening-ul virusologic: detectie de ADN si, cel mai important,
genotipare.
 (*) Celulele mari cu incluzii sunt caracteristice pt. infectiile litice, iar celulele mici cu raport
nucleu/citoplasma > 1 sunt caracteristice pt. displazii cu grad inalt.
Un rezultat citologic normal poate exista, totusi, si in conditiile unei infectii cu HPV → se
diagnosticheaza prin detectia de ADN.
In Romania este foarte frecvent cancerul de col uterin, deoarece exista o reticenta la
vaccinare. In Europa, aceasta este obligatorie in unele tari. Se recomanda 2 doze de vaccin (inainte
erau 3) → protectie pt. minimum 5 ani. (!) O persoana vaccinata tot poate sa fie infectata cu HPV,
daca apartine unui alt genotip, care nu este inclus in vaccin.