Alcaloizi chinolinici

• biogeneză
– triptofan, secologanina

5 4
6 3

7 2
8
N
1

CHINOLINA

1
 CINCHONAE CORTEX
• Cinchona sp. (Rubiaceae)

Cinchona pubescens
Cinchona officinalis (C.succirubra)

2
Cinchona sp. (Rubiaceae)
• Cinchona succirubra (sin. Cinchona pubescens) - scoarţa
roşie (Ecuador)

• Cinchona ledgeriana – scoarţa galbenă - se cultivă pentru

obţinerea chininei

• Cinchona officinalis – specie aromată, cu scoarţă cenuşie,

originară din Columbia (lichioruri)

• Cinchona calisaya – originară - Peru, Bolivia - alcaloizi

• Sec.XVII “pulberea iezuiţilor”

• “pulberea Contesei” - Chinchon

3
CINCHONAE CORTEX

Compoziţie chimică
• alcaloizi chinolinici - derivaţi de ruban:

• Cinchona calisaya 3-7%

• Cinchona succirubra 4-8% 4 10

• Cinchona officinalis 5-8% 7

5 3 11

8 6 2
• Cinchona ledgeriana 5-14% 9 N
1
5' 4'
9'
6' 3'

7' 2'

8'
10' N
1'

RUBAN

4
CINCHONAE CORTEX

(-)chinina (8S,9R), (+)chinidina (8R, 9S)

(-)cinconidina (8S, 9R), (+)cinconina (8R, 9S)
Izomeri - C9: epichinina, epichinidina, epicinconina, epicinconidina
4 10
H H
7 3 11 H
5
8 H N
6 2 R HO N
R
9 N H
1 H
5' 4' OH
9'
6' 3'
N
7' 2'
N
8'
10' N
1'
R = OCH3 : (-) CHININA (8S, 9R) R = OCH3 : (+) CHINIDINA (8R, 9S)
RUBAN
R=H : (-) CINCONIDINA (8S, 9R) R=H : (+) CINCONINA (8R, 9S)

H
H N
OH CH3O
H
CH3O H N
OH
H
N
N
EPICHINIDINA EPICHININA

5
CINCHONAE CORTEX
HO COOH
• alţi derivaţi ai rubanului (0,2-2,5%):

- dihidrochinina, dihidrochinidina, HO OH

OH
dihidrocinconina, dihidrocinconidina
acid chinic
– săruri ale alcaloizilor cu acidul chinic
– complecşi chinotanici - “roşu de China”

Alţi compuşi
– derivaţi fenolici (cinconeine) COOH

– proantocianidoli COOH
HO
– saponozide triterpenice
– chinovozida - principiu amar acid chinovic
– sitosteroli, ulei volatil, amidon

6
CINCHONAE CORTEX

Acţiuni, utilizări
• sec. al XVII-lea - pulbere, extract – propr. antimalarice
Chinina
• 1818 – Pelletier, Caventou; 1944 - sinteza
• acţiune antimalarică
• proprietăţi antipiretice, analgezice, vasodilatatoare, ocitocice,
tonice amare
• cardiac - ↘excitabilitatea, conductibilitatea şi contractibilitatea

7
Chinina – acţiune antimalarică

About 40% of the world is infected by

Malaria.

8
Chinina
• antimalaric - toxic protoplasmatic de tip schizontocid - asupra
protozoarelor Plasmodium vivax, P.malariae, P.falciparum

9
Chinina
Indicaţii
• preventiv şi curativ în malarie (rezistenţă)
→ clorochina, atebrina clorochina

ARTEMISININA
• Artemisia annua
• Plasmodium falciparum
– rezistenţă → terapie combinată
Derivaţi semisintetici: - biodisponibilitate >
ARTESUNAT – sol. în apă: adm. orală, i.m.,i.v., rectală
ARTEMETER – c. lipofil - adm. orală, i.m., rectală
DIHIDROARETMISININA
ACID ARTELINIC
ARTEMOTIL
ARTEROLAN – sinteză - clinic FII/FIII

10
 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine
with one half jointly to
• William C. Campbell and Satoshi Ōmura
for their discoveries concerning a novel therapy against
infections caused by roundworm parasites - Avermectin
and the other half to
• Youyou Tu
for her discoveries concerning a novel therapy against
Malaria - Artemisinin

Tu et al., Yao Xue Xue Bao (1981) 16, 366-

370 (Chinese)

11
Chinina
Indicaţii
• preventiv şi curativ în malarie
• tratamentul simptomatic al afecţiunilor febrile şi dureroase,
în stări gripale - asocieri cu acid ascorbic, cafeină, codeină,
paracetamol
• tonic amar
• stimularea circulaţiei la nivelul scalpului

12
Chinidina
• acţiune antiaritmică, antifibrilantă
– ↓capacitatea de contracţie a inimii,
– ↓conductibilitatea,
– ↓excitabilitatea cardiacă (dirijarea pompei Na+/K+)
• menţinerea ritmului sinusal,
• în extrasistole,
• preventiv în tahicardiile paroxistice
• acţiune antihipertensivă

Fibrilaţie ventriculară

13
Chinidina
Interacţiuni:
– rezerpina (amplifică acţiunea chinidinei)
– curarizante (creşte acţiunea relaxantă)
– cumarine (creşte acţiunea anticoagulantă)
– digitalice (potenţare)

Chinidina - comprimate 200 mg:

- CHINIDINĂ SULFAT, CHINICORD, N-CHINIDINĂ

14
 Camptotheca acuminata / Nyssaceae
• China

15
 Camptotheca acuminata

Compoziţie chimică
• alcaloizi chinolinici:
-camptotecină 0,01% - scoarţa trunchi
0,02% - scoarţa rădăcină
0,03% - fructe

O
N
N
O

OH O
camptotecina

16
 Camptotheca acuminata

CAMPTOTECINA N
O

• acţiune citostatică, antitumorală

O

OH O
• greu solubilă în apă, toxică
• Inhibitori ai ADN-topoizomerazei I

TOPOTECAN cancer
analogi
IRINOTECAN pulmonar şi
structurali
ovarian
carboxilesteraze

metabolitul activ
SN-38
topotecan irinotecan

17
 Camptotheca acuminata
Inhibitori ai topoizomerazei I

Homocamptotecine
camptotecina

ELOMOTECAN
DIFLOMOTECAN
studii clinice FII
cancer de colon,
sân, prostată,
pulmonar

18
Inhibitori ai topoizomerazei I

Noi analogi structurali ai camptotecinei în dezvoltare

RUBITECAN
GIMATECAN KARENITECIN Alți derivați
FIII F I/II
FII Studii FII și III
T. solide Mel. M., cerebral
t. solide
2004 - FDA Lipofilie
Instalare tardivă 2006 –retras crescută LURTOTECAN
a rezistenței EMA

EXATECAN
mesilat
pancreas, gastric

Conjugați CZ-48
PRO-DRUG Co-polimeri XMT-1001 T. solide
CRLX -101 F I, II

19