Universitatea POLITEHNICA din Bucuresti

Facultatea de Chimie Aplicata si Stiinta Materialelor

Dep/ Stiinta si Ingineria Materialelor Oxidice si Nanomateriale

Sisteme cu eliberare controlată a

biosubstanţelor active

Prof. Habil. Dr. Ing. Anton FICAI

2017-2018
 Noţiuni generale
Definiţie: cinetica chimica studiază viteza reacţiilor chimice
Procesele chimice pot fi reduse la procese elementare
care însumate descriu procesul chimic per ansamblu;
procesele elementare fiind rezultatul unor singure
ciocniri intermoleculare

FIM-2017 Notiuni de cinetica 2

 Starea de tranzitie

FIM-2017 Notiuni de cinetica 3

• Chiar si pentru viteze de coliziune suficient de mari, daca
orientarea nu este buna reacţia nu are loc

v(k )  Z AB  f
Ea

v(k )  Z AB  e RT

Ea

v(k )  P  Z AB  e RT

FIM-2017 Notiuni de cinetica 4

 Notiuni de termodinamica
 Ea
Ea
k  Ae RT
sau ln k  ln A 
RT

FIM-2017 Notiuni de cinetica 5

 Viteza de reactie
• Legea vitezei de reacţie:

v(r)  k[ A] [ B] [C ] ...
a b c

• Legi mai complexe:

[ H 2 ][ Br2 ]1 / 2
H 2  Br2  2HBr v(r) 
1  k[ HBr ] /[ Br2 ]

FIM-2017 Notiuni de cinetica 6

 Viteza de reacţie – ecuaţii matematice
d C
v  v(r) 
t t

3H 2  N 2  2 NH 3
d[ N2 ] 1 d [ H 2 ] 1 d [ NH 3 ]
sau v  
dt 3 dt 2 dt
3 1
H 2  N 2  NH 3
2 2
Tip de reacţie Ordin de reacţie Forma ecuaţiei Forma integrată
diferenţiale

A => P Zero d [ A]
 k [ A]  [ A0 ]  kt
dt
A => P Întâi d [ A] ln[ A]  ln[ A0 ]  kt
  k[ A]
dt
A + A => P Doi d [ A] 1 1
  k[ A] 2   2kt
dt [ A] [ A0 ]

FIM-2017 Notiuni de cinetica 7

 Timpul de injumatatire
[ A]0
• Ordin zero de reactie: t1/2 
2k

ln 2
• Reactie de ordin I: t1/2 
k

1
• Ordin doi de reactie: t1/2 
k [ A]0

FIM-2017 Notiuni de cinetica 8

 Influenta anumitor parametrii asupra
vitezei de reactie
• Concentratia
• Temperatura
• Solvent
• Presiune
• Natura reactantilor
• Catalizatori

FIM-2017 Notiuni de cinetica 9

 Reactii complexe – reactii consecutive
A 
k1
 B 
k2
 C; t=0 [A]=[A]0 si [B]=[C] si [A]+[B]+[C]=[A]0

d [ A]
 k1[ A]
dt [ A]  [ A0 ]e  k1t
d [ B]
 k1[ A]  k2 [ B] [ B] 
k1
k2  k1
e  k1t
 e  k2 t
 [ A]0
dt
d [C ]  k1e  k2t  k2e  k1t 
 k2 [ B ] [C ]  1   [ A]0
dt  k2  k1 

FIM-2017 Notiuni de cinetica 10

 Reactii consecutive
A 
k1
 B 
k2
C
k1  k2 k2  k1

[C ]  1  e k2t  [ A]0 [C ]  1  e  k1t  [ A]0

FIM-2017 Notiuni de cinetica 11

Reactii complexe – reactii cu pre-echilibru

A B C  D
k1 k2
k1

d [ A] d [ B]
   k1[ A][ B]  k1[C ]
dt dt
d [C ]
 k1[ A][ B]  k1[C ]  k2 [C ]
dt
d [ D]
 k2 [C ]
dt

FIM-2017 Notiuni de cinetica 12

• La echilibru:

d [ A] d [ B]
  0  k1[ A][ B]  k1[C ]  k1[ A][ B]  k1[C ]
dt dt
k1 [C ]
  K
k1 [ A][ B]
d [ D]
 v=  k2 [C ]  k2 K [ A][ B]; k ef  k2 K (reactie ordin 2)
dt

FIM-2017 Notiuni de cinetica 13

 Reactii complexe – reactii enzimatice
SE ES  P  E ; S 
P
k1 k2 E
k1

vmax [ S ] K M  constanta Michaelis;

v ;
K M  [ S ] vmax  kcat [ E ]0
k1[ E ][ S ]
La echilibru: d [ ES ] [ ES ] 
 0  k1[ E ][ S ]  k1[ ES ]  k2 [ ES ]  k1  k2 
dt
[ E ]  [ E ]0  [ ES ]
k1 [ E ]0  [ ES ] [ S ] k1[ E ]0 [ S ]
 [ ES ]  adica [ ES ] 
k1  k2 k1  k2  k1[ S ]
d [ P] k k [ E ] [S ] k [ S ][ E ]0
v  k2 [ ES ]  1 2 0  2  k[ E ]0 unde
dt k1  k2  k1[ S ] k  k
1 2
 [S ]
k1
k2 [ S ] k2  k1
k si KM =
K M  [S ] k1

FIM-2017 Notiuni de cinetica 14

 Cinetica proceselor de eliberare
Fundamentarea stiintifica a cineticii de
eliberare:
dM
– Legea Noyes-Whitney:  KS (Cs  Ct )
• M masa transferata in unitatea de timp dt
• S suprafata de transfer
• Ct concentratia la momentul t
• Cs concentratia de saturatie
– Teoria filmului lui Nernst si Brunner K  DS / h
• D coeficientul de difuziune
• S suprafata de dizolvare; stratul de
difuziune
• h grosimea stratului de difuziune

FIM-2017 Notiuni de cinetica 15

 Cinetica proceselor de eliberare

• Modele cinetice de eliberare:

– Ordin 0
– Ordin I
– Higuchi
– Hixson-Crowell
– Korsmeyer-Peppas
– Baker-Londsdale
– Weibull
– Hopfenberg
– Gompertz
– ….

FIM-2017 Notiuni de cinetica 16

 Cinetica proceselor de eliberare
• Modele cinetice de eliberare:
– Ordin 0 Q0-Qt=K0t
– Ordin I
– Higuchi
– Hixson-Crowell

-deltaQ
– Korsmeyer-Peppas
– Baker-Londsdale
– Weibull
– Hopfenberg
– Gompertz 0 2 4 6 8 10 12
t
– ….

FIM-2017 Notiuni de cinetica 17

 Cinetica proceselor de eliberare
• Modele cinetice de eliberare:
– Ordin 0
Kt
– Ordin I lgC t  lgC 0 -
– Higuchi 2.303
– Hixson-Crowell
– Korsmeyer-Peppas
– Baker-Londsdale
–
lgC

Weibull
– Hopfenberg
– Gompertz
– ….
0 2 4 6 8 10 12

FIM-2017 Notiuni de cinetica 18

 Cinetica proceselor de eliberare
• Modele cinetice de eliberare:
– Ordin 0 - Elaborat in 1961 pt sistemele de eliberare
– Ordin I de tip matrice;
– Higuchi - Ipoteze:
- C0 >> Cs;
– Hixson-Crowell
- Eliberarea este unidimensionala (se
– Korsmeyer-Peppas neglijeaza muchiile);
– Baker-Londsdale - Molecula de medicament << decat
– Weibull grosimea sistemului;
– Hopfenberg - Gonflarea matricii si dizolvarea sunt
neglijabile;
– Gompertz
- Coeficientul de difuziune este constant;
– ….

FIM-2017 Notiuni de cinetica 19

 Cinetica proceselor de eliberare

Q  A D  2C0  Ct  Cst
• Modele cinetice de eliberare:
– Ordin 0
– Ordin I Q – cantitatea de substanta transferata
– Higuchi in unitatea de timp;
– Hixson-Crowell D – coeficientul de difuziune
– Korsmeyer-Peppas medicamentului prin sistem;
A – aria de transfer.
– Baker-Londsdale
– D
 2C  Ct  Cst
Weibull
– Hopfenberg Q
– Gompertz 
D – coeficientul de difuziune
– …. medicamentului in solvent;
L
δ – porozitatea materialului suport
τ – geometria materialului (L/C).
C

FIM-2017 Notiuni de cinetica 20

 Cinetica proceselor de eliberare
• Modele cinetice de eliberare: W 0
1/3
Wt
1/3
 t
– Ordin 0
– Ordin I - W0 cantitatea iniţiala de medicament din DDS;
– Higuchi - Wt cantitatea de medicament existent in DDS,
– Hixson-Crowell la momentul t;
– Korsmeyer-Peppas - ĸ constanta ce tine seama de relatia dintre
volum si suprafata;
– Baker-Londsdale
– Weibull Este aplicabila pentru sistemele in care se
– Hopfenberg modifica suprafata si diametrul particulei sau
– Gompertz tabletelor, geometria initiala se pastreaza
– ….

FIM-2017 Notiuni de cinetica 21

 Cinetica proceselor de eliberare
Mt  Mt 
• Modele cinetice de eliberare:  kt  n  f 
n

– Ordin 0 M  M 
– Ordin I - Mt/M∞ este fracţia de medicament eliberat
la momentul t;
– Higuchi
- k este constanta de viteza
– Hixson-Crowell - n exponentul cinetic
– Korsmeyer-Peppas Pentru determinarea lui n se vor folosi doar
– Baker-Londsdale punctele cu Mt/M∞ <0.6
– Weibull
n mecanism Dependenta v-t
– Hopfenberg
– Gompertz 0.5 Difuzie Fickiana t-0.5
– …. 0.45<n<0.89 Transport non-fickian t1-n
0.89 Transport de tip II - relaxare Cinetica de ordin 0
>0.89 Transport de tip super II tn-1
FIM-2017 Notiuni de cinetica 22
 Cinetica proceselor de eliberare
• Modele cinetice de eliberare:
– Ordin 0
– Ordin I
– Higuchi
– Hixson-Crowell
3   Mt   Mt
2/3

– Korsmeyer-Peppas 1  1     kt
– 2   M   M
Baker-Londsdale
 
– Weibull
– Hopfenberg
- 1974, deriva din modelul Higuchi dar
– Gompertz este dedicat matricilor sferice;
– ….

FIM-2017 Notiuni de cinetica 23

 Cinetica proceselor de eliberare
• Modele cinetice de eliberare:
– Ordin 0   t T b 
– Ordin I M t  M 0 1  e a 
– Higuchi
 
– Hixson-Crowell
– Korsmeyer-Peppas - Mt este cantitatea de medicament dizolvat
– Baker-Londsdale la momentul t;
– Weibull - M0 este cantitatea totala ce se poate
elibera;
– Hopfenberg
- T timpul de întârziere in termeni de
– Gompertz dizolvare;
– …. - a parametru dependent de timp
- b parametru dependent de forma curbei de
dizolvare

FIM-2017 Notiuni de cinetica 24

 Cinetica proceselor de eliberare
• Modele cinetice de eliberare:
– Ordin 0
Mt
 1  1  k0t / CL a 
n
– Ordin I
– Higuchi M
– Hixson-Crowell
– Korsmeyer-Peppas - Mt/M∞ fracţia cumulativa de medicament eliberat;
- k0 constanta de viteza de ordinul I;
– Baker-Londsdale
- CL concentraţia iniţiala;
– Weibull - a jumătatea grosimii (raza in cazul sferelor sau
– Hopfenberg cilindrilor);
– Gompertz - n exponent dependent de geometrie 1, 2 sau 3
– …. pentru folii, cilindrii sau sfere.

FIM-2017 Notiuni de cinetica 25

 Cinetica proceselor de eliberare

X  t   X max e  e log t
• Modele cinetice de eliberare:
– Ordin 0
– Ordin I
– Higuchi
– Hixson-Crowell - X(t) fracţia dizolvata;
– Korsmeyer-Peppas - Xmax fracţia maxima dizolvata;
– Baker-Londsdale - α constanta determinata la t=1;
- β viteza de dizolvare – parametru de
– Weibull
forma
– Hopfenberg
– Gompertz
– ….

FIM-2017 Notiuni de cinetica 26

 Aplicatii ale modelelor cinetice
Ordin 0 Cuantificarea procesului de eliberare a medicamentelor in cazul diverselor
preparate farmaceutice: sisteme transdermice, tablete de tip matrice cu
medicament solubil acoperit, sisteme osmotice, etc
Ordin I Cuantificarea procesului de eliberare a medicamentelor hidrosolubile din
matrici poroase
Higuchi Cuantificarea procesului de eliberare a medicamentelor hidrosolubile in
cazul sistemelor transdermice sau in cazul matricilor
Hixson- Cuantificarea procesului de eliberare a medicamentelor din tablete daca
Crowell dizolvarea are loc cu dizolvarea tabletei dar pastrarea formei
Korsmeyer- Cuantificarea procesului de eliberare a medicamentelor din tablete
Peppas cilindrice
Baker- Cuantificarea procesului de eliberare a medicamentelor din microcapsule
Londsdale si microsfere
Weibull Cuantificarea procesului de eliberare a medicamentelor din matrici
Hopfenberg Cuantificarea procesului de eliberare a medicamentelor din matrici
polimerice erodabile
Gompertz
FIM-2017 Cuantificarea procesului de eliberare
Notiuni de cinetica a medicamentelor solubile dar 27
viteze
de eliberare mici
 Va mulţumesc pentru atenţie!

FIM-2017 Notiuni de cinetica 28