UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

„VICTOR BABEȘ” DIN TIMIȘOARA

FACULTATEA DE MEDICINĂ
Departamentul Oncologie
Disciplina Oncologie

ȘTEFANIA G. GĂUCĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

Conducător științific
Conf. Dr. Șerban NEGRU

Timișoara
2021
 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
„VICTOR BABEȘ” DIN TIMIȘOARA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
Departamentul Oncologie
Disciplina Oncologie

ȘTEFANIA G. GĂUCĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ
Evoluția Hemogramei în Neoplasmul Bronhopulmonar
Nonmicrocelular

Conducător științific
Conf. Dr. Șerban NEGRU

Timișoara
2021
 Cuprins

CUPRINS .................................................................................................................................. 2

ABREVIERI ............................................................................................................................. 4

MULȚUMIRI ........................................................................................................................... 6

INTRODUCERE ...................................................................................................................... 7

PARTEA GENERALĂ ............................................................................................................ 9

1. CANCERUL BRONHOPULMONAR (CBP) ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC) ...... 9

1.1. Definiție ......................................................................................................................................................... 9

1.2. Anatomie patologica ..................................................................................................................................... 9

1.3. Epidemiologie ............................................................................................................................................... 9

1.4. Factori de risc .............................................................................................................................................. 11

1.5. Simptomatologia ......................................................................................................................................... 12

1.6. Examenele paraclinice [6] ........................................................................................................................... 12

1.7. Diagnostic și Prognostic .............................................................................................................................. 13

2. IMUNOTERAPIA ............................................................................................................................................ 14

2.1. Definiție ....................................................................................................................................................... 14

2.2. Inhibitori ai punctului de control ................................................................................................................. 16

2.2.1. Inhibitori ai PD-1 si PD-L1 ................................................................................................................. 16

2.2.2. Inhibitorii CTLA-4 .............................................................................................................................. 19

3. Hemograma ....................................................................................................................................................... 20

3.1. Definiție ....................................................................................................................................................... 20

3.2. Parametrii Hemogramei .............................................................................................................................. 20

2
PARTEA SPECIALĂ ............................................................................................................ 24

1. Scopul Studiului ................................................................................................................................................ 24

2. Materiale și metode .......................................................................................................................................... 25

2.1. Populația de pacienți ................................................................................................................................... 25

2.2. Tratament și Colectarea Datelor.................................................................................................................. 25

2.3. Analiza Statistică ......................................................................................................................................... 26

3. Eșantion de Studiu ............................................................................................................................................ 26

3.1. Repartiția pacienților în funcție de statusul ECOG ..................................................................................... 28

3.2. Repartiția pacienților în funcție de gen ....................................................................................................... 28

3.3. Distribuția cazurilor în raport cu vârsta....................................................................................................... 29

3.4. Repartiția pacienților în funcție de numărul de doze de imunoterapie ....................................................... 30

4. Rezultate ............................................................................................................................................................ 31

4.1. Numărul total de leucocite (WBC).............................................................................................................. 32

4.2. Analiza Bazofilelor ..................................................................................................................................... 32

4.3. Analiza Eozinofilelor .................................................................................................................................. 34

4.4. Analiza Monocitelor.................................................................................................................................... 36

4.5. Analiza Neutrofilelor................................................................................................................................... 37

4.6. Analiza Limfocitelor ................................................................................................................................... 39

4.7. Analiza răspunsului inflamator sistemic ..................................................................................................... 40

4.7.1. Analizarea raportului Neutrofile - Limfocite ....................................................................................... 40

4.7.2. Analiza raportului Trombocite - Limfocite ......................................................................................... 42

4.8. Alte aspecte ale hemogramei....................................................................................................................... 44

5. Concluzii și contribuții proprii ........................................................................................................................ 45

BIBLIOGRAFIE .................................................................................................................... 46

3
ABREVIERI

CBP - cancer bronhopulmonar

TNM - stadializarea cancerului

GGL - ganglioni

NSCLC - non small cell carcinoma (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici)

SCLC - small cell carcinoma ( cancer pulmonar cu celule mici )

BPOC - bronhopneumopatie cronica obstructiva

HPV -virusul papilloma uman

CT - computer tomograf

RMN - rezonanță magnetică nucleară

PET Scan - Tomografie cu emisie de pozitroni

PD-1 - programmed cell death protein 1

PD-L1 - programmed death- ligand 1

NLR - raportul neutrofile pe limfocite

PLR - raportul trombocite pe limfocite

LE - leucocite

NE - neutrofile

MO - monocite

EO - eozinofile

BA - bazofile

LY - limfocite

RBC - hematii

4
HGB - hemoglobina

HCT - hematocrit

MCV - volum mediu eritrocitar

MCH - hemoglobina eritrocitară medie

MCHC - concentrația medie de hemoglobină eritrocitară

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group

5
 MULȚUMIRI

Vreau sa le mulțumesc tuturor celor ce s-au implicat, m-au susținut si ajutat în cadrul
elaborării lucrării de licență, îndeosebi coordonatorului meu, Conf. Dr. Șerban Negru si dnei
Dr. Mihaela Feneșan, prietenilor, colegilor și nu în ultimul rând familiei.

6
 INTRODUCERE

Motivația alegerii temei

Neoplasmul Bronhopulmonar este cel mai frecvent tip de neoplazie, menținându-se pe primul
loc în lume, după statisticile din 2018. Poate afecta țesutul pulmonar, bronhiile sau ambele
structuri. Factorul de risc major este fumatul. Pe lângă acesta, alte particule din aerul ambiant
sunt considerate a avea în timp, același efect.

Evoluția hemogramei în NSCLC reprezintă o cercetare de actualitate și de importanță majoră

în ultimii ani, precum și o provocare. Motivul alegerii acestei teme, derivă din dorința de
documentare în legătură cu acest subiect, deoarece consider că este extrem de important, mai
ales știind că hemoleucograma este un test care se face în mod uzual, obligatoriu la internarea
în spital.

Importanța și actualitatea temei

Cancerul Bronhopulmonar este o mare problemă de sănătate a secolului actual. Prevalența CBP
crește continuu, indiferent de tipul acestuia. Rata de supraviețuire în CBP la 5 ani reprezintă
procentul pacienților care trăiesc cel puțin 5 ani după diagnosticarea cancerului. Conform
statisticilor Lung Cancer Alliance, rata de supraviețuire la 5 ani în cancerul pulmonar este de
17%, adică 17 din 100 persoane vor mai fi în viață după 5 ani de la momentul diagnosticării.

În încercarea de a crește rata de supraviețuire în CBP, cercetarea și-a îndreptat atenția către noi
metode terapeutice, printre care și imunoterapia.

Încadrarea temei în preocupările internaționale, naționale și zonale

Mereu a existat un interes internațional, dar și național, în ceea ce privește abordarea CBP și a
complicațiilor sale. Imunoterapia reprezintă o nouă tehnică de tratament, iar în momentul de
față este studiată eficiența sa împotriva neoplasmului bronhopulmonar. La nivel local, această

7
temă este importantă deoarece Timișoara reprezintă principalul centru oncologic din zona de
vest a țării.

Obiectivele științifice pentru rezolvare în cadrul cercetării științifice

Având la bază un concept total diferit de cel al clasicei, deja, chimioterapii, imunoterapia nu
acționează prin distrugerea neselectivă a tuturor celulelor cu rată mare de proliferare din
organism, ci prin modularea răspunsului imun propriu al pacientului, astfel încât să-i
augmenteze capacitatea de a răspunde mai bine la această agresiune, reprezentată de tumora
malignă. (1)

Obiectivul acestui studiu îl reprezintă evoluția parametrilor hemogramei, pe parcursul

tratamentului imunoterapic.

Comentarii sintetice privind metoda de cercetare abordată și metodologia cercetării

Acest studiu este unul retrospectiv observațional, având la bază datele a 31 de pacienți ai clinicii
Oncohelp din Timișoara, internați pentru tratarea NSCLC în perioada 2018 - 2020. Prin
aplicarea unui criteriu de ședințe minime pentru a face parte din studiu, am fost nevoiți să
eliminăm 5 pacienți.

Design-ul studiului a fost unul transversal, non-intervențional, acesta fiind aprobat de către
comitetul local de etică.

Datele tuturor pacienților au fost analizate cu softuri specializate și astfel au fost generate
grafice, pentru fiecare parametru considerat util de analizat.

Există, de asemenea. unele limitări ale cercetării, pe care trebuie să le recunoaștem, respectiv
numărul mic de pacienți la care s-au analizat valorile hemoleucogramei, precum și faptul că
acest studiu este retroactiv. Acest lucru poate fi corectat prin continuarea/extinderea cercetării
și adăugarea de noi cazuri.

8
PARTEA GENERALĂ

1. CANCERUL BRONHOPULMONAR (CBP) ALTUL DECÂT CEL CU

CELULE MICI (NSCLC)

1.1. Definiție

CBP este principala cauză de mortalitate prin cancer de pe glob. (2) Neoplasmul
bronhopulmonar, în sine, reprezintă înmulțirea rapidă și necontrolată a unor celule anormale la
nivelul unuia sau a ambilor plămâni, chiar și la nivelul arborelui traheobronșic. Această tumoră
malignă poate invada și distruge în timp țesuturile, datorită proliferării celulare anormale ce
determină numeroase mutații cu hiperplazie și displazie celulară, ca mai apoi să disemineze la
distanță de tumora principală, migrând prin vasele de sânge și formând un nou tip de cancer, o
tumoră secundară numită metastază.

1.2. Anatomie patologica

Datorită numărului mare de forme histologice și nevoii de corelare a unui anumit tip histologic
cu prognosticul, evoluția și tratamentul specific, NSCLC este clasificat în 3 grupe majore (3):

• Carcinomul scuamos în proporție de 25-30%;

• Adenocarcinomul aproximativ 40%;
• Carcinomul cu celule mari (large-cell carcinoma) în proporție de 10-15%;
• Alte forme de cancer reprezintă aproximativ 20%.

1.3. Epidemiologie

Persoanele cele mai susceptibile de a dezvolta cancer bronhopulmonar sunt cele cu vârsta peste
50 ani, înregistrați ca fumători cronici. În 2018, au fost diagnosticate mai mult de 2 milioane de
cazuri noi, precum și 1,76 milioane de decese, (4) prin cancer pulmonar. Rata mortalității la
femei a început să crească în ultimele decenii comparativ cu bărbații, la care, este într-o continuă
scădere. În prezent, se poate aproxima o moarte prin cancer bronho-pulmonar la fiecare 30 de
secunde, conform statisticilor Lung Cancer Alliance, rată de supraviețuire la 5 ani a persoanelor
cu cancer bronhopulmonar este de 17%, mult mai mică de exemplu față de cancerul colorectal

9
care este de 65%, sau cancerul de sân de 89 %, sau de prostată de 99%. Cancerul
bronhopulmonar, în ciuda progreselor tratamentelor medicale și a tehnicilor imagistice de
diagnostic, rămâne o neoplazie cu mortalitate și incidență crescute. (3)

Fig. 1 Harta prezintă numărul estimat de cazuri noi de cancer de plămân diagnosticate în 2018, raportat la un
număr de 100 000 de persoane din populația din fiecare regiune (5)

10
1.4. Factori de risc

1. Fumatul

Cel mai important factor cauzator este fumatul, mai ales activ, deoarece prezintă un risc de 94%
de a dezvolta CBP, dar o oarecare importanță o are și fumatul pasiv.

Fumatul este cu atât mai nociv cu cât persoana în cauză are un istoric îndelungat de consum de
tutun, cu grad de inhalare ridicat, iar pe lângă acestea, foarte important este și conținutul crescut
al țigărilor în gudron și nicotină și mai ales consumul de țigări fără filtru.

2. Afecțiuni pulmonare preexistente

• Bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC)
• Fibrozele interstițiale difuze

3. Virusurile oncogenice

Recent a fost evidențiat rolul HPV-ului în cancerul scuamocelular, conform unei serii de studii
efectuate la Universitatea Louisville, SUA, iar conform unui studiu israelian în apariția CBP,
ar fi implicat și virusul care provoacă pojar.

4. Factori de risc familiali

Istoricul familial de cancer poate crește probabilitatea de a face cancer în timpul vieții de 2,5
ori. Este cauzată de modificarea unor gene ce sunt responsabile de codificarea unor enzime, cu
rol în eliminarea carcinogenilor pulmonari. O incidență mai crescută de anomalii genetice cu
mutații, inserții, deleții, translocații, ce pot fi implicate în dezvoltarea celulelor tumorale este la
nefumători.

5. Carcinogeni ocupaționali și de mediu

• Arsenicul

11
 • Nichelul
• Hidrocarburile aromatice
• Radonul
• Azbestul
• Vapori de sudură
• Praful de lemn.

1.5. Simptomatologia

Există mai multe tipuri de simptomatologie în CBP și anume :

• Simptomatologia dată de tumora principală (tusea, dispneea, wheezing-ul, stridorul,

durerile toracice, hemoptizia și scăderea ponderală);
• Simptomatologia dată de diseminarea tumorii în interiorul cavității toracice
(disfonia, Sindromul Pancoast, Sindromul de VCS, chilotoraxul, revărsatele pleurale și
pericardice);
• Simptomatologia dată de metastazele la distanță (acestea manifestându-se cu
predilecție la nivelul oaselor, ficatului, creierului și glandelor suprarenale);
• Sindroamele paraneoplazice (non-metastatice), cele mai frecvente sunt: sindromul
secreției inadecvate de ADH (cu hiponatremie) , sindromul secreției ectopice de ACTA
(S.Cushing), Sindromul pseudomiastenie, sindroame paraneoplazice vizuale, sindrom
nefrotic paraneoplazic, osteoartropatia hipertrofică și sindroamele paraneoplazice
hematologice).

1.6. Examenele paraclinice (6)

Investigațiile paraclinice sunt examinări invazive si neinvazive. Din categoria examinărilor

neinvazive fac parte:

• Radiografia toracică este insuficientă, dar importantă pentru depistare și orientarea

investigaților ulterioare;
• Examenul citologic al sputei care se bazează pe identificarea celulelor maligne în sputa
sau lichidul de spălătură bronșică, după fixarea și colorarea preparatului;

12
 • Examenul CT este de rutină, evidențiază adenopatie și apreciază extensia tumorală
locală și la distanță;
• Examenul RMN este superior CT pentru tumorile Pancoast, pentru depistarea
metastazelor osoase, invazia diafragmului și a VCS, fiind un plus pentru pacienții
alergici la SDC folosită în examinările CT;
• PET Scan (Tomografie cu emisie de pozitroni) este o investigații de ultimă oră și se
bazează pe depistarea activității metabolice crescute a țesutului tumoral, cu ajutorul unui
radiotrasor cu fluor și deoxiglucoza. Se folosește pentru a evalua nodulul pulmonar
solitar, pentru identificarea recidivelor și pentru stadializare.
• Ecografia este folosită pentru colecții pleurale, metastaze.
• Scintigrafia pulmonară pentru analiza funcției pulmonare preoperator, pentru
investigarea metastazelor osoase;
• Dozarea markerilor tumorali (din spută, sânge și lavaj bronhiola alveolar)

Adenocarcinoame: ACE, CIFRA 21-1.

Carcinom scuamocelular: ACE; CIFRA 21-1, Scc-1.

Următoarele sunt examinări invazive :

• Bronhoscopia se realizează cu ajutorul bronhoscopului rigid sau flexibil și constă în

vizualizarea directă a arborelui traheobronșic, fiind util pentru detectarea leziunilor
preneoplazice (displazia), neoplazice precoce (carcinom în situ și microinvaziv), pentru
stabilirea tipului histopatologic de cancer, pentru stadializarea TNM și pentru evaluarea
extensiei și operabilității cazului;
• Toracoscopia în evaluarea completă toracică;
• Mediastinoscopia pentru vizualizarea adenopatiilor mediastinale;
Biopsierea ganglionilor supraclaviculari.

1.7. Diagnostic și Prognostic

Diagnosticul CBP este pus de o echipă de medici pe baza examenului clinic, radiografiei
toracice, bronhoscopiei cu biopsie, examenului citologic al sputei, CT, RMN, PET-scan, etc.

13
După o evoluție loco-regională, CBP primitiv poate determina metastaze extratoracice, cel mai
frecvent la nivel hepatic, osos și cerebral. Evoluția CBP către vindecare depinde de mai mulți
factori, cum ar fi tipul tumorii, extinderea și localizarea sa.

Prognosticul CBP este mediocru, datorită absenței unei depistări precoce eficiente și datorită
evoluției rapid metastatice a acestui cancer. Pentru evaluarea operabilități CBP, pentru
stabilirea prognosticului și pentru folosirea unei strategii terapeutice eficiente, se utilizează un
sistem global de evaluare a extinderii procesului malign TNM (T-tumoră, N-numărul
ganglionilor, M-metastaze).

2. IMUNOTERAPIA

2.1. Definiție

Imunoterapia sau imunooncologia așa cum se face referire uneori, este un tip de tratament
pentru cancerul pulmonar NSCLC. Funcționează ajutând sistemul imunitar al organismului să
recunoască și să distrugă celulele canceroase. Celulele canceroase pot găsi uneori modalități de
a păcăli sistemul imunitar să creadă că sunt celule normale și că nu ar trebui atacate. Acest lucru
le permite să crească și să se răspândească. Un mod în care acest lucru se întâmplă este prin
proteine numite „proteine punct de control”.

Programmed Cell Death 1 (PD-1) este un tip de proteină transmembranar de pe suprafața

macrofagelor, celulelor dendritice, și celulelor B și T. Liganzii PD-L1 și PD-L2 acționează la
nivelul PD-1. PD-L2 este în principal exprimat pe suprafața macrofagelor și celulelor
dendritice, limitând-le efectul asupra reglării celulelor T. PD-L1 este exprimat pe celulele care
prezintă și PD-1. Unele celule canceroase prezintă PD-L1 (în cazul NSCLC aproximativ 60%).
(7) Când se întâmplă acest lucru, PD-L1 de pe celulele tumorale se leagă de PD-1 de pe celulele
T. Aceste celule nu sunt apoi identificate de punctele de control, ceea ce înseamnă că sistemul
imunitar nu le distruge. Necunoscute, celulele canceroase pot continua să crească fără a fi
încetinite sau oprite.

14
Tratamentele de imunoterapie reactivează sistemul imunitar, ajutându-l să recunoască și să
atace celulele canceroase anormale. Unii inhibitori ai punctului de control funcționează prin
legarea sau lipirea la PD-1 pe celulele T sau PD-L1 pe celulele tumorale. Imunoterapia previne
legarea PD-L1 a celulelor canceroase de receptorii PD-1 ai celulelor T. Când se întâmplă acest
lucru, celulele canceroase nu mai pot păcăli sistemul imunitar.

In ultimii ani, chimioterapia a atins un efect de platou în tratarea NSCLC, astfel încât s-a
îndreptat atenția către noi forme de terapie. Terapiile de blocaj ale punctului de control imun au
răspunsuri eficiente și durabile în studiile clinice. Vaccinul în cancer a fost de asemenea
explorat în trecut cu o rată de succes nesemnificativă. Identificarea neoantigenelor optime poate
îmbunătății eficiența vaccinului împotriva cancerului și poate deschide calea către imunoterapie
personalizată, singură sau în combinație cu alte imunoterapii.

Înțelegerea pașilor în recunoașterea și eradicarea imunității celulelor canceroase este vitală

pentru a înțelege de ce imunoterapiile anterioare au eșuat și cum pot fi utilizate în mod optim
terapiile actuale. În ciuda succesului imunoterapiei, în mai multe tipuri de cancer, aceasta nu și-
a demonstrat un efect benefic semnificativ în CBP.

Cu toate acestea, recent, a existat un interes reînnoit pentru imunoterapia cancerului pulmonar
în urma rezultatelor pozitive determinate cu ajutorul inhibitorilor punctului de control imun
(immune checkpoint), care funcționează prin modularea interacțiunilor celulelor T și a oricăror
celule prezentatoare de antigen (APCs), fie celule tumorale pentru a ajuta la eliberarea
răspunsului imun.

15
 Fig 2. Receptorii CTLA-4 și PD-1 de pe suprafața limfocitelor T și ligandul PD-L1 de pe celula tumorală (8)

2.2. Inhibitori ai punctului de control

O parte importantă a sistemului imunitar este capacitatea sa de a nu ataca celulele normale din
organism. Pentru a face acest lucru, folosește proteine "punct de control" pe celulele imune care
funcționează ca un întrerupător care este fie activat, fie dezactivat, pentru a începe un răspuns
imun. Celulele canceroase folosesc uneori aceste puncte de control pentru a evita să fie atacate
de sistemul imunitar. Medicamentele care vizează aceste puncte de control (inhibitori ai
punctului de control) pot fi utilizate pentru a trata unele persoane cu NSCLC.

2.2.1. Inhibitori ai PD-1 si PD-L1

Nivolumab (Opdivo) este un medicament folosit în tratarea mai multor tipuri de cancer.
Nivolumab este un anticorp monoclonal care blochează PD-1. Este un tip de imunoterapie, care
funcționează ca un inhibitor de punct de control, blocând semnalul primit de celulele T de la
celulele canceroase, ce le suprimă activitatea imunitară.

16
Pembrolizumab (Keytruda) este un anticorp monoclonal care blochează mecanismul de
protecție al celulelor canceroase și astfel, permite sistemului imunitar să le distrugă. Acesta
acționează asupra receptorilor PD-1 de pe limfocite. Pembrolizumab a fost aprobat pentru uz
medical în 2014, în SUA, la fel ca și Nivolumab.

Atezolizumab (Tecentriq) vizează PD-L1, o proteină legată de PD-1, care se găsește pe unele
celule tumorale și celule imune. Blocarea acestei proteine, poate ajuta la stimularea răspunsului
imun împotriva celulelor canceroase. Acest lucru poate micșora unele tumori sau încetini
creșterea acestora.

Fig. 3 Anticorpii monoclonali (ipilimumab, nivolumab, pembrozilumab) care inhibă receptorii CTLA-4 și PD-1
și stimulează răspunsul antitumoral al limfocitelor T. (8)

Aceste medicamente pot fi utilizate în diferite situații pentru a trata NSCLC. In unele cazuri,
înainte ca unul dintre aceste medicamente să poată fi utilizat, s-ar putea să fie necesare teste de
laborator pe celulele canceroase pentru a arăta că au cel puțin o anumită cantitate de proteină
PD-L1.

17
Pembrolizumab sau Atezolizumab pot fi utilizate cu sau fără chimioterapie ca parte a primului
tratament la unele persoane cu NSCLC avansat.

Nivolumab poate fi de asemenea o opțiune ca prim tratament la unele persoane. Este

administrată împreună cu inhibitorul CTLA-4 ipilimumab (Yervoy), ori împreună cu
chimioterapie.

Nivolumab, Pembrolizumab și Atezolizumab, pot fi de asemenea utilizate la persoanele cu

anumite tipuri de NSCLC avansate ale căror cancer începe să crească din nou după
chimioterapie sau alte tratamente medicamentoase. Pentru persoanele cu NSCLC în stadiul III
care nu pot dispune de chirurgie sau chimio cu radioterapie, Pembrolizumab poate fi administrat
ca prim tratament.

Durvalumab (Imfinzi) vizează, de asemenea, proteina PD-L1, dar acest medicament este utilizat
puțin diferit față de ceilalți inhibitori PD-1/PD-L1. Este utilizat la persoanele cu NSCLC în
stadiul III al căror cancer nu poate fi îndepărtat prin operație și nu s-a agravat prin chimio sau
radioterapie. Scopul acestui tratament, denumit și terapie de consolidare, este de a împiedica
cancerul să se agraveze.

Toate aceste medicamente sunt administrate sub formă de perfuzie intravenoasă. În funcție de
medicament, acestea pot fi administrate la fiecare 2, 3, 4 sau 6 săptămâni.

Posibile efecte adverse ale inhibitorilor PD-1/PD-L1

Efectele secundare ale acestor medicamente pot include oboseală, tuse, greață, mâncărime,
erupții cutanate (rash cutanat), pierderea poftei de mâncare, constipație, dureri articulare și
diaree. Alte reacții mai grave apar mai rar. Unii oameni ar putea avea o reacție perforabilă în
timpul administrării acestor medicamente, o reacție alergică ce poate include febră, frisoane,
înroșirea feței, erupții cutanate, mâncărimi ale pielii, senzație de amețeală, respirație șuierătoare
și probleme respiratorii.

Reacțiile autoimune funcționează prin eliminarea unuia dintre mecanismele de siguranță ale
sistemului imunitar. Uneori sistemul imun începe să atace alte părți ale corpului, cauzând

18
probleme serioase, chiar amenințătoare de viață în plămâni, intestine, ficat, rinichi sau alte
organe.

Este foarte important să fie raportate, orice noi efecte secundare, către echipa de doctori. Dacă
apar efecte secundare serioase tratamentul poate fi întrerupt, pentru ca dozele de corticosteroizi
să fie ajustate.

2.2.2. Inhibitorii CTLA-4

Ipilimumab (Yervoy) este un alt medicament care stimulează răspunsul imun, dar are o țintă
diferită. Blochează CTLA-4, o altă proteină de pe celulele T care în mod normal ajută la
menținerea lor sub control. Acest medicament poate fi utilizat împreună cu inhibitorul PD-1
Nivolumab (Opdivo), cu sau fără chimio, pentru a trata anumite tipuri de NSCLC avansat, dar
nu este utilizat singur. Acest medicament este administrat sub formă de perfuzie intravenoasă,
de obicei o dată la 6 săptămâni.

Posibile efecte adverse

Cele mai frecvente reacții adverse ale acestui medicament includ oboseala, diareea, erupțiile
cutanate și mâncărimea. Reacțiile adverse grave par să se producă mai des cu acest medicament
decât cu inhibitorii PD-1 și PD-L1. La fel ca acele medicamente, acesta poate provoca sistemul
imunitar să atace alte părți ale corpului, ceea ce poate duce la probleme grave în intestin, ficat,
glande hormonale, nervi, piele, ochi sau alte organe.

La unele persoane, aceste efecte secundare pot pune viața în pericol, datorita apariției unei
reactii în timpul administrării acestui medicament. Dacă apar reacții adverse grave, poate fi
necesară oprirea tratamentului și administrarea unei doze mari de CS pentru suprimarea
sistemului imunitar.

Imunoterapia este un tratament eficient pentru unele persoane cu cancer pulmonar, dar nu
pentru toate. Acest lucru se datorează faptului că sistemul imunitar poate recunoaște numai
celule canceroase care au mutații genetice speciale. Persoanele cu receptori ai factorului de
creștere epidermic (EGFR) și mutații anaplastice ale limfomkinazei (ALK), de ex, nu au
tendință de a răspunde pozitiv la imunoterapie. Prin urmare, pacienților cu cancer EGFR și ALK
li se oferă terapie și chimioterapie țintită înainte de imunoterapie. Pentru a vedea dacă

19
imunoterapia este o posibilă opțiune de tratament, medicii pot comanda teste de biomarker.
Dacă este cazul, o biopsie a tumorii va fi luată și testată pentru proteinele PD-1 sau PD-L1. (9)

3. Hemograma

3.1. Definiție

Hemograma este un examen de laborator care evaluează cantitativ și calitativ celulele roșii,
celulele albe din sânge și trombocitele. Hemograma este una din analizele recomandate în mod
uzual pentru evaluarea generala a stării de sănătate. Parametrii hematologici ai
hemoleucogramei și examinarea frotiurilor efectuate din sângele periferic oferă informații
importante necesare atât pentru diagnosticul pozitiv, diferențial cat și pentru recomandarea
efectuării altor analize de laborator speciale.

Hemograma poate fi efectuata manual cu ajutorul instrumentelor de laborator, sau automat

folosind analizatoare hematologice automate. Metodele automate sunt mai precise decât cele
manuale, pot oferi în plus date despre parametrii celulari, dar cu mențiunea ca aceștia reprezintă
o medie a caracteristicilor celulare. Astfel, existența a două tipuri de celule – mici (microcite)
și mari (macrocite) – poate fi raportată ca o populație de celule de dimensiuni normale. Din
acest motiv, o evaluare completă necesită efectuarea examenului microscopic al frotiului din
sângele periferic.

Parametrii hematologici pot fi influențați de o serie de factori ce țin de pacient (vârsta, sex, rasa,
hidratare, activitatea pacientului, fumat, medicație) dar și de calitatea probelor examinate.
Astfel, obținerea unor probe adecvate depinde și de modul de recoltare a acestora, materialele
utilizate, depozitarea și transportul acestora.

3.2. Parametrii Hemogramei

Hemograma măsoară următorii parametri:

o Eritrocite – numărul total de celule roșii din sânge

20
 Valori normale:

Bărbați: 4.5 – 5.9 x 106 / mm3;

Femei: 4.0 – 5.2 x 106 / mm3;

o Hematocrit – reprezintă volumul eritrocitar procentual, respectiv volumul ocupat de

eritrocite dintr-un anumit volum de sânge

Valori normale:

Bărbați: 47 +/- 6%;

Femei: 41 +/- 5%;

o Hemoglobina – Hemoglobina, principalul component al eritrocitelor, servește ca vehicul

pentru transportul O2 și CO2. Se află în sângele periferic sub diferite forme:
oxihemoglobina, carboxihemoglobina, methemoglobina și alte componente în cantitate
foarte mică

Valori normale:

Bărbați: 15.5 +/- 2 g/dl;

Femei: 14 +/- 2 g/dl;

o Volumul Eritrocitar Mediu (VEM) – reprezintă volumul ocupat de un singur eritrocit

Valori normale: 80 – 95 fl;

o Hemoglobina eritrocitară medie (HEM) – măsoară cantitatea medie de hemoglobina

dintr-un eritrocit

Valori normale: 25 – 33 pg;

o Concentrația eritrocitară medie de hemoglobină (CHEM) – măsoară concentrația

medie de Hb dintr-un volum dat de eritrocite (sau raportul dintre masa de Hb și volumul de
eritrocite)

Valori normale: 33 – 36 g/dl;

21
o Lărgimea distribuției eritrocitare (RDW) – este un parametru care măsoară variațiile de
dimensiuni și volum ale eritrocitelor

Valori normale:

Bărbați: 11.8 – 14.5%;

Femei: 12.2 – 16.1%;

o Reticulocite – sunt eritrocite enucleate imature

Valori normale: 0.5 – 1.5%;

o Leucocite (WBC) – reprezintă globulele albe din sânge și sunt celule ale sistemului imunitar

Valori normale: 4500 – 7500/mm3;

o Granulocite neutrofile – îndeplinesc o funcție de apărare prin fagocitoza și una de secreție

Valori normale: 1800 – 4000/mm3;

o Limfocite – sunt principalele celule mediatoare ale imunității și fac parte din seria limfo-
plasmocitară

Valori normale: 1800 – 4500/mm3;

o Monocite – sunt celule care fac parte din seria monocito – macrofagică, celule specializate
în apărarea organismului prin funcția lor de a fagocita și distruge non-self-ul (de la
microorganisme, la detritusuri celulare, celule sangvine îmbătrânite, celule tumorale etc.)

Valori normale: 200 – 800/mm3;

o Eozinofile - sunt granulocite segmentate cu granulații eozinofile (sferice, egale, roșii-

portocalii, precum „icrele de Manciuria”, uniform distribuite în citoplasma, cu nucleu de
obicei bilobat

Valori normale: 0 – 450/mm3;

o Bazofile - sunt granulocite segmentate cu granulații intracitoplasmatice care se colorează

metacromatic cu coloranți bazici, granulații care acoperă citoplasma și nucleul (aspect
microscopic de “pată de cerneală”)

22
 Valori normale: 0 – 200/mm3;

o Trombocite - Trombocitele sunt celule sangvine mici, anucleate, implicate în procesul de

hemostază primară prin formarea dopului hemostatic care oprește inițial sângerarea, asigură
stabilizarea dopului hemostatic prin contribuția la formarea fibrinei, asigură retracția
cheagului și menținerea integrității peretelui vascular

Valori normale: 150.000 – 450.000/mm3;

23
Partea Specială

1. Scopul Studiului

În lucrarea prezentă, s-a realizat un studiu observațional retrospectiv, asupra pacienților

diagnosticați cu cancer bronho-pulmonar, aflați în stadiul III si IV.

Studiul observațional retrospectiv s-a elaborat pe un interval de 2 ani, cuprinzând anii 2018 -
2020. Studiul cuprinde un eșantion de 30 de pacienți cunoscuți cu CBP, la Centrul de Oncologie
Oncohelp din Timișoara, dintre care 12 persoane de sex feminin și 18 de sex masculin.

Astfel, obiectivele studiului observațional retrospectiv pentru evaluarea pacienților cu CBP

sunt:

1. Înglobarea tuturor pacienților cu CBP în cadrul eșantionului de studiu, analizând

numărul de doze de imunoterapie primite;
2. Repartiția pacienților în funcție de gen;
3. Repartitia pacientilor in functie de varsta;
4. Repartiția pacienților în funcție de valoarea ECOG;
5. Evolutia Numărului total de leucocite
6. Analiza Bazofilelor
7. Analiza Eozinofilelor
8. Analiza Monocitelor
9. Analiza Neutrofilelor
10. Analiza Limfocitelor
11. Analiza răspunsului inflamator sistemic
12. Analizarea raportului Neutrofile - Limfocite
13. Analiza raportului Trombocite - Limfocite
14. Alte aspecte ale hemogramei

24
2. Materiale și metode

2.1. Populația de pacienți

Populația țintă a studiului, definește materialul acestei lucrări, ea fiind reprezentată de pacienții
ce au fost diagnosticați cu CBP. Am analizat retrospectiv, datele a 30 de pacienți ai Centrului
de Oncologie Oncohelp din Timișoara, ce se aflau într-o formă avansată de NSCLC și care au
primit tratament anti-PD1 (Nivolumab și Pembrolizumab), în perioada 2018 – 2020.
Informațiile necesare au fost obținute din foile de observație arhivate.

2.2. Tratament și Colectarea Datelor

Doza recomandată de Nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 de

minute, administrat intravenos. Tratamentul cu Nivolumab trebuie continuat atâta timp cât se
observă beneficii clinice, sau până când nu mai este tolerat de pacient. Doza recomandată de
Pembrolizumab în monoterapie este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la
interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 de
minute.

Ca și principiu de tratament al efectelor secundare, nu se recomandă creșterea sau reducerea

dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului, în funcție de profilul
individual de siguranță și tolerabilitate.

Formula leucocitară dă procentul relativ al fiecărui tip de globule albe din sânge și ajută la
identificarea celulelor anormale. Este utilizată împreună cu numărul absolut de leucocite pentru
a genera o valoare absolută pentru fiecare tip de celule albe din sânge. Exprimarea valorii
absolute este utilă în monitorizarea neutropeniei în timpul chimioterapiei sau transplantului de
măduvă osoasă. Formula leucocitară este interpretată împreună cu hemoleucograma pentru a
ajuta la susținerea sau excluderea unui diagnostic suspectat. (10)

Următoarele componente ale hemogramei au fost analizate pentru fiecare pacient, înainte de
începerea tratamentului (valori de referință), și după fiecare ciclu de tratament imunoterapic:
numărul de celule albe (WBC); numărul absolut de neutrofile (ANC); numărul absolut de

25
limfocite (ALC); numărul absolut de monocite (AMC); numărul absolut de eozinofile (AEC);
precum și numărul total de trombocite. S-au calculat de asemenea și rapoartele NLR, MLR și
PLR pentru a observa eventualele modificări.

2.3. Analiza Statistică

Pentru analiza rezultatelor, au fost sincronizate datele de start a primei doze pentru fiecare
pacient. Dozele au fost transformate în entități independente de timp, fiecare pacient primind
doza 1; doza 2; doza 3; etc. de imunoterapie. Astfel, s-a putut analiza evoluția hemogramelor
în funcție de numărul de doze primite.

3. Eșantion de Studiu

Din totalul de 30 de pacienți, doar 24 au avut parte de mai mult de 3 doze de tratament
imunoterapic și astfel au fost incluși în studiu.

Toti pacientii au fost tratati cu Nivolumab si Pembrolizumab . Vârsta medie a pacienților a fost
de 61 de ani. Toți pacienții incluși în studiu, au primit tratament chimioterapic înainte de
imunoterapie.

Testul PD-L1 îi ajută pe medici să determine dacă un pacient poate obține rezultate prin
administrarea medicamentelor împotriva cancerului, cunoscute sub numele de inhibitorii
punctelor de control imun. O abordare a luptei împotriva cancerului este blocada proteinei PD-
L1, care poate împiedica celulele canceroase să inactive celulele T prin PD-1.

Conform Agenției Europene pentru medicamente, Pembrolizumab-ul se folosește în

monoterapie ca prim tratament, numai la pacienți cu CBP, ce prezintă nivel ridicat de PD-L1
(valori mai mari de 50%). Începând din anul 2020, s-a propus utilizarea Pembrolizumab în
monoterapie și la pacienți cu niveluri de PD-L1 cuprinse intre 1% și 49%. (11)

S-a considerat prezența PD-L1 pentru valori mai mari de 1%. Nivelul de PD-L1 a fost măsurat
pe 24 pacienți (80 %) și a fost detectat pozitiv pentru 13 pacienți (43%).

26
Una din tehnicile utilizate pentru determinarea PD-L1 este " PD-L1 IHC 22C3 pharmDx este o
analiză imunohistochimică calitativă în care se utilizează anticorpul monoclonal de șoarece
clonă 22C3 împotriva PD-L1 (Monoclonal Mouse Anti-PD-L1, Clone 22C3) pentru detectarea
proteinei PD-L1 în țesut cu cancer pulmonar nonmicrocelular (NSCLC) fixat cu formol și
introdus în parafină cu ajutorul sistemului de vizualizare EnVision FLEX în Autostainer Link
48. Expresia proteinei PD-L1 se identifică cu ajutorul scorului de proporție tumorală (TPS),
care este procentul de celule tumorale viabile care indică colorare membranoasă parțială sau
completă.

Analiza PD-L1 IHC 22C3 pharmDx este indicată ca ajutor la identificarea pacienților cu
NSCLC pentru tratarea acestora cu KEYTRUDA (Pembrolizumab).” (12)

Pentru a realiza studii clinice într-o manieră consistentă între mai multe centre de tratament al
cancerului, este nevoie de folosirea unor criterii standardizate pentru a măsura impactul bolii
asupra vieții cotidiene a pacienților. Statusul de performance ECOG este una dintre aceste
măsuri. Ea descrie nivelul de independență al pacienților în activitățile zilnice.

ECOG a fost măsurat pentru toți pacienții, pentru a determina abilitatea lor de a tolera terapiile
aplicate, în mod special pentru chimioterapie, fiind mai simplu decât scara Karnofsky.

Grad Status ECOG

0 Asimptomatic, activ complet, capabil de a desfasura activitatile zilnice, fara

restrictii.

1 Usor simptomatic, restrictionat in activitatea fizica, dar capabil de a se deplasa,

de a desfasura munci usoare.

2 Capabil de a se deplasa si a se ingriji, dar necesita asistenta ocazional.

3 Incapabil de a desfasura activitati usoare

4 Incapabil de a se ingrji. Necesita asistenta permanenta.

27
 5 Exitus

Tabelul 1: Status de performanta ECOG (13)

3.1. Repartiția pacienților în funcție de statusul ECOG

În figura 4, este reprezentată repartizarea pacienților în funcție de ECOG înainte de începerea

tratamentului imunoterapic. Se observă că cea mai mare parte din pacienți avea ECOG 1 (60%),
urmată de ECOG 0 (33%) și un procent de 7% din pacienți au prezentat ECOG 2.

2. Nu s-au înregistrat pacienți cu ECOG cu valori mai mari de 2.

7%0%

33%

60%

ECOG 0 ECOG 1 ECOG 2 ECOG 3 ECOG 4

Fig. 4: Repartiția pacienților în funcție de statusul de performanta ECOG

3.2. Repartiția pacienților în funcție de gen

Din totalul de 24 de pacienți ce consolidează eșantionul, 11 (46%) din pacienți au fost de

genul feminin și 13 (54%) au fost de gen masculin.

28
 46%
54%

Masculin Femin

Fig. 5: Ilustrarea grafică a cazurilor în raport cu genul

3.3. Distribuția cazurilor în raport cu vârsta

Prin analiza graficului de mai jos se deduce faptul ca 56% din pacienți au vârsta cuprinsă între
61-70 ani, următorul interval de vârstă cuprins între 51-60 de ani prezintă un procent de 22 %,
cei cu vârsta cuprinsă între 41-50 ani au un procent de 13%, iar cei cu vârsta între 71-80 ani
au un procent de 9%.

29
 9% 0% 13%

22%

56%

31 - 40 ani 41 - 50 ani 51 - 60 ani 61 - 70 ani 71 - 80 ani

Fig. 6 Ilustrarea grafică a distribuției cazurilor pe grupe de vârstă

3.4. Repartiția pacienților în funcție de numărul de doze de imunoterapie

În Fig. 5 se observă că cei mai mulți dintre pacienți au primit între 4 - 7 doze de imunoterapie
(34%), urmat de pacienții ce au primit între 12 - 15 doze de tratament (17%) și cei ce au avut
între 8 - 11 doze administrate (13%). Eliminând pacienții ce nu au primit numărul minim de
doze pentru a face parte din acest studiu, se constată că doar 16% din pacienți au primit un
număr de peste 16 doze de tratament.

30
 3% 3%
10% 20%

17%

34%
13%

0-3 doze 4-7 doze 8-11 doze 12-15 doze 16-19 doze 20-23 doze 24-27 doze

Fig. 7 Ilustrarea grafică a distribuției pacienților în funcție de numărul de doze administrate

4. Rezultate

Deși a fost evidențiat că imunoterapia are rezultate promițătoare în foarte multe tipuri de cancer,
cum ar fi melanomul, NSCLC, carcinom uroterial, carcinom cu celule renale, cancer cu celule
scuamoase al capului și gâtului și limfomul Hodgkin, aceasta este frecvent asociată cu o paletă
unică și diferită de reacții adverse. Efectele adverse induse de imunoterapie au un spectru larg
de manifestări ce implică organe diferite și sisteme multiple și imită adesea condițiile unor boli
inflamatorii sau autoimune.

Conștientizarea acestor efecte adverse, chiar dacă este rară, este foarte importantă pentru a
preveni morbiditatea și mortalitatea asociate. Diagnosticul precoce și inițierea tratamentului
sunt foarte importante, iar evaluarea hematologică a pacienților în curs de imunoterapie, trebuie
făcută îndeaproape. (14)

Prin urmare, în acest studiu, se dorește observarea modificărilor la nivelul parametrilor

hematologici, cum ar fi NE, EO,BA,MO,LY,NLR, etc. Se dorește o înțelegere mai bună a
31
influenței imunoterapiei asupra hemogramei, lucru ce este posibil ca pe viitor să fie un predictor
bun pentru evoluția tratamentului în cancer.

4.1. Numărul total de leucocite (WBC)

Din totalul de pacienți, 26.7% prezentau leucocitoză. După primele ședințe de terapie, pentru
75% din cei cu leucocitoză, exista inițial o ușoară normalizare, urmând ca spre final, să revină
la nivelul inițial.

Fig 8. Evoluția Leucocitelor - WBC

4.2. Analiza Bazofilelor

Bazofilele sunt celule circulante, asociate cu răspunsul la alergii și hipersensibilitate, dar rolul
lor în rețeaua imună s-ar putea să fie mult mai interesant și mai complex, decât se credea până
acum. Ultimele lucrări publicate cu privire la bazofile sugerează ca aceste celule au în principal
rol în reglarea funcției imunitare, atât în imunitatea înnăscută cat și în cea dobândită. (15)

32
Numărul relativ al bazofilelor (Fig. 9) a fost în valori normale pe durata tratamentului.

După începerea tratamentului cu nivolumab sau Pembrolizumab, se observă o creștere

temporară a numărului de bazofile pentru 34.6% din pacienți.

Se observă mici variații pentru valorile absolute ale bazofilelor (Fig. 10), iar asta sugerează că
alte componente leucocitare au variat pe parcursul tratamentului. În figura de mai jos se observă
o tendință crescătoare pentru 53.8% din pacienți după prima doza de tratament imunoterapic.
Pe parcursul tratamentului, valorile bazofilelor au variat în limitele normale.

Fig 9. Evoluția bazofilelor relative

33
 Fig 10. Evoluția bazofilelor absolute

4.3. Analiza Eozinofilelor

Eozinofilele au fost identificate ca markeri de prognostic în imunoterapie și se crede despre ele

că au răspuns anti-tumoral. Influența tratamentului imunoterapic asupra populației de eozinofile
nu a fost suficient studiată.

Eozinofilia în tratamentul cu inhibitori anti PD1/PD-L1 este rareori raportată ca și efect advers.
Eozinofilia apare atunci când numărul de eozinofile din sângele periferic depășește pragul de
0.5x109/L și poate fi împărțită în eozinofilie ușoară 0.5 - 1.5x109/L, moderată 1.5 - 5x109/L și
severă, cu valori mai mari de 5x109/L.

Analizând numărul relativ de eozinofilie (Fig. 11), un singur pacient (3.8%) prezenta eozinofilie
ușoară. Un procent de 19% din pacienți au dezvoltat eozinofilie ușoară după o medie de 4.2
doze de tratament (intre 8 și 25 de săptămâni).

La un singur pacient se observă un efect advers puternic, o eozinofilie moderată (2.08x109/L).

34
Fig 11. Evoluția eozinofilelor relative

Fig 12. Evoluția eozinofilelor absolute

35
4.4. Analiza Monocitelor

Din datele analizate, 34.6% (9) pacienți prezentau monocitoza. Alți 15.3% (4) din pacienții ce
aveau valori normale ale monocitelor la început de tratament, au dezvoltat monocitoza, iar 7%
(2) au dezvoltat monocitopenie.

Fig 13. Evoluția monocitelor relative

36
 Fig 14. Evoluția monocitelor absolute

4.5. Analiza Neutrofilelor

Tendința generală în tratamentul cu Pembrolizumab sau nivolumab, este de creștere a

neutrofilelor. Inițial, 26.9% (7) din pacienți au arătat neutrofilie la start. După o scădere inițială
a neutrofilelor, doar doi pacienți s-au normalizat. Se observă o tendință de creștere a
neutrofilelor în timp ce tratamentul progresează, astfel încât, la părăsirea schemei de tratament,
30.7% (8) pacienți aveau neutrofilie.

37
Fig 15. Evoluția neutrofilelor absolute

Fig 16. Evoluția neutrofilelor relative

38
4.6. Analiza Limfocitelor

Din datele analizate se observă că 38.4% (10) din pacienți au avut limfopenie inițial, din care,
20% (2) dintre aceștia s-au normalizat. Din totalul de pacienți, un singur pacient a prezentat la
prima doza limfocitoză, după care rezultatele acestuia s-au îmbunătățit. Din cei 57.6% (15)
pacienți cu valori normale, 53.3% (8) au dezvoltat limfopenie.

Fig 17. Evoluția limfocitelor absolute

39
 Fig 18. Evoluția limfocitelor relative

4.7. Analiza răspunsului inflamator sistemic

In ultimii ani, în multe lucrări de cercetare s-a descoperit faptul că o combinație de componente
hematologice ale răspunsului sistemului inflamator, cum ar fi raportul neutrofile - limfocite
(NLR), trombocite - limfocite (PLR) și monocite - limfocite (MLR), au fost indicatori de
prognostic foarte eficienți pentru pacienți cu diferite tipuri de cancer. (16) Componentele
acestor parametrii foarte ușor de calculat, sunt deja disponibile ca parte a hemogramelor de
rutina efectuate în mod regulat.

4.7.1. Analizarea raportului Neutrofile - Limfocite

Se cunoaște faptul ca inflamația are un rol cheie în dezvoltarea tumorilor și influențează foarte
mult rata de supraviețuire a pacienților. Utilitatea raportului neutrofile pe limfocite stă în
abilitatea acestuia de a reflecta gradul de inflamare din corpul unui pacient iar o serie de studii
au confirmat relația acestuia cu prognoza tumorilor. (17) (18)

40
 Fig 19. Evoluția raportului Neutrofile - Limfocite (NLR)

Analizând în prima fază graficul raportului NLR, observăm că se desprind 2 grupuri de pacienți.
Pentru o parte din pacienți, raportul NLR a continuat să crească semnificativ pe durata
tratamentului, în timp ce pentru alți pacienți, acesta a rămas relativ constant.

Conform studiilor de specialitate analizate, un raport NLR crescut la începerea tratamentului,

poate avea un prognostic nefavorabil pentru pacienți. Pentru o analiză mai bună a rezultatelor,
pacienții au fost împărțiți în funcție de raportul NLR la începerea tratamentului, în două grupe:

• pacienți cu NLR < 4 (33%)

• pacienți cu NLR > 4 (67%)

Folosind software-ul MedCalc am calculat analiza de supraviețuire Kaplan-Meier pentru

pacienții aflați în acest studiu, la 12 luni de la începerea tratamentului (Fig. 20). Se observă că
pacienții cu NLR < 4 au avut o rată de supraviețuire de 50%, în schimb cei ce au prezentat un
NLR > 4 au avut o rată de supraviețuire doar de 35%.

41
 Fig 20. Analiza Kaplan-Maier a ratei de supraviețuire calculata la 12 luni

4.7.2. Analiza raportului Trombocite - Limfocite

La începerea tratamentului, pacienții aveau valori ale PLR cuprinse intre 96 și 446. Prin analiza
mai multor studii, se constată valoarea de referință a raportului PLR ca fiind situată intre 100±
40. Prin analiza Fig. 21, reiese o stratificare a evoluției pacienților, cei cu valori crescute față
de valoarea normală de referință la start, părăsind studiul mai devreme.

Analizând rata de supraviețuire la 12 luni folosind diagrama Kaplan-Meier (Fig. 22), se poate
observa o rată de supraviețuire de 50% pentru pacienții cu PLR < 140 și de doar 25% pentru
pacienții cu PLR > 140.

42
 Fig 21 Evoluția raportului Trombocite - Limfocite (PLR)

Fig 22 Analiza Kaplan-Maier a ratei de supraviețuire calculată la 12 luni

43
4.8. Alte aspecte ale hemogramei

In cazul parametrilor ce țin de analiza hemogramei (RBC, HGB, HCT, MCH, MCHC, MCV),
aceștia au un rol principal în determinarea anemiilor. În terapia cu inhibitori de punct de control,
efectele adverse hematologice sunt extrem de rare. În funcție de severitatea acestor evenimente,
tratamentul imunoterapic poate fi întrerupt. Cea mai populară metoda de combatere a acestor
efecte adverse este terapia pe baza de steroizi.

După analizarea grafică a acestor parametrii, nu s-au observat schimbări pe durata sesiunilor de
imunoterapie.

Conform (19) prin agregarea a 49 de studii privind efectele adverse asociate imunoterapiei, au
fost identificate doar 118 cazuri de efecte adverse asociate imunoterapiei (19). Cele mai
întâlnite efecte adverse asociate tratamentelor cu inhibitori ai punctelor de control (nivolumab,
ipilimumab și Pembrolizumab) au fost trombocitopenia, anemia hemolitică și anemia aplastică.
Mai puțin întâlnite au fost agranulocitoza și neutropenia.

44
5. Concluzii și contribuții proprii

In prezenta lucrare a fost analizata evoluția hemoleucogramei în neoplasmul bronhopulmonar

nonmicrocelular, în timpul tratamentului cu inhibitori ai punctului de control.

Imunoterapia a fost folosită la scară largă în tratamentul câtorva tumori solide și hematologice.
A condus la o schimbare a paradigmei în managementul cancerului avansat, cu potențial pe
termen lung și rezultate durabile. Exista câțiva agenți imunoterapici aprobați pentru folosirea
în practica oncologică, iar alți agenți se află în momentul de față în faza de studiu: receptor
antigenic chimeric al celulelor T (CAR T-cell), inhibitori ai punctului de control, terapia cu
interleukina, virusuri oncolitice și vaccinuri.

Inhibitorii punctului de control au fost pe prim plan în imunoterapie în ultimii ani. Aceștia au
revoluționat tratamentul diferitelor malignități incluzând melanomul, cancerul de cap și gât,
cancerul pulmonar, cancerul cu celule renale, cancer de vezică urinară și limfomul Hodgkin.

În acest capitol s-a dorit prezentarea succintă a importanței acestui studiu, în care au fost
analizați parametrii hemoleucogramei pe perioada terapiei cu nivolumab și Pembrolizumab.
Datele tuturor pacienților au fost analizate cu softuri speciale și astfel au fost generate grafice
în funcție de fiecare parametru ce a fost considerat util de analizat.

Acest studiu s-a axat pe analiza parametrilor leucocitari mai mult decât pe analiza celor
hematologici. De asemenea, am analizat rapoartele NLR si PLR pentru a avea o imagine mai
buna asupra evolutiei pacientilor.

Analiza componentelor leucocitare nu a dezvaluit niciun sablon ce ar putea fi folosit in viitor

pentru a da un prognostic in imunoterapie. Rapoartele NLR si PLR au aratat in schimb o
semnificatie deosebita. S-a observat o rata imbunatatita de supravietuire pentru pacientii din
studiu al caror raport NLR < 4, respectiv PLR < 140, la inceperea tratamentului imunoterapic.

Deși studiile trebuie mult aprofundate în acesta direcție pentru a obține o imagine clară și
incontestabilă asupra raportului NLR, corelând cele descoperite în aceasta lucrare cu
materialele deja existente pe acest subiect, reiese faptul ca rapoartele NLR și PLR au un
potențial crescut în a ajunge markeri importanți în analiza răspunsului la imunoterapie în
NSCLC și în general în cancer.

45
Bibliografie

1. Cristian Gal DM. Imunoterapia. .

2. Siegel R. Cancer statistics. 2018.

3. Chen Z, Fillmore CM, Hammerman PS, Kim CF, Wong KK. Non-small-cell lung
cancers: a heterogeneous set of diseases. Nature reviews. Cancer. 2014 Aug; 14(8): 535-
46.

4. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer
statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36
cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018; 68: 394-424.

5. Planchard D, Novello S, Peters S, Califano R, Douillard JY, Longo F, et al. Ghidurile

ESMO pentru pacient, pe baza Ghidurilor ESMO de Practică Clinică. 2018.

6. Tsim S, O’Dowd CA, Milroy R, Davidson S. Staging of non-small cell lung cancer
(NSCLC): A review. Respiratory Medicine. 2010 Dec; 104: 1767–1774.

7. Rafei H, El-Bahesh E, Finianos A, Nassereddine S, Tabbara I. Immune-based Therapies

for Non-small Cell Lung Cancer. Anticancer research. 2017 Feb; 37(2): 377-387.

8. PD-1. [Online]. Available from: https://ro.wikipedia.org/wiki/PD-1.

9. Dobritoiu F, Ples D, Gigea S. Chirurgia video-asistata si chirurgia robotica – abordari

moderne minim invazive in tratamentul chirugical al cancerului pulmonar. .

10. [Online]. Available from: https://www.reginamaria.ro/utile/dictionar-de-

analize/hemograma-cu-form-leucocitara-hb-ht-indici-si-reticulocite.

46
11. [Online]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/medicine-
qa/questions-answers-use-keytruda-alone-non-small-cell-lung-cancer-low-levels-pd-
l1_ro.pdf.

12. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. .

13. [Online]. Available from: http://www.studiipaliative.ro/wp-

content/uploads/2013/09/ECOG.pdf.

14. Gheorghe AD, Suceveanu AI, Suceveanu AP, Mazilu L. Immune-related neutropenia in
cancer patients – review. Oncolog-Hematolog.ro. 2020; 2: 24.

15. Chirumbolo S, Bjørklund G, Sboarina A, Vella A. The role of basophils as innate

immune regulatory cells in allergy and immunotherapy. Human vaccines &
immunotherapeutics. 2018 Apr; 14(4): 815-831.

16. Templeton AJ, McNamara MG, Šeruga B, Vera-Badillo FE, Aneja P, Ocaña A, et al.
Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review
and meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2014 Jun; 106(6): dju124.

17. Li Y, Zhang Z, Hu Y, Yan X, Song Q, Wang G, et al. Pretreatment Neutrophil-to-

Lymphocyte Ratio (NLR) May Predict the Outcomes of Advanced Non-small-cell Lung
Cancer (NSCLC) Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs). Frontiers
in Oncology. 2020; 10: 654.

18. Luo H, He L, Zhang G, Yu J, Chen Y, Yin H, et al. Normal Reference Intervals of

Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio, Platelet-To-Lymphocyte Ratio, Lymphocyte-To-
Monocyte Ratio, and Systemic Immune Inflammation Index in Healthy Adults: a Large
Multi-Center Study from Western China. Clinical Laboratory. 2019 Mar; 65.

47
19. Omar NE, El-Fass KA, Abushouk AI, Elbaghdady N, Barakat AEM, Noreldin AE, et al.
Diagnosis and Management of Hematological Adverse Events Induced by Immune
Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. Frontiers in Immunology. 2020; 11: 1354.

20. Bade BC, Dela Cruz CS. Lung Cancer 2020: Epidemiology, Etiology, and Prevention.
Clinics in Chest Medicine. 2020; 41: 1–24.

21. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA: a cancer journal for
clinicians. 2018 Jan; 68(1): 7-30.

22. Sacdalan DB, Lucero JA, Sacdalan DL. Prognostic utility of baseline neutrophil-to-
lymphocyte ratio in patients receiving immune checkpoint inhibitors: a review and meta-
analysis. OncoTargets and therapy. 2018; 11: 955-965.

23. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA:
a cancer journal for clinicians. 2011 Mar; 61(2): 69-90.

24. Petrescu OM. Corelații Între Markeri Ai Inflamației Și Formațiuni Tumorale Din Sfera
Omf Și Gastrointestinală. 2020.

25. Diem S, Schmid S, Krapf M, Flatz L, Born D, Jochum W, et al. Neutrophil-to-

Lymphocyte ratio (NLR) and Platelet-to-Lymphocyte ratio (PLR) as prognostic markers
in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with nivolumab. Lung
cancer (Amsterdam, Netherlands). 2017 Sep; 111: 176-181.

26. Steven A, Fisher SA, Robinson BW. Immunotherapy for lung cancer. Respirology. 2016;
21: 821-833.

27. Wang Z, Zhan P, Lv Y, Shen K, Wei Y, Liu H, et al. Prognostic role of pretreatment
neutrophil-to-lymphocyte ratio in non-small cell lung cancer patients treated with
systemic therapy: a meta-analysis. Translational Lung Cancer Research. 2019; 8.

48
28. Fest J, Ruiter R, Ikram MA, Voortman T, van Eijck CHJ, Stricker BH. Reference values
for white blood-cell-based inflammatory markers in the Rotterdam Study: a population-
based prospective cohort study. Scientific reports. 2018 Jul; 8(1): 10566.

29. Schabath MB, Cote ML. Cancer Progress and Priorities: Lung Cancer. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2019 Oct; 28: 1563.

30. Facchinetti F, Veneziani M, Buti S, Gelsomino F, Squadrilli A, Bordi P, et al. Clinical

and hematologic parameters address the outcomes of non-small-cell lung cancer patients
treated with nivolumab. Immunotherapy. 2018 Jun; 10(8): 681-694.

31. Grigorescu AC. Immunotherapy in Advanced Lung Cancer Treatment. In Torres AFC,
editor. Lung Cancer. Rijeka: IntechOpen; 2018.

49