Mihaela Gheorghiu

VIUL DE DINCOLO DE
MATERIE
Revelaţii cuantice în Fiziopatologie

Mihaela Gheorghiu este şef de lucrări la

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”
Bucureşti, Facultatea de Medicină Generală, în cadrul
Catedrei de Fiziopatologie şi Imunologie, unde predă
cursuri de Fiziopatologie şi Imunologie.
Din 1999, este specializată în Radiologie-Imagistică
Medicală.
În 2006, a absolvit, la Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, sub
îndrumarea doamnei profesor dr. Liana Mărginean,
cursul post-universitar de Analiză telemetrică non-
lineară, disciplină pe care o practică şi la ora actuală, la
cabinetul personal din Bucureşti.
Este autoare (autor coordonator, unic autor sau
coautor) a numeroase volume şi articole de specialitate
publicate în ţară şi străinătate şi a făcut parte din
echipele unor proiecte de cercetare naţionale şi
internaţionale prestigioase. Este iniţiatoarea primului
studiu din România asupra comportamentului factorului
de creştere nervos Neurotrofina-3 în diverse patologii
neurologice şi în bronhopneumopatia obstructivă
cronică.
În calitate de coautor a primit, în 2005, Premiul
„Emil Pop” al Academiei Oamenilor de Ştiinţă din
România pentru lucrarea Dicţionar Enciclopedic de
Mediu.
Alături de conf. univ. dr. Traian Trandafir, este
iniţiatoare a seriilor de cursuri post-universitare
„Medicina cuantică - o abordare modernă fiziopatologică”
şi „Bazele Teoretice ale Medicinei Vibraţionale”, derulate
din 2009 până în 2017, iniţial sub egida Universităţii de
Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti şi apoi a
Ordinului Practicienilor de Medicină
Complementară/Alternativă din Bucureşti, al cărui
membru fondator este.
 PREFAŢĂ

Mihaela Gheorghiu publică o carte de avangardă,

nescrisă încă în literatura noastră ştiinţifică şi cu un
titlu surprinzător: Viul de dincolo de materie.
Autoarea este medic, şef de lucrări la Catedra de
Fiziopatologie şi Imunologie a Universităţii de Medicină
şi Farmacie „Carol Davila” din Bucureşti.
Dispunând de o inepuizabilă curiozitate ştiinţifică,
Mihaela Gheorghiu este în permanenţă preocupată să
descifreze enigma vieţii, inerentă marelui mister al
fiinţării Universului.
Scrierea acestei cărţi este una temerară, aducând
ipoteze care sparg barierele unor tipare clasice depăşite
în explicarea fiziologiei şi fiziopatologiei noastre.
După cum spune autoarea, suntem obligaţi să
discutăm astăzi în termeni de unde, vid sau câmp
cuantic, informaţie, coerenţă şi supercoerenţă,
superpoziţie, fractali etc. - concepte venite îndeosebi din
aria fizicii cuantice.
Pentru o mai clară înţelegere a fenomenului de
cunoaştere, pentru că în esenţă acesta este obiectul
discuţiei, găsesc necesar un scurt istoric al modului
cum percepem lumea, la momentul anului 2021.
Gândirea materialistă s-a justificat prin fizica
clasică, newtoniană, şi prin teoria evoluţiei speciilor
elaborată de Darwin.
Fizica clasică a descris lumea ca fiind formată din
obiecte materiale, disparate, fără nicio relaţie între ele,
dispuse într-un spaţiu gol (vid).
Darwin salvează concepţia materialistă despre lume,
susţinând că toate speciile au evoluat unele din altele,
prin întâmplare (hazard) şi selecţie naturală.
 Entuziasmul oamenilor de ştiinţă părea a fi motivat.
Ultima secvenţă („cărămidă”) a materiei era atomul, iar
la sfârşit de secol XIX se considera că nu mai există
altceva important de descoperit.
Dincolo de substanţa redusă la atomi nu mai exista
nimic, iar viziunea materialistă despre lume părea să
aibă un suport ştiinţific ferm, „bătut în cuie” cum s-ar
spune.
În anul 1895, Wilhelm Conrad Röntgen descoperă
razele care îi poartă numele, deschizând unul dintre cele
mai mari capitole ale investigaţiilor în medicină.
În anul următor, Henri Becquerel descoperă
radioactivitatea uraniului.
Lumea îşi extinde dintr-odată limitele cunoaşterii şi
dincolo de atom, care nu mai este ceea ce se credea - a-
tom, adică indivizibil -, ci se dovedeşte a fi format, la
rândul său, din alte componente, care nu mai au însă
proprietăţile substanţei fizice. Sunt unde şi particule
subatomice non-fizice cu o serie de manifestări stranii.
Sunt, în acelaşi timp, şi undă, şi particulă - sau sunt şi
cauză, şi efect. Aceasta însă nu este singura ciudăţenie:
aceeaşi particulă subatomică - spre exemplu, un
electron - poate fi în acelaşi timp într-o multitudine de
poziţii.
Toate aceste noi elemente de cunoaştere vor
constitui obiectul unei noi fizici. În ultima lună a anului
1900, Max Planck publică un articol despre radiaţia
corpului negru, aflată de mai multă vreme în discuţia
oamenilor de ştiinţă, fără să îşi fi găsit o rezolvare. El
precizează că schimbul între lumină şi materie se face în
mod discontinuu, prin pachete de energie indivizibile, pe
care le numeşte cuante. A fost „botezul” noii ştiinţe -
mecanica cuantică.
 Din acel moment, noua fizică ia un avânt
considerabil, vorbindu-se de revoluţia adusă de Einstein
prin teoria relativităţii (1905-1916) şi, prin aceasta, de
dezvoltarea mecanicii cuantice (1900-1927).
Am menţionat aceste date calendaristice pentru a
înţelege că, de cel puţin 160 de ani, gândim în aceiaşi
termeni vechi şi depăşiţi. Nu este de mirare că omenirea
se zbate în această imensă criză morală în care
războaiele, încă locale, ura, crimele, discrepanţa
economică, anarhia şi teorii bizare continuă să ne
bântuie, în ciuda raţiunii pe care ne-o arogăm.
Să trecem în revistă cele două modalităţi de a
înţelege existenţa, cu consecinţele de rigoare.
După cum am menţionat deja, în virtutea fizicii
newtoniene, suntem fiinţe disparate, individualizate, fără
nicio obligaţie faţă de ceilalţi semeni, excluzând, desigur,
relaţiile de înrudire, familiale.
Newton spunea că oamenii au construit între ei mai
multe ziduri care îi despart decât punţi care îi leagă.
Din această înţelegere eronată au şi rezultat toate
conflictele lumii, care au condus la sciziunea dintre
oameni, partide, diverse asociaţii, grupuri, ţări etc.
Afirm cu toată convingerea că ignorarea adevărului
despre noi este sursa tuturor dezbinărilor şi a
conflictelor dintre oameni.
Fizica cuantică demonstrează cu forţa
experimentului ştiinţific o concluzie contrară: suntem cu
toţii interconectaţi, interdependenţi, la nivelul profund al
materiei. În virtutea organizării holografice a
Universului, orice acţiune - bună sau rea - exercitată
asupra unui punct se reflectă asupra întregului, pentru
că întregul este prezent în fiecare parte componentă a
sa.
 Un exemplu mai uşor de înţeles: schema de
organizare a corpului nostru este prezentă în fiecare din
miliardele de celule din corpul nostru, înainte de
diferenţierea structurală şi funcţională. Aceasta este şi
explicaţia obţinerii prin inginerie genetică de clone, prin
copierea identică a unei fiinţe.
Nu este rolul meu să pledez aici pentru originea
spirituală a Universului, dar vreau să menţionez faptul
că motivarea celor care o neagă este una simplistă,
pentru că nu cred decât în ceea ce văd, adică în ceea ce
pot percepe prin propriile simţuri.
Ei bine, fizica cuantică se bazează tocmai pe
dimensiunea invizibilă, imperceptibilă a realităţii.
Limbajul fizicii clasice este unul inteligibil, accesibil
minţii noastre. În acest mod, misterul dezvăluit pe calea
sa se înscrie în ordinea naturală a lumii.
Evenimentele descrise în fizica cuantică au însă
doar o demonstraţie matematică, dificil de exprimat în
logica noastră lingvistică.
Fenomenele cuantice nu respectă o logică a
succesivităţii, ca dispunere, ci o logică a simultaneităţii,
după cum şi menţionam anterior. Este o metalogică sau
metafizică de dincolo de materie, la care trimite şi titlul
cărţii în discuţie. Este o logică a infinitului mic, situat în
profunzimea materiei, unde nu există decât energie şi
informaţie. Se apreciază că dimensiunea respectivă este
de mii de miliarde de ori mai mică decât se poate
distinge cu cel mai performant microscop de la CERN.
Suntem într-o dimensiune invizibilă şi
imperceptibilă, non-fizică şi cu o multitudine de
implicaţii ontologice, epistemologice, filosofice şi
spirituale - numită vid sau câmp cuantic.
Câmpul cuantic este sursa tuturor formelor lumii, a
tuturor legilor din Univers, a substanţei noastre mentale
şi a informaţiilor pregenetice, după cum a subliniat şi
Mihai Drăgănescu, fost preşedinte al Academiei Române,
în cartea sa Profunzimile lumii materiale (1979).
Fizica cuantică a creat o falie cognitivă, fiind
exprimată, după cum am mai spus, prin concepte care
pun în dificultate intuiţia şi raţionamentul comun. Este
motivul pentru care unii cercetători eludează capacitatea
conştiinţei de a crea propria realitate prin colapsarea
sau convertirea undei imperceptibile şi non-fizice din
câmpul cuantic într-o realitate perceptibilă, după cum
observă Bruce Rosenblum şi Fred Kuttner (Enigma
cuantică. Fizica întâlneşte conştiinţa, Editura Prestige,
2011).
Bergson spunea că percepem doar iluzia de realitate,
umbra sa.
Poate părea de prisos insistenţa în discuţia despre
fizica cuantică şi am fi renunţat, dacă aceasta nu ar isca
mari dispute în lumea ştiinţei şi nu ar avea strânse
conexiuni cu lucrarea Mihaelei Gheorghiu.
Având în vedere rapiditatea cu care evoluează
cunoaşterea ştiinţifică, noile modele explicative ale
fiziologiei viului vor constitui probabil fundamentul
medicinei viitoare, conferind lucrării pe care o comentăm
o valoare de pionierat.
Prin fizica cuantică, pătrundem într-un univers al
spiritului, dincolo de substanţă, în vidul cuantic, unde
nu se află decât energie şi informaţii.
Max Planck situa în acest spaţiu Mintea materiei,
asimilată cu conştiinţa şi inteligenţa şi căreia îi atribuia
capacitatea de a menţine într-o continuă mişcare
particulele subatomice care compun structura atomului,
aflat la fundamentul întregii lumi. Acolo este creuzetul
în care se plămădesc toate formele cunoscute şi
necunoscute ale Universului.
 Misterul din câmpul cuantic este indicibil, în ciuda
faptului că toate fenomenele descrise la acest nivel au
fost confirmate experimental. Este motivul pentru care
fizica cuantică a generat o serie de interpretări
contradictorii. Se caută continuu o interpretare
modernă, raţională, miza fiind mai întâi una de ordin
ideologic.
Aceeaşi dificultate o întâmpinăm şi în înţelegerea
experienţelor morţii clinice, deşi a fost studiată şi
confirmată cu instrumente ştiinţifice. Este bine
cunoscută disputa dintre Albert Einstein şi Niels Bohr
referitoare la ceea ce a fost numit paradoxul EPR
(Einstein-Podolski-Rosen). Două particule subatomice
care au funcţionat împreună se influenţează
instantaneu, indiferent de distanţa la care pot fi
separate una de alta. Einstein susţinea că „Dumnezeu
nu joacă zaruri cu Universul” şi cele două particule nu
pot comunica mai rapid decât viteza luminii. Niels Bohr
îi dă replica: „Nu suntem noi cei care trebuie să-l
învăţăm pe Dumnezeu cum să guverneze Universul”.
Experimentul efectuat în 1982 de Alain Aspect la
Paris avea să demonstreze, metaforic vorbind, că
Dumnezeu poate şi să joace zaruri cu Universul, dându-i
dreptate lui Niels Bohr.
S-a confirmat astfel teoria emisă de John Bell în
1964, conform căreia, la nivel de Univers, nu există
separabilitate şi, în consecinţă, între cele două particule
nu are loc un transfer de informaţie, existând doar o
continuitate. În limbaj actual, se foloseşte termenul de
intricare.
În conformitate cu acest principiu, totul este
„entanglat” (interconectat).
Experimentul lui Alain Aspect este repetat şi la
Universitatea din Geneva, în 1997.
 Deşi credem că percepem cu toţii lumea în acelaşi
mod, trebuie să spunem că fiecare specie are o
capacitate diferită de a sesiza mediul în care trăieşte. Ne
poate surprinde afirmaţia că unele specii au abilităţi de
percepţie a realităţii lor mai performante decât noi:
olfacţia felinelor, orientarea prin ecolocaţie a liliacului în
întuneric, vederea vulturului, simţul acustic al delfinului
etc. Am putea afirma că sunt tot atâtea realităţi câte
specii există.
Revenind la specia umană, datorită implicării
diferite în actul percepţiei, a culturii, educaţiei, a
capacităţii diferite de procesare şi de interpretare a
informaţiilor receptate şi a intereselor individuale, ne
formăm opinii proprii despre lume. Suntem ceea ce
gândim despre noi şi, aşa cum percepem lumea,
deducem şi adevărul despre noi.
Observăm că drumul pe care a mers omenirea până
acum a fost lung, anevoios, cu multe meandre şi
rătăciri.
De la gândirea magică a epocii primitive la religiile
instituţionalizate, de la idealism la materialism, încă ne
căutăm, fără să găsim, calea ideală.
Am convingerea că toate crizele prin care trecem
sunt dependente de acest răspuns.
Suntem programaţi să vedem lumea doar de la
suprafaţă, ignorând interiorul. Vedem copacul doar de la
sol, spre vârf, dar seva care îl hrăneşte vine prin
rădăcinile din sol, din adâncimea pe care nu o vedem.
Văzând doar suprafaţa, pierdem esenţa şi rămânem
la aparenţă.
Pentru o ilustrare şi mai clară a modului de
generare şi de organizare a materiei la nivelul câmpului
sau vidului cuantic, revin la descrierea pe care Mihaela
Gheorghiu o face acestui fenomen.
 Dacă într-o incintă izolată termic şi electromagnetic
se elimină întregul conţinut, se obţine ceea ce numim
vid fizic. Se constată însă că în interiorul acestui vid iau
naştere spontan particule încărcate electric, deci cuante
de materie. În mod ciudat, vechiul adagiu latin Ex nihilo
nihil pare să fie contrazis.
În relaţie cu vidul cuantic se discută şi despre o altă
experienţă, la fel de interesantă. Dacă într-un tub cu vid
se introduc fotoni dispuşi la întâmplare, neordonaţi, şi
apoi se introduce un eşantion de ADN, fotonii încep să
se ordoneze după modelul spiralei ADN.
Mai mult, dacă se scoate eşantionul de ADN, după
ordonarea fotonilor, conformaţia anterioară de spirală se
păstrează încă 30 de zile nemodificată.
Este o experienţă care ne spune că ADN-ul poate
influenţa lumina prin ordonarea acesteia după modelul
său.
Mihaela Gheorghiu susţine ideea că ceea ce numim
vid cuantic este un câmp electromagnetic universal
existent perpetuu în interiorul şi în afara noastră.
Suntem, aşadar, în permanenţă scăldaţi într-un
câmp de energie electromagnetică primordială care
precede materia ca substanţă, o generează şi o
ordonează.
Între cele două dimensiuni, macroscopică şi
cuantică, are loc un permanent schimb de informaţie şi
energie. Când frecvenţele celor două dimensiuni intră în
rezonanţă, se creează o stare de coerenţă, pe care
Mihaela Gheorghiu o descrie la nivel fiziologic, cu o
amplă documentare ştiinţifică.
Ervin Laszlo, autor care s-a impus între
comentatorii domeniului spiritual, extinde conceptul de
coerenţă la ordinea cosmică, fizică, biologică şi cea a
conştiinţei.
 Discuţia despre materie, sub aspect ontogenetic şi
epistemologic, are implicaţii nu doar ştiinţifice, ci şi
filosofice, vizând şi orizonturile eterate ale spiritului.
Unitatea fundamentală a câmpului cuantic este
fotonul.
Fiind cuante de lumină, înseamnă că putem avea şi
o explicaţie a expresiei venite din illo tempore „Fiat
LUX!”. Deşi face parte din registrul religiei, obţine o
învestire ştiinţifică prin experienţe deja celebre.
În 2007, profesorul danez Lene Hau a adus o rază
laser aproape de zero absolut (-273,15 °C) şi a obţinut
ceea ce a fost numit condensatul Bose-Einstein.
În 2010, la Universitatea din Bonn, s-a repetat
aceeaşi experienţă cu acelaşi rezultat.
Încălzirea treptată a acestui condensat a condus la
forma iniţială de lumină. Este, pentru mine, o
demonstraţie absolută a ideii că suntem cu toţii
condensări de fotoni, de lumină. Şi pentru că lumina
apare ca sursă primordială menţionată în marile religii,
ne întrebăm: de unde au avut aceste informaţii,
confirmate după mii de ani de evoluţie a ştiinţei?!
Lene Hau a publicat rezultatul experienţei sale în
Harvard Gazette nr. 8, din februarie 2007.
Este interesant cum evoluţia cunoaşterii a permis
acreditarea ideii că suntem cu toţii o materializare a
luminii primordiale, după cum rezultă şi din aceste
exemple.
Prin energia de câmp electromagnetic şi, în mod
cert, nu numai, suntem conectaţi cu energia şi
informaţia câmpului informaţional universal.
Modelul ştiinţific al creaţiei Universului situează la
începutul său o uriaşă eliberare de energie, numită Big
Bang.
 Sunt autori care susţin că, de la acest început, în
care totul a fost condensat la dimensiunea unui „bob de
mazăre”, s-au păstrat conexiunile energetice şi
informaţionale dintre noi. Astfel, comunicăm
instantaneu la nivel de subconştient, dar, fără a fi
exclus, şi la nivel de supraconştient, indiferent de
substanţă, aşa cum s-a demonstrat cu fotonii gemeni în
experimentul din 1982 efectuat de Alain Aspect.
Comunicăm cu semenii, cu mediul ambiant şi
cosmic, trimiţând şi receptând informaţii şi energie.
După cum s-a spus, undele electromagnetice ajung
din cele mai îndepărtate galaxii până „în grădina
noastră”, după exprimarea unor autori citaţi anterior.
Cu sau fără voia noastră şi indiferent de interesele
conjuncturale, nu putem exclude din ştiinţă
dimensiunea cuantică a existenţei, având deja o mulţime
de aplicaţii practice.
Revenind la lucrarea Mihaelei Gheorghiu, vom
observa că denumirile capitolelor sunt sintagme inedite
care anticipează conţinutul lor original.
Enumerăm doar câteva: „Respiraţia - între dogmă şi
mister”; „Enigmatica moleculă de oxigen”; „Rinichiul -
între simfonia şi cumpăna apelor”.
Denumirile au, fireşte, un iz romantic, dar
conţinutul tratat de autoare are rigoare ştiinţifică şi
ţinută academică, realizând o continuă trecere de la
anatomie la biologie moleculară, de la fizica clasică la
cea cuantică, de la dimensiunea macroscopică la cea
nanometrică.
Cartea abundă în observaţii şi ipoteze proprii, pe
care autoarea şi le asumă cu onestitate.
Un exemplu în acest sens îl constituie ipoteza
referitoare la existenţa unui mecanism cuantic de
transport al oxigenului prin membrana alveolo-capilară,
„mai rapid şi mai eficient” decât transferul prin
difuziune, acceptat în prezent.
Capitolul dedicat studiului apei aduce o abordare
originală şi cu informaţii de mare importanţă.
Se discută rolul apei structurate în stocarea
informaţiei biologice şi în transportul acesteia, care se
petrece la nivel cuantic. O parte importantă - 20-30% -
din această apă scaldă toate moleculele de proteine,
ADN, organite, membrane celulare.
Toate interacţiunile biologice, ne spune autoarea, se
petrec la scara dimensiunilor cuantice, de ordin
nanometric şi chiar subnanometric. Din acest motiv,
fizica clasică, pe care s-a bazat până acum concepţia
materialistă despre lume, nu ne mai poate oferi
răspunsuri corecte, în ciuda unor insistenţe asidue cu
care suntem acum bombardaţi.
Apa structurată are o coerenţă cuantică indusă de
câmpurile electromagnetice cu care intră în contact şi
are un rol major în fiziologia organismului. Domeniile
coerente de apă din jurul unor molecule hidrofile diferite
se pot coerentiza, generând o nouă stare, cea de
supercoerenţă.
O informaţie nouă, puţin discutată până acum:
stresul poate afecta apa structurată la modul patologic.
Stresul, frica, depresia, ura, furia, calomnia, injuriile
desincronizează coerenţa funcţională, generând boala şi
suferinţa.
La polul opus, armonia cu semenii, bucuria, stima,
recunoştinţa, compasiunea, generozitatea, iertarea,
iubirea, toleranţa constituie valori morale care generează
o coerenţă cuantică. În alţi termeni, suntem în plină
ştiinţă actuală, relevantă pentru condiţiile de conservare
a sănătăţii sau de apariţie a bolilor.
 Şi iată cum ştiinţa de ultimă oră se întâlneşte cu
valorile morale cultivate de mari înţelepţi, filosofi şi
mentori ai unor doctrine care au pledat pentru
umanism. Şi atunci mă întreb: unde este, în aceste studii
ştiinţifice, pseudoştiinţa, despre care vorbesc cei certaţi cu
valorile etice ale umanismului şi ale adevăratei culturi?
Valorile etice ale umanismului corespund riguros
modului de funcţionare a creierului uman, care
sugerează respectarea unui cod etic demonstrat prin cele
mai recente studii de neurofiziologie.
Mai mult, există o chimie diferită, corespunzătoare
gândurilor, emoţiilor şi sentimentelor cu semnificaţie
favorabilă sau nocivă sănătăţii.
Institutul Inimii din California, creat în 1992, a
elaborat, de asemenea, o tehnică de realizare a unei
coerenţe a inimii cu creierul, axând atenţia pe
sentimentele de iubire, recunoştinţă, compasiune.
S-a obţinut ca rezultat o coordonare a celor două
ritmuri - electrocardiografic şi electroencefalografic.
Biochimic, s-a constatat o scădere a cortizolului şi a
adrenalinei şi creşterea dihidroepiandrosteronului
(DHEA) - considerat a fi hormonul tinereţii. Suntem din
nou într-o demonstraţie a beneficiului cultivării unor
valori etice.
Un alt efect al gândurilor noastre, în funcţie de
semnificaţia pozitivă sau negativă, s-a constatat în
timpul evenimentelor dramatice de la 11 septembrie
2001.
O reţea de 37 de computere răspândite pe tot globul
pământesc a înregistrat o modificare semnificativă a
curbei intensităţii câmpului geomagnetic. Într-un sistem
de coordonate, această curbă are o ascensiune bruscă şi
imensă, mai mare cu 50 nanoTesla decât valoarea sa
într-un timp obişnuit.
 În 14 septembrie 2011, s-a luat iniţiativa de a se
organiza o meditaţie pe ideea de pace, la care au
participat milioane de oameni. S-a creat astfel ceea ce
Institutul Inimii din California a numit „Conştiinţa
Globală”.
Ca efect al acestei meditaţii, s-a obţinut aceeaşi
curbă a intensităţii câmpului geofizic, dar de sens opus.
S-a demonstrat astfel influenţa conştiinţei noastre
asupra fiziologiei, la nivel cosmic.
Convinsă de unitatea omului cu Universul, prin
corespondenţa structurală şi informaţională, Mihaela
Gheorghiu vine cu descrieri ale unor elemente comune,
interpretate ca simboluri cultivate şi în tradiţiile noastre
spirituale, conferind lucrării o notă de originalitate
provocatoare.
Pentru facilitarea înţelegerii unui limbaj care nu
poate face concesii de la normele specifice domeniului
tratat, autoarea aduce, la sfârşitul fiecărui capitol,
explicaţii accesibile şi cititorilor de alte profesii decât cele
medicale.
În concluzie, lucrarea Mihaelei Gheorghiu este una
originală, rod al unor preocupări care au solicitat un
mare travaliu şi o informare amplă, extinsă inter- şi
transdisciplinar. Volumul se impune prin noutatea
materialului tratat, prin originalitatea motivată cu
argumente ştiinţifice, având un rol important în
fundamentarea medicinei viitorului.
Corelaţiile structurale şi funcţionale dintre om şi
Univers, înscrierea lor în contextul etic al tradiţiilor
noastre spirituale conferă, de asemenea, un apreciabil
merit acestei lucrări.
Cartea Mihaelei Gheorghiu se înscrie sub zodia fizicii
cuantice care, cu sau fără voia noastră, ne trimite prin
forţa experimentului ştiinţific la acceptarea unei noi
cosmologii, la o nouă înţelegere a conceptelor de
transcendenţă şi spiritualitate.
Oricât de mult, din alte interese conjuncturale sau
poate doar din orgoliu, am eluda adevărul, acesta îşi
reclamă dreptul de a fi respectat.
Pământul va continua să se învârtească după legile
proprii şi imuabile, purtând prin Cosmos adevărul său,
iar efemerele noastre opinii nu-l vor putea opri în veci.

Prof. univ. dr. Dumitru Constantin-Dulcan

 CUVÅNT-ÎNAINTE

Lumea se grăbeşte, fără să ştie în ce direcţie se

îndreaptă. Viteza de desfăşurare a evenimentelor
depăşeşte capacitatea noastră de a înţelege semnificaţia
din spatele lor, simbolul ascuns, care ne poate ajuta pe
toţi să ne poziţionăm corect faţă de ele.
Cercetarea ştiinţifică nu se abate de la acest ritm.
Descoperirile din fizică, biologie, chimie, teoriile
matematice, ştiinţele sociale au propulsat cunoaşterea
spre înălţimi de neimaginat în urmă cu câteva generaţii.
Ştiinţa devine interdisciplinară, vorbim deja, de ani
buni, despre Ştiinţele complexităţii. Undeva, în mijlocul
acestor tendinţe, Medicina încearcă să se poziţioneze,
într-un echilibru delicat şi parcă, uneori, dă impresia
unei pierderi a busolei.
Rezultatele miilor de cercetări, dintre care unele au
cel puţin patruzeci de ani, confirmă existenţa unui mod
subtil de manifestare, prin unde şi câmpuri, a
biomoleculelor, celulelor şi ţesuturilor. De cel puţin 40-
50 de ani, este demonstrată, caracterizată şi cuantificată
emisia de lumină biologică, de biofotoni, adică de câmp
electromagnetic, din toate structurile vii. Cu cât
dificultatea metabolică a unui ţesut este mai mare, cu
atât emisia de biofotoni este mai intensă. Care este
semnificaţia acestui fenomen? Studentul în Medicină şi
Medicul sunt educaţi foarte vag sau deloc în această
direcţie.
Descoperirile despre apa coerentă interfacială şi
rolul său de transportor cuantic de informaţie biologică,
de element care dictează şi coordonează reacţiile
biochimice din celulele noastre, sunt considerate de unii
cercetători drept cele mai importante din biologia
ultimilor treizeci de ani. Studenţii şi medicii nu sunt
familiarizaţi cu ele. În continuare, abordăm la cursurile
noastre apa doar ca pe o materie oarbă, amorfă, care
urmează pasiv modificările gradientelor de presiune
hidrostatică şi osmotică. Ce sunt şi ce semnificaţie au
domeniile de coerenţă cuantică şi zonele de excludere pe
care apa interfacială le formează în jurul moleculelor
noastre?
Din 2012 până în 2019, cercetările au demonstrat
comportamentul cuantic, de tip particulă-undă, pentru
molecule biologice din ce în ce mai mari. Dacă în 2012
se confirma că toate moleculele de până la 7 kDa (adică
aproape tot ce există în celule, cu excepţia proteinelor şi
ADN) prezintă comportament cuantic, particulă- undă,
sfârşitul anului 2019 aduce confirmarea acestei dualităţi
pentru gramicidină, o proteină cu rol antibiotic, având o
greutate de 126 kDa (!!!). Aceste caracteristici cuantice
confirmate ale moleculelor biologice ne obligă să
admitem că, în structurile noastre, se manifestă
proprietăţile oricărui obiect şi sistem de obiecte
cuantice: inseparabilitatea, tunelarea barierelor
energetice şi coerenţa cuantică.
Este clar că prezentarea mecanismelor de
funcţionare a Viului nu se mai poate opri doar la
codurile de semnalizare biochimică, la molecule şi gene.
În spatele lor operează coduri de frecvenţe, lungimi de
undă, manifestări ondulatorii, care fac ca structurile
noastre să intre în coerenţă. Tot de aici începe Boala.
Această lucrare îşi propune să extindă graniţa de
înţelegere a Viului normal şi patologic dincolo de
materie. Pentru aceasta, am ales să prezint Plămânul,
Inima, Ficatul şi Rinichiul într-un joc informaţional care
glisează permanent între particulă şi undă, între
Fiziologie şi Fiziopatologie, între Anatomie funcţională şi
Biologie moleculară, între Fizică clasică şi Fizică
cuantică.
Mai mult, în primul capitol, dedicat respiraţiei
pulmonare, mi-am permis să avansez, în premieră, după
o muncă asiduă de documentare, ipoteza unui
mecanism cuantic de transport facilitat al oxigenului
prin membrana alveolo-capilară, incomparabil mai rapid
şi mai eficient decât transferul prin difuziune, acceptat
de zeci de ani, cu toate limitările sale funcţionale.
Pentru că abordarea fiziopatologică a unei
insuficienţe de organ include prezentarea mecanismelor
cele mai complexe şi complete referitoare la normalitatea
şi pierderea normalităţii structurale şi funcţionale ale
acelui organ, am ales ca lucrarea să fie structurată în
patru secţiuni: Fiziopatologia insuficienţei respiratorii
pulmonare, Fiziopatologia insuficienţei cardiace,
Fiziopatologia insuficienţei hepatice şi Fiziopatologia
insuficienţei renale.
Fiecare capitol prezintă, pe lângă informaţia clasică
actualizată, câte o zonă de descriere a fenomenelor care
ies din tiparul clasic. Mecanismele cuantice prezentate
la un organ sunt valabile şi pentru celelalte organe, dar
la fiecare capitol apare o noutate, care întregeşte
ansamblul. Informaţiile noi prezentate într-un capitol
sunt strâns legate şi completează ceea ce a fost discutat
anterior.
De aceea, este esenţial ca această lucrare să fie
parcursă în ordine, de la primul la ultimul capitol.
Speranţa mea este că, la sfârşit, veţi trăi bucuria de
a înţelege frumuseţea şi armonia Planului care se
derulează magistral, în fiecare clipă, în interiorul nostru.
AUTOAREA
 Această carte se dezvăluie treptat
Nu trebuie parcursă „pe sărite”!!!
Primul capitol propune, în premieră, un mecanism
cuantic de transfer al oxigenului prin membrana alveolo-
capilară. El nu va putea fi înţeles fără asimilarea
noţiunilor pregătitoare.
La sfârşitul multor capitole, vă aşteaptă câte o
surpriză. Nu va avea niciun farmec dacă nu citiţi
materialul de dinainte.
În anumite zone, veţi găsi trimiteri spre filme scurte
de pe YouTube. Sunt alese cu atenţie şi vă vor fi de mare
ajutor şi spre bucurie dacă le veţi accesa chiar la
momentul în care întâlniţi adresa.
Pentru a facilita înţelegerea şi urmărirea
mecanismului fiziopatologic, succesiunea logică şi
temporală a evenimentelor a fost reprezentată grafic în
maniera...  ...
E mai puţin academic, dar este mult mai didactic.
 RESPIRAŢIA - ÎNTRE DOGMĂ ŞI MISTER

Capitolul 1 - RESPIRAŢIA - MECANISM CUANTIC?

Ce ştim că nu ştim?
La ora actuală, a devenit mult mai comod să te
retragi în spatele definiţiilor şi limbajului ştiinţific, decât
să atingi esenţa în cuvinte simple şi accesibile tuturor.
Explozia informaţională este dificil de asimilat şi de
integrat în concepte unitare, uşor de înţeles şi de
explicat.
Ce este respiraţia?
Cum poţi explica studentului în medicină şi
medicului că, deşi suntem „proiectaţi” atât de complex,
atât de fără greşeală, încă nu deţinem nişte răspunsuri
onorabile la întrebări de tipul:
Dacă azotul este componenta absolut majoritară
(aproape 80%) a aerului atmosferic, de ce procesele
biochimice folosesc oxigen, mult mai sărac reprezentat
(20-21%)? Utilizarea azotului nu ar fi presupus un efort
energetic mult mai mic pentru celulele noastre?
Ce se întâmplă cu azotul din aerul inspirat? Intră
sau nu în organism? Ştim că azotul este un gaz toxic,
folosit chiar în execuţii în ţările în care încă se mai
condamnă la moarte. Viaţa noastră este, la fiecare
respiraţie, pe „muchie de cuţit”?
Cum reuşeşte organismul să nu se intoxice nici cu
azot şi nici cu oxigen? Cum şi unde se separă aceste
gaze? Ce alte diferenţe, în afară de concentraţia din
aerul atmosferic, există între azot şi oxigen?
Nu putem înţelege corect patologia respiratorie până
când nu înţelegem corect respiraţia normală, până când
nu încercăm „să decriptăm” mesajele profunde
transmise anatomic şi histologic. Atât cât se poate
decripta şi înţelege prin datele experimentale şi
deducţiile fizico-matematice actuale...
În accepţiunea clasică, Respiraţia este procesul
permanent prin care se asigură aportul de oxigen din
aerul atmosferic până la nivelul mitocondriilor celulare,
precum şi eliminarea în mediu a dioxidului de carbon,
rezultat din activitatea metabolică celulară.
Oxigenul şi dioxidul de carbon reprezintă ultima
frontieră a schimburilor respiratorii? Există alte „esenţe”
dincolo de aceste molecule? Vom vedea...
Cum reuşeşte oxigenul, care este un gaz profund
hidrofob, să fie preluat de celule şi de mediul
predominant apos al organismului? Cum reuşeşte
oxigenul să „se dizolve” în apa pe care, aparent, nu o
„iubeşte” deloc?

Memento de anatomie funcţională şi fiziologie a

plămânului
Plămânii umani normali cântăresc în jur de un
kilogram, din care sângele reprezintă 40-50%. După o
inspiraţie adâncă, în plămâni se află în jur de 6 litri de
aer, în timp ce la sfârşitul expiraţiei rămân cam 2.5 litri.
La asemenea proporţii, este uşor de remarcat faptul că
structura solidă este slab reprezentată, plămânii noştri
conţinând majoritar două „fluide” cu densităţi
diferite, aerul şi sângele, care circulă din ce în ce
mai aproape, până când sunt gata „să se
contopească”.
Dar cum „se contopesc”?
Funcţional, plămânul are două componente: zona de
conducere (de transport) şi zona respiratorie (de schimb
gazos). Zona de transport se întinde de la trahee la
bronhiolele terminale şi asigură simultan şi încălzirea,
umidificarea şi purificarea aerului. Zona respiratorie
porneşte de la bronhiolele respiratorii, se continuă cu
ductele alveolare, terminându-se în alveole, şi este
implicată în schimbul gazos.
A. Zona de transport
1. Caracteristici ale căilor aeriene
intrapulmonare
• Numărul foarte mare de arborizaţii
Arborele respirator este împărţit în 23 de generaţii
de ramificări, extinse de la trahee (generaţia 0) până la
alveole (generaţia 23). Prin această arborizaţie bogată,
numărul de căi aeriene creşte spectaculos, de la o
singură trahee la patru milioane de ducte alveolare, doar
într-un singur acin pulmonar. Arborizaţia căilor
respiratorii se face după un sistem dihotomic (primele 6
generaţii şi generaţiile 9-14) sau printr-un sistem de
trifurcare (generaţiile 7 şi 8).
Numărul bronhiolelor creşte mult mai rapid decât
scade calibrul lor, astfel încât aria totală de secţiune
transversală a bronhiolelor terminale este mai mare de
aproximativ 100 de ori decât aria bronhiilor mari.
Diametrul unei bronhiole terminale este în jur de 0.5
mm. Bronhiolele terminale reprezintă a 14-a generaţie
(ultima) care conduce aerul inhalat către bronhiolele
respiratorii, considerate primul segment al zonei
respiratorii a plămânului.
• Dispariţia cartilajului în peretele bronhiolelor
terminale
În trahee şi în primele zece generaţii de bronhii,
peretele este menţinut rigid prin prezenţa unor inele
cartilaginoase. În trahee, inelele sunt discontinue în
partea posterioară, fiind înlocuite de o membrană, iar în
restul bronhiilor sunt complete.
Aceste structuri cartilaginoase dispar de la a 11-a
generaţie de bronhii, care corespunde apariţiei
bronhiolelor, al căror diametru intern măsoară cam 1
mm. Prin dispariţia cartilajului, dispare un factor
important implicat în menţinerea permeabilităţii
bronşice, astfel încât, de la a 11-a generaţie, rezistenţa
respiratorie este controlată de sistemul nervos vegetativ,
prin modificări ale diametrului căilor aeriene. Acest
lucru este posibil datorită existenţei unui strat parietal
continuu de musculatură helicoidală, a cărei contracţie
poate creşte foarte mult rezistenţa bronhiolelor.
2. Caracteristici ale circulaţiei aerului
În plămânul normal, curgerea fluxului de aer se face
concomitent în regim laminar, turbulent şi tranziţional
(instabil), diferite însă ca localizare.
Fluxul laminar presupune ordine şi distribuţie
concentrică a straturilor de particule de aer, fiind
modalitatea cea mai eficientă de propagare a unui gaz
printr-un tub. Astfel, se obţine cea mai bună ventilaţie
alveolară, în timpul cel mai scurt, deoarece, în timpul
curgerii, capătul coloanei de aer formează un con de
înaintare rapidă, de formă parabolică. Fluxul laminar
este întâlnit mai ales în căile aeriene mici.
Rezistenţa unui conduct la fluxul laminar este
caracterizată prin ecuaţia Hagen-Poiseuille:
ΔP=8Qηl/πr4,
unde ΔP este diferenţa (căderea) de presiune, Q este
debitul de aer, n este vâscozitatea fluidului (gaz sau
lichid), l şi r sunt lungimea, respectiv raza conductului
aerian sau a vasului de sânge.
Dintre toţi factorii acestei ecuaţii, cea mai
importantă influenţă o exercită raza, pentru că este la
puterea a patra. Aceasta înseamnă, de exemplu, că o
reducere la jumătate a razei generează o scădere a
fluxului de 16 ori, chiar dacă toţi ceilalţi parametri
rămân nemodificaţi.
 Fluxul laminar poate fi imaginat ca o serie de
cilindri concentrici care se deplasează în interiorul unui
tub. Cilindrul central se deplasează cel mai repede şi
reprezintă gazul nou intrat, în timp ce cilindrul cel mai
periferic este staţionar şi poate fi atribuit gazului iniţial.
În curgerea laminară, straturile de fluid nu se
amestecă, iar rezistenţa la fluxul de aer este scăzută (fig.
1).

Fig. 1. Modele de curgere laminară şi turbulentă

(https://www.texasgateway.org/resource/124-viscosity-
and-laminar-flow-poiseuilles-law)

Pe de altă parte, în conductele de dimensiuni mari,

în tuburile de formă neregulată sau în zonele de
ramificare a arborizaţiilor bronşice, fluxul de aer are un
regim turbulent, iar straturile de fluid (aer) se amestecă,
pentru că glisarea straturilor adiacente generează
vortexuri. Astfel, fluxul turbulent presupune o
distribuţie dezorganizată a straturilor de aer.
Caracterizarea unui regim circulator, derulat într-un
tub de diametru uniform, ca fiind laminar sau turbulent
se face prin măsurarea numărului Reynolds, NR,
conform ecuaţiei:
 În care p este densitatea fluidului, veste viteza, n
este vâscozitatea, iar r raza tubului.
Experimental, s-a dovedit că valorile NR sub 2.000
caracterizează fluxul laminar, în timp ce valori peste
3.000 sunt specifice unui flux turbulent. Valori ale
numărului Reynolds între 2.000 şi 3.000 se întâlnesc în
aşa-numitele fluxuri instabile sau tranziţionale, în care
deplasarea se face în regim laminar, dar îngustările,
ramificările sau asperităţile suprafeţei tubului determină
tranziţia în flux turbulent, cu apariţia vortexurilor. Deci
fluxul tranziţional este un amestec localizat de flux
laminar şi flux turbulent. Oscilaţiile laminar-turbulent
alternează apoi întâmplător, declanşând un
comportament haotic. Termenul haotic nu este peiorativ,
ci atenţionează asupra faptului că fluxul este un sistem
dinamic nonliniar, descriptibil prin teoria sistemelor
complexe. Un sistem se defineşte ca fiind haotic atunci
când comportamentul său este atât de sensibil la
anumiţi factori, încât este extrem de dificil de
previzionat.
Atunci când un fluid se caracterizează printr-un
număr Reynolds între 2.000 şi 3.000, el devine atât de
sensibil la factori precum rugozitatea peretelui sau
obstrucţiile de mici dimensiuni, încât o mică variaţie a
unui astfel de factor exercită un efect exagerat (sau non-
linear) asupra curgerii acelui fluid.
Interpretând tipul de flux numai după valoarea NR,
este de aşteptat ca, în căile aeriene superioare, unde
viteza aerului este mare, NR să aibă o valoare mare,
adică fluxul să fie turbulent. Pe măsură ce avansăm în
interiorul arborelui bronşic, secţiunea totală
transversală a bronhiilor creşte masiv, iar viteza fluxului
scade, ceea ce determină scăderea NR. Descriind fluxul
doar pe baza NR, se poate considera că, de la generaţia a
11-a de bronhii, fluxul este fundamental laminar.
Acest model este pus la îndoială în fluxul pulsatil,
care determină turbulenţă şi la valori scăzute ale NR. De
asemenea, zonele de turbulenţă apar şi în căile aeriene
de calibru mic, la nivelul ramificărilor.

Concluzii:
• În plămânul uman, fluxul turbulent este
prezent, teoretic, în căile aeriene mari. În realitate
însă, toate generaţiile de bronhii şi bronhiole
prezintă zone de turbulenţă.
• În aceste zone, progresia generală a aerului de-a
lungul tubului presupune o mişcare neregulată, iar
conul frontal parabolic din curgerea laminară este
înlocuit cu un front pătrat. Aceasta înseamnă că
gazul avansează în interiorul tubului cu aceeaşi
viteză, atât în centru, cât şi la periferie. Niciun
volum de gaz proaspăt nu poate atinge capătul
tubului până când volumul de gaz pătruns în tub este
aproape egal cu volumul tubului.
• Forţele de frecare dintre peretele tubului şi gaz
devin mai importante în fluxul turbulent. În schimb,
fluxul turbulent este mai eficient decât fluxul
laminar pentru epurarea conţinutului tubului.
3. Caracteristici ale circulaţiei sanguine
intrapulmonare
Căile aeriene se dihotomizează intrapulmonar,
împreună cu arterele, constituind unităţi bronho-
arteriale, distribuite de la hil spre periferie (fig. 2).
 Fig. 2. Paralelismul bifurcaţiei intrapulmonare a
sistemului căilor aeriene şi vaselor sanguine
(https://thereaderwiki.com/en/Lung)

Tunica medie a arterelor pulmonare are cam

jumătate din grosimea mediei arterelor sistemice de
acelaşi calibru şi preia doar aproximativ a şasea parte
din presiunea arterială sistemică. Aceasta face ca
presiunea hidrostatică în vasele pulmonare să fie
semnificativ mai mică decât în cele sistemice. Astfel,
presiunea sistolică medie în artera pulmonară este cam
15% din presiunea arterială sistemică. Fenomenul este
reflectat şi prin grosimea relativ scăzută a peretelui
ventricular drept şi a vaselor pulmonare. În vasele
pulmonare mai mari, tunica medie este formată
predominant din ţesut elastic, în timp ce, de la nivelul
vaselor cu diametru de aproximativ 1 mm, în medie
predomină ţesutul muscular.
Arteriolele pulmonare apar la un diametru de 0.1
mm şi sunt alăturate bronhiolelor pulmonare. Aceste
vase diferă radical de corespondentele lor din circulaţia
sistemică, pentru că sunt practic lipsite de ţesut
muscular. Din acest motiv, în microscopie, sunt greu de
diferenţiat de venule. Deosebirea se face doar prin
faptul că arteriolele sunt ataşate bronhiolelor.
Aspectul structural şi distribuţia arterelor
pulmonare (în strânsa vecinătate a căilor aeriene, în
benzi de ţesut conjunctiv) pledează pentru o perfuzie
pulmonară facilitată de rezistenţa vasculară scăzută. Cu
cât se produce perfuzia mai rapid sau mai lent, cu atât
cresc sau scad contactul hemoglobinei cu oxigenul,
respectiv eficienţa eliminării dioxidului de carbon.
Presiunile joase din microcirculaţia pulmonară
servesc şi unei alte funcţii importante a vaselor de la
acest nivel, aceea de filtru pentru embolii venoşi
sistemici, veniţi mai ales din membrele inferioare. În
acest mod, se previne embolizarea cordului, a creierului
şi a altor regiuni arteriale. Dovadă stă faptul că prezenţa
shunturilor congenitale sau dobândite, prin care se
scurtcircuitează filtrul microvascularizaţiei pulmonare,
se asociază frecvent cu embolii sistemice importante.
Microvascularizaţia pulmonară are şi rolul de a
prelucra structura şi, implicit, funcţia unor amine
vasoactive, de tipul angiotensinei I şi bradikininei,
sintetizate în alte ţesuturi.
Nu trebuie uitat însă că şi sângele prezintă
aceleaşi tipuri de flux ca şi aerul: laminar, turbulent
şi instabil. Aceste tipuri de curgere coexistă permanent
în interiorul plămânilor.

4. Inervaţia plămânului
Plămânul este singurul organ care funcţionează
pe baza unui reflex somato-vegetativ, deoarece
muşchii respiratori au inervaţie de tip somatic, pe baza
căreia se realizează mişcările cutiei toracice şi
diafragmului, dar beneficiarul este plămânul, care are o
inervaţie viscerală, de tip vegetativ.

4.10 Căile aferente şi eferente

Inervaţia plămânului este asigurată de plexul
pulmonar, format din fibre nervoase vegetative,
simpatice şi parasimpatice, care însoţesc bronhiile şi
arterele până în regiunea acinară. Fibrele parasimpatice
aparţin nervului vag şi sunt formate din aferenţe şi
eferenţe. Fibrele aferente vagale transportă, de la
plămâni şi căile respiratorii spre centrii nervoşi,
informaţiile necesare pentru declanşarea reflexelor de
tuse, pentru integrarea distensiei bronşice, a presiunii
arteriale, a chemorecepţiei şi a stimulilor nociceptivi.
Fibrele vagale eferente (preganglionare şi
postganglionare) se distribuie musculaturii netede
bronşice şi vasculare, precum şi glandelor bronşice,
declanşând bronhoconstricţie, secreţie de mucus şi
vasodilataţie.
Stimularea simpatică, provenită din al doilea, al
treilea şi al patrulea ganglion simpatic toracal,
determină bronhodilataţie, vasoconstricţie şi inhibarea
secreţiei de mucus.
În afara plexului pulmonar, activitatea respiratorie
mai este controlată şi prin fibrele NANC (non-
adrenergice non-colinergice), considerate de unii
cercetători a fi al treilea sistem nervos al plămânului. În
condiţii normale, aceste fibre eliberează atât compuşi
bronhodilatatori (peptidul vasointestinal activ, VIP şi
oxidul nitric, NO), cât şi bronhoconstrictori (tahikinine,
de tipul neurokininelor A şi B, substanţa P, calcitonina).
Dacă, la alte specii, acţiunile fibrelor NANC sunt bine
caracterizate, studiile pe om sunt dificile din motive
etice, însă este certă implicarea acestor fibre şi în
condiţii patologice pulmonare.

4.20 Structurile nervoase de control

În sensul evoluţiei filogenetice, primele structuri
nervoase care controlează respiraţia sunt localizate în
trunchiul cerebral (bulb şi punte), aici fiind imprimate
ritmul bazal şi pattern-ul ventilaţiei, precum şi controlul
musculaturii respiratorii. Secţionarea între bulb şi
măduva spinării întrerupe respiraţia. Centrul respirator
bulbar este localizat în substanţa reticulată
ventrolaterală, sub planşeul ventriculului IV. Constă în
două grupări neuronale: una dorsală, aparţinând
nucleului tractului solitar, care conţine neuroni motori
inspiratori, şi o grupare neuronală ventrală, în interiorul
şi în jurul nucleului ambiguu, care conţine mai ales
neuroni implicaţi în expir. Între neuronii inspiratori şi
cei expiratori se stabilesc mecanisme reciproce de
control, astfel încât activarea unora se însoţeşte de
inactivarea celorlalţi. În eupnee, expiraţia este un proces
pasiv, astfel încât neuronii expiratori au activitate
redusă. Se consideră că nucleul care imprimă ritmul
respiraţiei normale este complexul pre-Botzinger, din
partea rostrală a grupării ventrale. Această accepţiune
se bazează pe faptul că neuronii de la acest nivel
prezintă activare ciclică, chiar şi după ce complexul este
izolat din trunchiul cerebral.
Centrul respirator bulbar este controlat, la rândul
său, de centrul pneumotaxic, care aparţine nucleului
parabrahial din punte. Secţionarea între punte şi bulb
determină alterarea ritmului şi pattern-ului respirator,
fără abolirea respiraţiei. Centrul pneumotaxic primeşte
atât aferenţe de la centrul bulbar, cât şi eferenţe de la
centrii hipotalamici şi corticali.
 Centrii hipotalamici integrează respiraţia cu stările
emoţionale şi cu reacţia febrilă. Centrii corticali
controlează respiraţia voluntară, prin neuronii motori
din tractul piramidal, care ocolesc atât centrul
pneumotaxic, cât şi centrul bulbar. Secţionarea realizată
deasupra etajului pontin aboleşte controlul voluntar al
respiraţiei.
Conexiunile nervoase implicate în controlul
respiraţiei sunt complexe şi incomplet cunoscute, mai
ales în ceea ce priveşte coordonarea ventilaţiei cu
vorbirea sau cu reflexul de tuse.

4.30 Tipuri de receptori respiratori

• Chemoreceptorii centrali şi cei periferici trimit
aferenţe prin fibrele nervilor glosofaringian şi vag către
nucleul tractului solitar din centrul respirator bulbar.
• Receptorii de întindere sunt localizaţi în fibrele
musculare netede din peretele bronşic şi transmit
semnale prin nervul vag. Cei mai mulţi dintre ei sunt
lent adaptabili (continuă să transmită semnale, chiar
dacă întinderea durează de mai mult timp), dar un
număr redus prezintă şi o adaptare rapidă şi tranzitorie
la întindere. Stimularea acestor receptori determină
apariţia unei respiraţii mai scurte şi mai superficiale şi
întârzierea următorului ciclu respirator (reflexul
inspirator Hering-Breuer). Dimpotrivă, deflaţia bronşică
amplifică activitatea musculaturii inspiratorii. Aceste
reflexe sunt slabe în timpul unei respiraţii normale, dar
devin importante la nou-născut şi în timpul efortului
fizic, atunci când volumul respirator curent depăşeşte 1
litru.
• Receptorii juxtapulmonari (receptorii J) se
numesc astfel datorită localizării în pereţii alveolari şi
bronşici, foarte apropiaţi de capilare. Au fibre
nemielinizate (fibrele C) şi mielinizate, care aparţin
nervului vag. Sunt stimulaţi de evenimentele care
cauzează scăderea oxigenării şi creşterea frecvenţei
respiratorii: edemul pulmonar, pneumonia, embolia
pulmonară apariţia barotraumei. Hiperinflaţia
pulmonară şi administrarea intravenoasă sau
intracardiacă de compuşi chimici (medicamente) sunt
alţi stimuli pentru receptorii J. Rezultatul acestei
stimulări este atât creşterea numărului de respiraţii, cât
şi apariţia senzaţiei de dispnee.

5. Ţesutul conjunctiv pulmonar

La sfârşitul unui inspir profund, peste 80% din

volumul pulmonar este reprezentat de aer, aprox. 10%
este sânge şi restul de 10% (în jur de 100 g ) este ţesut,
format din peste 40 de tipuri celulare. Acestea au
originea în toate cele trei foiţe embrionare şi sunt
conectate printr-o reţea complexă de ţesut conjunctiv.
În funcţie de localizare, reţeaua de ţesut conjunctiv
se compune din fibre axiale, periferice şi septale. Fibrele
axiale învelesc căile respiratorii de la nivelul hilului
pulmonar până în ductele alveolare, formând inele de
deschidere, la intrarea în alveole. Fibrele periferice se
întind de la pleura viscerală până în septurile
interlobulare, demarcând unităţile bronho-arteriale, de
la periferie spre hil. Fibrele septale sunt ancorate atât la
fibrele axiale (la nivelul inelelor de deschidere), cât şi la
cele periferice. Se creează astfel un continuum fibros
în întregul plămân, care creează o structură capabilă
să-şi autoîntreţină tensiunea şi integritatea (modelul
tensegrity). Pentru micromecanica alveolară, marginile
libere ale septurilor interalveolare prezintă o importanţă
specială, fiind locul de conexiune dintre sistemul de fibre
axiale ale ductelor alveolare şi fibrele septale ale
alveolelor. La nivelul inelelor de deschidere alveolare se
întâlnesc atât fibre elastice, cât şi fibre musculare
netede.

B. Zona respiratorie

1. Caracteristici anatomice
Distal de bronhiolele terminale, parenchimul
pulmonar se continuă cu acinii, care constituie
elementele funcţionale pulmonare în care are loc
schimbul gazos. Morfologic, acinul este format din
bronhiola respiratorie, ductul alveolar, sacul alveolar şi
alveolele pulmonare. Putem afirma deci că zona
respiratorie începe cu bronhiolele respiratorii (generaţiile
15-20), care se continuă cu ductele alveolare (generaţiile
21-22) şi alveolele pulmonare (generaţia 23). La om,
fiecare bronhiolă respiratorie dă naştere la 2-11 ducte
alveolare, din fiecare dintre acestea derivând aproximativ
6 saci alveolari. Alveolele pulmonare se aliniază în
peretele fiecărui sac alveolar. Se estimează că plămânii
conţin aproximativ 30.000 de bronhiole terminale,
fiecare dintre acestea direcţionând aer către 10-15.000
de alveole. Numărul de alveole este aproximat la 3 x 108.
O caracteristică anatomică incomplet elucidată
funcţional este prezenţa unor inele puternice de
ţesut muscular neted în ductele alveolare şi în
bronhiolele respiratorii. Aceste straturi musculare
bine definite, care încercuiesc deschiderea ductelor
alveolare şi a alveolelor în bronhiolele respiratorii,
sunt elemente controversate funcţional, pentru că
prezenţa lor asociază inevitabil şi potenţialul
creşterii rezistenţei la fluxul de aer. În condiţii
fiziologice, elementele musculare justifică ventilaţia
redusă a unor teritorii insuficient perfuzate, în repausul
fizic. Patologic, ele sunt ţinte ale compuşilor
bronhoconstrictori, astfel încât menţinerea
permeabilităţii bronhiolare şi alveolare este insuficient
înţeleasă.
Numărul mare de bronhiole de ultimă generaţie,
dimensiunile scăzute şi distanţa mică dintre alveole,
bronhiolele terminale şi respiratorii, arteriole şi
capilarele pulmonare le transformă pe toate acestea într-
o ţintă importantă pentru cercetare.

2. Caracteristici histologice şi funcţionale ale

structurilor de schimb gazos

Arhitectura de bază a regiunii de schimb gazos este

înalt conservată în aparatul respirator al vertebratelor
(amfibieni, reptile, păsări şi mamifere). Există trei
componente histologice majore pe care gazele respiratorii
trebuie să le traverseze, într-un sens sau în celălalt:
versantul alveolar, interstiţiul pulmonar şi versantul
endotelial.

2.a. Versantul alveolar

Suprafaţa respiratorie a adultului normal este în jur
de 70 m2pentru fiecare plămân şi este formată dintr-un
strat continuu de celule epiteliale, care sunt solidarizate
la polul apical (către aer) prin joncţiuni strânse. Studiile
de microscopie electronică au dovedit însă că epiteliul
alveolar nu este expus direct aerului, fiind acoperit de
un strat de lichid, care, în plămânul de şoarece, are o
grosime de aproximativ 200 nm. Acest nivel inferior
lichid se numeşte hipofază şi este format, de fapt, dintr-
un film lipidic (surfactantul) şi dintr-un strat nanometric
de apă. Deci aerul inspirat nu ia contact direct cu
epiteliul alveolar, ci cu ansamblul surfactant-apă,
care va fi primul descris în cele ce urmează.

2.a.10 Surfactantul pulmonar

Constituie filmul lipidic de la interfaţa aer-apă şi
este un amestec constituit din 90% lipide, predominant
fosfolipide, şi 10% proteine, care includ şi proteinele
surfactant SP-A, SP-B, SP-C şi SP-D. Este sintetizat,
depozitat, secretat şi, în mare măsură, reciclat de
celulele alveolare tip II. Fosfolipidele şi proteinele
surfactant SP-B şi SP-C sunt asamblate înainte de
secreţie în structuri specifice, numite corpi lamelari.
Rapid după secreţie, corpii lamelari se transformă în
mielină tubulară, considerată a fi precursoarea filmului
de suprafaţă, de la interfaţa aer-lichid. Surfactantul
„uzat” este prezent, de obicei, sub forma unor vezicule
mici, mono- lamelare, care sunt preluate de celulele
alveolare tip II (pentru reciclare sau degradare) sau de
macrofage (doar pentru degradare).
Surfactantul are proprietăţi biofizice importante,
stabilizând dimensiunile alveolare şi prevenind colapsul,
prin reducerea tensiunii superficiale a lichidului
alveolar. De asemenea, exercită funcţii
imunomodulatoare.
Sistematizând, surfactantul pulmonar exercită
următoarele roluri fiziologice:
1. Rol în mecanica pulmonară:
- Stabilizează alveolele şi le protejează împotriva
ruperii induse de forţele de stres, generate de o
expansiune alveolară neuniformă.
- Determină creşterea complianţei pulmonare: cu cât
scade tensiunea superficială, cu atât este necesară o
energie mai mică pentru formarea unei suprafeţe
alveolare eficiente, care să micşoreze forţele de recul,
deci creşte complianţa.
2. Rol în homeostazia fluidului alveolar, prin
eliminarea surplusului acestuia (rol antiedem). Astfel,
compresiunea exercitată de stratul de surfactant asupra
peretelui alveolar previne acumularea apei. În plus, dacă
asimilăm alveola unui poliedru, apa va fi rejectată la
unghiurile poliedrului de către surfactantul adsorbit
direct pe suprafaţa alveolară. În acest mod, surfactantul
acţionează asemănător unor „pompe de colţ”.
3. Rol în controlul permeabilităţii pulmonare. Prin
proteinele conţinute, surfactantul pulmonar creează
căi de trecere facilitată spre epiteliul alveolar şi
endoteliul capilar. Mecanismele vor fi detaliate ulterior.
4. Rol în imunitatea locală:
- Surfactantul pulmonar are o activitate proprie
antibacteriană, fiind dovedită inhibarea proliferării
microorganismelor, atât in vivo, cât şi in vitro. Anumite
surse experimentale susţin chiar şi posibilitatea unei
acţiuni bactericide.
- Macrofagele alveolare au un rol limitat în reciclarea
şi înlocuirea surfactantului. În schimb, acoperirea cu
surfactant a bacteriilor le transformă în ţinte şi mai
facile pentru enzimele litice din lizozomii macrofagelor.
Mecanismul nu este complet elucidat, dar este sigură
participarea proteinei majore surfactant SP-A. Aceasta
are omologie structurală cu componenta de recunoaştere
C1q a complementului. Ca şi C1q, SP-A se leagă de
fagocite prin domeniul colagenlike, declanşând activarea
cascadei complementului pe cale clasică şi activarea
macrofagelor. Efectul SP-A asupra macrofagelor
alveolare este considerat unul specific, atât timp cât el
nu a fost confirmat şi asupra macrofagelor peritoneale,
monocitelor sau polimorfonuclearelor neutrofile.
Influenţa surfactantului asupra macrofagelor alveolare
este complexă, pentru că, pe lângă efectele stimulatoare,
determină şi inhibarea activării lor, prin zimosan. Acest
efect inhibitor este prezent mai ales la animalele nou-
născute.
- Surfactantul interacţionează cu limfocitele din
nodulii de ţesut limfoid localizaţi în mucoasa căilor
aeriene de mici dimensiuni, având un efect supresor
asupra acestora. Astfel, aceste limfocite sunt mai puţin
responsive la stimularea cu mitogene, comparativ cu
limfocitele din alte organe. În plus, surfactantul are şi
alte proprietăţi imunomodulatoare: inhibă proliferarea
limfocitelor T şi B, micşorează sinteza de imunoglobuline
şi diminuează funcţia citotoxică a limfocite- lor NK. În
acest mod, surfactantul protejează plămânul împotriva
unor răspunsuri imune prea reactive într-un mediu
bogat natural în antigene. Efectele imunosupresoare ale
surfactantului sunt atribuite componentelor
fosfolipidice: fosfatidil colina, fosfatidil glicerolul şi
fosfatidil inozitolul. Există însă şi alte fosfolipide, mai
slab reprezentate în surfactant (fosfatidil etanolamina,
fosfatidil glicerolul şi colesterolul), care stimulează
proliferarea limfocitelor.
- Surfactantul conţine IgA, cu care creează legături
strânse şi care participă la mecanismele de apărare ale
interfeţei aer-perete alveolar.
Putem concluziona că surfactantul exercită un efect
dual, modulator, atât asupra imunităţii înnăscute, cât şi
asupra celei dobândite.

2.a.20 Stratul nanometric de apă interfacială

pulmonară (hipofaza apoasă)
Deşi molecula de oxigen este esenţial hidrofobă,
plămânii noştri conţin apă, atât în alveole, cât şi în
spaţiul extraalveolar, reprezentat de interstiţiu şi de
capilarele pulmonare. Cea mai bună dovadă a existenţei
apei intrapulmonare este aburirea unui geam rece după
ce respirăm asupra lui, fenomen care apare prin
condensarea vaporilor de apă expiraţi.
În plămâni există deci trei compartimente de apă:
capilarele, spaţiul interstiţial şi spaţiul alveolar.
Capilarele conţin aprox. 65 ml fluid, iar fluidul
extravascular, mai puţin de 500 ml. Majoritatea fluidului
extravascular umple spaţiile interstiţiale, în timp ce doar
o foarte mică parte aparţine reţelei superficiale alveolare,
unde atinge o grosime medie de 0,2 μ. Aceasta din urmă
poate fi înţeleasă ca o spumă formată din surfactant şi
apă, care are un raport gaz:lichid de 900:1. O parte din
fluidul alveolar acoperă întreaga suprafaţă apicală a
celulelor epiteliale (fiind estimat la aproximativ 36 ml), în
timp ce altă parte curge prin tunelele nanometrice
formate de proteinele surfactant.
S-a mai estimat că un sfert din necesarul zilnic de
apă se pierde prin respiraţie. Această apă provine, în
primul rând, din fluidul alveolar care, cu toate pierderile,
este menţinut constant. Calculele efectuate au
demonstrat că volumul fluidului alveolar este refăcut
cam de 20 de ori într-o zi, ceea ce dovedeşte un
proces foarte dinamic, care necesită o reglare strictă.
O discuţie detaliată despre mecanismele de formare
şi control cantitativ al fluidului alveolar, atât în condiţii
normale, cât şi patologice, va fi abordată în capitolul al
doilea, la tema Tulburări de difuziune prin membrana
alveolo-capilară (Fiziopatologia fluidului alveolar).

2.a.30 Epiteliul alveolar

Celulele epiteliale ale căilor aeriene au aceeaşi
origine cu celulele epiteliale alveolare, dar, în timp ce
primele au formă cuboidală şi prezintă cili, celulele
alveolare nu au cili, iar forma lor este adaptată pentru
schimbul gazos (sunt foarte subţiri, pereţii având
grosimi de 0.1-0.2 μm şi au formă alungită). Diametrul
unei alveole este 0.2-0.3μ, dar creşte semnificativ în
inspir.
La mamifere, versantul alveolar este constituit din
trei tipuri de celule: alveolare de tip I (CAT I), alveolare
de tip II (CAT II) şi macrofagele alveolare.
Celulele alveolare tip I sunt celule epiteliale
scuamoase, care acoperă aproape 95% din suprafaţa
alveolară, deşi reprezintă doar 30-50% din numărul total
de celule epiteliale alveolare. Au nucleul localizat central
şi o citoplasmă subţire şi extinsă, cu puţine mitocondrii,
care, împreună cu celelalte organite, se grupează în
strânsa vecinătate a nucleului. Formează un strat
subţire, considerat ideal pentru schimburile gazoase.
Foarte interesant este faptul că o singură celulă
epitelială se poate extinde în mai multe alveole. Nu
sunt capabile de diviziune şi sunt treptat înlocuite
de CAT II, care se diferenţiază apoi în tipul I. Dovadă
stă şi faptul că, după inhalarea unor toxice, are loc o
expansiune destul de rapidă a celulelor alveolare tip II.
Markerii de suprafaţă cei mai importanţi ai CAT I
sunt T1α (podoplanina) şi aquaporina 5 (mai puţin,
aquaporina 4).
Podoplanina este o proteină de adeziune
transmembranară care, în plămâni, este prezentă doar
în CAT I. În afara plămânului, mai este prezentă în
podocitele glomerulare (de unde îi vine şi numele), în
corpii ciliari ai globilor oculari, în plexurile coroide din
creier, în osteocite şi fibroblaşti, în celulele gliale şi în
anumite tipuri de neuroni. Funcţiile biologice ale
podoplaninei sunt departe de a fi complet înţelese, dar,
fără ea, diferenţierea CAT I şi dezvoltarea alveolelor devin
imposibile. De asemenea, absenţa genetică a
podoplaninei face imposibilă şi dezvoltarea normală a
cordului şi vaselor limfatice. Este prezentă şi pe
membrana celulară, în carcinoamele cu celule
scuamoase.
CAT I sunt caracterizate şi prin prezenţa unor
caveole abundente, domenii specializate formate de
membrana celulară, bogate în colesterol, sfingolipide,
ceramide şi alte lipide. Au un rol important în
transportul transcelular şi în concentrarea mediatorilor.
Astfel, aproximativ 70% din suprafaţa plasmalemei CAT
I constituie invaginări distribuite atât spre faţa luminală,
cât şi spre cea interstiţială a membranei. În CAT I,
densitatea caveolelor pe unitatea de volum este
aproape identică celei din celulele endoteliale
adiacente, argument suplimentar pentru rolul
exercitat de CAT I în transportul macromoleculelor
şi fluidelor între aer şi sânge şi în apărarea locală.
Caveolele numeroase din celulele intrapulmonare
(CAT I şi celulele endoteliale) conţin proteine speciale,
numite caveoline. Caveolina 1 este exprimată de CAT I,
în timp ce caveolina 2 este prezentă în celulele
endoteliale. CAT II conţin mult mai puţine caveole şi
molecule de caveolină. Această proteină are atât rol
structural, cât şi de semnalizare. Mai nou, caveolina 1
este considerată şi un marker al diferenţierii celulare
spre CAT I. Lipsa ei favorizează transformarea tumorală
a CAT I, motiv pentru care i se atribuie şi rolul de
proteină supresoare tumorală.
În plus, caveolele conţin şi receptori cuplaţi cu
proteinele G (GPCR), TRK (receptori tirozin kinazici),
proteine G heterotrimerice (α, β, γ), Src kinaze, alte
enzime şi molecule de semnalizare.
 Foarte mulţi cercetători afirmă faptul că funcţia
esenţială a caveolelor este de a asigura homeostazia
pulmonară a apei şi a proteinelor. Se consideră că, prin
caveole, se realizează transcitoza proteinelor de mici
dimensiuni, inclusiv albumina, atunci când se află în
concentraţii mici. În condiţii patologice (agresiune
pulmonară acută), transferul proteinelor se realizează
prin spaţiile joncţionale intercelulare.
CAT I exprimă şi canale membranare de Na+ şi
Na+/K+ ATPaze, care controlează transferul Na+ la nivelul
membranei alveolo-capilare. Teoriile clasice susţin că, pe
măsură ce sodiul se deplasează de-a lungul
membranelor, apa curge pasiv. Oare cât de pasiv?
Studiind comparativ toate celulele mamiferelor,
permeabilitatea la apă a CAT I, ca răspuns la
gradientele osmotice, este cea mai intensă, dovedind
că acest tip de celule epiteliale exercită un rol
fundamental în transferul apei între spaţiul aerian şi
compartimentul endovascular. Această
permeabilitate uriaşă la apă este asigurată, în primul
rând, de aquaporina 5 (Aqp5 sau AQP5).
Încercând să integrăm aceste date, apar imediat
întrebări suplimentare.
Aceeaşi celulă care este implicată în transferul
gazos alveolo-capilar este celula mamiferelor cu cea
mai mare permeabilitate la apă, în condiţiile în care
oxigenul este puternic hidrofob?
Cum pot fi două caracteristici funcţionale
aparent antagonice (transferul oxigenului şi
transferul apei), dar esenţiale pentru supravieţuirea
organismului, „încredinţate” şi îndeplinite de acelaşi
tip celular?
Putem concluziona preliminar că funcţiile principale
ale CAT I sunt:
 - facilitarea schimbului gazos;
- menţinerea echilibrului hidro-electrolitic
intraalveolar;
- transportul proteinelor;
- conectarea informaţională cu CAT II, în vederea
adaptării secreţiei surfactantului la gradul de întindere
alveolară.
Celulele alveolare de tip II sunt localizate printre
prelungirile subţiri ale CAT I, au formă cuboidală şi se
recunosc uşor după caracteristicile organitelor secretorii
şi după prezenţa corpilor lamelari care conţin
surfactant. CAT II asigură regenerarea şi repararea
epiteliului alveolar pentru că, pe lângă funcţia secretorie,
constituie şi populaţia de celule progenitor (stem). Pot
traversa septul interalveolar, asigurând placarea şi
secreţia surfactantului pentru două alveole vecine. În
plus, celulele alveolare tip II exercită şi o acţiune
antivirală importantă, printr-o producţie de interferon y
de 3-4 ori mai mare decât cea a macrofagelor alveolare.
Transformarea CAT II în CAT I este controlată prin
două proteine antagoniste: BMP 4 (bone morphogenetic
protein 4) şi TGFβ (transforming growth factor β). BMP4
stimulează păstrarea fenotipului de tip II (producător de
surfactant), în timp ce TGFβ stimulează tranziţia în CAT
I, adică exprimarea de podoplanină şi Aqp5.
Celulele epiteliale alveolare tip I sunt conectate prin
joncţiuni strânse, care se opun permeaţiei oricăror
molecule cu raza de difuzie mai mare de 0.5 nm. Deşi
CAT I sunt conectate între ele prin joncţiuni strânse,
între CAT I şi CAT II se află joncţiuni gap, mult mai
permeabile, formate din complexe de conexine, dispuse
după o anumită specificitate pulmonară. Acest tip
special de joncţiuni are un rol major în transmiterea
informaţiei între cele două tipuri de celule alveolare.
 Macrofagele alveolare captează prin receptori de
endocitare particule inhalate din mediu (cărbune, siliciu,
azbest etc.) şi microorganisme (virusuri, bacterii şi
fungi). Prezintă şi receptori de semnalizare toll-like
(TLR), care fixează fragmente ale microorganismelor,
numite PAMP (pathogen-associated molecular patterns).
Rezultatul endocitării prin receptorii de endocitare şi
activării prin receptorii toll-like este declanşarea
fagocitozei şi secreţia moleculelor de adeziune,
citokinelor inflamatorii şi a moleculelor de
histocompatibilitate de tip MHC II. Se iniţiază astfel atât
reacţii de imunitate înnăscută (inflamaţie), cât şi
dobândită (răspunsuri imune), în scopul eliminării
moleculelor non-self şi patogenilor.

2.b. Interstiţiul pulmonar

Este o structură discontinuă, care nu este prezentă
pe toată lungimea membranei alveolo-capilare. Analiza
ultrastructurală a membranei alveolo-capilare a dovedit
alternanţa dintre zone mai groase şi zone mai subţiri,
proporţia dintre ele fiind în jur de 1:1. Interstiţiul
pulmonar este prezent, în realitate, în zonele mai groase,
unde, într-un mediu fluid, se concentrează nucleii
celulelor interstiţiale şi reţeaua de fibre elastice şi de
colagen. Aici se asigură stabilitatea mecanică. Cele mai
abundente celule interstiţiale sunt fibroblaştii, populaţie
heterogenă formată din fibroblaşti „clasici”, care
sintetizează şi menţin matricea extracelulară, şi
miofibroblaşti, care expun filamente care intersectează
septul interalveolar. Creând pori în membranele bazale,
miofibroblaştii conectează epiteliul alveolar cu endoteliul
capilar.
În părţile mai subţiri, epiteliul alveolar şi
endoteliul capilar împart aceeaşi membrană bazală,
prevenind acumularea lichidului şi restrângând
grosimea barierei aer-apă la mult mai puţin de 1μ.
Aceasta este zona prin care se realizează schimburile
gazoase.

Caracteristicile histologice ale interstiţiului

pulmonar
În zonele mai groase, în care membrana bazală
epitelială şi cea endotelială nu fuzionează, interstiţiul
pulmonar este format din celule (predominant fibroblaşti
şi miofibroblaşti) şi matricea extracelulară (MEC). La
rândul său, MEC are o fază fluidă şi una solidă,
constituită din macromolecule proteice fibroase. Acestea
din urmă sunt conectate printr-un gel polizaharidic
hidratat, care conţine glucozaminoglicani (GAG) şi
proteoglicani (PG).
Proteinele fibrilare sunt reprezentate mai ales de
colagen I şi III (care conferă rezistenţă la tracţiune) şi
elastină (care asigură reculul elastic). Tipul I de colagen
este mai gros şi formează fibre strâns conectate, în timp
ce tipul III este mai flexibil, dar şi mai susceptibil la
rupere. În membrana bazală există colagen IV, forma
non-fibrilară sau amorfă de colagen. Sinteza şi
degradarea colagenului din interstiţiul pulmonar sunt
procese foarte dinamice, controlate de proteaze
interstiţiale numite metalloproteinaze.
Fibrele elastice sunt de trei tipuri, în funcţie de
conţinutul de elastină şi de orientare: fibre de oxitalan
(un mănunchi de microfibrile), fibre de elaunin
(microfibrile şi puţină elastină) şi fibre complet
dezvoltate (microfibrile şi elastină abundentă). Sunt
sintetizate de miofibroblaşti, celulele musculare netede
şi condroblaşti.
 GAG sunt polizaharide heterogene, lineare, lungi,
constituite prin repetiţia unor unităţi dizaharidice.
Există două tipuri principale de GAG: non-sulfataţi
(acidul hialuronic) şi sulfataţi (heparan-sulfat, heparină,
condroitin-sulfat, dermatan-sulfat şi keratan-sulfat). Cu
excepţia acidului hialuronic, ceilalţi GAG sunt ataşaţi
covalent de un „miez” proteic, formându-se
proteoglicanii (PG). După tipul de GAG conţinut, se
cunosc patru tipuri de PG: versican (conţine condroitin-
sulfat), perlecan şi glypican (conţin heparan-sulfat),
syndecan (conţine şi condroitin-sulfat, şi heparan-sulfat)
şi decorin (conţine dermatan-sulfat). Aceşti PG sunt
localizaţi diferit: versicanul se află în interstiţiul
pulmonar, perlecanul, în membrana bazală vasculară,
decorinul este în interstiţiu şi în membrana bazală
epitelială, legat de fibrele de colagen, iar syndecanul şi
glypicanul se regăsesc pe membranele celulare.
Fiziologic, MEC din interstiţiul pulmonar
îndeplineşte următoarele funcţii: - asigură întinderea
mecanică, rezistenţa la compresiune şi elasticitatea;
- menţine o complianţă tisulară scăzută, care
contribuie la circulaţia normală a fluidului interstiţial,
prevenind apariţia edemului pulmonar;
- controlează comportamentul celular, prin legarea
factorilor de creştere, chemokinelor, citokinelor şi
interacţiunea cu receptorii de suprafaţă;
- rol important în reparaţia şi remodelarea tisulară.

Membrana bazală
Pentru celulele pulmonare, membrana bazală are o
structură extrem de complexă, formată din laminină,
nidogen şi perlecan.
Laminina este o proteină cu greutate moleculară
mare (400-900 kDa) şi cu o lungime de aproximativ 100
nm, formată din trei lanţuri de aminoacizi, a, Ş şi y. Se
autoasamblează într-o formă particulară de cruce,
caduceu sau sabie.

Fig. 3. Molecula de laminină (Dr. Kevin Hamill, Institute

of Ageing and Chronic Disease, University of Liverpool,
https://lantsandlaminins.com/laminins)

Laminina conectează celulele epiteliale cu

membrana bazală. Prin braţul vertical, laminina se
fixează pe receptorii celulari, iar prin braţul orizontal se
leagă de alte molecule de laminină. De asemenea,
prezintă situsuri pentru nidogen şi perlecan.
Nidogenul (entactina) este o glicoproteină de 150
kDa, cu formă de halteră. Are trei domenii prin care
conectează laminina atât cu colagenul IV, cât şi cu
perlecanul, în membrana bazală.
Perlecanul are un miez proteic de 400 kDa, la care
se ataşează trei lanţuri de heparan-sulfat. Este
proteoglicanul majoritar al membranei bazale. Se leagă
de colagenul IV, laminină, nidogen şi de alte molecule de
perlecan.
Pe un versant, membrana bazală se leagă de celulele
epiteliale alveolare prin integrine. Pe celălalt versant, se
leagă de MEC prin colagenul IV, principalul responsabil
pentru marea rezistenţă la tracţiune a membranei
bazale. Integrinele sunt glicoproteine heterodimerice, cu
funcţie de receptori de adeziune inter- celulară.
Conectează MEC cu citoscheletul, deci reprezintă o cale
de transfer informaţional între interiorul celulelor şi
MEC. Legăturile pe care le formează integrinele necesită
Ca2+ şi Mg2+, sunt numeroase, dar sunt uşor de
desfăcut. Aceste legături sunt consolidate de
fibronectină.

2.c.Versantul capilar
Aproximativ 70% din suprafaţa unei alveole este
acoperită cu capilare alveolare subţiri. Suprafaţa totală a
endoteliului capilar corespunde celei a epiteliului
alveolar, dar fiecare celulă endotelială „acoperă” o
suprafaţă mult mai mică faţă de corespondenta sa,
celula alveolară de tip I. Fenomenul se explică prin
ramificaţiile mult mai numeroase ale celulelor alveolare,
aplicate pe septurile interalveolare. Spre deosebire de
CAT I, care pot fi permeate doar de particule de până la
0.5 nm, între celulele endoteliale ale capilarelor
pulmonare nu exista joncţiuni strânse, ceea ce conferă o
permeabilitate la molecule mai mari, cu raza de difuzie
de până la 15 nm.
Structura reţelei capilare alveolare este semnificativ
diferită de capilarele sistemice. Capilarele alveolare
formează mici bucle, cu lungimi de ordinul diametrului
capilar, constituindu-se o reţea densă, cu coloane
verticale interconectate, aspect care a oferit baza
structurală pentru conceptul curgerii sanguine în
straturi. În plămânul adult, un singur strat capilar
realizează schimburile gazoase cu două alveole vecine.
Când fibrele conjunctive septale care se întreţes cu
stratul capilar sunt întinse, adică în inspir, capilarele se
extind în zig-zag peste toată suprafaţa septului
interalveolar, maximizând aria de contact dintre aer şi
sânge. Concomitent, se micşorează substanţial contactul
cu ţesutul conjunctiv interstiţial.
Endoteliul pulmonar formează o membrană
semipermeabilă care separă, dar şi conectează
interstiţiul cu spaţiul intravascular. În condiţii normale,
endoteliul restricţionează deplasarea macromoleculelor
şi fluidului în spaţiul perivascular, permiţând doar
trecerea unei cantităţi foarte mici de proteine, inclusiv
de albumină.
La fel ca şi CAT I, celulele endoteliale prezintă un
mare număr de caveole. Acestea sunt invaginări
membranare de forma literei Q, cu dimensiuni de 50-
100 nm, despre care s-a crezut iniţial că au rol în
reglarea transcitozei prin celulele epiteliale şi endoteliale.
După identificarea caveolinei 1, funcţia caveolelor s-a
dovedit mult mai complexă. Această proteină a fost
identificată şi în membrana veziculelor endocitate şi în
peretele canalelor tubulare care străbat plasmalema.
Caveolele conţin foarte multe proteine de semnalizare
endotelială: PDGFR, CD36 (receptori pentru
lipoproteine), RAGE (advanced glycation end-products
receptor), gp 60 (glicoproteina 60, receptorul pentru
albumină), inhibitorul tromboplastinei tisulare,
metalloproteinaze matriceale, GPCR (receptori cuplaţi cu
proteinele G: receptorul pentru bradikinină, pentru
urokinază, pentru endotelină), proteine G de diferite
tipuri, tirozin kinaze (Src, Lck, Fyn, Raf, MEK, PI-3
kinaza, protein kinaza C etc.), alte enzime (PLC, NOS,
Prostaciclin sintaza, GTPazele Ras şi Rac), proteine
adaptor, receptorii pentru estrogeni, NCK (schimbătorul
ionic sodiu-calciu), diverse ATPaze, diferite proteine
structurale (actina, dinamina) etc.
Principalele funcţii în care sunt implicate caveolele
sunt: transcitoza macromoleculelor, controlul
permeabilităţii vasculare, sincronizarea funcţională cu
NOS, angiogeneza, răspunsul la stresul de întindere,
patogenia aterosclerozei.
Vom exemplifica transportul albuminei la nivelul
caveolelor, acestea fiind considerate „carrier” pentru
albumină. Acest mecanism dovedeşte participarea
caveolelor la reglarea presiunii oncotice. Albumina se
leagă pe receptorul său, glicoproteina 60 (gp 60), care
formează clusteri şi se asociază cu caveolina 1, pe
suprafaţa celulelor endoteliale. Rezultatul va fi activarea
submembranară a proteinei Gi (GTP-binding protein) 
activarea unei Src kinaze, care fosforilează dinamina 2 şi
caveolina 1  dinamina 2 oligomerizează şi formează
structuri circulare în jurul deschiderii caveolei, după
care încep să se constituie veziculele de endocitare care
conţin albumina şi care traversează aceste canale
circulare. Mecanismul de transport al albuminei este
cuplat cu activitatea sintazei oxidului nitric, NOS, şi cu
producţia de NO în celulele endoteliale, care este
mediată tot de Src Kinaze. Prin sinteza permanentă de
NO, cu rol vasodilatator, caveolele participă şi la
controlul integrităţii endoteliale.
Ca şi la celulele alveolare, caveolele din celulele
endoteliale sunt permeabile şi la apă. Dovadă este
descoperirea aquaporinei 1 (Aqp1 sau AQP1) în caveolele
celulelor endoteliale ale capilarelor şi venulelor din căile
aeriene şi plămâni. Importanţa rolului Aqp1 a fost
evidenţiată prin studii efectuate pe şoareci şi pe oameni
knock-out pentru Aqp1. Aceste studii au dovedit o
reducere de 10 ori a transferului de apă la şoareci,
precum şi faptul că Aqp1 nu este implicată în apariţia
edemului pulmonar. Ea participă atât în asigurarea
permeabilităţii, cât şi a clearance-ului pulmonar.
În injuria pulmonară acută şi în sindromul de
detresă respiratorie, creşte mult permeabilitatea
endotelială  filtrarea fluidului depăşeşte capacitatea de
clearance a vaselor limfatice, cu apariţia edemului
pulmonar şi alterarea difuziunii oxigenului.
Plămânul normal are o mare rezervă funcţională,
neutilizată în condiţii fiziologice. În BPOC, scade aria
disponibilă pentru transfer şi/sau creşte grosimea
peretelui alveolar, situaţii în care se utilizează
capacitatea de rezervă.

3. Microbiota pulmonară
Microbiota pulmonară umană are o densitate
scăzută, aproximată la 2.2 x 103 genoame
bacteriene/cm2, iar menţinerea la acest nivel redus a
comunităţii bacteriene este caracteristica unei stări
bune de sănătate. Microbiota pulmonară este oarecum
echivalentă numeric cu cea duodenală şi este mult mai
mică decât cea a colonului. Atât microbiota pulmonară,
cât şi cea intestinală pătrund în organism prin cavitatea
bucală, direcţionarea spre plămâni realizându-se prin
aer sau prin picături de salivă. Menţinerea constantă a
numărului de bacterii respiratorii se face prin eliminarea
lor permanentă, prin mişcările cililor epiteliilor
respiratorii, tuse şi imunitatea gazdei.
La indivizii sănătoşi, plămânul este populat de
Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria şi
Actinobacteria, cele mai abundente specii dintre acestea
fiind Prevotella, Streptococcus, Veillonella, Neisseria,
Haemophilus şi Fusobacterium. Există însă o mare
varietate individuală, mai ales în ceea ce priveşte
dispunerea spaţială a florei, raportată la alveolele
pulmonare. Din acest motiv, nu există un consens în
stabilirea unei microbiote pulmonare tipice.
În condiţii normale, microbiota pulmonară se
dispersează neutru în arborele respirator, în timp ce, în
stările de boală, balanţa colonizare/eliminare este
perturbată, selectându-se specii microbiene specifice şi
restrângându-se biodiversitatea microbiană. Astfel,
obstrucţia căilor respiratorii se asociază cu apariţia unor
cantităţi suplimentare de mucus, astfel încât mişcările
cililor întâmpină mari dificultăţi în eliminarea acestuia.
Stagnarea mai îndelungată a mucusului în căile aeriene
favorizează selectarea unor tulpini bacteriene cu tropism
crescut pentru acesta. Anumite tulpini digeră mucusul,
cu apariţia unor produşi de metabolism, de tipul
propionatului, care este, la rândul său, utilizat de
Pseudomonas aeruginosa.
Selecţia unei microbiote se realizează pe baza
nutrienţilor conţinuţi de un mediu. Astfel, microbiota
intestinală este selectată şi menţinută de o sursă
abundentă nutritivă, adusă de alimente. În schimb,
sursele nutritive din plămâni sunt secretate chiar de
celulele componente ale căilor respiratorii:
imunoglobuline, citokine, defensine, lactoferină, mucine.
La ora actuală, se vorbeşte despre axa de
comunicare intestin-plămân, care presupune conexiuni
anatomice, umorale şi nervoase, dar prin care se
schimbă şi informaţii microbiene. Un astfel de schimb
informaţional presupune translocarea prin reflux gastro-
esofagian şi, apoi, oro-faringian a bacteriilor digestive în
tractul respirator. Aceasta nu înseamnă însă că
microbiota intestinală se poate acomoda în plămân
pentru o supravieţuire de lungă durată.
În plus, fragmentele bacteriene şi chiar bacteriile
intestinale pot fi transportate la distanţă prin sânge sau
limfă. Studiile efectuate pe şoareci adulţi au demonstrat
că microbiota intestinală influenţează inflamaţia
pulmonară, mai ales prin modularea funcţională a
macrofagelor. Concentraţiile sanguine crescute de
endotoxine digestive asociază o scădere semnificativă a
numărului de joncţiuni strânse dintre celulele epiteliale
pulmonare şi apariţia unor leziuni tisulare letale. Cel
mai frecvent implicate în aceste agresiuni au fost speciile
de Clostridium.
Alte studii au confirmat faptul că, în perioada
perinatală, microbiota intestinală are un rol-cheie în
toleranţa imună dobândită, maturarea funcţională a
limfocitelor şi riscul de dezvoltare a crizelor de astm
bronşic. Anumiţi alergeni din mediu se pot localiza atât
la nivel intestinal, cât şi pulmonar, cu penetrarea
microbiotei locale şi cu declanşarea răspunsului
inflamator. S-a avansat chiar ipoteza că administrarea
de pre- şi probiotice ar realiza şi protecţia împotriva
apariţiei astmului bronşic, dar mecanismele de acţiune
nu sunt încă elucidate.
Sunt însă puţine date despre efectul microbiotei
asupra regiunilor distale pulmonare.
După această prezentare succintă a caracteristicilor
anatomo-histologico-fiziologice ale plămânului, vom
încerca să răspundem la o întrebare de importanţă
capitală:
CUM CIRCULĂ OXIGENUL PRIN PLĂMÅNI ŞI CUM
ESTE TRANSFERAT LA NIVELUL MEMBRANEI
ALVEOLO-CAPILARE?
 Înainte de a încerca să elucidăm aceste mecanisme,
trebuie să înţelegem câteva proprietăţi speciale ale
moleculei de oxigen.

Enigmatica moleculă de oxigen

Fizica şi chimia moleculară ne informează asupra
unor proprietăţi cu totul speciale ale moleculei de
oxigen, care i-au atras atribuirea calităţii de
singularitate. Aceste proprietăţi sunt generate de
existenţa în atomul de oxigen a doi electroni
nepereche, adică având acelaşi spin, spre deosebire de
majoritatea structurilor stabile, care au electroni
pereche, cu spin opus. Deci proprietăţile oxigenului nu
pot fi înţelese fără abordarea configuraţiei sale
electronice. Deşi, la temperaturi obişnuite, se găseşte
sub formă de moleculă, pentru a explica reactivitatea
oxigenului molecular, trebuie să examinăm mai întâi
diagrama energetică a atomului, datorită similarităţilor
dintre aceasta şi diagrama moleculară.
Vom începe deci o incursiune în interiorul atomului
de oxigen, a electronilor acestuia, adică în lumea
cuantică. Aici, legile de organizare şi funcţionare
sfidează masa, adică fizica newtoniană, şi abordează
energii, oscilaţii, unde şi forţe dezvoltate între acestea,
precum şi probabilităţile lor de manifestare.
Înainte de toate, este util să ne amintim modul de
reprezentare a configuraţiei electronice a unui atom,
adică modul de distribuire probabilă a electronilor
acestui atom într-un nor de particule-unde, în funcţie de
nivelul de energie pe care îl au. Vom fi uimiţi să
constatăm ordinea, manifestarea implacabilă a unor
legităţi, care, de această dată, nu se mai referă la
materia observabilă într-un mod sau altul, ci la energia,
unda, informaţia din spatele materiei.
 Poziţia probabilă a electronilor în jurul nucleului
se descrie printr-o funcţie de undă, numită orbital
atomic. El trebuie înţeles ca zona în care un electron
este cel mai probabil să fie prezent. Orbitalii sunt
conţinuţi de straturile (nivelurile) energetice electronice,
care, la rândul lor, respectând anumite reguli, se divid în
subniveluri (substraturi). Prin educaţie, fiecare dintre
noi se gândeşte la un orbital asociind forma acestuia cu
o orbită, cu un cerc. În realitate, aceste regiuni de
densitate a probabilităţii de a conţine un electron pot fi
sferice, în formă de gantere sau cu forme
tridimensionale mai complicate.
Această organizare ne face să ne gândim la
manifestarea fractalică a realităţii universale, de la
macrocosmos la microcosmos, care, acum, nu se mai
reflectă în materie, ci în energii şi în proprietăţile subtile
ale acestora.
Sigur că, pentru un student în medicină sau pentru
un medic, informaţiile de mai jos pot să depăşească
sfera lui de interes, dar toate proprietăţile uluitoare care
conferă singularitatea oxigenului îşi găsesc explicaţia în
cele ce urmează.
Deci, pentru cei cu minţi sfredelitoare, pentru care
detaliile dau frumuseţea vieţii, manifestată plenar şi în
ştiinţă, iată câteva informaţii utile.

Reguli de distribuire a electronilor în straturi şi

substraturi energetice:
• Principiul stabilităţii: electronii vor ocupa mai
întâi orbitalii cu energia cea mai mică, de lângă nucleu
şi apoi orbitalii externi. Astfel, orbitalii sunt ocupaţi
succesiv cu electroni, în funcţie de creşterea progresivă a
energiei acestora.
 • Principiul de excludere al lui Pauli: fiecare
orbital al unui atom conţine maximum doi electroni cu
spin opus.
Explicaţie: nu există doi electroni care aparţin
aceluiaşi atom care să poată avea caracteristici identice,
adică nu pot avea aceleaşi numere cuantice n, l, m şi
s, pentru că, în combinaţie, aceste numere pot
caracteriza doar starea unui singur electron.
Numărul cuantic principal, n, cuantifică energia
electronului şi întotdeauna n ≥ 1. în funcţie de acest
număr, nivelurile energetice electronice ale unui atom
sunt K, L, M, N, O, P, Q etc.
Numărul cuantic azimutal, I/L, cuantifică
momentul angular sau momentul cinetic al orbitalului şi
are valori între β şi n-1. Acest număr cuantic descrie
forma orbitalului. Pentru un nivel cu numărul cuantic
principal n, există n subniveluri energetice (s, p, d, f
etc.), fiecare dintre ele caracterizând forma orbitalului.
Numărul cuantic magnetic, m, are valori între -1 şi
+1, inclusiv 0, şi cuantifică orientarea în spaţiu a
momentului cinetic l. Numărul m determină modificarea
energiei unui orbital atomic, generată de un câmp
magnetic extern (efectul Zeeman), cuantificând
momentul magnetic al orbitalului electronic, pe o
anumită direcţie stabilită a câmpului magnetic extern
aplicat. Indică numărul de orbitali dintr-un subnivel şi
orientarea lor spaţială.
Numărul cuantic de spin, s, al unui electron are
doar două valori posibile, +1/2 sau -1/2. Spinul este o
proprietate intrinsecă a electronului, din aceeaşi
categorie cu masa sau cu sarcina electrică, fiind
independent de celelalte trei numere cuantice.
Reprezintă momentul cinetic intrinsec al unei particule.
Deoarece electronul are doar două valori posibile pentru
s, înseamnă că pe un orbital nu pot exista decât cel mult
doi electroni, care diferă prin valoarea lui s, adică sunt
doi electroni cu spin pereche, antiparalel (+1/2, -1/2).
Iată că ne întâlnim cu situaţia descrisă cu câteva
mii de ani în urmă de Pitagora şi discipolii săi, în care în
spatele unui singur număr se ascunde o lume de
semnificaţii şi simboluri. Un număr cuantic poate avea
mai multe valori, poate reprezenta o anumită proprietate
a unei particule, poate indica un anumit nivel energetic,
sau numărul de orbitali, sau poziţia lor spaţială, sau
forma unui orbital.
Observăm un lucru şi mai uluitor: fiecare electron
al unui atom este unic, prin faptul că proprietăţile
sale sunt dictate de un anumit cod de numere
cuantice.
• Regula lui Hund: distribuţia electronilor pe
orbitali se realizează astfel încât numărul electronilor cu
spin paralel (necuplaţi sau nepereche), dispuşi pe
orbitalii cu aceeaşi energie (cu aceleaşi numere cuantice
n şi l), să fie cât mai mare. Orbitalii cu aceeaşi energie se
numesc degeneraţi. Regula arată că electronii cu spin
paralel ocupă, pe rând, fiecare orbital degenerat care
aparţine aceluiaşi strat/ nivel energetic. Abia apoi, dacă
încă mai există electroni, fiecare dintre aceştia se
dispune pe orbitalii degeneraţi care au rămas parţial
ocupaţi. Această dispunere presupune echilibrarea
spinului electronilor necuplaţi preexistenţi (se vor forma
perechi stabile de electroni, cu spin antiparalel sau
pereche).

Caracteristici ale substraturilor şi straturilor

energetice electronice
Fiecare tip de subnivel (substrat) are un conţinut
maxim de electroni:
 • s are maximum 2 electroni (adică un singur
orbital);
• p are maximum 6 electroni (adică 3 orbitali);
• d are maximum 10 electroni (5 orbitali);
• f are maximum 14 electroni (7 orbitali).
 Fig. 4. Orientarea spaţială a orbitalilor
(https://chem.libretexts.org/Courses/Oregon Institute
of Technology /OIT%3A CHE 202-General Chemistry
II/Unit2%3A Electrons in Atoms/2.2%3A Atomic
Orbitals and Quantum Numbers)
Fig. 5. Tipuri de simetrie a orbitalilor (Joel M. Williams,
Parsing the spdf electron orbital model, 2013)

Fiecare strat/nivel energetic electronic are un

număr maxim prestabilit de subniveluri (substraturi).
• Nivelul 1 (K) are doar un substrat: 1s.
• Nivelul 2 (L) are două substraturi: 2s 2p.
• Nivelul 3 (M) are trei substraturi: 3s 3p 3d.
• Nivelul 4 (N) are patru substraturi: 4s 4p 4d 4f.
• Nivelul 5 (O) are substraturile 5s 5p 5d 5f.
• Nivelul 6 (P) are substraturile 6s 6p 6d.
• Nivelul 7 (Q) are substraturile 7s 7p.
Fiecare dintre straturile K, L, M, N, O, P, Q poate fi
ocupat de un număr maxim de electroni: 2, 8, 18, 32,
32, 18, 2.
 În tabelul lui Mendeleev, atomii sunt reprezentaţi,
aşa cum ştim, în perioade şi grupe. Numărul perioadei
reprezintă numărul de straturi electronice ale atomului,
în timp ce numărul grupei reprezintă numărul de
electroni de pe ultimul nivel energetic (electronii de
valenţă). Aceştia din urmă sunt cei care conferă
proprietăţile chimice şi comportamentul atomului.

Să ne întoarcem la oxigen...
Aşa cum se ştie, oxigenul atomic are opt electroni,
configuraţi în orbitali, după modelul amintit: 1s2 2s2
2p4. Deoarece orbitalii 2p sunt parţial ocupaţi, există
trei posibilităţi teoretice de aranjare spaţială a
electronilor: în orbitalii 2px, 2py şi 2pz.

Fig. 6. Aranjamentul spaţial al electronilor în atomul de

oxigen (Blinder, S.M. (2014). Structure and bonding of
second row hydrides. World Journal of Chemical
Education, 5(6). https://doi.org/10.12691/wjce-5-6-3)

Într-o altă interpretare a primei reguli a lui Hund,

configuraţia energetică bazală a unui orbital atomic
corespunde unei ocupări a orbitalului care generează
termenul maxim de multiplicitate (termenul maxim de
multiplicitate înseamnă nivelul minim de energie, cel
mai stabil). Multiplicitatea este dată de formula 2S+1,
unde S este spinul. Stările de multiplicitate posibile sunt
1, 2, 3, 4, 5 şi sunt numite singlet, dublet, triplet,
cvartet şi cvintet. Multiplicitatea înseamnă şi numărul
de electroni nepereche plus unu.
Pentru oxigen, multiplicitatea maximă (nivelul
energetic minim) este 3 şi corespunde stării de triplet,
notată 3P. Alte două stări posibile de aranjare a
electronilor pe orbital au o multiplicitate egală cu 1 şi
corespund stării de singlet.
În chimie, orice atom, ion sau moleculă cu minimum
un electron nepereche este un radical. Deci starea
bazală a oxigenului atomic, având doi electroni
nepereche, este de diradical. În general, aceşti
electroni nepereche sunt foarte reactivi, dar au o durată
scurtă de viaţă. Există şi excepţii care au durata de viaţă
lungă, printre care şi oxigenul.
Conform celei de-a doua reguli a lui Hund, pentru
două configuraţii orbitalice cu aceeaşi multiplicitate,
configuraţia cu cel mai mare moment angular orbital
total (l/L) are cea mai joasă energie. Cea de-a doua
configuraţie, care are cea mai mare valoare a lui L, este
prima stare excitată a atomului de oxigen şi este notată
1D (starea singlet, D). Următoarea stare excitată este
oxigenul singlet 1S.
Prezenţa celor doi electroni nepereche conferă
oxigenului triplet două situsuri reactive care pot
forma rapid legături cu alţi atomi sau molecule.
Oxigenul triplet are o mare afinitate pentru atomul de
hidrogen, cu formarea legăturii hidroxil, -O-H. Energia
legăturii hidroxil este în jur de 103 kcal/mol în radicalul
hidroxil (OH) şi în jur de 119 kcal/mol în apă, în timp ce
energia legăturii C-H este aproximativ 100 kcal/mol. Din
compararea energiilor de legătură, putem deduce că
oxigenul triplet poate reacţiona rapid pentru a sustrage
un atom de hidrogen din legătura C-H, cu formarea
radicalului hidroxil.
În afară de marea afinitate pentru hidrogen,
oxigenul atomic triplet poate reacţiona, teoretic, cu orice
moleculă care conţine electroni nepereche. Aceste reacţii
nu sunt însă posibile în totalitate, pentru că unele dintre
ele violează principiul conservării spinului (apare
restricţia de spin). În schimb, prima treaptă de excitare a
atomului de oxigen, oxigenul singlet 1D, are un orbital
2p gol, care îi conferă o electrofilie crescută şi o uşurinţă
de a forma compuşi de adiţie mai mare decât a
oxigenului triplet.
Un exemplu este această reacţie din radioliza apei:
O (1D) + H2O  H2O2
Această reacţie este spectaculoasă şi pentru că
dovedeşte că o formă excitată energetic de oxigen
poate anula comportamentul profund hidrofob,
descris clasic pentru oxigenul atomic triplet.
În ceea ce priveşte oxigenul molecular, diagrama
energetică poate fi reprezentată pornind de la aceleaşi
reguli de organizare a orbitalilor atomici. Acum însă, ele
se aplică orbitalilor moleculari, ţinând cont că molecula
conţine 16 electroni: (σls) 2 (σ* 1s) 2 (σ2s) 2 (σ* 2s) 2
(σ2p) 2 (σ * 2p) 2 (π 2p) 4 (π* 2p). Această configuraţie
electronică explică existenţa unei legături duble între cei
doi atomi de oxigen şi demonstrează că fiecare dintre
orbitalii π* 2p sunt ocupaţi doar pe jumătate.
La fel ca în oxigenul atomic, unde sunt posibile trei
aranjamente diferite ale acestor electroni (2px, 2py şi
2pz), şi în oxigenul molecular există trei stări: 3 Σ+ g, 1
Δg şi 1 Σ - g.
Starea energetică bazală a oxigenului molecular este
cea de triplet (3 Σ+g) şi este analoagă stării de triplet 3P
a oxigenului atomic. Prin urmare, şi oxigenul
molecular este un diradical. Datorită restricţiei de
spin, multe reacţii ale oxigenului molecular se produc
foarte lent, chiar dacă sunt favorizate termodinamic.
Există însă şi reacţii în care oxigenarea unui substrat se
produce la un nivel considerabil, în anumite condiţii.
Spre deosebire de oxigenul triplet atomic, oxigenul
triplet (3 Σ+ g) molecular nu extrage la fel de puternic
hidrogenul din legături.

Fig. 7. Configuraţiile nivelurilor energetice electronice ale

stărilor de triplet şi de oxigen molecular singlet
(Fridovich, I. (2013). Oxygen: How do we stand it? Med
Princ Pract, 22, 131-137.
https://doi.org/1o.1159/ooo339212)

Ce este restricţia de spin?

Să ne imaginăm că oxigenul, care are doi electroni
cu spin paralel pe ultimul orbital, va adiţiona de la o
moleculă donor o pereche de electroni cu spin opus, aşa
cum are orice moleculă stabilă. Unul dintre electronii
din perechea primită va avea obligatoriu spin opus celui
al electronilor nepereche ai oxigenului şi se va lega de
unul dintre ei, constituind o pereche stabilă, cu spin
opus. Celălalt electron primit are spin de acelaşi sens cu
electronul rămas al oxigenului şi nu se vor putea ataşa,
apărând o restricţionare a interacţiunii dintre ei.
 Restricţia de spin este deci o barieră de energie
care se opune reacţiei oxigenului cu toate moleculele
care nu au electroni nepereche. Este însă posibil ca
oxigenul să capteze suficientă energie, astfel încât să
ridice unul dintre electronii cu spin paralel într-un
orbital cu energie mai înaltă, proces în care spinul
lui se poate inversa. O astfel de stare energetică
excitată este chiar oxigenul singlet, iar caracteristica
lui este eliminarea restricţiei de spin, care îi conferă
o reactivitate mult mai mare decât a oxigenului aflat
în stare bazală (triplet). Starea de singlet este deci o
stare metastabilă, în care oxigenul are tendinţa de a
interacţiona, de a forma complexe colizionale cu diverşi
compuşi, cărora le cedează energia lui de excitaţie. Acest
comportament este specific tuturor moleculelor şi
atomilor care au electroni de valenţă excitaţi energetic.
Din punct de vedere termodinamic, structurile
excitate sunt instabile, iar tendinţa lor este de a se
stabiliza, prin cedarea rapidă a energiei de excitaţie
sub formă de cuante electromagnetice (fotoni).
Am văzut că fiecare electron este caracterizat şi
printr-un număr cuantic magnetic, m, care cuantifică
interacţiunea electronului cu un câmp magnetic extern.
Această interacţiune semnifică implicit existenţa unui
câmp magnetic intrinsec al electronului, care este o
sarcină electrică aflată în mişcare. Dacă nu ar exista o
manifestare comună, electronul şi câmpul magnetic
extern nu ar putea să interacţioneze. Deci orice electron
are un câmp magnetic asociat, a cărui orientare depinde
de spinul său.
După interacţiunea, adică schimbul informaţional,
cu un câmp magnetic, substanţele sunt de trei tipuri:
diamagnetice, paramagnetice şi feromagnetice.
 Substanţele diamagnetice se opun liniilor de forţă
ale unui câmp magnetic şi le deviază. Aceasta înseamnă
ca nu pot schimba informaţie cu câmpul magnetic,
pentru că nu au „limbaj comun”, adică sunt lipsite de
un moment magnetic propriu. Fenomenul se explică prin
faptul că moleculele substanţei respective nu au
electroni nepereche (necuplaţi).
Am văzut că, potrivit principiului excluziunii al lui
Pauli, doi electroni se pot cupla şi pot ocupa acelaşi
orbital doar dacă au opoziţie de spin, astfel încât îşi
compensează/anulează reciproc momentele magnetice.
În natură, moleculele cu acest comportament sunt
diamagnetice şi majoritare, caracterizându-se şi prin cea
mai mare stabilitate.
Substanţele paramagnetice conţin molecule cu
electroni nepereche (necuplaţi), care au momente
magnetice necompensate. Ele se orientează pe direcţia
câmpului magnetic aplicat, se concentrează pe liniile de
forţă ale acestuia şi momentul lor magnetic se orientează
în acelaşi sens cu câmpul.
Substanţele feromagnetice se comportă similar cu
cele paramagnetice, dar forţa de interacţiune cu câmpul
magnetic este de 106 ori mai puternică decât a acestora.
Recent, a fost răsturnat un mit: oxigenul nu este
diamagnetic, ci paramagnetic.
Oxigenul este un gaz paramagnetic, la fel ca şi
dioxidul şi monoxidul de azot. Demonstrarea acestei
proprietăţi a permis înţelegerea comportamentului
neaşteptat al oxigenului lichid de a fi atras şi a rămâne
suspendat între polii unui magnet. Această observaţie
experimentală a rămas fără explicaţie atât timp cât
oxigenul a fost considerat o moleculă diamagnetică.
Comportamentul paramagnetic al oxigenului este
esenţial pentru înţelegerea profundă a unor manifestări
naturale, inclusiv biologice. Paramagnetismul
oxigenului permite şi explică interacţiunea sa cu
orice alt câmp magnetic sau cu orice componentă
magnetică a unui câmp electromagnetic. Să nu uităm
însă că această interacţiune înseamnă, de fapt,
schimb informaţional.
Cea mai frecventă interacţiune a oxigenului cu
un câmp electromagnetic este cea cu lumina vizibilă.
Energia existentă în lumina vizibilă este suficientă
pentru conversia oxigenului din stare bazală (triplet)
în cea de oxigen singlet. Numai că oxigenul triplet nu
poate absorbi masiv lumina vizibilă, datorită
restricţiei de spin. Fără acest fenomen limitant,
aerul pe care îl respirăm ar fi plin de specii foarte
reactive de oxigen, nocive organismului. În schimb,
coloranţii de tipul albastrului de metilen sau roşului
Bengal absorb lumina vizibilă şi, după contactul lor cu
oxigenul, îi pot transfera acestuia energia luminii. Astfel
se explică oxidările fotosensibile. O dovadă este şi faptul
că NADH-ul celular nu poate fi oxidat rapid de oxigenul
aflat în stare bazală, dar, în prezenţa albastrului de
metilen şi a luminii, acest lucru se poate realiza.
În 2018, un grup de cercetători de la Universitatea
Radboud a descris modul în care moleculele de oxigen
aflate în coliziune absorb lumina, adică radiaţia
electromagnetică. Spre deosebire de moleculele stabile,
care sunt diamagnetice, oxigenul este paramagnetic,
deci, atunci când intră în coliziune cu o altă particulă,
apare o modificare a dispoziţiei sarcinilor sale electrice.
Oxigenul devine un dipol molecular, care
funcţionează ca o antenă şi poate să absoarbă
lumina. Cercetătorii au dovedit existenţa unor diferenţe
importante între polarizările moleculare secundare
ciocnirilor oxigen-oxigen, oxigen-azot sau azot-azot,
explicate prin caracterul paramagnetic al oxigenului şi
cel diamagnetic al azotului. De asemenea, a fost studiată
absorbţia luminii de către moleculele de oxigen aflate
într-o butelie, în care a variat presiunea. S-a dovedit că,
la creşteri ale presiunii, moleculele de oxigen se ciocnesc
mult mai frecvent şi absorb mai intens lumina. În
acelaşi timp, se modifică şi spectrul absorbţiei (lungimile
de undă).
În afară de captarea energiei câmpului
electromagnetic, există şi alte căi prin care restricţia de
spin a oxigenului poate fi eludată (spinul unui electron
poate fi inversat): adiţia treptată a unor electroni
(coliziunea/ciocnirea cu alte particule) şi interacţiunea
spinului electronic cu cel nuclear. Procesul de inversare
a spinului este relativ lent (în jur de 10 ns). În schimb,
durata de viaţă a complexelor colizionale este foarte
scurtă, în jur de 0.00001 ns, deci inversia de spin nu are
timp să se producă după o singură coliziune. Există însă
coliziuni repetitive ale oxigenului cu potenţiali reactanţi,
pe o durată de timp semnificativă, care fac posibilă
inversiunea de spin.
Astfel, se poate explica reducerea monovalentă a
oxigenului, proces în care electroni externi sunt adăugaţi
pe rând, pentru a intra în coliziune cu oxigenul. Se
creează astfel condiţiile necesare pentru realizarea
inversiunilor de spin electronice în oxigen, între
evenimentele colizionale cu electronii externi. Această
cale de reducere a oxigenului necesită generarea unor
intermediari, înainte de reducerea completă la apă. În
ansamblu, fenomenul presupune ca patru electroni şi
patru protoni să fie adăugaţi moleculei de oxigen, cu
obţinerea a două molecule de apă.
Adiţia primului electron duce la apariţia anionului
superoxid, -O2· adiţia celui de-al doilea şi a doi protoni
generează apă oxigenată, H2O2. Adiţia celui de-al treilea
electron produce scindarea peroxidului de hidrogen în
radical hidoxil, HO·, şi anion hidroxil, OH-, în timp ce
adiţia celui de-al patrulea electron şi a încă doi protoni
conduce la formarea a două molecule de apă. Produşii
intermediari, radicalii superoxid şi hidroxil, sunt specii
reactive de oxigen care, în funcţie de concentraţie, pot
acţiona ca molecule semnal sau pot leza diverse
structuri biologice.

Fig. 8. Reducerea secvenţială a moleculei de oxigen la

apă (Fridovich, I. (2013). Oxygen: How do we stand it?
Med Princ Pract, 22, 131-137.
https://doi.org/10.1159/000339212)

Concluzii:
1. Prezenţa electronilor nepereche (cu spin paralel)
conferă proprietăţi unice oxigenului atomic şi molecular:
- oxigenul triplet, chiar dacă este cel mai stabil
energetic, are caracter diradicalic, adică este mult mai
reactiv decât alte specii moleculare, putând intra în
reacţie, teoretic, cu orice particulă care poate echilibra
spinul celor doi electroni;
- practic, reactivitatea diradicalului oxigen este
limitată prin fenomenul restricţiei de spin, care
împiedică formarea excesivă a unor specii şi mai
reactive;
 - restricţia de spin poate fi eludată de oxigen prin
adiţia succesivă a unor electroni sau prin interacţiunea
dintre spinul electronilor săi şi spinul nuclear;
- datorită celor doi electroni cu spin paralel, oxigenul
devine o moleculă paramagnetică, adică poate
interacţiona cu diverse câmpuri magnetice sau cu
componenta magnetică a unor câmpuri
electromagnetice.
2. O tendinţă importantă a oxigenului diradicalic
este de a sustrage hidrogenul din diferite combinaţii şi
de a genera apă (inclusiv oxigenată).

CLARIFICĂRI

Am văzut cum, în urma adiţionării repetate a

electronilor şi a protonilor la oxigen, se formează apa.
Este ca şi cum oxigenul se autoconstrânge energetic în
a-şi schimba starea de agregare şi de existenţă, cu
generarea apei, o altă moleculă paramagnetică, foarte
bogat reprezentată în organismul uman.
Paramagnetismul presupune şi existenţa unei încărcări
magnetice şi apare la substanţele în care toţi atomii
individuali, ionii sau moleculele componente prezintă un
moment magnetic de dipol permanent. Apa este o
moleculă polară, având o regiune negativă, reprezentată
de oxigen, şi una pozitivă, caracteristică hidrogenului. În
aceste condiţii, molecula de apă capătă un moment de
dipol, deci este, fără dubiu, paramagnetică. La fel ca
oxigenul, poate interacţiona, adică poate schimba
informaţie cu orice alt câmp magnetic sau cu
componenta magnetică a oricărui câmp
electromagnetic, extern sau intern mediului din care
face parte.
 Sângele este o soluţie coloidală care conţine
aproximativ 50% apă, comparativ cu plămânul, în care
apa reprezintă 70-80%. Astfel, plămânul „uimeşte”
prin conţinutul atât de mare al acestor doi traductori
şi purtători de informaţie biologică, apa şi oxigenul
din aerul inspirat.
În afară de apă, în sânge se află elementele figurate,
proteinele simple sau complexe, lipoproteinele, compuşii
ionici de mici dimensiuni şi oligoelementele. Majoritatea
compuşilor sanguini non-celulari sunt structuri
ionizate, care prezintă un moment magnetic de dipol
şi care se află într-o continuă mişcare pulsată,
indusă de activitatea contractilă a inimii. Oscilaţiile
acestor dipoli moleculari şi atomici generează unde
electromagnetice. Acestor activităţi electrice şi
electromagnetice li se adaugă comportamentul
electromagnetic al eritrocitelor. Leucocitele şi
trombocitele sunt diamagnetice.
Să ne aplecăm puţin asupra unor „mesaje” profunde
care trebuie decriptate din caracteristicile funcţionale
recent descoperite ale eritrocitelor.
Membrana eritrocitară are un comportament
vâscoelastic, datorită conţinutului de proteine şi
glicoproteine inclavate în bistratul lipidic. Glicoproteinele
sialatate sunt cele care conferă încărcarea electrică
negativă. De aici se structurează eşafodajul care duce la
apariţia potenţialului electric zeta (Z) de respingere
dintre celule. În acest mod, se evită formarea
interacţiunilor intereritrocitare, precum şi dintre
eritrocite şi celelalte celule sanguine.
Atenţie, însă! Eritrocitele nu se resping prin
interacţiunea nemijlocită a sarcinilor negative
membranare.
 Potenţialul zeta este o proprietate fizică evidenţiată
la toate particulele aflate în suspensie. Prezenţa unei
sarcini electrice nete a fiecărei particule influenţează
distribuţia ionilor din regiunea imediat vecină, numită
regiune interfacială (de interfaţă), în sensul creşterii
concentraţiei ionilor de sarcină opusă în strânsa
vecinătate a particulelor iniţiale. Astfel, în jurul fiecărei
particule încărcate există un dublu strat electric, în
scopul neutralizării acesteia. Stratul intern, aflat în
vecinătatea particulei încărcate electric, este format din
contraioni puternic ataşaţi acesteia, care formează
stratul compact (fig. 9). Acesta este imobil, datorită
forţelor puternice electrostatice dintre particulă şi stratul
compact. La exteriorul stratului compact, se ataşează
ioni de semn opus, care formează stratul difuz şi au
mobilitate mai mare. Diferenţa de potenţial electric
dintre stratul compact şi cel difuz este, de fapt,
potenţialul zeta.
 Fig. 9. Reprezentarea schematică a potenţialului zeta.
Eritrocitele în suspensie, încărcate electric negativ pe
suprafaţa externă a membranei, determină o rearanjare
a sarcinilor electrice. Se constituie două straturi ionice,
între care apare o diferenţă de potenţial, numită
potenţialul zeta. (Fernandes, H.P, et al. (2011). Electrical
properties of the red blood cell and
immunohematological investigation, Rev. Bras. Hematol.
Hemoter, 33(4), 297-301.
https://doi.org/10.5581/1516- 8484.20110080;
modificată după Pollack & Reckel, 1977 şi Rouger &
Salmon, 1981)

Să părăsim acum lumea sanguină şi să ne plasăm la

un alt nivel, mai puţin detaliat, al realităţii fractalice din
corpul nostru. Să devenim spectatorii virtuali ai vaselor
de sânge şi conductelor aeriene intrapulmonare.
Mai întâi, să ne imaginăm două râuri, cu izvoare
diferite, care curg în albii paralele şi se ramifică paralel.
Totul decurge într-un paralelism simultan, în orice
direcţie a spaţiului tridimensional: sus-jos, dreapta-
stânga, anterior-posterior. Albii de râuri suprapuse, din
ce în ce mai subţiri, despărţite de spaţii din ce în ce mai
mici, care nu sunt niciodată goale. La un moment dat,
firicele subţiri de apă din cele două surse se
întrepătrund...
Care sunt cele două râuri care curg în albii
paralele?
Aerul şi sângele.
Cum ajunge oxigenul în alveole?
Printr-o simultaneitate de flux laminar (în toate căile
aeriene mici), flux intermediar (instabil) şi flux turbulent
(în toate căile aeriene mari şi în zonele de bifurcaţie,
indiferent de diametru). Aceleaşi tipuri de flux se
întâlnesc simultan şi în arterele şi arteriolele pulmonare.
Bifurcaţiile bronşice se fac în apoziţie cu bifurcaţiile
arteriale, deci există turbulenţe relativ paralele ale celor
două tipuri de fluid, aerul şi sângele. Aceste două fluide
au densităţi diferite, dar prezintă atât pulsaţii paralele
(inspir-expir şi sistolă-diastolă), cât şi zone de
turbulenţă paralele şi curg foarte aproape, prin conducte
paralele elastice. Numai că în aerul inspirat este o
abundenţă de azot şi oxigen, în timp ce în arterele
pulmonare, pe lângă oxigen, se adaugă concentraţii
crescute de CO2. De asemenea, în sânge se manifestă şi
fluxul electromagnetic, pulsat de cord şi preluat de
eritrocite, coloizi şi apă.
Care este semnificaţia funcţională a acestor
fluxuri paralele?
Este foarte probabil că, pe toată distanţa parcursă
de la intrarea aerului şi a sângelui în plămân şi până la
alveole, acest paralelism anatomic şi funcţional al
conductelor elastice să permită sincronizarea pulsaţiilor
fluxului de aer induse de succesiunea inspir-expir cu
pulsaţiile fluxului sanguin induse de succesiunea
sistolă-diastolă. Abordând fractalic evenimentele, se
poate afirma că, la o scară mai joasă, se poate realiza şi
o coerentizare, o intrare în rezonanţă a câmpului
magnetic al oxigenului cu cel al sângelui.
Oxigenul nu este doar o moleculă paramagnetică şi
atât. În explicaţiile anterioare, am văzut că această
proprietate îi permite interacţiunea cu orice câmp
magnetic sau cu orice componentă magnetică a unui
câmp electromagnetic (EM) extern. Dintre acestea, cele
mai puternice sunt câmpul electromagnetic al luminii şi
câmpul magnetic terestru. Prin aceste interacţiuni, se
obţine orientarea momentului magnetic al moleculei de
oxigen pe direcţia rezultantă a tuturor câmpurilor
magnetice şi EM externe. Putem admite astfel că
oxigenul inspirat nu este o „adunătură” de molecule în
mişcare şi coliziune haotice, ci este o structură
rezonantă, de tip reţea, în care toţi membrii reţelei se
ordonează aşa cum „dictează” câmpul EM extern
rezultant, chiar dacă sunt în mişcare permanentă.
De partea cealaltă, sângele are o emisie EM clar
stabilită şi generată de orientarea dipolilor celulari
(eritrocitele) şi moleculari (apa şi coloizii) sub influenţa
câmpului EM cardiac indus de fiecare depolarizare din
nodul sino-atrial.
Aşa cum radiaţia EM externă „pune pecetea” asupra
moleculelor de oxigen, radiaţia EM cardiacă
„informatizează” sângele.
Care este rolul turbulenţelor din căile aeriene?
În orice zonă de turbulenţă a unui fluid se generează
un vortex, o mişcare în spirală a particulelor care
compun fluidul respectiv, care permite creşterea
numărului de coliziuni dintre ele. Dacă ne imaginăm
acest lucru în toate zonele de bifurcaţie bronşică şi
bronhiolară, este uşor să admitem creşterea numărului
de coliziuni oxigen-oxigen, oxigen-azot şi azot-azot.
Deoarece azotul molecular este diamagnetic, el nu va fi
modificat în urma acestor coliziuni. În schimb,
coliziunile repetitive dintre două molecule de oxigen,
precum şi dintre oxigenul molecular şi electronii prezenţi
întotdeauna în aerul inspirat, fac posibilă inversiunea de
spin a celor doi electroni necuplaţi ai oxigenului şi
creşterea reactivităţii acestuia. Astfel, la nivel alveolar,
oxigenul ajunge suficient de excitat energetic, încât să
devină posibilă eludarea restricţiei de spin în structurile
interfaciale nanodimensionale de la nivelul membranei
alveolo-capilare.
Să nu pierdem nicio clipă din vedere acest aspect!
Ce se întâmplă în turbulenţele sanguine?
Vortexurile create la nivelul zonelor de bifurcaţie
arterială şi arteriolară permit amestecarea suplimentară
a compuşilor dipol sanguini şi facilitează poziţionarea
acestora pe o direcţie perpendiculară sau cât mai
apropiată de perpendiculară, faţă de direcţiile liniilor de
câmp EM din sânge. Se îndeplineşte astfel o condiţie
importantă pentru maximizarea schimbului
informaţional cu acest câmp ordonator, care este o
rezultantă a emisiilor celorlalte ţesuturi şi organe din
corpul uman. De la mică distanţă, se adaugă şi emisia
de câmp EM a moleculelor de oxigen din căile aeriene,
care, la rândul lor, au fost excitate de câmpurile EM
externe, care acţionează şi direct asupra tuturor
celulelor organismului, nu numai prin aerul inspirat.
Prin toate aceste fenomene, dipolii eritrocitari şi
moleculari sanguini devin ei înşişi vortexurile
subcomponente ale fluxului sanguin turbulent, putând
fi asemănaţi unor curenţi turbionari de diferite forme şi
mărimi. Toate aceste vârtejuri interacţionează între ele,
schimbând informaţie şi coerentizându-se prin
rezonanţă.
Între vortexurile sanguine şi cele aeriene se
realizează un transfer informaţional?
Pentru început, este util să înţelegem semnificaţia
funcţională a structurilor care separă cele două fluide.
Este vorba de pereţii căilor aeriene şi ai vaselor şi de
structura conjunctivă dintre ele.
Fiecare celulă generează propriile câmpuri EM, prin
deplasări ionice şi deplasări electronice. Este dovedit că
toţi biopolimerii organici, inclusiv fibrele de colagen,
glucozaminoglicanii şi proteoglicanii matricei
extracelulare, care formează geluri puternic hidratate,
sunt semiconductori. Această proprietate implică
creşterea conductivităţii în prezenţa unui câmp electric
extern.
O altă caracteristică funcţională esenţială a
ţesutului conjunctiv este organizarea ierarhică, într-un
continuum funcţional. Elementele citoscheletale
conectează toate compartimentele celulare şi, la rândul
lor, sunt interconectate. Ele se „articulează” la nivelul
membranei celulare, care este conectată prin colagenul
de tip IV de toate componentele matricei extracelulare.
Aceasta continuă ierarhic cu fibrele conjunctive din jurul
elementelor anatomice de mici dimensiuni, în cazul
plămânului separând arteriolele de bronhiole şi apoi, la
scară mai mare, separând bronhiile de artere. Sigur că
lucrurile nu se opresc aici. Există apoi un continuum de
fibre, fascii, capsule, tendoane, ligamente, astfel încât,
de la cel mai profund nivel intracelular până la
exteriorul corpului, structurile pot executa simultan
tranziţii de fază.
 Pe lângă comportamentul de semiconductor, ţesutul
conjunctiv este şi piezoelectric, adică poate să genereze
semnale electrice când este întins sau comprimat,
transformând energia mecanică în electricitate şi invers.
Devine uşor de înţeles că toate aceste structuri conduc
cu uşurinţă câmpurile electrice şi EM, conectând şi
coerentizând fluxurile aerian şi sanguin, atunci când
frecvenţele lor specifice intră în rezonanţă. Prin
coerentizare, între vortexurile aeriene şi cele sanguine se
realizează deci şi un schimb informaţional. Vortexurile
convergente se atrag, iar cele divergente se resping prin
forţe invers proporţionale cu pătratul distanţei dintre
ele. Când discutăm de schimb informaţional, ne referim
la informaţie biologică, şi nu la informaţie semantică sau
IT.
Coerentizarea celor două tipuri de vortex, aerian şi
sanguin, determină micşorarea energiei necesare pentru
avansarea aerului şi sângelui până la nivelul alveolo-
capilar, inclusiv pentru amestecarea aerului nou cu
aerul rezidual, care rămâne în căile aeriene la sfârşitul
expirului. Deci vortexurile ajută şi la avansarea aerului
nou inspirat până în alveole.
https://gfm.aps.org/meetings/dfd-
2019/5d7f909b199e4c429a9b3020

Transferul oxigenului la nivel alveolo-capilar

Moleculele coerente de oxigen ajung în alveole, dar,
pentru a se „întâlni material” cu hemoglobina, au de
străbătut rapid straturi multiple, cu proprietăţi diferite:
surfactantul alveolar şi apoi stratul nanometric de apă
de sub surfactant (din hipofază). Urmează celulele
epiteliale alveolare de tip I, membrana bazală comună şi
celula endotelială. Abia la sfârşitul acestui periplu
aşteaptă membrana eritrocitară şi hemoglobina.
 De la început, se ridică întrebări foarte pertinente.
De ce nu trece masiv şi azotul în sânge, deşi se află
într-o concentraţie mult mai mare decât oxigenul în
aerul inspirat (aproximativ 80% vs. 20%)?
Care este diferenţa fundamentală dintre oxigen şi
azot care face ca oxigenul să treacă în sânge şi azotul nu
(intră în cantităţi neglijabile)?
Dacă s-ar respecta legile difuziunii simple,
concentraţia mult mai mare a azotului ar face ca el să
difuzeze în sânge incomparabil mai uşor decât oxigenul.
Aceasta înseamnă că transferul gazelor prin membrana
alveolo-capilară nu este doar un fenomen de difuziune.
Din toate cele prezentate până acum, se observă că
diferenţa fundamentală dintre azot şi oxigen, care
dictează derularea fenomenelor, nu este cea a
concentraţiilor din aer, ci a proprietăţilor magnetice:
molecula de azot nu este un gaz magnetic (este
diamagnetic), în timp ce molecula de oxigen este.
Aceasta înseamnă că traversarea plămânului de către
oxigen este un fenomen care presupune
interacţiunea dintre câmpul magnetic al moleculelor
de oxigen şi alte câmpuri magnetice sau
electromagnetice umane şi că aceste interacţiuni
sunt atât de puternice, încât pot învinge diferenţa
mare de concentraţie dintre azotul şi oxigenul din
aerul atmosferic.
Să însoţim acum oxigenul în călătoria sa prin
straturile care despart aerul de sânge...

Traversarea surfactantului
Surfactantul pulmonar formează un monostrat la
interfaţa cu aerul, având lanţurile acil ale fosfolipidelor
expuse spre aer. Spre hipofaza apoasă, surfactantul se
dispune în bistrat sau multistrat.
 Potrivit accepţiunii clasice, surfactantul previne
colabarea alveolară la sfârşitul expirului, reducând mult
tensiunea superficială. De fapt, el se adsoarbe pe
interfaţa aer-lichid şi „se întinde” pe ea, în timpul
inspiraţiei, pentru ca în expir să se „contracte”. Acest
comportament este asigurat de legăturile constituite
între monostrat şi multistrat. Mai concret, proprietăţile
dinamice ale surfactantului depind major de prezenţa
proteinelor surfactant hidrofobe SP-B şi SP-C, în timp ce
principalul fosfolipid, DPPC (dipalmitoil fosfatidilcolina),
facilitează formarea unor filme lipidice ordonate, strâns
împachetate, care reduc la minim tensiunea superficială.
DPPC este o moleculă care conţine atât grupări pozitive,
cât şi negative şi a cărei încărcare electrică netă este
zero. Celelalte două proteine surfactant, SP-A şi SP-D,
sunt colectine hidrofile, deci au rol de opsonine care
participă în apărarea antiinfecţioasă locală.
Tradiţional, s-a considerat că gazele respiratorii şi,
în particular, oxigenul difuzează liber prin epiteliul
respirator, urmând gradientul de concentraţie alveolo-
capilar. Mult timp, stratul de surfactant care acoperă
suprafaţa alveolară nu a fost considerat a avea un rol
activ în transportul oxigenului, datorită concepţiei
potrivit căreia fosfolipidele membranare sunt
„transparente” la difuzia moleculelor mici hidrofobe, de
tipul oxigenului. Numai că acest concept a început
serios să se clatine atunci când s-a demonstrat
experimental că difuzia oxigenului prin membrane
alcătuite doar din fosfolipide este cu câteva ordine de
mărime mai mică decât s-a crezut iniţial, datorită
microvâscozităţii crescute a bistraturilor.
Această observaţie a ridicat ipoteza necesităţii
existenţei unor canale care traversează aceste
bistraturi fosfolipidice şi care facilitează transportul
oxigenului.
Mai mult, dovezi experimentale recente atestă că o
membrană formată dintr-un strat de apă saturată cu
surfactant pulmonar este un mediu care transportă
oxigenul mult mai rapid decât un strat de apă pură sau
un strat de fosfolipide membranare. Deci surfactantul
pulmonar asigură atât reducerea tensiunii pe o
suprafaţă întinsă, cât şi transportul oxigenului prin
această suprafaţă.
Dacă fosfolipidele din surfactant permit o trecere
mult mai lentă a oxigenului decât s-a crezut iniţial, dar
surfactantul, în integralitatea compoziţiei chimice,
asigură totuşi acest transport rapid, este evident că nu
fosfolipidele sunt factorii facilitanţi, ci celelalte
componente: proteinele surfactant.
În accepţiunea actuală, se consideră că proteinele
surfactant SP-B şi SP-C, care asigură conexiunea
între straturile de surfactant, constituie şi zonele
prin care oxigenul şi alţi compuşi de suprafaţă activi
traversează interfaţa aer-lichid. Dovadă este şi faptul
că absenţa congenitală a proteinei surfactant SP-B este
letală după instalarea respiraţiei, la naştere, prin
imposibilitatea plămânului de a asigura oxigenarea
sângelui, datorită unei interfeţe aer-lichid nefuncţionale.
Absenţa congenitală a SP-C nu este letală, dar cauzează
grave anomalii de mecanică pulmonară. Aceste
observaţii atenţionează asupra rolului fundamental pe
care proteina SP-B îl are în transferul oxigenului la
nivel alveolo-capilar.
 Fig. 10. Model pentru difuzia oxigenului prin filmele de
surfactant. (a) În absenţa surfactantului sau în prezenţa
unor membrane fosfolipidice lipsite de proteine
surfactant, difuzia oxigenului prin straturile de apă
(săgeţile punctate roşii) ar fi limitată de slaba solubilitate
a gazului în faza apoasă. (b) Proteinele SP-B şi SP-C
sunt considerate a face conexiunile intermembranare
care permit transportul rapid al oxigenului prin
membranele fosfolipidice (Olmeda, B., et al. (2010).
Pulmonary surfactant layers accelerate O2 diffusion
through the air-water interface. Biochimica et Biophysica
Acta (BBA) - Biomembranes, 1798(6), 1281-1284.
https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2010.03.008)

Proteinele SP-B şi SP-C formează complexe cu

fosfolipidele anionice, în special cu fosfatidil
glicerolii. SP-B poate chiar să oligomerizeze, cu
apariţia unor particule inelare cu un diametru intern
de aprox. 10 nm. În acest mod, inelele de SP-B
creează structuri asemănătoare unor pori, care
permit tranziţia rapidă a lipidelor din monostrat şi a
altor molecule polare, de tipul oxigenului. În plus,
prin apoziţia a două inele de oligomeri de SP-B, se
interconectează bistraturile de surfactant. Atunci
când au loc interacţiuni între SP-B şi SP-C, oligomerii de
SP-B suportă modificări conformaţionale, care determină
deconectarea celor două inele şi detaşarea bistraturilor
de surfactant.
Înţelegem deci că, prin acţiunea sinergică a
proteinelor SP-B şi SP-C, se asigură permeabilitatea
membranelor surfactant. În plus, aceste proteine
controlează organizarea şi reciclarea permanentă a
membranelor. Dacă cele două proteine sunt legate
între ele, niciuna nu-şi mai exercită efectul. Pe de
altă parte, SP-A modulează interacţiunea dintre SP-B şi
SP-C şi, alături de SP-B, participă la reorganizarea
membranelor surfactant în mielină tubulară, forma lor
precursoare. Când ating interfaţa aer-lichid, corpii
lamelari (mielina tubulară) se dezorganizează şi
membranele surfactant sunt adsorbite instantaneu în
interfaţă.
Din toate datele deţinute până în prezent, este cert
că SP-B formează o reţea de membrane interconectate şi
conectate de monostratul de la interfaţa aer-surfactant.
În felul acesta, SP-B stabilizează filmul, favorizând o
împachetare optimă şi o tensiune minimă de suprafaţă.
De partea cealaltă, SP-C are efect destabilizant şi
perturbator asupra straturilor lipidice, contribuind la
metabolizarea surfactantului, prin fragmentarea lui.
Fragmentele sunt preluate apoi de macrofage sau de
pneumocitele de tip II.
Structura SP-B nu este complet elucidată nici la ora
actuală, datorită dimensiunilor ceva mai mari şi
hidrofobiei extreme. Se ştie însă că are 79 de aminoacizi
şi aparţine superfamiliei saponinelor. Prin analogie cu
structura de bază a saponinelor, se consideră că
molecula de SP-B creează o structură helicoidală, cu 4-5
spire, generate prin formarea unor punţi disulfidice între
şase din cele şapte resturi de cisteină pe care le conţine.
Este fundamental de reţinut că SP-B poate fi găsită
în două forme: închisă (globulară), cu structura
helicoidală strâns împachetată, pentru a micşora
expunerea resturilor hidrofobe, şi deschisă, care expune
o suprafaţă hidrofobă largă, prin care SP-B
interacţionează cu lipidele.
În funcţie de aceste două configuraţii, hidrofobia
SP-B este absentă sau extremă (Robichaud şi colab.,
2019). Expunerea suprafeţei hidrofobe din
conformaţia deschisă favorizează captarea
fosfolipidelor, care sunt internalizate şi împachetate
apoi în miezul molecular, atunci când SP-B trece în
conformaţie închisă. Acesta se pare că este
mecanismul de transfer al lipidelor între straturile
surfactantului. Mai mult, prin simulări moleculare
efectuate în 2020, s-a demonstrat că transferul CO2
presupune legarea de grupările hidrofobe ale
fosfolipidelor (Falciani şi colab.). Pe de altă parte,
adoptarea conformaţiei închise presupune orientarea
la suprafaţa SP-B a unor grupări polare, care conferă
hidrofilie.
Nu se ştie sigur dacă SP-B oscilează între cele două
forme în timpul inspirului şi expirului sau îşi schimbă
conformaţia în funcţie de tipul lipidelor cu care
interacţionează. Se cunoaşte însă cu certitudine că se
inserează în monostratul lipidic prin extremitatea
amino-terminală.

Concluzii:
 • Moleculele proteice de SP-B induc formarea
bistraturilor de surfactant, spre hipofaza apoasă, prin
stimularea împachetării monostraturilor. De asemenea,
conectează agregatele lipidice desprinse din bistrat,
formând un monostrat la interfaţa cu aerul. În plus,
facilitează transferul lipidic între aceste configuraţii,
printr-un mecanism controlat de tensiunea superficială.
• Atunci când oligomerii de SP-B, organizaţi în două
subunităţi inelare, se poziţionează cu câte o subunitate
în fiecare dintre cele două straturi lipidice adiacente,
favorizează contactul foarte strâns dintre acestea. Astfel,
dacă stratul fosfolipidic are o grosime măsurată de 4,3
nm, în zona traversată de SP-B, grosimea atinge 3,5 nm.
• SP-B organizează bistratul lipidic, astfel încât
acesta este eliminat din lichid în timpul expirului şi este
reîncorporat în filmul superficial în inspir.
• Când ambele subunităţi de SP-B sunt
poziţionate în acelaşi bistrat, ele induc tranziţii
structurale ale lipidelor: subţierea importantă a
bistratului, apariţia unui „defect structural” de
dimensiuni considerabile, asemănător unei crevase,
care permite internalizarea apei şi a unor grupări
polare în centrul bistratului şi stabilizarea porilor
astfel creaţi. Apa care intră în bistrat este foarte mobilă,
intrând şi ieşind frecvent din aceste fisuri. Mai mult, apa
intră profund în crevasă şi creează un strat continuu pe
toată suprafaţa bistratului lipidic. Defectul lipidic indus
de SP-B apare de la debutul simulării moleculare şi
persistă până la sfârşit. Aceste mecanisme exercitate
de SP-B facilitează adsorbţia diverselor componente
pe suprafaţa filmului de surfactant şi formarea unor
structuri lipidice spaţiale.
• Prin toate aceste acţiuni, SP-B exercită un rol
fundamental în funcţionarea normală a surfactantului,
deci în menţinerea unei tensiuni superficiale joase la
interfaţa gaz-lichid, obligatorie pentru respiraţie, precum
şi în transferul oxigenului.
Mecanismul intim prin care oxigenul traversează
surfactantul prin structurile oligomerice ale proteinei
SP-B nu este demonstrat experimental, până la acest
moment.
Să încercăm totuşi să ne imaginăm această
trecere prin porii nanodimensionali creaţi de
oligomerii de SP-B. În primul rând, trebuie să
acceptăm că ei constituie o zonă cu hidrofobie
extremă, dacă SP-B se află în conformaţie deschisă.
În această situaţie, prin porii oligomerilor de SP-B
pot trece doar fosfolipidele. Dacă SP-B se află în
conformaţie închisă, hidrofobia dispare, iar grupările
polare de suprafaţă conferă hidrofilie. În acest sens,
prin simulări moleculare, s-a dovedit că, din cele 14
resturi de arginină pe care le conţine un dimer de
SP-B, cinci dintre acestea interacţionează cu apa,
fiind orientate spre exteriorul moleculelor, în
conformaţia închisă. Este deci foarte posibil ca
apariţia defectului în bistratul lipidic, cu
internalizarea apei şi a unor grupări polare, să se
producă doar atunci când SP-B se află în conformaţie
închisă.
Din toate cele prezentate până acum, rezultă
două variante teoretice de transport al oxigenului
prin porii SP-B: împreună cu fosfolipidele (în cazul
conformaţiei deschise a SP-B) sau împreună cu apa
(în cazul conformaţiei închise). Cea de-a doua
variantă este paradoxală, la prima vedere, în
condiţiile în care este cunoscută hidrofobia clasică a
oxigenului.
Ce variantă „a ales” organismul?
 Este greu de crezut că oxigenul traversează porii
SP-B împreună cu fosfolipidele, datorită riscului
major de oxidare a acestora şi, secundar, de
modificare profundă a funcţionalităţii lor. Nu trebuie
pierdut din vedere că oxigenul care ajunge în alveole
este extrem de reactiv, aflându-se în formă excitată
energetic, obţinută prin interacţiunea cu câmpurile
EM ordonatoare din aer şi sânge, exercitată mai ales
în zonele de turbulenţă de la bifurcaţiile căilor
aeriene şi sanguine. De asemenea, trebuie amintit
că, încă din 1974 (Gaffney şi McConnel), au fost
dovedite proprietăţile paramagnetice şi optice ale
straturilor fosfolipidice din orice membrană, adică
posibilitatea lor de a interacţiona/interfera cu
câmpurile magnetice şi electromagnetice. Aceasta
înseamnă că atât fosfolipidele, cât şi oxigenul sunt
paramagnetice, proprietate care favorizează inclusiv
interacţiunea oxigenului cu fosfolipidele şi atacul
oxidativ asupra acestora.

Rămâne varianta transferului împreună cu apa,

provenită din hipofază, posibil doar în condiţiile în
care plasarea oligomerilor de SP-B (în conformaţie
închisă) în acelaşi strat de surfactant induce
deschiderea localizată a stratului şi intrarea apei şi a
altor molecule polare.
Oscilaţia permanentă a SP-B între conformaţiile
închisă şi deschisă are o importanţă fundamentală şi
pentru că, în acest mod, limitează pătrunderea
excesivă a oxigenului din aerul inspirat în structurile
alveolo-capilare. Oxigenul are acces doar când SP-B
adoptă conformaţia închisă. Această limitare nu
împiedică însă oxigenarea sângelui cu o viteză foarte
mare.
 Oscilaţia permanentă a proteinei SP-B între
conformaţia închisă şi cea deschisă conferă însă
ingeniozitate şi eficienţă unui mecanism molecular
spectaculos: aceeaşi proteină transportă alternativ
fosfolipide şi oxigen, evitând contactul direct dintre
acestea şi oxidarea lipidelor. Cu certitudine, cele
două configuraţii moleculare diferă energetic,
această diferenţă fiind cea care impune tipul de
moleculă ataşată la SP-B.

La acest nivel al prezentării informaţiei biologice, se

ridică iar întrebări foarte importante.
De ce oxigenul, moleculă hidrofobă, „alege” o
cale de transport comun cu apa?
Cum reuşeşte oxigenul să traverseze rapid
straturile de surfactant şi hipofaza apoasă, în
condiţiile limitărilor impuse de hidrofobia sa şi a
conformaţiei deschise a proteinei SP-B?
Oare întâmplător apa intră şi iese rapid din
crevasele create în bistratul lipidic?

Pentru a avea o înţelegere mai profundă a lucrurilor,

va trebui să abordăm, în limitele cunoştinţelor fizico-
chimice ale unui medic sau student în medicină,
descoperiri recente referitoare la proprietăţile nebănuite
ale apei biologice, considerate de unii cercetători cele
mai importante din biologia ultimilor treizeci de ani.
Această abordare este obligatorie, pentru că structurile
deja prezentate în capitolele anterioare şi caracteristicile
lor funcţionale orientează spre un fenomen fabulos: într-
un fel sau altul, oxigenul alveolar (în accepţiunea
clasică, profund hidrofob) este preluat de
hemoglobina sanguină printr-o succesiune de
mecanisme care implică apa.
 FORMIDABILA MOLECULĂ DE APĂ
1. Proprietăţile electrice şi magnetice ale apei
Apa este o moleculă polară, comportându-se ca un
dipol electric, în care sarcinile pozitive şi negative sunt
separate de „o lungime” a dipolului. Această configuraţie
permite stabilirea legăturilor între mai multe molecule
de apă, mai exact între regiunea pozitivă a unei molecule
(atomii de hidrogen) şi regiunea negativă, ocupată de
oxigen, a alteia. Acest proces continuă şi cu alţi ioni,
astfel încât orice ion pozitiv sau negativ poate atrage şi
este atras de oxigenul sau de protonii dintr-o moleculă
de apă. Fenomenul poartă numele de hidratare.
Apa este concomitent un donor şi un acceptor de
hidrogen. Poate dona doi atomi de hidrogen, iar oxigenul
poate accepta, de la altă sursă, alţi doi atomi de
hidrogen.
Spaţial, molecula de apă este configurată ca un
tetraedru cu patru braţe: doi donori de hidrogen şi doi
acceptori de hidrogen. Structura este tipică pentru
gheaţă, în care toate tetraedrele de apă sunt legate între
ele printr-o reţea hexagonală. Hexamerul de apă este
considerat forma de tranziţie între clusterii de mici
dimensiuni şi structurile tridimensionale, constituite de
clusterii voluminoşi. Din teorie cunoaştem că forma de
cluster hexameric este cea mai mică structură
tridimensională, formată prin legături de hidrogen, cu
stabilitate energetică (energie minimă). Aceşti clusteri au
dimensiuni care variază de la nanometri la milimetri şi
pot fi vizualizaţi în microscopie electronică.
Fiind dipol, apa este şi paramagnetică, adică are o
sarcină magnetică şi un moment magnetic de dipol
(reamintim că paramagnetismul este o proprietate a
substanţelor în care unii sau toţi atomii individuali, ionii
sau moleculele au un moment magnetic de dipol
permanent).
Să nu uităm aspectul prezentat anterior:
oxigenul este şi el paramagnetic. Pentru o înţelegere
corectă, fiziologia respiraţiei nu poate face abstracţie
de paramagnetismul apei şi oxigenului!
La orice interfaţă, inclusiv cea cu aerul atmosferic,
apa are o tensiune de suprafaţă, generată de legăturile
dipol dintre molecule. Acest tip de polimerizare conferă
clusterilor de apă formaţi proprietăţi cristal-like, adică
simetrie şi ordine. Clusterii de apă formează straturi de
hidratare în jurul moleculelor biologice.
Pe de altă parte, orice moleculă posedă un pattern
oscilator, o frecvenţă de rezonanţă, care poate fi
măsurată prin spectroscopie. Folosind analiza
spectrografică, s-a demonstrat că atât apa, cât şi alte
molecule dipol care formează clusteri pot să
interacţioneze cu alte structuri oscilatorii. Interacţiunea
presupune rearanjarea clusterilor, fenomen prin care
aceştia intră în rezonanţă cu frecvenţa primită în
timpul interacţiunii.
În electronică, este cunoscut că informaţia este
stocată în diferite structuri de tip cluster. Conceptul fizic
de informaţie nu are însă nicio legătură cu transmiterea
IT de date şi, cu atât mai puţin, cu transmiterea unor
mesaje semantice. În sens fizic, informaţia reprezintă
o măsură a coerenţei sau a complexităţii structurale
a unui sistem. De asemenea, reprezintă modalităţile
prin care sistemul îşi menţine complexitatea
structurală şi funcţională, în pofida permanentelor
ameninţări ale proceselor entropice din lumea
exterioară. Putem spune că informaţia, în sens fizic
şi biologic, este modul prin care un sistem se luptă
cu entropia, adică este negentropia.
 Aşa cum în orice atom există o distribuţie
neuniformă a sarcinilor electrice (sarcinile pozitive în
nucleu, cele negative la periferie), şi moleculele prezintă
aceleaşi caracteristici. Distribuţia primară a sarcinilor
într-o moleculă determină proprietăţile sale fizice şi
chimice (capacitatea de legare, orientarea şi poziţionarea
reciprocă). Când două molecule „îşi potrivesc”
configuraţiile spaţiale, astfel încât electronii lor de
valenţă să atingă un minim al potenţialelor electrice,
între cele două se poate forma o legătură.
Variaţiile în timp ale distribuţiei sarcinilor electrice
dintr-o moleculă generează:
• emisia unui câmp electromagnetic (CEM), cu
anumite proprietăţi (polarizare, distribuţie spaţială şi
direcţie);
• interacţiunea cu alte molecule;
• influenţarea undelor EM provenite din altă sursă.

Deci orice moleculă emite un câmp

electromagnetic.
Interacţiunea undelor cu materia este posibilă doar
prin redistribuirea sarcinilor. Modificările structurale ale
moleculelor implică schimbări de sarcină şi, consecutiv,
modificări ale câmpului EM al moleculei. Acesta poate fi
adevăratul intermediar al interacţiunilor
intermoleculare.
Apa lichidă prezintă multe proprietăţi speciale care
se pot explica prin densitatea extrem de mare a
legăturilor de hidrogen, formate între dipoli. Una dintre
proprietăţi este mobilitatea foarte mare a protonilor şi
ionilor hidroxil în lichid. Fenomenul a fost explicat prin
mecanismul Grotthuss („proton jumping”), prin care un
proton în exces sau în deficit (o „gaură”) difuzează prin
reţeaua legăturilor de hidrogen dintre moleculele de apă
sau din alte lichide cu legături de hidrogen, prin
formarea şi ruperea concomitentă a legăturilor covalente
din interiorul moleculelor vecine. Astfel, se formează
legături permanente de hidrogen în sistemele formate
dintr-un ion H3O+/OH- şi o moleculă de apă.

2. Apa interfacială
În sistemele biologice, apa lichidă
interacţionează nu numai cu solviţii de mici
dimensiuni, ci şi cu suprafeţe extinse hidrofile sau
hidrofobe, de tipul proteinelor, acizilor nucleici,
diferitelor organite sau membranelor celulare.
Studiile de dispersie neutronică inelastică şi
necoerentă, efectuate asupra mai multor tipuri de
celule şi ţesuturi, sugerează că 20-30% din apa totală
(intra- şi extracelulară) a acestor sisteme este o apă
interfacială, adică este localizată într-un strat de 1-4
nm, adiacent suprafeţei celulare. Restul de 70-80%
este apa „bulk”, nestructurată. La nivel nano, apa
interfacială adiacentă suprafeţelor hidrofile prezintă o
vâscozitate de 2-106 ori mai mare decât forma „bulk”, în
timp ce apa din vecinătatea suprafeţelor hidrofobe nu
are modificări semnificative de vâscozitate. Mai mult,
apa localizată la mai mult de 1 nm de suprafeţele
hidrofobe prezintă mai puţine legături de hidrogen şi se
comportă mai mult ca o apă de la interfaţa lichid-vapori
decât ca o apă „bulk”.
Putem deci spune că apa din jurul unei suprafeţe
hidrofile este organizată în trei straturi concentrice:
interfacială, semistructurată şi „bulk”.
Oricum, apa biologică poate fi considerată ca fiind
apă interfacială (structurată), datorită faptului că nu
există aproape niciun punct din organism care să fie
mult mai departe decât o fracţiune de micron de o
suprafaţă.
Apa structurată, interfacială, interacţionează divers
cu sistemele biologice:
- măreşte conductibilitatea electrică a interfeţelor
biologice, facilitând metabolismul şi menţinerea
diferenţelor de potenţial electric la nivelul organitelor
celulare;
- absoarbe, depozitează şi emite energie
electromagnetică, fenomene care permit stocarea şi
transmiterea energiei şi informaţiei;
- participă în termoliză;
- rezolvă problemele de aglomerare intracelulară şi
de auto-asamblare moleculară, prin chiralitate şi
magnetizare.
Stresul exogen exercitat asupra apei interfaciale
îi poate distruge structura, iniţiind o serie de
evenimente în spaţiile intra- şi extracelular, care
conduc spre disfuncţii şi boli neurologice,
infecţioase, malignităţi şi deces. Putem considera că
acesta este nivelul la care se declanşează boala.
Modificările distructive se produc mai întâi în interfaza
apoasă, volumul din vecinătatea suprafeţei unei
biomacromolecule, unde am văzut că structura şi
proprietăţile apei sunt diferite faţă de cele ale apei
lichide nestructurate/„bulk”. („Interfaţa” înseamnă aria
suprafeţei dintre două faze, în timp ce „interfaza” este
volumul regiunii înguste dintre două faze.)
Studiile efectuate au dovedit că apa interfacială
are un aspect sticlos, semicristalin, fiind considerată
o fază diferită de apa lichidă obişnuită, motiv pentru
care a fost denumită Cea de-a patra fază a lui
Pollack. Este caracterizată esenţial prin coerenţa
CEM emise de fiecare moleculă (coerenţa cuantică).
 3. Teoria vidului fizic şi teoria câmpului cuantic
Nici fizica clasică şi nici cea cuantică nu au
predicţionat coerenţa cuantică a apei, dovedită în
studiile asupra apei interfaciale. De ce? Aceiaşi
cercetători (Del Giudice, Preparata, Messori) care şi-au
pus această întrebare sunt şi cei care au dat răspunsul:
în primul rând, pentru că au fost ignorate fluctuaţiile
(oscilaţiile) cuantice ale vidului fizic, precum şi
interacţiunea dintre materie şi câmpul EM al vidului
fizic (vacuum electromagnetic field, VEMF). Toate
acestea sunt descrise de teoria câmpului cuantic
(quantum field theory, QFT).
Ce este vidul fizic (cuantic)?
Este o noţiune cu totul diferită de cea a vidului
tehnic. Dacă dintr-o incintă, perfect izolată termic şi
electromagnetic de lumea înconjurătoare, se elimină
absolut tot conţinutul, în interiorul ei iau naştere
spontan particule încărcate electric, deci cuante ale
materiei. Altfel spus, obţinerea vidului tehnic nu poate
„goli” cu adevărat un spaţiu. Ceea ce rămâne este vidul
fizic (numit şi cuantic, pentru că generează cuante
materiale), o structură ondulatorie, vibraţională, din
care ia naştere materia, care, la rândul ei,
interacţionează permanent cu oscilaţiile vidului cuantic.
Acest câmp EM cuantic universal numit vid cuantic
coexistă deci cu materia, fiind prezent permanent în
interiorul şi în afara noastră.

4. Domeniile de coerenţă ale apei

Teoria câmpului cuantic (QFT) recunoaşte explicit
existenţa unui VEMF (câmp electromagnetic al vidului
fizic) extins care interacţionează cu materia, precum şi
existenţa unor fluctuaţii cuantice ale energiei VEMF.
Deci teoria câmpului cuantic admite existenţa unor
creşteri şi scăderi periodice ale energiei câmpului
electromagnetic al vidului cuantic. Scăderile energiei
VEMF se explică prin captarea acestei energii de către
materie, sub forma fotonilor (cuantele câmpului
electromagnetic). Fenomenul se produce şi în sens
invers, prin emisia de energie de la materie către VEMF.
Primul exemplu clar a fost cel al deviaţiei Lamb:
energia măsurată a unui electron din jurul protonului
unui atom de hidrogen este uşor mai scăzută decât
valoarea calculată teoretic, prin aplicarea teoriei
atomice bazată pe forţe pur statice. Deşi această
diferenţă este foarte mică, ea dovedeşte pierderea de
energie prin interferenţa CEM al electronului cu VEMF.
Diferenţa obţinută confirmă existenţa fluctuaţiei vidului
cuantic (caracterul ondulator). Aceste fluctuaţii sunt
descrise prin teoria câmpului cuantic electrodinamic
(QED), adică acel câmp al interacţiunilor.
Concluzionând, în cazul atomului de hidrogen, apariţia
deviaţiei Lamb este datorată interacţiunilor dintre
curentul electric al electronului care orbitează nucleul şi
fluctuaţia câmpului EM din spaţiul înconjurător (derivat
din vidul fizic/cuantic primar).
Să recapitulăm: materia accesibilă simţurilor
noastre şi sistemelor convenţionale de măsurătoare
este „inundată” permanent de un câmp
electromagnetic primordial, care precede, generează
materia şi coexistă cu ea. Materia emite, la rândul ei,
câmp electromagnetic care interferează - adică
schimbă permanent informaţie - cu acest câmp
cuantic.
Pentru un grup de particule, abordarea obişnuită
este de a aplica deviaţia Lamb fiecărei particule separat.
Dacă acest lucru este corect pentru sistemele cu
densitate foarte joasă, cum ar fi gazele, în care distanţa
dintre particule este mai mare decât lungimea de undă a
câmpurilor cuantice asociate sistemelor, în cazul
sistemelor dense (lichide şi solide), lucrurile arată
complet diferit. Când particulele din lichide şi solide
absorb energie din VEMF, ele încep să oscileze între
două configuraţii, una excitată energetic şi alta de
minim energetic (stabilă).
Această teorie deschide fereastra spre înţelegerea
tuturor interacţiunilor dintre materie şi CEM externe, nu
doar către interacţiunile dintre materie şi VEMF.
Toate particulele cuplate la aceeaşi lungime de
undă a fluctuaţiilor (care au aceeaşi oscilaţie cu un
câmp EM extern) vor oscila în fază cu câmpul EM,
adică vor intra în coerenţă cu acesta. Este ca şi cum
sistemul de particule „sechestrează” CEM în
interiorul lui. La acest moment, se produce o tranziţie
de fază. Aceasta înseamnă că oscilaţiile coerente ale
particulelor nu mai necesită energie din exterior,
devin stabile, iar particulele încep să se atragă unele
pe altele şi să atragă din ce în ce mai multe alte
particule, astfel încât, de exemplu, gazul se
transformă într-un lichid, adică execută o tranziţie
de fază. Pe măsură ce creşte densitatea, sistemul
devine un exportator net de energie, deoarece starea
coerentă stabilizată necesită o energie mult mai
mică decât starea necoerentă, bazală. Acest lucru se
întâmplă deoarece un ansamblu de molecule care
interacţionează cu un CEM, deasupra unui prag de
densitate şi sub un nivel critic de temperatură,
dobândeşte o nouă stare de minimum energetic.
Această stare este diferită de cea convenţională, în
care oscilaţiile moleculare individuale nu sunt
corelate, iar CEM rezonant este absent.
 Această nouă stare de minimum energetic este
un DOMENIU DE COERENŢĂ (DC) care oscilează la
unison şi în acord cu CEM „sechestrat” în interiorul
lui.
Procesul fizic poate fi sintetizat astfel: iniţial,
sistemul se află în configuraţia în care toate particulele
sunt independente, iar CEM este absent. Apoi, iese din
această configuraţie, condus de CEM aplicat, pentru ca,
în final, să se situeze într-o nouă configuraţie, rezultată
prin interacţiunea cu CEM. Această interferenţă cu
CEM creează o stare de coerenţă, dacă atât CEM, cât
şi cel al materiei au faze acordate şi, mai mult, dacă
frecvenţa CEM se întâmplă să fie egală cu frecvenţa
de oscilaţie a sistemului molecular. Prin urmare,
moleculele şi CEM oscilează acordat.
CEM „sechestrat” în interiorul DC acţionează ca o
capcană pentru moleculele din jur, atrăgându-le, astfel
încât densitatea moleculară din starea coerentă creşte
până când atinge o valoare limită, de saturaţie, în care
distanţa intermoleculară atinge valoarea razei
moleculare (nu mai există spaţiu liber între molecule).
Pentru o înţelegere mai adâncă:
Potrivit teoriei câmpului cuantic (QFT), cuantele
câmpului (adică fotonii) care coerentizează moleculele
sunt componente ale sistemului, aflate pe acelaşi nivel
energetic ca şi moleculele, şi vor dispărea când sistemul
este dezasamblat. În QFT, interacţiunea este considerată
un obiect, în egală măsură cu componentele care
interacţionează. Mai mult, prin legătura strânsă dintre
molecule şi câmpul care le coerentizează, se generează
noi particule elementare, numite cvasi-particule, iar
separaţia convenţională dintre materie şi interacţiune
dispare.
 În explicaţiile oferite de QFT, rolul fundamental este
jucat de o variabilă fizică, numită faza β a câmpului (care
nu trebuie confundată cu faza termodinamică). Faza β
descrie ritmul oscilaţiei câmpului şi, prin urmare,
caracteristicile ondulatorii ale sistemului.
Aplicând aceste date în biologie, semnalele externe
EM pot fi amortizate selectiv de ţesuturi, în funcţie de
posibilitatea semnalelor de a fi sau nu în fază cu
oscilaţiile componentelor sistemului tisular. Potrivirea
fazelor, adică rezonanţa, acţionează ca un mecanism
foarte selectiv, ca un fel de filtru care deosebeşte
perturbaţiile externe de stimulii reali, care acţionează
asupra sistemului, protejându-l pe acesta de orice
„zgomot de fond” perturbator sau de acţiuni intense, care,
oricum, nu sunt în fază cu oscilaţiile permise de dinamica
intrinsecă a sistemului.
În stare de coerenţă, organismele vii pot interacţiona
cu mediul în două feluri diferite:
- Prin intermediul schimburilor energetice obişnuite,
care echivalează cu manifestarea forţelor reciproce. Acest
mecanism de interacţiune se supune principiului
cauzalităţii, întrucât transferul energiei nu se poate face
cu o viteză mai mare decât viteza luminii.
- Prin partajarea fazei β cu alte sisteme biologice
coerente, care conduce la stabilirea unei rezonanţe cu
acestea. Viteza fazei nu are o limită superioară şi poate
depăşi viteza luminii.
În domeniul coerenţei biologice, sănătatea unui
organism depinde de capacitatea sa de a-şi constitui o
fază coerentă bine definită, care să reziste tuturor
variabilelor imprevizibile din timpul vieţii. Când acest
lucru se întâmplă, spunem că acel organism are
capacitatea de autoadaptare şi, eventual, de
autoreparare. Capacitatea de autoapărare creşte atunci
când organismul are faza acordată cu acea oscilaţie a
mediului înconjurător la care este capabil să se
conecteze.
În cazul unor boli severe, structura chimică a
organismului poate să se modifice atât de mult, încât nu
mai este capabilă să rezoneze cu DC ale apei inter-
faciale; într-o astfel de situaţie, este depăşită capacitatea
de autoreparare, fiind necesară o reparaţie chimică.
Giuliano Preparata, Emilio Del Giudice şi colab. au
demonstrat existenţa DC ale apei şi le-au descris ca pe o
superpoziţie cuantică a două stări energetice ale apei:
una bazală, coerentă, şi alta excitată, raportul dintre
acestea fiind 0.87:0.13.
Astfel, apa lichidă este un sistem de două fluide, o
fază coerentă (aprox. 40% din volumul total, la
temperatura camerei) şi o fază necoerentă. În fază
coerentă, moleculele de apă oscilează între două
configuraţii electronice, aflate în fază cu un câmp
electromagnetic (CEM) rezonant extern. Acest CEM este
„sechestrat” în DC ale apei şi produce potenţiale
electromagnetice prin care este reglată faza întregului
sistem, care, la rândul său, generează atracţii selective
între moleculele soluţiei.
Potrivit acestei descrieri, un DC poate fi înţeles şi
ca o cavitate, o cutie de rezonanţă generată de un
CEM, a cărei mărime este chiar lungimea de undă a
CEM sechestrat. Cuanta CEM, fotonul, este cumva
„încetinit” în DC, căpătând o masă imaginară. De
aceea, frecvenţa CEM din DC ajunge să fie mult mai
mică decât frecvenţa aceluiaşi CEM liber. Este ca şi
cum CEM „primeşte amprenta” materiei care îl
„sechestrează”, adică amprenta apei din DC.
În interiorul unui singur DC (cu diametrul estimat
experimental la aproximativ 100 nm), moleculele de apă
oscilează între starea bazală şi cea excitată, în
apropierea potenţialului de ionizare a apei acest
domeniu conţinând aproape un milion de electroni
aproape liberi. Termenul de electron aproape liber
semnifică starea excitată energetic a electronului, în care
el se îndepărtează semnificativ de nucleul atomic.
Faza necoerentă (apa „bulk”) include molecule de
apă aflate în starea bazală (cum se observă în faza
gazoasă). Faza coerentă presupune existenţa unor
clusteri mari, în care moleculele de apă interacţionează
coerent cu un CEM extern. Între clusteri şi apa
necoerentă se găsesc molecule de apă aflate într-o stare
de ordine intermediară, cu densitate mai mare. Datorită
stratului intermediar de apă, CEM externe „reţinute” în
faza coerentă sunt „amortizate”, adică vor fi doar „uşor
resimţite” în faza necoerentă. Deoarece apa coerentă este
o apă excitată, cu electroni aproape liberi, ea poate
transfera uşor aceşti electroni spre moleculele de la
suprafaţă.
Atenţie! CEM externe „sechestrate” în domeniile
de coerenţă ale apei sunt emise, în primul rând, din
structurile intracelulare şi extracelulare ale
organismului.
Toate învelişurile biologice, de la o singură
membrană celulară până la ţesuturile epiteliale
(inclusiv alveolele), conţin această fază apoasă
coerentă într-o stare lichid-cristalină sau sunt
perfuzate de ea.
DC ale apei, spre deosebire de alte specii
moleculare, sunt predispuse la a da naştere unui
mare număr de stări excitate. În consecinţă, se
atinge un nivel superior de coerenţă, generat de
oscilaţia colectivă a tuturor DC ale apei între două
configuraţii proprii: o coerenţă între DC, numită
supercoerenţă, care face să crească cu o zecime de
micron dimensiunile DC elementare ale apei, cu
microni cele ale celulelor, cu centimetri cele ale
organelor.
Să reţinem deci: într-un DC, moleculele de apă
oscilează la unison, coerent, dar există şi o stare
superioară de coerenţă, a mai multor DC, numită
supercoerenţă.
Dată fiind pluralitatea nivelurilor excitate ale DC,
este posibil ca ele să intre în rezonanţă cu diferite trepte
energetice ale „zgomotului” energetic de fond, din care să
extragă cantităţi mici de energie. Această energie este
transferată electronilor de valenţă ai moleculelor de apă
din DC, astfel încât electronii trec în stări excitate
energetic, adică DC se transformă în vortexuri coerente
de electroni aproape liberi.
De ce se utilizează termenul de vortex electronic?
Vortexurile electronice sunt electroni liberi care
posedă moment orbital angular, o proprietate a fotonilor
şi electronilor, dar şi a planetelor şi sateliţilor care
derulează o mişcare rotaţională pe o orbită. Toate aceste
structuri emit un front de undă de formă spiralată.
 Fig. 11. Reprezentarea artistică a vortexului electronic.
Momentul angular de spin este reprezentat prin liniile
subţiri albastre, iar momentul angular orbital, sub
forma spiralei roşii. Curenţii de densitate de
probabilitate sunt liniile subţiri roşii (Larocque, H., &
Karimi, E. (2017). A new twist on relativistic electron
vortices, Physics, 10, 26)

Deci fiecare vortex electronic este o mişcare

rotaţională (de spin) a unor particule încărcate
electric. Această mişcare dă naştere unui moment
magnetic, care, la rândul său, se aliniază cu câmpul
magnetic ambiental, care poate fi chiar câmpul
magnetic terestru.

Fig. 12. Vortexuri electronice (Greenshields, C., et al.

(2012). Vacuum Faraday effect for electrons. New
Journal of Physics, 14(10),
https://doi.org/10.1088/1367-2630/14/10/103040)

Durata de existenţă a acestor vortexuri poate fi

foarte mare (zile, săptămâni, luni), pentru că, datorită
coerenţei, frecarea internă este zero, nu sunt coliziuni,
iar DC nu pot pierde energie sub formă de căldură.
Datorită duratei lungi a acestor excitaţii, este posibil ca
un mare număr de vortexuri să se acumuleze în DC.
Prin urmare, vortexurile nu se pot anula unul pe
celălalt, ci intră în coerenţă, fiind capabile să
transforme energia ambientală de joasă calitate (cu
entropie mare) în energie coerentă, de înaltă calitate
(cu entropie joasă - negentropie). Această
negentropie excită electronii moleculelor din jurul
DC, aşa cum a predicţionat Szent-György.
Fenomenul se produce la temperatura normală a
corpului şi se însoţeşte de fluctuaţii ale densităţii
zonelor dominante, cu entropie scăzută şi coerente, prin
alternanţa cu zone mai puţin frecvente, incoerente şi cu
entropie crescută. Este clar că zonele dominante sunt,
de fapt, DC sferice (cu diametrul estimat de aproximativ
100 nm), formate din clusteri de molecule de apă, care
oscilează cuantic la unison, în fază, cu CEM auto-
sechestrat în aceste domenii, formând o endoplasmă.
DC pot fi activate să colecteze energie de slabă
calitate din mediul înconjurător şi, prin excitarea
vortexurilor coerente ale electronilor aproape liberi,
să o transforme în energie de joasă entropie, care să
fie apoi descărcată la exterior, fără pierderi termice.
Energia fluctuaţiilor termice este astfel transformată
în energia stării de supercoerenţă. Supercoerenţa
biologică, care se întinde în toate DC din apă, poate
fi considerată una dintre cele mai importante
caracteristici ale stării de sănătate.

5. Zonele de excludere ale apei interfaciale

Am prezentat anterior modul în care apa interfacială
formează straturi coerente (DC) în jurul tuturor
moleculelor polare şi cum aceste DC se coerentizează
 Fig. 13. Zonele de excludere (Seneff, S., et al. (2015). A
novel hypothesis for atherosclerosis as a cholesterol
sulfate deficiency syndrome. Theoretical Biology and
Medical Modelling, 12(1), 9,
https://doi.org/10.1186/s12976-015-0006-1)

Anecdotizând fenomenele, putem constata existenţa

unui „mimetism electrostatic” al apei din ZE, dictat de
încărcarea electrică a suprafeţei hidrofile pe care ea se
„mulează”. Acest comportament sfidează legile generale
ale electrostaticii: sarcinile electrice de acelaşi semn, în
loc să se respingă, se atrag.
Cum s-ar putea explica acest fenomen?
Pentru a înţelege, trebuie să acceptăm că
fenomenele nu mai pot fi abordate acum la nivelul
cuplurilor izolate de particule, încărcate cu sarcini
electrice de acelaşi semn sau de semn opus. Este vorba
de existenţa unor domenii energetice extinse mult în
afara unui singur cuplu de sarcini, domenii în care se
manifestă coerenţa câmpurilor acestor particule.
Fiecare particulă emite un câmp, un vortex
energetic, care se coerentizează cu cele vecine. La
baza atracţiei colective stă faptul că vortexurile
energetice de acelaşi sens se atrag, în timp ce vortexurile
de sens opus se resping. În loc de vortexuri, poate fi
folosit termenul de câmpuri de torsiune.
Explicând fenomenele într-o altă armonică, în
situaţia suprafeţelor hidrofile încărcate electric, există o
diferenţă: sarcinile lor (electroni sau protoni) sunt legate
covalent de suprafaţă şi atunci când sarcinile de acelaşi
semn din apa inter- facială „se apropie”, sarcinile
superficiale ale moleculei hidrofile nu pot să se
deplaseze în direcţie opusă, ci doar vibrează. Apa
interfacială preia aceasta vibraţie, generându-se o
vibraţie colectivă a sarcinilor suprafeţei hidrofile şi apei
interfaciale, care, la un moment dat, poate deveni
coerentă, prin respectarea principiului de minimizare
energetică.
Comportamentul spectaculos al moleculelor de apă
din DC/ZE justifică anumite caracteristici funcţionale
greu de anticipat înainte de descoperirea acestor
fenomene:
- capacitatea de a genera şi de a reţine electroni
excitaţi aproape liberi, a căror energie de înaltă
calitate este stocată ca rezervă energetică;
- capacitatea de a induce o excitaţie electronică
şi protonică de lungă durată şi pe lungă distanţă a
unor specii moleculare, făcând posibilă activarea lor
selectivă şi atracţia reciprocă;
- capacitatea de a transforma vibraţiile mecanice
(fononii) din mediu în cuante de energie
electromagnetică (fotonii) şi invers (efectul
piezoelectric). Vibraţiile coerente mecanice (fononii)
ale celulelor vii sunt măsurate prin microscopia de
forţă atomică în domeniul frecvenţelor acustice.
Frecvenţele vibraţiilor mecanice şi cele ale câmpului
EM generate de o celulă sunt egale.
 Proprietăţile ZE au fost intens cercetate de Pollack şi
colab., prin utilizarea coloranţilor dizolvaţi în apă. La
limita dintre lichid şi pereţii vasului, s-au constatat zone
extinse în care colorantul a fost împiedicat să intre (ZE),
deoarece peretele era o suprafaţă hidrofilă. Adâncimea
ZE este de câteva sute de microni (până la 500 μm),
mult mai mare decât în studiile convenţionale efectuate
asupra apei lichide. În modelele teoretice convenţionale,
Buch şi colab. au ajuns la rezultatul că straturile
interfaciale conţin aproximativ 60 de molecule de apă, a
căror grosime totală nu poate depăşi câteva sute de Å,
cu patru ordine de mărime mai mici decât ZE observate
experimental.
Cercetările efectuate au demonstrat proprietăţi
fizice uimitoare ale apei din ZE:
- apa interfacială din ZE are o vâscozitate de
aproximativ 10 ori mai mare decât a apei lichide,
manifestându-se ca o structură de tip cristalin;
- Între apa interfacială din ZE şi apa lichidă
vecină există o diferenţă de potenţial de până la 200
mV. Astfel, cuplul apă interfacială din ZE - apă
lichidă funcţionează ca o pilă redox. Această
proprietate a apei din ZE ar putea explica sursa
excitaţiilor electronice;
Ce este o pilă redox?
Pila redox (de combustie) este un sistem electrochimic
care converteşte energia chimică în energie electrică. O
pilă de combustie are un anod, un catod şi un electrolit.
Combustibilul este situat la anod, iar la catod se află
oxidantul. Pila consumă combustibilul de la anod, prin
oxidare electrochimică, gene rând curent electric continuu
de joasă tensiune.
Oxigenul din aer, necesar arderii combustibilului, este
ionizat la catod. Ionii migrează apoi în electrolit pentru a
ajunge la anod, unde se produce oxidarea
combustibilului.

Fig. 14. Schema de principiu a unei pile redox

(Wikipedia)

- atunci când suprafaţa hidrofilă este încărcată

negativ, protonii sunt împinşi spre periferie şi se
concentrează la limita dintre ZE şi apa lichidă;
- ZE prezintă un vârf de absorbţie a apei la 270
nm, emiţând fluorescenţă când este excitată cu
această lungime de undă;
- aplicarea luminii asupra ZE, mai ales a radiaţiei
IR (infraroşu), măreşte dimensiunile acestui strat.
Atât această proprietate, cât şi cea anterioară
dovedesc comportamentul optic al apei din ZE, altfel
spus, capacitatea apei de a schimba informaţie cu
CEM, lumina nefiind altceva decât un câmp
electromagnetic;
- ZE nu pot găzdui solviţi, motiv pentru care au
şi primit acest nume.
 6. Forţa motrice a curenţilor protonici şi rolul lor
în menţinerea fluxurilor lichidiene biologice
Cei mai mulţi dintre noi am fost familiarizaţi cu
existenţa curenţilor electrici generaţi prin deplasările
dirijate ale electronilor. Există însă şi curenţi protonici.
Pentru mulţi dintre cercetători, cea mai
importantă descoperire din ultimii treizeci de ani
este prezenţa unor proprietăţi cuantice ale apei la
temperaturi ambientale şi faptul că apa constrânsă
în nanospaţii este atât cuantic coerentă, cât şi
semiconductoare de protoni, prin delocalizare
cuantică. Aceasta înseamnă că un proton excitat
poate fi simultan în două locuri (delocalizat), de-a
lungul axei O-H • • • O, conectând legătura covalentă
hidroxil a moleculei de apă donor cu legătura de
hidrogen a moleculei de apă acceptor. Este ca şi cum
cele două legături devin entanglate, adică nu mai pot
fi separate cuantic. Cu alte cuvinte, protonul excitat
poate fi găsit simultan la o distanţă de oxigenul
stâng din legătura covalentă O-H şi la aceeaşi
distanţă de oxigenul din dreapta, astfel crescând
probabilitatea transferului de protoni. În acest mod,
este abandonată abordarea clasică, potrivit căreia
ionii difuzează într-un cristal ionic prin defectele
punctuale.
S-a elaborat astfel un nou scenariu pentru
superconductibilitatea şi superfluiditatea la presiuni
ambientale: atât protonii, cât şi electronii pot
călători „neobstrucţionaţi” la temperatura camerei,
prin straturile cristaline de apă nanodimensionale.
Descoperirea este de o importanţă covârşitoare:
dacă superconductibilitatea şi superfluiditatea sunt
proprietăţi dovedite la anumite materiale, doar la
temperaturi apropiate de zero absolut, iată că apa
coerentă din nanospaţiile biologice prezintă aceleaşi
manifestări la temperatura organismului, chiar dacă
este înconjurată de apa nestructurată, browniană
(bulk).

Să fie superconductibilitatea şi superfluiditatea

apei din nanospaţiile proteinelor surfactant şi
alveolare proprietăţile care asigură schimburile de
gaze respiratorii? Oare aceste schimburi presupun
trecerea fizică a moleculei de oxigen sau doar
transferul cuantic al electro nilor de valenţă ai
acestuia?

Curenţii protonici şi gradientele de concentraţie se

regăsesc în toate sistemele biologice şi au roluri esenţiale
în numeroase procese biochimice. Cel mai izbitor
exemplu este cel al fosforilării oxidative mitocondriale, în
care gradientele protonice servesc ca mijloace de
transport al energiei rezultate din oxidarea glucozei în
ciclul Krebs spre molecula de ATP.
Conform teoriei chemiosmotice a lui Peter Mitchell
(1961), pentru care a fost şi distins cu premiul Nobel,
sistemele vii utilizează gradientele de protoni pentru a
obţine energie potenţială prin tensiune electrostatică.
Ele sunt încărcate electric, prin acumularea protonilor
pe o parte a membranei, şi se descarcă, prin eliberarea
protonilor spre cealaltă parte. Protonii sunt transportaţi
de-a lungul membranelor prin proteine membranare
specifice, numite pompe protonice. Acestea împing
protonii împotriva gradientului, utilizând o sursă
energetică externă, cum ar fi oxidarea alimentelor sau
absorbţia luminii solare. Ei sunt apoi reintroduşi, cu
ajutorul unei alte enzime membranare, numită ATP
sintaza, care foloseşte energie pentru a forma ATP,
compusul energetic universal pentru toate activităţile
biologice. Se consideră că protonii sunt conţinuţi în
soluţia apoasă nestructurată, aflată de-o parte şi de altă
a membranei, astfel încât diferenţa de concentraţie
dintre cele două compartimente este cea care
direcţionează sinteza ATP.
Teoria chemiosmotică a lui Mitchell a avansat ideea
că sinteza ATP este dirijată de gradientul electrochimic
de protoni stabilit între două compartimente celulare,
separate de o membrană biologică. Acest gradient
electrochimie (ΔμH+), care este exprimat şi ca forţa
motrice protonică, este generat frecvent prin transportul
electronic cuplat cu translocarea protonilor de-a lungul
membranelor biologice. Fluxul protonic poate fi atunci
înţeles ca acel fenomen intermediar care conectează
fluxul electronic propagat de-a lungul lanţului respirator
cu sinteza de ATP, în moleculele de ATP sintază, de la
nivelul membranei interne mitocondriale. Această
enzimă are un rol esenţial bioenergetic, disfuncţia sa
fiind implicată în apariţia cancerului, bolilor
neurodegenerative şi a altor patologii (vezi şi Analogii...
fractali... simboluri).
Conform ecuaţiei Mitchell, forţa motrice protonică
este, de fapt, un potenţial termodinamic care are două
componente: o componentă electrică, Δψ, care este
diferenţa de potenţial electric transmembranar, şi o
componentă chimică, ΔpH, care este gradientul
concentraţiei de protoni dintre cele două faze de apă
(considerată nestructurată), separate de membrană.
Abordarea cuantică actuală completează teoria lui
Mitchell şi aduce o nouă lumină, bazată în mare parte
pe eliminarea hazardului. De ce hazard?
 Rata transportului protonic este semnificativ
crescută atunci când protonii difuzează de-a lungul
suprafeţei membranare (difuzie bidimensională), în loc
să o facă prin soluţie (difuzie tridimensională). Această
rată de transport este determinată de diferenţa
fundamentală dintre cele două tipuri de difuzie. În
tridimensional, un proton aflat la distanţă mare de ţinta
lui, să zicem la intrarea într-o pompă protonică
membranară, va avea o şansă foarte mică să fie „prins”
de ţintă (pompa). În bidimensional, probabilitatea ca
protonul să fie „prins” este de 100%. Astfel, în loc de
difuzie aleatorie (prin hazard) tridimensională, protonii
„ţopăie” de-a lungul moleculelor de apă aliniate pe
suprafeţele membranare (aşa cum se întâmplă în
matricea de cristal lichid a apei coerente din DC/ZE),
fenomenele de transport protonic fiind foarte rapide.
Astfel, „constrângerea” apei în nanospaţiile
interfeţei cu moleculele biologice conduce la
excitaţia ei şi la delocalizarea protonilor, facilitând
major conducerea acestora.

Caracteristicile transferului protonic:

• Este implicat în reglarea reacţiilor enzimatice
metabolice intracelulare, care sunt predominant de
natură redox.
• Curenţii protonici pot să se propage uşor, atât prin
matricea extracelulară, cât şi conectat, în interiorul
fiecărei celule, prin canale de protoni.
• Curenţii protonici se pot propaga de la cel mai
localizat sector intracelular până la nivelul întregului
organism.
• Protonii (forţa reducătoare) dau un impuls
energetic acolo unde este nevoie.
 • Protonii se pot deplasa de-a lungul membranei
interne mitocondriale, prin stratul de apă interfacială, de
la citocromii lanţului electronic la ATP sintază.
Dar curenţii protonici şi gradientele de
concentraţie a protonilor joacă un rol esenţial şi
pentru că pot „mima” o pompă care transformă orice
flux lichidian legat de colagen într-un sistem de flux
lichidian autodirecţionat. Acesta este un flux
direcţionat de lumină (câmp electromagnetic). Cum
se întâmplă acest lucru?
Ştim acum că zonele de excludere ale membranelor
celulare sunt sisteme formate din două componente
materiale (compuşii hidrofili şi stratul de apă
interfacială) şi un câmp electromagnetic cu energie
radiantă (câmp electromagnetic cu emisie variabilă, de la
zona infraroşu până la ultraviolet). Pe de altă parte,
membrana celulară este şi zona de joncţiune între
proteinele citoscheletale şi ţesutul conjunctiv al matricei
extracelulare. Interpretând fractalic acest fenomen,
membrana celulară este zona de joncţiune dintre două
„ierarhii” consecutive, care au rolul de a conecta
structurile intra- şi extracelulare. Proteinele
citoscheletale, proteinele membranare şi proteinele
matricei extracelulare, în care predomină colagenul,
sunt materiale hidrofile. Ele au o densitate caracteristică
a electronilor şi protonilor pe suprafeţe. Aceste particule
generează curenţi electronici şi protonici atunci când
suprafeţele hidrofile cărora le aparţin şi apa asociată vin
în contact cu energia unui CEM extern (mai ales lumina,
cu emisii de la IR la UV). Cel mai frecvent, acest câmp
extern provine din emisia permanentă a biofotonilor,
proces care însoţeşte reacţiile biochimice celulare.
Fenomenele sunt cert dovedite experimental de peste
cincizeci de ani, dar cele mai cunoscute experimente
sunt cele efectuate de Fritz-Albert Popp, care au
certificat că emisiile de lumină biologică se situează mai
ales în domeniile ultraviolet şi infraroşu.
Colagenul este cea mai abundentă proteină din
organism şi formează mezofaza cristalelor lichide
(cristalele lichide sunt stări sau faze intermediare ale
materiei, între cristalele solide şi lichide, de unde şi
termenul de mezofază). Este proteina principală a
matricei extracelulare şi a ţesutului conjunctiv şi, prin
abundenţa ei, poate conferi întregului organism
comportamentul de cristal lichid. O astfel de structură
cristalină triplu spiralată facilitează apariţia
coerenţei colective de scurtă şi lungă distanţă. Adică
reuşeşte să unifice vibraţional şi funcţional toate
treptele ierarhice structurale ale organismului, într-o
spirală care porneşte de la structurile intracelulare,
se extinde la matricea extracelulară, apoi la ţesutul
conjunctiv al organului respectiv, terminându-se cu
pielea, articulaţiile şi musculatura (vezi şi
Caracteristicile histologice ale interstiţiului
pulmonar).
Argumente:
Colagenul de tip I este prototipul colagenului şi este
forma cea mai abundentă. Se află în tendoane, piele,
peretele vascular, ţesutul osos şi dinţi. Una dintre cele
mai interesante caracteristici fizice ale colagenului este
asocierea apei biologice. Majoritatea legăturilor de
hidrogen din structura sa sunt mediate de apă.
Lanţurile de apă asigură formarea legăturilor de
hidrogen între grupări carbonil din acelaşi lanţ sau din
lanţuri diferite ale triplului helix al colagenului, precum
şi între grupările hidroxil ale hidroxiprolinei şi grupările
carbonil din acelaşi lanţ sau din lanţuri diferite.
Numărul moleculelor de apă implicate în legarea a două
grupări variază de-a lungul spiralei. Punţile de apă sunt
decisive pentru conectarea spiralelor triple de colagen
adiacente şi pentru menţinerea spaţiilor intermoleculare.
Reţeaua de legături de hidrogen este prezentă şi în
apa interstiţială. O moleculă de apă se leagă de alte
patru molecule de apă, ilustrând reţeaua
tridimensională de legături de hidrogen din apa
interfacială a colagenului. Această apă structurată
asociată colagenului este înalt ordonată, ca o singură
fază, în orice moment. Experimente din anii 1970
dovedesc transportul protonilor prin colagen, iar
cercetări de la finele anilor ’80 confirmă capacitatea
colagenului de a interacţiona cu fotonii dintr-un CEM
exterior moleculei. Rezultatul acestei interacţiuni este
emisia din colagen a unor noi fotoni, cu energie
dublă, astfel încât frecvenţa lor se dublează, iar
lungimea de undă se înjumătăţeşte.
O altă serie de experimente celebre actuale,
efectuate asupra lanţurilor de apă înalt ordonate,
urmăreşte comportamentul acestora la contactul cu
nanotuburi de carbon, cu diametrul sub 5nm. Astfel,
echipa lui Pollack a putut să vizualizeze ZE ale apei din
interiorul unor nanotuburi hidrofile din Nafion, imersate
într-o suspensie apoasă microsferică de gel şi supuse
unui anumit fascicul luminos. Filmările realizate au
evidenţiat un flux stabil al microsferelor de gel şi al apei
de-a lungul interiorului nanotubului, aşa-numitul flux
auto-dirijat. Lumina direcţionează acest flux, iar
creşterea intensităţii fasciculului luminos induce
creşterea vitezei fluxului de apă de până la patru ori.
Astfel, fenomenul de dirijare prin lumină a fluxului
este general.
 Atenţie! În locul microsferelor de gel pot fi
protoni, iar în locul nanotuburilor de Nafion poate fi
orice structură nanotubulară hidrofilă din organism.
S-a mai constatat că fluxul protonic este o
consecinţă a creşterii dimensiunilor ZE. Aceşti protoni se
localizează în zona centrală a tubului. Atunci când
începe fluxul, o apă suplimentară este aspirată din
capătul opus al tubului, perpetuându-se procesul de
curgere.

Fig. 15. Fluxurile auto-direcţionate au fost evidenţiate în

Nafion şi în alte tuburi hidrofile imersate în apă. Fluxul
intratubular este generat când apa vine în contact cu
suprafeţele hidrofile ale tubului. Caracteristicile fluxului
au fost studiate în tuburi de mărimi diferite, expuse
unor fascicule luminoase de intensităţi şi lungimi de
undă diferite. Rezultatele obţinute conduc la ipoteza că
 fluxul este condus de o mare concentraţie de protoni
care se acumulează în interiorul tubului şi care creează
un gradient axial de protoni, între interiorul şi exteriorul
acestuia. De asemenea, s-a demonstrat un flux mai
rapid sub incidenţa luminii, mai ales în domeniul UV,
ceea ce a ridicat ipoteza potrivit căreia generarea
protonilor este indusă de lumină. (Rohani, M., & Pollack,
H.G. (2013). Flow through Horizontal Tubes Submerged
in Water in the Absence of a Pressure Gradient:
Mechanistic Considerations.
Langmuir, 29(22), 6556-6561.
https://doi.org/10.1021/la4001945)

Acest experiment generează implicaţii cu

semnificaţie uriaşă:
Zonele de excludere ale lui Pollack „dezvăluie” că
energia radiaţiilor în IR/UV, provenite atât din
lumina externă organismului, cât şi din biofotonii
rezultaţi din biochimia metabolică, poate să
transforme simplele tuburi hidrofile şi vasele
(arterele, venele, capilarele, ductele limfatice, tubulii
renali, glandele sudoripare, ureterele, canalele
lacrimale, trompele lui Eustachio, ductele alveolare,
ductele biliare, sistemul fluxului LCR, axonii) în
echivalente ale pompelor mecanice fără motor, adică
în sisteme de flux lichidian autodirijat.
Toate aceste tuburi şi vase, la fel ca orice alt
sistem de flux lichidian legat de colagen, necesită
pompe, pentru ca lichidele din interiorul lor să se
deplaseze activ. Pentru sânge şi lichidul
cefalorahidian, pomparea este asigurată de cord,
precum şi de activitatea contractilă a musculaturii
striate şi netede, dar eficienţa acestor pompe ar
scădea dramatic fără contribuţia activă a sistemului
de flux lichidian auto-direcţionat, generat de curenţii
protonici şi de gradientele de concentraţie.
Pentru tuburile reprezentate de căile respiratorii
de calibru mic, pomparea este asigurată de
alternanţa mişcărilor inspir-expir.
Dacă excludem deci acţiunea mecanică
exercitată de musculatura striată şi netedă,
principala forţă motrice pentru orice sistem biologic
de flux lichidian este reprezentată de curenţii
protonici şi gradientele de concentraţie care se
generează transmembranar şi în structurile
conjunctive de colagen ataşate membranelor.
Această forţă este supusă legilor electrodinamicii,
care controlează permanent zonele de excludere şi
domeniile de coerenţă. Astfel, curenţii protonici şi
gradientele de concentraţie transmembranare produc
efecte în cascadă, atât la nivel sub-celular, celular şi
tisular, cât şi la nivel de organ sau sistem.
Cazul sistemului de flux auto-dirijat al circulaţiei
sanguine constituie un exemplu: eritrocitele circulă în
centrul vaselor, fiind excluse de la periferie. Această
caracteristică este de mult timp cunoscută şi a fost
explicată doar prin mecanisme hidrodinamice. Dovezile
actuale sugerează însă implicarea curenţilor protonici
din ZE şi a gradientelor de concentraţie. Vasele de sânge
conţin proteine hidrofile, care structurează apa şi
formează starea gel-like a ZE. Ionii negativi (vortexurile
de excitaţie ale electronilor aproape liberi) propulsează
protonii spre periferia ZE, adică spre mijlocul vasului şi
direcţionează fluxul. Odată ce plasma sanguină este
structurată, sarcina electrică negativă, adică potenţialul
Zeta al eritrocitelor intravasculare, le organizează şi
împiedică formarea agregatelor.
 SĂ REVENIM...
După atâtea informaţii uluitoare şi bulversante pe
care ni le oferă descoperirile ştiinţifice ale ultimelor
decenii, să ne întoarcem la Marea Călătorie „iniţiatică” a
oxigenului din aer spre sânge şi să încercăm să „legăm”
între ele informaţiile spectaculoase descrise mai înainte.
Mecanismele pe care le propun reprezintă o abordare
originală, pentru care am ales o prezentare care urmează
majoritar succesiunea anatomică a structurilor alveolo-
capilare.
Din cele expuse anterior, devine acum clar că
această călătorie se va realiza tot timpul facilitat,
prin „firicelele” de apă structurată, care realizează
un continuum între toate structurile hidrofile,
pornind din mediul extracelular, trecând prin
membrane şi ajungând apoi în cele mai mici unghere
intracelulare. Cu riscul unei repetiţii sâcâitoare, trebuie
reamintit paradoxul transformat de organism într-un
mecanism cu o eficienţă uluitoare: transportul
oxigenului hidrofob este asigurat de apa coerentă.
Oxigenul, esenţa vieţii, va trece mai întâi prin
domeniile de coerenţă şi zonele de excludere ale apei
interfaciale din jurul proteinelor surfactant SP-B,
ştiut fiind că, prin suprapunerea oligomerilor de SP-B,
se creează nanocanale care asigură circulaţia apei prin
straturile de surfactant. Atenţie, însă! Trecerea
oxigenului este posibilă doar când SP-B se află în
conformaţie închisă, cu grupările hidrofobe
internalizate în miezul moleculei şi cu cele hidrofile
ale argininei orientate spre exterior. Doar prin
legăturile de hidrogen create între unele resturi de
arginină şi apă SP-B poate ataşa stratul interfacial de
apă.
 Oxigenul va trece apoi prin hipofaza apoasă, adică
prin stratul nanodimensional de apă, plasat între
surfactant şi membrana celulelor epiteliale alveolare tip
I.
Zonele paralele de bifurcaţie, arteriale şi
bronşice, repetate la scară din ce în ce mai mică, nu
au doar rolul de a asigura un bun amestec în cele
două fluide, ci şi pe acela de a acorda fazele
câmpurilor electromagnetice emise de aer şi de
componentele polare sanguine. În urma coerentizării
vortexurilor electromagnetice aerian şi sanguin, ele
pot să transforme energia ambientală, de joasă
calitate (cu entropie mare) în energie de înaltă
calitate (cu entropie mică). Mai mult, aceste câmpuri
permit şi blocarea accesului moleculei de azot, care,
fiind diamagnetică, nu poate intra în rezonanţă cu
ele.
Energia de joasă entropie poate fi cedată cu
uşurinţă, atât electronilor nepereche, cu spin paralel,
ai oxigenului, cât şi electronilor aproape liberi ai apei
din DC şi ZE din imediata vecinătate a suprafeţelor
hidrofile proteice. Electronii oxigenului şi apei din
domeniile de coerenţă trec într-o stare energetică
excitată, coerentizându-se. Această energie poate fi
apoi transferată, prin rezonanţă, apei din nanostratul
care înveleşte celulele epiteliale. Rezultatul va fi
instalarea supercoerenţei între domeniile de
coerenţă interfaciale ale proteinelor surfactant SP-B
şi domeniile de coerenţă interfaciale ale celulelor
epiteliale alveolare de tip I.
Aceste oscilaţii coerente vor fi preluate uşor de
structurile membranare proteice hidrofile ale acestor
celule, „brăzdate” de caveole. Caveolele fac legătura
între polul apical, alveolar, al celulei epiteliale şi cel
orientat spre membrana bazală. Să ne reamintim că, de
fapt, caveolele sunt invaginări membranare, care sunt
traversate de un mare număr de receptori, enzime şi
canale ionice. Toate aceste structuri proteice sunt
hidrofile, deci prezintă obligatoriu DC şi ZE ale apei
interfaciale asociate. Cu certitudine, aceste proteine
caveolare şi apa interfacială asociată vor intra în
rezonanţă cu regiunile similare din jurul
conformaţiei închise a SP-B şi din nanostratul
periepitelial, deci vor deveni coerente cu acestea,
preluând informaţia şi energia transferate de
electronii nepereche excitaţi ai oxigenului din aerul
atmosferic.
Dintre toate aceste structuri, o atenţie aparte
trebuie acordată aquaporinelor, mai ales Aqp5, care
este şi un marker membranar al celulelor epiteliale
alveolare de tip I. În favoarea acestei afirmaţii vine şi
descoperirea transportului asociat al apei şi
oxigenului prin Aqp1 (2017), care întăreşte paradoxul
transportului oxigenului hidrofob prin apă.
Este dificil de argumentat experimental dacă este o
„călătorie convenţională”, in personam, a moleculei de
oxigen sau este un transfer prin tunelare cuantică a
electronilor săi nepereche, de pe stratul cu energia cea
mai înaltă.
Dacă ne referim doar la apă, transportul său prin
tunelare cuantică este ipoteza cea mai probabilă
pentru funcţionarea aquaporinelor. Aquaporinele
sunt molecule de formă asemănătoare unei clepsidre,
iar diametrul zonei celei mai înguste este de doar 2,8
A (dimensiuni confirmate pentru Aqp1), cel mult egal
cu diametrul moleculei de apă, estimat la 2.8-3 A.
Pentru Aqp5 alveolară, zona de constricţie maximă
este şi mai îngustă, având un diametru de 1,02 A.
Dacă ar fi un transport material normal, o moleculă
de apă ar trebui „să se chinuie” destul de mult timp
pentru a străbate zona de constricţie maximă din
aquaporină şi nu s-ar putea justifica în niciun fel rata
uriaşă de transfer (măsurătorile efectuate au dovedit
că printr-o aquaporină trec 109-1010 molecule de
apă/secundă). Pe de altă parte, dimensiunea unei
molecule de oxigen este 2.99 Å, depăşind şi ea
diametrul minim al zonei de constricţie a unei
aquaporine. De aici, ridicăm ipoteza unui transfer
prin tunelare cuantică (modalitate prin care o
particulă reuşeşte să depăşească o barieră
energetică, „străpungând” acea barieră, creând un
„tunel”, chiar dacă energia particulei este mai mică
decât energia barierei). Fenomenele vor fi detaliate în
capitolele următoare.
Numai că transportul asociat al apei şi oxigenului
prin aquaporine asigură traversarea membranei externe
prelungită prin invaginările caveolare, astfel încât cele
două molecule pătrund în interiorul celulei epiteliale
alveolare tip I.
Există doar un transfer transcelular al
oxigenului?
Sau acest transfer se realizează cu viteză uriaşă
doar prin DC şi ZE ale apei din jurul segmentelor
extracelulare ale proteinelor membranare?
Există un mecanism mixt, o combinaţie a
primelor două?
Nicio referinţă bibliografică accesată nu
stabileşte un răspuns. Mai plastic, nu este precizat
dacă oxigenul traversează celula alveolară, sau
„alunecă” doar prin apa interfacială a structurilor
hidrofile membranare, sau cele două mecanisme se
asociază.
 Un fenomen foarte interesant, demonstrat
experimental, este sinteza lanţurilor de hemoglobină
de către pneumocitele alveolare tip II, care devin
primele linii celulare non-hematopoietice
descoperite care sintetizează hemoglobină. Pe de altă
parte, ele sunt şi cele care asigură regenerarea
celulelor alveolare tip I, prin transformarea în
acestea, în prezenţa TGFβ. Înseamnă că celulele
alveolare tip I, provenind din celulele de tip II,
conţin şi ele hemoglobină. Este foarte probabil ca
moleculele de hemoglobină să fie implicate în
transportul transcelular al oxigenului, aflat în tranzit
spre capilare. Fenomenul nu exclude însă şi transferul
oxigenului prin apa interfacială extramembranară,
mecanismul de transfer fiind probabil mixt.
În succesiune anatomică, structura care trebuie
traversată consecutiv de oxigen este membrana bazală
comună, alveolară şi capilară. Este deja stabilit că
schimburile gazoase alveolo-capilare se realizează în
aceste zone subţiri de membrană bazală, unde nu se mai
interpune interstiţiul pulmonar. Membrana bazală are o
structură extrem de complexă, formată din laminină,
nidogen şi perlecan, structuri hidrofile, obligatoriu
înconjurate de apă coerentă interfacială. Laminina şi
nidogenul sunt proteine, iar perlecanul este un
proteoglican.
Laminina conectează celulele epiteliale cu
membrana bazală prin braţul său vertical, iar prin
braţul orizontal se leagă de alte molecule de laminină,
prezentând şi situsuri pentru nidogen şi perlecan. La
rândul său, nidogenul se leagă, pe lângă laminină, şi de
perlecan şi colagenul de tip IV.
La prezentarea anatomo-histologică a membranei
alveolo-capilare, am amintit faptul că aproximativ 70%
din suprafaţa unei alveole este acoperită cu capilare care
au o arhitectonică foarte diferită de cea a capilarelor
sistemice: formează bucle mici şi numeroase, cu lungime
aproximativ egală cu diametrul capilarului, dând
aspectul unor coloane verticale interconectate. Această
conformaţie a permis înţelegerea curgerii sanguine în
straturi, astfel încât un singur strat capilar deserveşte
două alveole vecine.
Capilarele sunt conectate într-o ţesătură strânsă cu
fibrele conjunctive ale interstiţiului pulmonar, astfel
încât atunci când aceste fibre se întind, prin distensia
alveolară din inspir, capilarele se extind pe toată
suprafaţa septului interalveolar, pentru a maximiza
eficienţa schimburilor gazoase. Se creează un
continuum sept interalveolar - interstiţiu - capilar,
plin de structuri proteice hidrofile, care asociază
domenii de coerenţă şi zone de excludere ale apei
interfaciale. Zonele de excludere de la acest nivel au
capacitatea de a transforma vibraţiile mecanice
(fononii), rezultate în timpul mişcărilor inspir-expir,
în cuante de energie electromagnetică (fotoni) şi
invers, prin efectul piezoelectric. Deci, de la nivelul
structurilor membranei bazale şi interstiţiului
pulmonar, se iniţiază câmpuri electromagnetice care
pot intra în rezonanţă cu celelalte câmpuri
„sechestrate” în domeniile de coerenţă, inclusiv cu
câmpul moleculei de oxigen.
Să nu uităm: pentru a intra în rezonanţă, câmpurile
trebuie mai întâi să interfereze, iar interferenţa
înseamnă obligatoriu schimb de informaţie biologică.
Celulele endoteliale ale capilarelor sunt şi ele
brăzdate de acelaşi sistem caveolar de invaginări
membranare ca şi celulele epiteliale. La rândul ei, în
progresie fractalică, membrana caveolelor este brăzdată
de aceleaşi structuri receptoriale, enzime, canale ionice
şi aquaporine, ca şi celulele epiteliale alveolare.
Nu este dificil de intuit că toate aceste structuri,
de la proteinele surfactant până la celulele
endoteliale capilare, reprezintă o regiune de
supercoerenţă, de superfluiditate şi de
superconductibilitate pentru curenţii electronici şi
protonici din apa asociată structurilor proteice
hidrofile. Ne putem imagina un număr uriaş de şiruri
paralele de râuri bidimensionale (pentru că
dimensiunile limitate ale nanostructurilor exclud
tridimensionalitatea, adică hazardul), pe care „curg”,
cu o viteză uluitoare, electroni şi protoni. Este
demonstrat că în zonele de excludere ale apei
coerente este indusă o excitaţie electronică şi
protonică de lungă durată şi pe lungă distanţă a unor
specii moleculare - în situaţia noastră, a oxigenului
şi a apei. Numai în aceste condiţii sunt posibile
activarea lor selectivă şi atracţia reciprocă oxigen-
apă, fenomene care sfidează realitatea condiţiilor
„normale”.
Curenţii protonici sunt cei care asigură forţa
motrice pentru fluxul lichidian, dinspre capilare spre
hipofaza surfactantului şi invers. Numai printr-o
asemenea eficienţă energetică s-ar putea explica
faptul că volumul fluidului alveolar este refăcut cam
de 20 de ori într-o zi.
Putem afirma acum că apa din ZE ale proteinelor
regiunii alveolo-capilare asigură, prin curenţii
protonici, proprietăţile de superconductibilitate şi
super- fluiditate care stau la baza schimburilor de
gaze respiratorii.
 Rămâne de văzut dacă aceste schimburi presupun
trecerea fizică a moleculei de oxigen sau doar transferul
cuantic al electronilor de valenţă ai acesteia.
Potrivit abordării clasice a fizicii cuantice,
comportamentul dual particulă-undă, manifestat
simultan, este doar o caracteristică a cuantelor, a
particulelor elementare sau de foarte mici dimensiuni:
fotoni, electroni etc. Numai că, în 2012, Hornberger şi
colab. au dovedit comportamentul dual particulă-undă
pentru atomi şi molecule cu greutate de până la 7 kDa,
aici intrând cu certitudine oxigenul şi apa, alături de
toate oligoelementele şi structurile mai complexe,
inclusiv oligopeptide.
Uimirea în lumea ştiinţifică s-a manifestat din nou,
în 2019, când Fein şi echipa lui au demonstrat
comportamentul dual pentru molecule a căror greutate
urcă până la 25 kDa, adică molecule proteice
semnificativ mai mari.
Odată dovedit comportamentul dual undă-
particulă al oxigenului, problema transportului
moleculei, în integralitatea ei, sau doar al
electronilor de valenţă prin structurile alveolo-
capilare devine una falsă.
Este nevoie doar de o coerentizare a câmpurilor
emise în aceste structuri, pentru ca oxigenul să
ajungă rapid în eritrocit. Or, aceste mecanisme au
fost deja prezentate şi argumentate.
Un alt fenomen ale cărui consecinţe trebuie
clarificate este depăşirea restricţiei de spin a oxigenului
triplet, în urma excitării energetice induse de coerenţa
câmpurilor. Cu certitudine, în această situaţie, oxigenul
devine singlet, mult mai reactiv, fiind iminentă apariţia
speciilor reactive de oxigen. Cercetările ultimilor ani
conferă însă concentraţiilor mici de specii reactive ionice
de oxigen rolul de molecule semnal esenţiale, implicate
chiar în controlul metabolismului celular. Locul lor
principal de acţiune este membrana celulară.
Este sigur că, în condiţii normale, plămânul deţine
mecanisme de control strict al concentraţiei acestor
compuşi, astfel încât ei să acţioneze doar ca molecule
semnal. La fel de sigur este însă şi că, în situaţii
patologice, aceste mecanisme de control vor fi eludate,
astfel încât structurile de schimb alveolo-capilare vor
deveni ţintele atacului oxidativ.

ULTIMA REDUTĂ: ÎNCĂRCAREA OXIGENULUI PE

HEMOGLOBINĂ
Vom mai stărui puţin asupra mecanismului de
preluare a oxigenului de către hemoglobină. Pentru o
înţelegere cât mai corectă a evenimentelor, este
obligatoriu să ne reamintim caracteristicile structurale
ale hemoglobinei.

Fig. 16. Structura schematică, în plan şi în spaţiu, a

centrului activ al hemoglobinei. În dreapta, sfera
albastră este fierul, sferele roşii sunt atomii de oxigen,
cele gri închis sunt atomii de hidrogen, cele gri deschis
sunt atomii de carbon, iar sferele verzi sunt atomii de
azot (Novoselov, D., Korotin, D.M., & Anisimov, V.I.
 (2016). Spin state transition in the active center of the
hemoglobin molecule: DFT + DMFT study. Jetp Lett.,
103, 658-662.
https://doi.org/10.1134/S002136401610009X)

Sinteza hemoglobinei are loc în precursorii

eritrocitari, din stadiul de eritroblast până în cel de
reticulocit, şi presupune trepte multiple şi diferite sedii
intracelulare: hemul este sintetizat în mitocondrii şi
citosol, în timp ce lanţurile de globină în ribozomii
citosolici. Sinteza hemoglobinei încetează abia după
dispariţia ARN din reticulocite, fenomen care corespunde
pătrunderii lor în circulaţie.
Structura cuaternară a hemoglobinei se obţine prin
asamblarea a patru lanţuri de globină, forma cea mai
comună fiind HbA, cu două lanţuri de tip a şi două
lanţuri de tip β (a202). Lanţurile de globină (care şi-a
dobândit acest nume datorită configuraţiei globulare) se
spiralează, constituind a helixuri, iar legarea între ele se
obţine prin segmente peptidice mici, nespiralate.
Moleculele sunt stabilizate prin legături de hidrogen şi
legături saline, care, prin forţele de atracţie apărute între
diferite regiuni, induc un anumit mod de asamblare
spaţială. Aranjamentul final obţinut are o formă
tetraedrică şi este acelaşi şi în mioglobină.
Fiecare subunitate conţine un lanţ proteic legat
strâns de o grupare hem. Aceasta din urmă include un
ion bivalent de fier, legat la un inel de porfirină, care, la
rândul lui, conţine patru molecule pirol, legate într-un
ciclu prin punţi metinice. În centrul acestei structuri
ciclice, fierul este legat coordinativ cu patru atomi de
azot, situaţi în acelaşi plan, dar aparţinând fiecare câte
unui imidazol porfirinic (fig. 16, stânga). Fierului îi mai
rămân încă două posibilităţi de legare, pe care le va
utiliza pentru a fixa histidina proximală din globină şi
oxigenul. Aceste două legături sunt coordinative.
Astfel, în a cincea legătură, fierul se va fixa covalent
coordinativ pe globină, prin atomul de azot ale nucleului
imidazol de pe restul proximal de histidină, localizat sub
inelul porfirinic (fig. 16, dreapta). Cea de-a şasea poziţie
formează o legătură covalentă coordinativă cu oxigenul,
completând gruparea octaedrică, formată din şase
liganzi (fig. 16, dreapta). Se constituie o legătură
reversibilă, extrem de utilă în transportul şi cedarea
oxigenului, care are aspect „îndoit” la capăt (un atom de
oxigen se leagă de fier, iar celălalt protruzionează la un
anumit unghi) (fig. 17). Când nu este legat oxigenul,
locul lui este luat de o moleculă de apă legată foarte
slab, constituindu-se un octaedru distorsionat.

Fig. 17. Legarea oxigenului pe hem. Legătura „cu

capătul îndoit” (https://en.wikipedia.org/wiki/Heme)

Atunci când CO2 este transportat pe

hemoglobină, el nu intră în competiţie cu oxigenul
pentru legarea pe fier, deoarece se fixează pe
grupările amino ale lanţurilor proteice.
 Fierul se poate găsi în forma bivalentă, feroasă, Fe2+,
sau trivalentă, ferică, Fe3+. Însă forma trivalentă nu
poate fixa oxigenul şi este specifică methemoglobinei. În
timpul legării oxigenului, fierul bivalent se oxidează
temporar în fier trivalent, în timp ce oxigenul se
transformă pentru scurt timp în superoxid. Deci,
pentru a lega oxigenul, fierul trebuie să se afle în
forma Fe2+. Dacă anionul superoxid se asociază cu
Fe3+, fierul rămâne în stare oxidată şi nu mai este
capabil să lege oxigenul.
În funcţie de gradul de încărcare cu oxigen,
hemoglobina se poate afla în formă saturată
(oxihemoglobină) sau desaturată (deoxihemoglobină).
Oxihemoglobina se formează în capilarele
perialveolare şi este transportată de eritrocite spre
ţesuturi, unde oxigenul devine acceptorul final de
electroni, în lanţul de transport electronic mitocondrial,
cuplat cu sinteza de ATP.
Hemoglobina există în două forme moleculare, între
care se face o tranziţie permanentă: forma T (în
tensiune), care are afinitate mai mică pentru oxigen, şi
forma R (relaxată), cu afinitate crescută. În condiţii de
scădere tisulară a pH-ului, creştere a concentraţiilor de
CO2 şi 2,3 DPG (difosfoglicerat), este favorizată forma T,
care poate ceda uşor oxigenul. Situaţiile inverse
(creşterea pH-ului, scăderea CO2 şi a 2,3 DPG)
favorizează forma R, care reţine mai mult oxigenul.
Afinitatea oxigenului pentru hemoglobină este controlată
şi prin presiunea parţială a oxigenului tisular, astfel
încât, atunci când aceasta este crescută (cum este în
alveole), este favorizată forma R, în timp ce în ţesuturile
cu respiraţie aerobă intensă este prezentă mai ales
forma T.
 Fig. 18. Structura cristalină a hemoglobinei. a.
Structura cuaternară, cu două lanţuri a şi două lanţuri
p. b. Structura oxihemoglobinei (forma R), în magenta,
suprapusă formei deoxigenate (R), în albastru. De
remarcat cavitatea centrală pentru apă, semnificativ mai
mare în forma T (Ahmed, M.H., Ghatge, M.S., & Safo,
M.K. (2020). Hemoglobin: Structure, Function and
Allostery. Subcell Biochem, 94, 345-382.
https://doi.org/10.1007/978-3-030-41769-7_14. PMID:
32189307; PMCID: PMC7370311.)

Atunci când oxigenul se leagă pe fierul bivalent,

fierul este „împins” în planul inelului porfirinic, cu
apariţia unei uşoare modificări conformaţionale, care
favorizează legarea oxigenului pe toate cele trei
unităţi hem rămase libere într-o moleculă de
hemoglobină, constituindu-se o legare cooperativă.
Treptat, afinitatea oxigenului pentru hemoglobină
creşte, ajungându-se la saturaţia completă (patru
molecule de oxigen pe o moleculă de hemoglobină).
 Fig. 19. Legarea cooperativă a oxigenului pe
hemoglobină (https://ib.bioninja.com.au/options/
option-d-human-physiology/d6-transport-of-
respiratory/oxygen-dissociation-curve.html)

De fapt, când fierul trece în acelaşi plan cu porfirina,

după oxigenare, restul de histidină pe care se ataşează
este adus mai aproape de hem, ceea ce face ca
aminoacizii din apropierea histidinei să fie deplasaţi.
Consecutiv, se produce o modificare a regiunii de
interfaţă dintre cele patru subunităţi, astfel încât celor
trei subunităţi rămase libere le este mult mai uşor să
fixeze treptat alte molecule de oxigen.
Consecinţa legării cooperative este prezenţa unei
curbe sigmoidale de disociere a oxigenului de pe
hemoglobină, spre deosebire de o curbă hiperbolică,
obţinută într-o legare non-cooperativă.
 Fig. 20. Curba sigmoidală a disocierii oxigenului de pe
hemoglobină (Whitford, D. (2005). Proteins: structure and
function (pp. 66-74). John Wiley & Sons)

Deoxihemoglobina este forma lipsită de oxigen şi

diferă mult ca spectru de absorbţie a câmpului
electromagnetic. Oxihemoglobina are o absorbţie a
lungimii de undă de 660 nm (corespunzătoare culorii
roşu), semnificativ mai mică decât deoxihemoglobina,
care absoarbe lumina la 940 nm (infraroşu). Această
diferenţă de absorbţie este utilizată de pulsoximetru,
pentru a măsura nivelul oxigenului sanguin.
 Fig. 21. Norii densităţii electronice în hemoglobina
deoxigenată vs. oxihemoglobină. În stânga, regiunile mai
extinse de densitate electronică ale grupării hem (roz) se
resping una pe cealaltă, iar fierul este împins în afara
planului legăturii, fiind capabil să fixeze mai uşor
oxigenul. În dreapta, regiunile de densitate electronică
din hemul oxigenat adoptă o configuraţie coplanară cu
oxigenul (Casiday, R., & Frey, R. (1998). Hemoglobin and
the Heme Group: Metal Complexes in the Blood for
Oxygen Transport, Retrieved March, 28, 2008)

Un alt aspect extrem de important este

confirmarea experimentală a paramagnetismului
hemoglobinei deoxigenate, în timp ce
oxihemoglobina este diamagnetică.
Aceste observaţii experimentale sunt neaşteptate,
deoarece comportamentul diamagnetic al
oxihemoglobinei este greu de înţeles, atât timp cât
configuraţiile energetice bazale ale oxigenului şi fierului
din structura sa conferă paramagnetism. Iată
configuraţiile posibile:
 - Oxigenul triplet, cu cea mai mică energie
moleculară, are doi electroni nepereche, fiecare fiind
poziţionat pe un orbital π*.
- Fierul bivalent se află într-o configuraţie 3d6
(1s22s22p63s23p64s23d6), cu spin înalt, având patru
electroni nepereche.
- Fierul trivalent (3d5) are un număr nepereche de
electroni, motiv pentru care, în orice stare energetică,
are cel puţin un electron nepereche.
Pentru că au electroni nepereche, toate aceste
structuri sunt paramagnetice, şi nu diamagnetice, aşa
cum dovedesc experimentele.
Atunci de ce este oxihemoglobina diamagnetică?
Nu există decât posibilitatea unui surplus
energetic preluat fie de oxigen, fie de fier, fie de
ambele, dintr-o sursă externă.
În 2016, Novoselov şi colab. au demonstrat existenţa
unor stări de entanglare, de inseparabilitatea cuantică,
ale fierului ionic din centrul activ al hemoglobinei.
Ce înseamnă entanglarea cuantică a unor
particule?
Dacă două sau mai multe particule provin din
aceeaşi sursă, orice modificare indusă asupra uneia
dintre ele, printr-un impuls extern, va determina
simultan modificări identice de „comportament” şi ale
celorlalte particule, indiferent de distanţa la care se află
acestea.
Dacă această proprietate fundamentală a lumii
cuantice a fost atribuită iniţial doar particulo-undelor,
adică fotonilor, din 2019, comportamentul dual undă-
particulă a fost dovedit tuturor atomilor şi moleculelor
de până la 25 kDa, deci el este cert pentru electroni,
indiferent că aparţin fierului sau oxigenului.
 Astfel, atât în fierul din oxihemoglobină, cât şi în cel
din deoxihemoglobină, Novoselov şi colab. au confirmat
existenţa unor superpoziţii cuantice între diferitele stări
de ocupare ale substratului d şi diferitele valori ale
momentului de spin. Dovadă a fost şi observaţia unor
fluctuaţii ale valenţei ionului de fier.
Cercetătorii spun că, în timpul legării oxigenului pe
fier, are loc o tranziţie de spin, posibilă prin entanglarea
a două stări electronice ale fierului ionic, adică prin
preluarea unei energii care să le coerentizeze.
În accepţiunea noastră, electronii nepereche ai
oxigenului sau ai fierului sau ai amândurora pot
tranziţiona, prin câştig energetic, astfel încât spinul
unuia dintre ei devine antiparalel cu spinul celuilalt,
ceea ce permite apariţia unei configuraţii energetice
stabile. În acest mod, se pot „anula” electronii cu
acelaşi spin, iar oxihemoglobina nu mai are electroni
nepereche disponibili pentru a se orienta pe direcţia
unui câmp magnetic sau electromagnetic extern.
Astfel, oxihemoglobina devine diamagnetică.
Aceste observaţii sunt în puternic acord cu
ipoteza pe care am avansat-o, referitoare la
coerentizarea câmpurilor oxigenului şi apei
interfaciale adiacentă unei suprafeţe hidrofile,
reprezentată, în situaţia de faţă, de molecula de
hemoglobină. Este extrem de probabil ca oxigenul să
ajungă excitat energetic în eritrocit, în urma
transferului facilitat prin apa interfacială, şi să
cedeze energia necesară compensării spinului
(tranziţiei de spin), în timpul legării pe fierul ionic.
De asemenea, observaţia experimentală potrivit
căreia deoxihemoglobina este paramagnetică nu face
decât să confirme suplimentar mecanismul de
transfer alveolo-capilar al oxigenului, pe care l-am
ipotetizat. O moleculă paramagnetică este
„doritoare” de interacţiune cu un câmp magnetic.
Or, transferul facilitat al oxigenului prin apa
interfacială a tuturor structurilor din regiunea
alveolo-capilară furnizează chiar acest câmp, extins
şi amplificat în domeniile de coerenţă şi zonele de
excludere.
Deoxihemoglobina este paramagnetică pentru că
trebuie să lege oxigen, iar oxigenul „soseşte pe o cale
electromagnetică”.
Oxihemoglobina este deja încărcată cu oxigen,
nu mai are nevoie de această interacţiune, este deja
o moleculă stabilă magnetic, care trebuie să cedeze
oxigen ţesuturilor cu mare eficienţă. În aceste
condiţii, este firesc să fie diamagnetică.
Nu am insistat asupra transferului facilitat al
oxigenului prin membrana eritrocitului, pentru că, în
principiu, este similar transferului prin membrana
celulei epiteliale alveolare sau endoteliale. Nu am
discutat despre transferul oxigenului liber prin sânge,
ştiut fiind faptul că diametrul eritrocitar este cvasi egal
cu diametrul capilarului alveolar, deci spaţiul liber
sanguin dintre faţa luminală a celulei endoteliale şi
membrana eritrocitară este neglijabil. Nu am discutat
detaliat despre transportul dioxidului de carbon, dar
acesta se realizează cu uşurinţă pe grupările amino ale
moleculelor de globină, precum şi printr-o directă
difuziune sanguină, incomparabil mai puternică decât
cea a oxigenului.

Mai sunt multe „acorduri” de realizat.

Iată numai câteva exemple:
- Oxigenul nu părăseşte niciodată complet căile
respiratorii, ştiut fiind că există întotdeauna un volum
aerian rezidual. Aerul proaspăt inspirat trebuie să se
amestece eficient cu aerul rezidual, iar în acest scop, un
rol esenţial îl au zonele de bifurcaţie bronşică. Fluxul
turbionar de la acest nivel este obligatoriu atât pentru
progresia coloanei de aer, cât şi pentru amestecul
permanent al aerului rezidual cu cel inspirat.
- Oxigenul nu este niciodată schimbat complet la o
singură trecere prin capilarele pulmonare. Sângele venos
soseşte la plămâni cu o saturaţie a oxigenului de 60-
80% şi îi părăseşte cu o saturaţie apropiată de 100%.
Mecanismele cuantice eficiente de încărcare a
hemoglobinei cu oxigen la nivel alveolo-capilar induc
doar încărcarea „mecanică” a diferenţei (de la 60-80% la
100%) de oxigen molecular pe fierul din hemoglobină?
Sau contactul fier-oxigen presupune mai mult decât o
coerentizare locală de câmpuri şi o stabilizare de spin?
Se poate realiza în acest mod coerentizarea tuturor
complexelor fier-oxigen care nu au reuşit să reînnoiască
„material” oxigenul, la o singură trecere? Viteza de
propagare a câmpului electromagnetic (a luminii) prin
materie este ceva mai mică decât prin vid, dar, oricum,
este uriaşă...

ANALOGII... FRACTALI... SIMBOLURI...

Cei care studiază biologia, chimia, fizica,
matematica, ştiinţele sociale şi, mai ales, medicina sunt
puşi frecvent în situaţia de a constata repetabilitatea
structurilor şi fenomenelor, pe diferite trepte de
manifestare a realităţii, tendinţa de generare a unei
auto-similarităţi. Pentru ei, teoriile haosului şi fractalilor
întind o mână de ajutor, oferă justificarea ştiinţifică a
ordinii din dezordine şi a periodicităţii de desfăşurare a
unor evenimente.
 Rămân însă multe întrebări la care ştiinţa actuală
nu poate răspunde, pentru că, în orice etapă a existenţei
civilizaţiei umane, limitele ştiinţei au fost, de fapt,
oglindirea limitelor minţii omeneşti.
Biologul rămâne uimit să constate fenomene care se
derulează identic, indiferent dacă Viul din faţa lui este o
bacterie sau o celulă umană. Aceste evenimente
imuabile sunt însă „dublate” de o imensă diversitate şi
capacitate de adaptare la mediu, fără ca specia să-şi
piardă identitatea.
Când cercetătorul descoperă mecanisme identice
sau foarte asemănătoare la specii foarte diferite, începe
inevitabil să se întrebe dacă nu cumva, de undeva,
organismele vii „primesc” nişte tipare de comportament
biologic. Modalităţi de răspuns social uman se regăsesc
în răspunsul celulelor unui ţesut la anumite modificări
de mediu. Începi să identifici tipare: unul, două, mai
multe..., fiecare dintre ele repetându-se, în anumite
circumstanţe. Dar dacă se repetă, înseamnă că sunt
bune, sunt eficiente... Sunt doar rezultatul unei evoluţii
sau au fost concepute de o Minte Desăvârşită?
Repetitivitatea lor este cumva o semnătură, o pecete, un
tipar?
Să ne concentrăm doar asupra câtorva mecanisme
care se derulează în fascinanta desfăşurare de
evenimente, departe de a fi cu adevărat cunoscută şi
înţeleasă, numită respiraţie.
Aerul oglindeşte, pentru fiecare dintre noi, principiul
libertăţii nemărginite. Pentru atmosfera terestră, este
mediul prin care se propagă lumina soarelui, acest vast
câmp de radiaţie electromagnetică. Este mediul care
recepţionează radiaţia pământului şi pe cea cosmică.
Molecula de oxigen, deşi minoritară în aerul
atmosferic, comparativ cu cea de azot, este singura care
poate interfera cu aceste radiaţii electromagnetice,
pentru că, potrivit „unui tipar”, este paramagnetică.
„Libertatea” absolută a oxigenului sporeşte prin aceste
interferenţe, care nu înseamnă altceva decât schimb
informaţional.
Acest amestec de molecule şi câmpuri, care este
aerul atmosferic, intră în corpul nostru la fiecare
inspiraţie. Dintr-o libertate absolută şi o capacitate
nelimitată de a se „uni” cu lumina, oxigenul începe să fie
„restricţionat” în canale întunecoase, din ce în ce mai
înguste, care îl direcţionează spre o altă lume. Care are o
libertate mult îngrădită, are mult mai mult întuneric şi o
densitate incomparabil mai mare. Dar oxigenul trebuie
să pătrundă în profunzimea acestei lumi, care nu poate
supravieţui fără el. Şi ea are fluide, mai dense decât
aerul şi, la o primă vedere, deloc iubitoare de oxigen.
Dar aceste fluide au marile lor taine...
Curgerea oxigenului prin întunecatele căi
respiratorii primeşte o primă pulsaţie, o primă amprentă
a lumii noi în care a intrat: alternanţa inspir-expir.
Aproape în acelaşi timp, se adaugă o a doua pulsaţie,
venită de la cord şi transmisă prin conductele sanguine
paralele cu cele respiratorii. Cele două tipuri de oscilaţii
se vor comporta asemenea unor metronoame care bat
iniţial asincron, pentru ca, în scurt timp, să intre în
acord, datorită undelor sonore (sunetul respiraţiei şi
zgomotele cardiace) care le coerentizează. Se adaugă şi
coerentizarea prin unde electromagnetice: de-o parte,
câmpul electromagnetic rezultant al aerului inspirat, de
cealaltă parte, câmpul electromagnetic sanguin
rezultant. Aceste mecanisme de coerentizare pot fi
înţelese şi ca prime schimburi de informaţie între cele
două lumi.
 După alternanţe numeroase de flux laminar şi
turbulent, urmează Marea Trecere.
Orice trecere între lumi se face prin ape speciale:
Acheron, Lethe, Mnemosynne, Styx, Piriphlegethon,
Cocytus, Apa Duminicii, Apa Sâmbetei, Apa interfacială.
Apele care despart lumile sunt ele însele nişte lumi
aparte.
Apele „speciale” ale organismului sunt despărţite de
apele „obişnuite”, lichide, printr-un strat intermediar.
Ape care separă lumi de ape...
Să ne amintim că apa devine „specială” în
apropierea unei structuri hidrofile care „o modelează”,
care îi permite „să se manifeste”. Astfel, apa va deveni
un gel cristalin, în care vitezele de transport electronic,
protonic şi ale altor structuri sunt uriaşe. Pe ea „se
alunecă”, sfidând forţele de atracţie electrostatică. Ea
„sechestrează” câmpuri electromagnetice ordonatoare,
de diverse origini. Vibraţia ordonează materia, o
coerentizează, generează proprietăţi de inseparabilitate
cuantică.
Apa interfacială a structurilor alveolo-capilare ajută
oxigenul molecular să treacă precum „năluca”, precum o
particulă-undă. Să nu uităm însă că apa devine
superconductibilă datorită ordonării dictate de
structurile hidrofile. Ele acordă „permisul de trecere”
pentru oxigen.
Finalul acestei „coborâri” rapide şi spectaculoase
este fixarea pe hemoglobină.
Aici, se etalează uimitor o lume de simboluri.
Simbolul conferă însă forţă.
La adult, fiecare moleculă de hemoglobină conţine o
componentă proteică, reprezentată de globină, şi un
centru activ, asigurat de hem şi de fier. În structura
cuaternară, globina este un oligotetramer, format din
două lanţuri α şi două lanţuri β de aminoacizi. Fiecare
din aceste lanţuri este în majoritate un a helix, lanţul α
având şapte spirale, iar lanţul β opt, notate de la A la H.
Bucla E de pe lanţurile α şi bucla F de pe lanţurile β
conţin situsul de legare a hemului. În orice configuraţie
ar fi reprezentat, oligotetramerul prezintă o simetrie
biaxială şi o formă de cruce.

Fig. 22. Forma geometrică bidimensională a moleculei de

hemoglobină. Imagine stânga: Grzegorz, Z., & Menzyk,
A. (2018). In the pursuit of the holy grail of forensic
science - Spectroscopic studies on the estimation of time
since deposition of bloodstains, TrAC Trends in
Analytical Chemistry, 105(5), 137-165.
https://doi.org/10.1016/j.trac.
2018.04.009 (modificată). Imagine dreapta:
https://acutecaretesting.org/en/articles/hemoglobin-
and-its-measurement

Să pătrundem şi mai adânc. În crucea lanţurilor de

globină sunt „ascunse” cele patru grupări hem. Dacă le
unim două câte două prin două axe imaginare, se
formează din nou o cruce. În fiecare dintre cele patru
grupări hem ale hemoglobinei se configurează o altă
cruce. Fiecare braţ găzduieşte câte un atom de azot din
imidazol, iar în centrul crucii este fierul.

Fig. 23. Structura grupării hem. a: Hemul în moleculele

de hemoglobină şi citocrom c (Kumar, S. (2013). Laser
Raman Spectroscopic Studies on Hemeproteins in
Epileptic Children. Open Journal of Applied Sciences,
3(1),123-135.
https://doi.org/10.4236/ojapps.2013.31018). b: stânga:
hemul în hemoglobina umană şi în clorofilă
(https://www.pinterest.fr/pin/330522060136979680/),
dreapta: legarea oxigenului pe fierul grupării hem
(https://chem.libretexts.org/Bookshelves/GeneralChem
istry/Structure and Reactivity in Organic Biological and
Inorganic Chemistry (Schaller)/Oxygen Binding and
Reduction)

În spaţiu, fixarea fierului circumscrie o piramidă,

prin cea de-a cincea legătură pe care o formează cu un
atom de azot, al unui alt imidazol. Atunci când fierul
leagă oxigenul, prin cea de-a şasea legătură, se
deplasează din spaţiul piramidei în planul celor patru
atomi de azot ai crucii.

Fig. 24. Structura spaţială a hemului (a. detaliat, b.

Poziţionarea hemului în molecula de hemoglobină)
(Greenwood, N.N., & Earnshow, A. (1997). Chemistry of
the Elements (Second Edition, pp. 1070-1112).
https://doi.org/10.1016/C2009-0-30414-6)

Pentru că fiecare atom de fier este plasat pe câte

unul dintre cele patru braţe ale crucii formate din cele
patru unităţi globină-hem, ne putem imagina cum
oxigenul este „ţintuit” pe fierul de pe fiecare braţ al
crucii hemoglobinei.
Recunoaşteţi cumva o semnătură, o pecete, un
tipar?
Să ne imaginăm acum fenomenele la altă scară.
Sângele venos intră în atriul drept, coboară în
ventriculul drept şi este propulsat spre plămâni, unde se
coerentizează electromagnetic cu aerul şi primeşte
oxigenul „ţintuit pe crucea” hemoglobinei. Părăseşte
plămânul, întorcându-se în atriul stâng şi în ventriculul
stâng, după care lasă din nou în urmă cordul,
orientându-se spre circulaţia sistemică. Urmărind
traseul intracardiac, observăm că sângele execută
mişcări sinusoide de-o parte şi de alta a unei alte cruci,
al cărei braţ vertical este format de septurile interatrial
şi interventricular, în timp ce braţul orizontal este
constituit de septurile atrioventriculare.
Recunoaşteţi cumva o semnătură, o pecete, un
tipar?
Oxigenul este transportat prin sânge, într-o
proporţie de 98% legat pe hemoglobină şi doar 2% liber.
Ajuns la membrana celulară, este foarte probabil ca el să
pătrundă în celulă prin acelaşi mecanism de transport
facilitat, asigurat de apa interfacială din domeniile de
coerenţă şi zonele de excludere ale structurilor hidrofile
transmembranare şi intracelulare. Adresa finală este
mitocondria, unde serveşte ca ţintă a electronilor, într-o
suveică de reacţii care implică citocromii, complexe
enzimatice conţinătoare de hem.
De fapt, producţia mitocondrială de ATP prin
fosforilare oxidativă presupune funcţionarea coerentă a
două procese cuplate: ciclul Krebs şi lanţul electronic de
transport al citocromilor.
 Ciclul Krebs se desfăşoară în matricea
mitocondrială, iar lanţul electronic al citocromilor în
membrana internă mitocondrială. Ciclul Krebs
presupune opt trepte biochimice, prin care o moleculă
de acetil CoA, provenită din glicoliză sau din β oxidarea
acizilor graşi, deci din alimente, este convertită în trei
molecule de NADH, una de FADH2 şi în două molecule
de dioxid de carbon. Doar după conectarea ciclului
Krebs cu lanţul electronic al citocromilor se obţine o
moleculă de ATP. Fenomenul de cuplare este realizat
prin moleculele de NADH şi FADH2, care au electroni
înalt excitaţi energetic, pe care îi vor transfera celor
patru complexe enzimatice ale lanţului electronic, în
membrana internă mitocondrială. Transferul este foarte
rapid, electronii pierzând energie la trecerea prin fiecare
complex. O parte din această energie este utilizată
pentru a pompa protonii din matricea mitocondrială în
spaţiul intermembranar, obţinându-se un important
gradient electrochimic (în spaţiul intermembranar,
concentraţia de protoni este mult mai mare ca în
matrice).
 Fig. 25. Cuplarea ciclului Krebs cu lanţul electronic de
transport al citocromilor
(https://bio.libretexts.org/Courses/University_of_Califor
nia_Davis/BIS_105%3A__Biomolecules_and_Metabolism
_(Murphy)/Electron_Transport_System)

Acceptorul final al electronilor este oxigenul din

citocrom oxidază, enzimă care constituie complexul IV
mitocondrial. Dacă oxigenul lipseşte, acest transfer
electronic devine imposibil. Oxigenul de pe citocrom
oxidază se „îmbogăţeşte” cu electronii proveniţi din ciclul
Krebs şi cu o parte din energia lor, fenomen care îi
permite să capteze doi protoni, cu apariţia apei.
Concomitent, prin captarea protonilor, oxigenul
amplifică gradientul electrochimic spaţiu
intermembranar-matrice, prin micşorarea suplimentară
a concentraţiei protonilor din matrice.
Pomparea protonilor se realizează prin ATP sintază,
proteină integrală a membranei interne mitocondriale,
care funcţionează ca un generator minuscul, acţionat
prin forţa protonilor care îl traversează. Protonii se
deplasează prin gradient electrochimic, dinspre spaţiul
intermembranar, unde sunt mulţi, pentru că sunt
eliminaţi aici de complexele enzimatice ale lanţului
electronic, spre matricea mitocondrială, unde sunt foarte
puţini. În paralel, energia gradientului protonic este
utilizată pentru a resintetiza ATP din ADP. Dacă
oxigenul nu este prezent în cantitate suficientă,
electronii nu vor putea fi preluaţi din lanţ, cu blocarea
acestuia şi cu imposibilitatea generării ATP.
Concluzii:
- moleculele de NADH şi FADH2 sunt transportori de
electroni puternic excitaţi energetic;
- energia acestor electroni provine din procesarea
acetil CoA în ciclul Krebs, iar acetil CoA provine din
alimente,
- această energie este utilizată pentru a genera un
gradient electrochimic de protoni între spaţiul
intermembranar şi matricea mitocondrială;
- energia potenţială a gradientului electrochimic este
folosită pentru a genera ATP;
- lanţul de transport electronic mitocondrial este
singura componentă a fosforilării oxidative care foloseşte
oxigenul atmosferic, pătruns la nivel pulmonar.
Utilizând un alt limbaj, fenomenele pot fi redate
astfel: preluarea electronilor proveniţi din ciclul Krebs pe
oxigenul citocrom oxidazei poate fi înţeleasă şi ca
momentul de interferenţă, de „contopire” informaţională,
dintre câmpul electromagnetic al oxigenului din aerul
inspirat şi câmpul electromagnetic al acetil CoA, de
provenienţă alimentară.
Urmează apoi un fenomen cu implicaţii biologice
profunde: după această interferenţă, oxigenul
„îmbogăţit” în electroni, energie şi informaţie se va regăsi
în apa care se formează după captarea protonilor.
Această apă se constituie în matricea mitocondrială, dar,
prin fluxurile electronice şi protonice ale domeniilor sale
de coerenţă, este cuplată informaţional cu toate
structurile intra- şi extracelulare. Celula „inspiră”
câmpul oxigenului din aerul atmosferic şi „expiră”
fluxurile electronice şi protonice ale apei, în care se
regăseşte, într-o altă stare, acest oxigen.
Un posibil „observator spiritual” ar spune că
oxigenul provenit din aerul inspirat este „ţintuit” pe
crucea hemului citocrom oxidazei, loc unde se
contopeşte cu câmpurile electronice obţinute prin
prelucrarea materiei (alimente). Apoi, intră în compoziţia
apei, transferându-i acesteia experienţa „contopirii”. Iar
apa, ca o „nălucă”, „mărturiseşte” întregului organism
această experienţă, prin câmpurile electromagnetice
ataşate fluxurilor electronice şi protonice.
Apă şi Câmp? Apă şi Duh?
Mai există o structură care conţine oxigen şi care
părăseşte mitocondria, îndreptându-se spre plămâni şi
apoi spre aerul atmosferic: molecula de dioxid de
carbon.
Numai că, sub această formă, oxigenul primeşte
amprenta, „cărbunele” materiei. Dioxidul de carbon
provine din ciclul Krebs, iar oxigenul din compoziţia sa
nu este oxigenul citocrom oxidazei, ci al acetil CoA, un
oxigen preluat din materie, din alimente.
 Acelaşi „observator spiritual” ar putea să încheie,
mărturisindu-ne că, atât în plămân, cât şi în
mitocondrie, se unesc informaţional „Cerul” şi
„Pământul”...
Recunoaşteţi cumva o semnătură, o pecete, un
tipar?

BIBLIOGRAFIE
1. Ahmed, M.H., Ghatge, M.S., & Safo, M.K. (2020).
Hemoglobin: Structure, Function and Allostery. Subcell
Biochem., 94, 345-382. https://doi.org/10.1007/978-3-
030-41769-7_14, PMID: 32189307, PMCID:
PMC7370311.
2. Antonenko, Y.N., Pohl, P., & Rosenfeld, E. (1996).
Visualization of the reaction layer in the Immediate
Membrane Vicinity. Archives of Biochemistry and
Biophysics, 333, 225-232.
https://doi.org/10.1006/abbi.1996.0385
3. Arndt, M., & Hornberger, K. (2014). Testing the
limits of quantum mechanical superpositions. Nat.
Phys., 10, 271-277. https://doi.org/10.1038/nphys2863
4. Baoukina, S., & Tieleman, D.P. (2011). Lung
surfactant protein SP-B promotes formation of bilayer
reservoirs from monolayer and lipid transfer between the
interface and subphase. Biophys J. 100(7), 1678-1687.
https://doi.org/10.1016/j.bpj.2011.02.019
5. Bischof, M., & Del Giudice, E. (2013).
Communication and the Emergence of Collective
Behavior in Living Organisms: A Quantum Approach.
Molecular Biology International, Article ID: 987549.
https://doi.org/10.1155/2013/987549,
http://www.oalib.com/paper/3079684#.XJyuG7ieErs
 6. Blinder, S.M. (2014). Structure and bonding of
second row hydrides. World Journal of Chemical
Education 5(6). https://doi.org/10.12691/wjce-5-6-3
7. Brizhik, L., Del Giudice, E., Tedeschi, A., &
Voeikov, V.L. (2011). The Role of Water in the
Information Exchange between the Components of an
Ecosystem. Ecological Modelling, 222, 2869-2877.
https://doi.org/10.1016/j.ecolmodel.2011.05.017,
https://www.researchgate.net/ publication/229327908
8. Casiday, R., & Frey, R. (1998). Hemoglobin and
the Heme Group: Metal Complexes in the Blood for
Oxygen Transport, Retrieved March, 28, 2008.
9. Carignano, M.A., Karlstrom, G., & Linse, P.
(1997). Polarizable Ions in Polarizable Water: A Moleclar
Dynamics Study. Journal of Physical Chemistry B, 101,
1142-1147. https://doi.org/10.1021/jp9614759
10. Ceriotti, M., Cuny, J., Parrinello, M., &
Manolopoulos, D.E. (2013). Nuclear Quantum Effects
and Hydrogen Bond Fluctuations in Water. Proceedings
of the National Academy of Sciences of the United States
of America, 110, 15591-15596.
https://www.pnas.org/content/110/39/15591,
https://doi.org/10.1073/pnas.1308560110
11. Davidson, R.M., & Seneff, S. (2012). The Initial
Common Pathway of Inflammation, Disease, and Sudden
Death. Entropy, 14, 1399-1442.
https://doi.org/10.3390/e14081399,
https://dspace.mit.edu/openaccess-
disseminate/1721.1/76366
12. Davidson, R.M., Lauritzen, A., & Seneff, S.
(2013). Biological Water Dynamics and Entropy: A
Biophysical Origin of Cancer and Other Diseases.
Entropy, 15, 3822-3876.
https://people.csail.mit.edu/seneff/Entropy/entropy-
15-03822.pdf, https://doi.org/10.3390/e15093822
13. Deak, J., Rhea, S.T., Iwaki, L.K., & Dlott, D.D.
(2000). Vibrational Energy Relaxation and Spectral
Diffusion in Water and Deuterated Water. The Journal of
Physical Chemistry A, 104, 4866-4875.
https://doi.org/10.1021/jp994492h
14. Del Giudice, E., & Vitiello, G. (2011). Influence of
Gravity on the Collective Molecular Dynamics of Liquid
Water: The Case of the Floating Water Bridge. Water
Journal, 2, 133-141. http://water-
journal.org/uploads/vol2/delgiudice/WATER.2011.1.Vit
iello.pdf
15. Del Giudice, E., Pulselli, R.M., & Tiezzi, E.
(2009). Thermodynamics of Irreversible Processes and
Quantum Field Theory: An Interplay for the
Understanding of Ecosystem Dynamics. Ecological
Modelling, 220, 1874-1879.
https://doi.org/10.1016/j.ecolmodel.2009.04.035
16. Del Giudice, E., Stefanini, P., Tedeschi, A., &
Vitiello, G. (2011). The Interplay of Biomolecules and
Water at the Origin of the Active Behavior of Living
Organisms. Journal of Physics: Conference Series, 329,
Article ID: 012001. https://doi.org/10.1088/1742-
6596/329/1/012001
17. Du, E., Qiang, Y., & Liu, J. (2018). Erythrocyte
Membrane Failure by Electromechanical Stress. Applied
Sciences, 8, 174. https://doi.org/10.3390/app8020174,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC59094
07/
18. Dukhin, A.S., Ulberg, Z.R., Gruzina, T.G., &
Karamushka, V.I. (2014). Peculiaritiesof Live Cells’
Interaction with Micro- and Nanoparticles. In H.
Ohshima and K. Makino (Eds.), Colloid and Interface
Science in Pharmaceutical Research and Developme (pp.
193-222). Elsevier, https://doi.org/10.1016/B978-0-
444-62614-1.00010-7
19. Elia, V., et al. (2013). Experimental Evidence of
Stable Aggregates of Water at Room Temperature and
Normal Pressure after Iterative Contact with a NafionR
Polymer Membrane. Water Journal, 5, 16-26.
http://www.waterjournal.org/volume-5/de-ninno
20. Enami, S., & Colussi, A.J. (2013). Long-Range
Specific Ion-Ion Interactions in Hydrogen-Bonded Liquid
Films. The Journal of Chemical Physics, 138, Article ID:
184706. https://doi.org/10.1063/1.4803652,
https://pdfs.semanticscholar.org/1917/fadacf2b318da1
d31b95c489483dd33ab30d.pdf
21. Falciani, G., et al. (2020). A multiscale
perspective of gas transport through soap-film
membranes. Mol. Syst. Des. Eng, 5(5), 911-921.
https://doi.org/10.1039/c9me00186g
22. Fein, Y.Y., et al. (2019). Quantum superposition
of molecules beyond 25 kDa. Nature Physics, 15(12),
1242-1245. https://doi.org/10.1038/s41567-019-0663-
9
23. Fernandes, H.P., et al. (2011). Electrical
properties of the red blood cell and immuno-
hematological investigation. Rev. Bras. Hematol.
Hemoter., 33(4), 297-311.
https://doi.org/10.5581/1516-8484.20110080
24. Frank, P.G., Woodman, S.E., Park, D.S., &
Lisanti, M.P. (2003). Caveolin, Caveolae, and Endothelial
Cell Function. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular
Biology, 23, 1161-1168.
https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000070546.16946.3A
 25. Fridovich, I. (2013). Oxygen: How do we stand it?
Med Princ Pract, 22, 131-137.
https://doi.org/10.1159/000339212
26. Friedman, J.R., Patel, V., Chen, W., Tolpygo,
S.K., & Lukens, J.E. (2000). Quantum superposition of
distinct macroscopic states. Nature, 406, 43-46.
https://doi.org/10.1038/35017505
27. Fumagalli, L., et al. (2018). Anomalously Low
Dielectric Constant of Confined Water. Science, 360,
1339-1342,
https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/1806/1806.04486.p
df, https://doi.Org/10.1126/ science.aat4191
28. Gaffney, B.J., & McConnell, H.M. (1974). Effect
of a magnetic field on phospholipid membranes.
Chemical Physics Letters, 24(3), 310-313.
https://doi.org/10.1016/0009-2614(74)85266-8
29. Gilli, G., & Gilli, P. (2009). The Nature of the
Hydrogen Bond: Outline of a Comprehensive Hydrogen
Bond Theory. Oxford University Press.
https://doi.org/10.1093/acprof:oso/9780199558964.00
1.0001
30. Gilli, G., & Gilli, P. (2012). Lecture 1,
Introduction to the Hydrogen Bond: Basic Concepts and
Summary of Our First Studies from 1989 to 2002. In Six
Lectures on the Nature of the Hydrogen Bond.
http://www.ggilli.com/files/2012_1JNTRODUCTION.pdf
31. Gilli, P., & Gilli, G. (2010). Hydrogen Bond
Models and Theories: The Dual Hydrogen Bond Model
and Its Consequences. Journal of Molecular Structure,
972, 2-10.
https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2010.01.073
32. Greenshields, C., et al. (2012). Vacuum Faraday
effect for electrons. New Journal of Physics 14(10).
https://doi.org/10.1088/1367-2630/14/10/103040
 33. Greenwood, N.N., & Earnshow, A. (1997).
Chemistry of the Elements (Second Edition, pp. 1070-
1112). https://doi.org/10.1016/B978-0-7506-3365-
9.50031-6
34. Grzegorz, Z., & Menzyk, A. (2018). In the pursuit
of the holy grail of forensic science - Spectroscopic
studies on the estimation of time since deposition of
bloodstains. TrAC Trends in Analytical Chemistry, 105.
https://doi.org/10.1016/j.trac.2018.04.009
35. Ho, M.W. (2014). Illuminating Water and Life.
Entropy, 16, 4874-4891. https://www.mdpi.com/1099-
4300/16/9/4874/pdf,
https://doi.org/10.3390/e16094874
36. Ho, M.W. (2014). Large Supramolecular Water
Clusters Caught on Camera-A Review. Water Journal, 6,
1-12. https://www.waterjournal.org/volume-6/ho
37. Hornberger, K., Gerlich, S., Haslinger, P.,
Nimmrichter, S., & Arndt. M. (2012). Colloquium:
Quantum interference of clusters and molecules. Rev.
Mod. Phys., 84(1), 157-173.
https://doi.org/10.1103/RevModPhys.84.157
38. Horsefield, R., Norden, K., Fellert, M., Backmark,
A., Tornroth-Horsefield, S., Terwisscha van Scheltinga,
A.C., Kvassman, J., Kjellbom, P., Johanson, U., &
Neutze, R. (2008). High-resolution x-ray structure of
human aquaporin 5. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America,
105(36), 13327-13332.
https://doi.org/10.1073/pnas.0801466105
39. Hutter, J. (2012). Car-Parrinello Molecular
Dynamics. Wiley Interdisciplinary Reviews:
Computational Molecular Science, 2, 604-612.
https://doi.org/10.1002/wcms.90
 40. Jerman, I., & Ratajc, P. (2014). A Further
Indication of Self-Ordering Capacity of Water via the
Droplet Evaporation Method. Entropy, 16, 5211-5222.
https://www.mdpi.com/1099-4300/16/10/5211
41. Karman, T., Koenis, M.A.J., Banerjee, A., et al.
(2018). O2-O2 and O2-N2 collision-induced absorption
mechanisms unravelled. Nature Chem, 10, 549-554.
https://doi.org/10.1038/s41557-018-0015-x
42. Kumar, S. (2013). Laser Raman Spectroscopic
Studies on Hemeproteins in Epileptic Children. Open
Journal of Applied Sciences, 3(01), 123-135.
https://doi.org/10.4236/ojapps.2013.31018
43. Laenen, R., Rauscher, C., & Laubereau, A.
(1998). Dynamics of Local Substructures in Water
Observed by Ultrafast Infrared Hole Burning. Physical
Review Letters, 80, 2622-2625.
https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.80.2622
44. Larocque, H., & Karimi, E. (2017). A new twist
on relativistic electron vortices. Physics, 10, 26.
https://physics.aps.org/articles/v10/26
45. Lock, A., Woutersen, S., & Bakker, H.J. (2001).
Ultrafast Energy Equilibration in Hydrogen-Bonded
Liquids. The Journal of Physical Chemistry A, 105, 1238-
1243. https://doi.org/10.1021/jp003158e
46. Maniatis, N.A., Chernaya, O., Shinin, V., &
Minshall, R.D. (2012). Caveolins and lung function. Adv
Exp Med Biol, 729, 157-179.
https://doi.org/10.1007/978-1-4614-1222-9_11
47. Maynard, R.L., & Downes, N. (2019). Anatomy
and Histology of the Laboratory Rat in Toxicology and
Biomedical Research, 129-146.
https://www.sciencedirect.com/science/book/9780128
118375
 48. McGowan, S.E. (2014). The Formation of
Pulmonary Alveoli. In K. Pinkerton and R. Harding. The
Lung: Development, Aging and the Environment (2nd ed.,
pp. 65-84). https://doi.org/10.1016/B978-0-12-
799941-8.00004-3
49. Messori, C. (2019). The Super-Coherent State of
Biological Water. Open Access Library Journal, 6, 1-5.
https://www.scirp.org/journal/PaperInformation.aspx?
PaperID=90862
50. Murugan, N.J., Karbowski, L.M., & Persinger,
M.A. (2014). Serial pH Increments (~20 to 40
Milliseconds) in Water during Exposures to Weak,
Physiologically Patterned Magnetic Fields: Implications
for Consciousness. Water Journal, 6, 45-60.
http://www.waterjournal.org/volume-6/persinger-
summary-2
51. Novoselov, D., Korotin, D.M., & Anisimov, V.I.
(2016). Spin state transition in the active center of the
hemoglobin molecule: DFT + DMFT study. Jetp Lett.,
103, 658-662.
https://doi.org/10.1134/S002136401610009X
52. Olmeda, B., Villen, L., Cruz, A., Orellana, G., &
Perez-Gil, J. (2010). Pulmonary surfactant layers
accelerate O2 diffusion through the air-water interface.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes,
1798(6), 1281-1284.
https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2010.03.008
53. Patel, A.J., et al. (2012). Sitting at the Edge: How
Biomolecules Use Hydrophobicity to Tune Their
Interactions and Function. The Journal of Physical
Chemistry B, 116, 2498-2503.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC33031
87/, https://doi.org/10.1021/jp2107523
 54. Pelosi, P.R., Patricia, R.M., Negrini, D., & Passi,
A. (2007). The extracellular matrix of the lung and its
role in edema formation. Anais da Academia Brasileira
de Ciencias, 79(2), 285-297.
https://dx.doi.org/10.1590/S0001-
37652007000200010
55. Perez, C., et al. (2012). Structures of Cage,
Prism, and Book Isomers of Water Hexamer from
Broadband Rotational Spectroscopy. Science, 336, 897-
901.
https://www.researchgate.net/publication/224979747,
https://doi.org/10.1126/science.1220574
56. Pethig, R., Menachery, A., Pells, S., & De Sousa,
P. (2010). Dielectrophoresis: A Review of Applications for
Stem Cell Research. Journal of Biomedicine and
Biotechnology, Article ID: 182581.
https://doi.org/10.1155/2010/182581,
https://www.researchgate.net/publication/44618612
57. Pokorny, J., et al. (2015). Mitochondrial
Dysfunction and Disturbed Coherence: Gate to Cancer.
Pharmaceuticals, 8, 675-695.
https://doi.org/10.3390/ph8040675,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC46958
05
58. Pokorny, J., Pokorny, J., & Borodavka, F. (2017).
Warburg Effect-Damping of Electromagnetic
Oscillations. Electromagnetic Biology and Medicine, 36,
270-278.
https://doi.org/10.1080/15368378.2017.1326933
59. Popp, F.A., et al. (2009). Evidence of Light Piping
(Meridian-Like Channels) in the Human Body and
Nonlocal EMF Effects. Electromagnetic Biology and
Medicine, 24(3), 359-374.
https://doi.org/10.1080/15368370500381760
 60. Popp, F.A. (2005). Essential Differences Between
Coherent and Non-Coherent Effects of Photon Emission
from Living Organisms. In: X. Shen and E. Van Wijk
(Eds). Biophotonics. Springer.
https://doi.org/10.1007/0-387-24996-6_9
61. Popp, F.A. (2005). Quantum Phenomena of
Biological Systems as Documented by Biophotonics. In:
A.C. Elitzur, S. Dolev and N. Kolenda (Eds.), Quo Vadis
Quantum Mechanics? Springer.
https://doi.org/10.1007/3-540-26669-0_19
62. Preoteasa, E.A., & Apostol, M.V. (2008).
Collective Dynamics of Water in the Living Cell and in
Bulk Liquid. New Physical Models and Biological
Inferences, International Frohlich Symposium
Biophysical Aspects of Cancer Electromagnetic
Mechanisms, Prague, Czech Republic.
https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/0812/0812.0275.pd
f
63. Preparata, G., et al. (1999). The Role of QED
(Quantum Electro Dynamics) in Medicine. Rivista di
Biologia/Biology Forum, 93(2000), 1-27.
http://www.22passi.it/downloads/biori-
sonanza/qeddefinitiv.pdf
64. Rahman, N.A., Ibrahim, F., & Yafouz, B. (2017).
Dielectrophoresis for Biomedical Sciences Applications:
A Review. Sensors, 17, 449.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC53757
35/, https://doi.org/10.3390/s17030449
65. Reiter, G.F., et al. (2012). Evidence for an
Anomalous Quantum State of Protons in Nanoconfined
Water. Physical Review, 85, Article ID: 045403.
https://arxiv.org/abs/1101.4994,
https://doi.org/10.1103/PhysRevB.85.045403
 66. Robichaud, N.A.S., Khatami, M.H., Saika-
Voivod, I., & Booth, V. (2019). All-Atom Molecular
Dynamics Simulations of Dimeric Lung Surfactant
Protein B in Lipid Multilayers. Int J Mol Sci, 20(16),
3863. https://doi.org/10.3390/ijms20163863
67. Rohani, M., & Pollack, H.G. (2013). Flow through
Horizontal Tubes Submerged in Water in the Absence of
a Pressure Gradient: Mechanistic Considerations.
Langmuir, 29(22), 6556-6561.
https://doi.org/10.1021/la4001945
68. Schattschneider, P., & Verbeeck, J. (2011).
Theory of free electron vortices. Ultramicroscopy, 111 (9-
10), 1461-1468.
https://doi.Org/10.1016/j.ultramic.2011.07.004,
http://www.sden-
cedirect.com/science/article/pii/S0304399111001811
69. Sendner, C., Horinek, D., Bocquet, L., & Netz,
R.R. (2009). Interfacial Water at Hydrophobic and
Hydrophilic Surfaces: Slip, Viscosity, and Diffusion.
Langmuir, 25, 10768-10781.
https://doi.org/10.1021/la901314b,
https://www.academia.edu/16943925/
70. Seneff, S., et al. (2015). A novel hypothesis for
atherosclerosis as a cholesterol sulfate deficiency
syndrome. Theoretical Biology and Medical Modelling,
12(1), 9, https://doi.org/10.1186/s12976-015-0006-1
71. Sigel, R. (2017). Concepts for Soft Interfaces. Soft
Matter, 13, 1940-1942.
https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2017/sm/c
6sm02413k, https://doi.org/10.1039/C6SM02413K
72. Stekhin, A., Yakovleva, G., Pronko, K., &
Zemskov, V. (2018). Regulatory function of macroscopic
quantum states of electrons in cell metabolism, Clin.
Pract., 15(3), 707-715.
https://www.openaccessjournals.com/articles/regulator
y-function-of-macroscopic-quantum-states-of-elec-trons-
in-cell-metabolism.pdf
73. Takata, K., Matsuzaki, T., & Tajika, Y. (2004).
Aquaporins: water channel proteins of the cell
membrane. Prog Histochem Cytochem, 39(1), 1-83.
https://doi.org/10.1016/j.proghi.2004.03.001, PMID:
15242101
74. Tigrek, S., & Barnes, F. (2010). Water Structures
and Effects of Electric and Magnetic Fields. In: L.
Giuliani and M. Soffritti (Eds.). Non-Thermal Effects and
Mechanisms of Interaction between Electromagnetic
Fields and Matter. European Journal of Oncology, 25-50.
http://www.teslabel.be/PDF/ICEMS_Monograph_2010.
pdf
75. Tuladhar, A., Dewan, S., Kubicki, J.D, &
Borguet, E. (2016). Spectroscopy and Ultrafast
Vibrational Dynamics ofStrongly Hydrogen Bonded OH
Species at thea-Al2O3 (1120)/H2O Interface. The
Journal of Physical Chemistry C, 120, 16153-16161.
https://doi.org/10.1021/acs.jpcc.5b12486
76. Ugorski, M., Dziegiel, P., & Suchanski, J. (2016).
Podoplanin - a small glycoprotein with many faces. Am J
Cancer Res, 6(2): 370-386, PMCID: PMC4859667.
77. Voeikov, V.L., & Del Giudice, E. (2009). Water
Respiration-The Basis of the Living State. Water Journal,
1, 52-75.
https://www.waterjournal.org/uploads/vol1/voeikov/W
ATER-Vol1-Voeikov.pdf
78. Whitford, D. (2005). Proteins: structure and
function (pp. 66-74). John Wiley & Sons.
79. Woutersen, S., & Bakker, H.J. (1999). Hydrogen
Bond in Liquid Water as a Brownian Oscillator. Physical
Review Letters, 83, 2077-2080.
https://www.researchgate.net/profile/SanderWoutersen
/publication/243475463,
https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.83.2077
80. Woutersen, S., Emmerichs, U., & Bakker, H.J.
(1997). Femtosecond Mid-IR Pump-Probe Spectroscopy
of Liquid Water: Evidence for a Two-
ComponentStructure. Science, 278, 658-660.
https://doi.org/10.1126/science.278.5338.658
81. Woutersen, S., Emmerichs, U., Nienhuys, H.-K.,
& Bakker, H.J. (1998). Anomalous Temperature
Dependence of Vibrational Lifetimes in Water and Ice.
Physical Review Letters, 81, 1106-1109.
https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.81.1106
82. Zwiazek, J.J., Xu, H., Tan, X., Navarro-Rodenas,
A., & Morte, A. (2017). Significance of oxygen transport
through aquaporins. Scientific Reports, 7(1), 1-11.
https://doi.org/10.1038/srep4041
 Capitolul 2 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
RESPIRATORII PULMONARE (I)

Să începem cu lucrurile clasice...

Dacă Respiraţia este procesul permanent prin care
se asigură necesarul de oxigen din aerul atmosferic până
la nivelul mitocondriilor celulare, precum şi eliminarea
în mediu a dioxidul de carbon rezultat din activitatea
metabolică celulară, Insuficienţa respiratorie (IR) nu
poate fi decât alterarea acestui schimb gazos.
Caracteristica sa principală este scăderea aportului de
oxigen la nivel tisular (hipoxie).
Fenomenul corespondent în sângele arterial al
hipoxiei este hipoxemia, adică scăderea presiunii
parţiale a oxigenului (pO2).
Mecanismele generale fiziopatologice ale hipoxiei pot
fi sistematizate astfel:
1. Scăderea pO2 în aerul atmosferic. Este posibilă în
două condiţii:
- Scăderea presiunii atmosferice (altitudini mari);
- Scăderea pO2 în aerul inspirat (vicierea aerului).
2. Alterarea schimbului gazos între aerul alveolar şi
sângele din capilarele pulmonare. Este IR de origine
pulmonară.
3. Contaminarea sângelui arterial cu sânge venos
prin:
- Shunt-uri intracardiace stânga  dreapta;
- Shunt-uri intrapulmonare, în care sângele trimis
de ventriculul drept ocoleşte anumite teritorii alveolare
şi se întoarce neoxigenat în atriul stâng.
4. Scăderea concentraţiei sanguine de hemoglobină
(hipoxia anemică);
5. Scăderea vitezei sângelui în capilare (hipoxia de
stază);
 6. Scăderea utilizării oxigenului la nivel mitocondrial
(hipoxia histotoxică).

În cele ce urmează, vor fi descrise mecanismele

fiziopatologice ale insuficienţei respiratorii de origine
pulmonară, într-o abordare graduală, de la prezentarea
clasică, succintă, până la descoperirile cercetării
fundamentale din ultimii ani.

Insuficienţa respiratorie de origine pulmonară

Insuficienţa respiratorie de origine pulmonară

(IRP) presupune scăderea pO2, însoţită sau nu de
creşterea presiunii parţiale a dioxidului de carbon
(pCO2) în sângele arterial, prin alterarea schimburilor
gazoase dintre aerul alveolar şi sângele din capilarele
pulmonare.
De ce hipoxemia este obligatorie în IRP, în timp ce
hipercapnia nu?
Hipoxemia apare prin afectarea parţială a suprafeţei
de schimb gazos pulmonar, iar creşterea pCO2 în
sângele arterial (hipercapnia) apare numai când este
afectată întreaga suprafaţă. Atât timp cât există şi zone
pulmonare normal aerate, CO2 se elimină în totalitate
prin hiperventilaţie, pentru că are un coeficient de
difuzibilitate de peste 20 de ori mai mare decât al
oxigenului.
Nomenclatură:
Hipoxemia este un termen care poate fi utilizat
atunci când pO2 este mai mică decât dublul abaterii
standard faţă de valoarea normală corespunzătoare
vârstei.
Exemplu:
 Pentru 20 de ani, pO2 normală este 100±5 mmHg
(abaterea standard este 5 mmHg). Deci hipoxemie este
când pO2 < 90 mmHg.
În general, hipoxemia presupune valori ale pO2 < 60
mmHg.
Hipercapnia este un termen valabil atunci când
pCO2 depăşeşte abaterea standard (5 mmHg). Normal,
pCO2 este 40±5 mmHg. Hipercapnia înseamnă pCO2 >
45 mmHg.

Clasificarea IRP
Criterii:
I. În funcţie de valorile pO2 şi pCO2 în sângele
arterial:
1. IRP parţială: hipoxemie + normo/hipocapnie (prin
hiperventilaţie în teritoriile normale).
2. IRP globală: hipoxemie + hipercapnie.

II. În funcţie de nivelul metabolic al

organismului la care se instalează hipoxemia şi
hipercapnia:
1. IRP latentă: hipoxemia şi hipercapnia apar numai
în condiţiile unui efort fizic mai important. La rândul
său, se clasifică în funcţie de intensitatea efortului fizic:
a. IRP latentă uşoară: hipoxemia apare la eforturi de
minim 100W/sec;
b. IRP latentă medie: hipoxemia apare la eforturi de
50-100 W/sec;
c. IRP latentă severă: hipoxemie la eforturi sub 50
W/sec.
2. IRP manifestă: hipoxemia şi hipercapnia apar şi în
repaus. Presupune două stadii:
a. IRP manifestă compensată, când hipoxemia şi
hipercapnia se menţin la aproximativ aceleaşi valori şi în
condiţiile unui efort fizic moderat, adică îşi găsesc un
nou echilibru sanguin, dar la valori patologice.
b. IRP manifestă decompensată, când hipoxemia şi
hipercapnia progresează rapid.

III. În funcţie de rezultatele obţinute la

explorările funcţionale ventilatorii:
a. IRP forma obstructivă, prin afectarea căilor
respiratorii intrapulmonare;
b. IRP forma restrictivă, prin afectarea
parenchimului pulmonar;
c. IRP formă mixtă.

Mecanismele fiziopatologice ale IRP

Există patru mecanisme fiziopatologice majore, care

funcţionează singular sau în asociere. Primele două sunt
cele mai frecvente, fiind considerate „de bază”, în timp ce
ultimele două au rol accesor şi se asociază primelor,
într-o măsură mai mare sau mai mică.
A. accentuarea inegalităţii raportului
ventilaţie/perfuzie (V/Q) la nivelul unităţilor
morfofuncţionale pulmonare;
B. hipoventilaţia alveolară generalizată;
C. tulburări de difuziune prin membrana alveolo-
capilară;
D. efectul de shunt vascular intrapulmonar.

A. Accentuarea inegalităţii raportului V/Q

Unitatea morfofuncţională a plămânului este
reprezentată de acinul pulmonar, din ale cărui
componente o atenţie deosebită necesită fiecare alveolă
şi capilarul care o deserveşte.
 Într-un plămân ideal, fiecare unitate
morfofuncţională trebuie să fie ventilată şi perfuzată în
raport cu capacitatea sa, astfel încât raportul V/Q să fie
identic în toate unităţile şi egal cu cel al întregului
plămân.

V/Q normal = 0.8

La această valoare, ventilaţia este astfel adaptată

încât:
- hemoglobina se saturează complet cu O2;
- excesul de CO2 sanguin se elimină în totalitate;
- schimbul gazos se produce cu randament maxim,
adică fiecare alveolă nu este ventilată cu mai mult aer
decât este necesar pentru a se satura complet
hemoglobina şi fiecare capilar pulmonar nu este perfuzat
cu mai mult sânge decât poate fi complet oxigenat.
Într-un plămân normal, raportul V/Q al diferitelor
unităţi nu este identic şi nici nu este peste tot egal cu
0.8. În ortostatism, sângele este distribuit preferenţial
către teritoriile bazale pulmonare (unde predomină
perfuzia, deci V/Q<0.8), în timp ce aerul urcă mai uşor
decât sângele spre teritoriile apicale, în care V/Q>0.8.
Aceste inegalităţi V/Q sunt minime în condiţii
fiziologice şi nu influenţează pO2 din sângele arterial.
Explicaţie: în teritoriile uşor mai hipoventilate, se
produce o constricţie arteriolară reflexă, în timp ce în
zonele mai hiperventilate se instalează rapid hipocapnie,
care induce bronhioloconstricţie, astfel încât V/Q este
normalizat.
În IRP, apar diferenţe mult mai mari ale raportului
V/Q decât în condiţiile fiziologice, între diferite teritorii
pulmonare, iar mecanismele reflexe de protecţie sunt
alterate sau abolite.
 Mecanismele inegalităţilor patologice ale
raportului V/Q
1. Inegalitatea distribuţiei ventilaţiei.
2. Inegalitatea distribuţiei perfuziei.
3. Asocierea mecanismelor anterioare, cu
predominanţa unuia dintre ele.

1. Inegalitatea distribuţiei ventilaţiei

Apare prin expansionarea neuniformă a unităţilor
alveolare pulmonare.
Este mecanismul fiziopatologic principal din bolile
pulmonare, iar patologia prototip care îl reflectă este
bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC).
BPOC este o entitate patologică în care se asociază,
în proporţii variabile, bronşita cronică obstructivă şi
emfizemul pulmonar.
Iniţial, apare bronşita cronică obstructivă: edemul
inflamator din căile aeriene mici (bronhiole) determină
micşorarea lumenului  creşte rezistenţa la fluxul de
aer. Inspirul, fiind un proces activ, poate învinge
rezistenţa, prin creşterea travaliului musculaturii
respiratorii. Expiraţia este un proces pasiv, deci este
mult mai dificilă depăşirea rezistenţei la fluxul de aer 
alveolele rămân destinse de aerul care nu mai poate fi
eliminat  la un moment dat, alveolele se destind atât
de mult, încât peretele lor se rupe, cu confluarea unor
spaţii aeriene din ce în ce mai mari (bulele de emfizem).
O lungă perioadă de timp, în BPOC coexistă teritorii
sănătoase şi teritorii alveolare afectate  coexistă unităţi
morfofuncţionale care se comportă diferit din punctul de
vedere al mecanicii alveolare.
Aceste fenomene sunt redate prin ecuaţia constantei
mecanice de timp, K.
 K = R x C,

unde R este rezistenţa bronhiolară la fluxul de aer,

iar C este complianţa alveolară.
În teritoriile modificate patologic din BPOC, K este
crescută, atât prin creşterea R, cât şi prin creşterea C,
ceea ce semnifică faptul că aceste teritorii se vor umple
mai greu cu aer, dar se vor şi goli mai greu.
În zonele pulmonare cu K crescută apare
fenomenul aerului pendulant: unităţile afectate (cu R
şi C crescute) se golesc foarte greu, astfel încât, când
unităţile normale îşi încep inspirul, cele cu K crescută
nu au terminat expirul  unităţile normale aflate în
inspir primesc aerul expirat de unităţile patologice  se
inspiră un aer neîmprospătat, care contaminează
sângele din capilarele pulmonare care deservesc
unităţile normale.

2. Inegalitatea distribuţiei perfuziei

Este generată prin multiple mecanisme:
- embolia/tromboza unor artere pulmonare;
- ocluzia parţială/completă a unor artere pulmonare,
prin endarterită sau ateromatoză;
- distrugerea unor capilare pulmonare, odată cu
ruptura septurilor alveolare, prin fenomenul aerului
pendulant;
- compresiunea unor capilare pulmonare de către
alveolele vecine hiperinflate, înainte de a se rupe pereţii;
- distorsionarea şi compresiunea din exterior a unor
teritorii capilare pulmonare prin tumori voluminoase;
- obliterarea unor vase pulmonare prin fibroză
pulmonară interstiţială (pneumoconioze, TBC).

3. Asocierea celor două mecanisme

 În majoritatea bolilor pulmonare, se asociază
inegalităţi de distribuţie a ventilaţiei şi perfuziei, cu o
mare varietate a raportului V/Q în acelaşi plămân.
Astfel, există unităţi cu raport V/Q = 0, adică
ventilaţie inexistentă prin obstrucţie bronşică totală, dar
care continuă să fie perfuzate. În aceste unităţi, sângele
pleacă neoxigenat, adică fenomenele sunt similare celor
prezente într-un shunt arteriolo-venular, în care
membrana alveolo-capilară este scurtcircuitată. De
aceea, fenomenele din unităţile cu V/Q = β
echivalează cu instalarea unui efect de shunt
vascular intrapulmonar.
La polul opus se află unităţile cu raport V/Q = ∞
(infinit), adică unităţi ventilate, dar neperfuzate. Aerul
inspirat, având compoziţie asemănătoare aerului
atmosferic, nu intră în schimb cu capilarul, iar
fenomenul echivalează cu efectul de spaţiu mort
alveolar.
Între aceste două extreme coexistă unităţi cu diferite
valori ale raportului V/Q, inclusiv cu valoare normală.

4. Efectele inegalităţii raportului V/Q asupra

schimbului gazos pulmonar
De la nivelul unităţilor pulmonare cu V/Q > 0,8,
sângele pleacă foarte bine încărcat cu oxigen, cu o pO2
asemănătoare cu pO2 din aerul inspirat (110-120
mmHg). De la nivelul unităţilor cu V/Q < 0,8, adică
foarte prost ventilate, sângele pleacă slab oxigenat, cu o
medie a pO2 mai mică de 50 mmHg. Sângele arterial
sistemic este un amestec de sânge mai bine sau mai
slab oxigenat, fără ca pO2 rezultantă să fie o medie a
presiunilor parţiale ale O2.
 pO2 rezultantă este influenţată mai mult de pO2 din
unităţile cu V/Q mic, fenomen explicabil datorită
aspectului curbei de disociere a Hb.

Fig. 26. Curba de disociere a oxihemoglobinei

(https://www.researchgate.net/publication/323522482
Analiza gazelor sangvine şi echilibrul acido-bazic)

Legarea reversibilă a O2 pe Hb este descrisă prin

curba de disociere a Hb, care se referă la procentul de
saturare a Hb cu O2. Se observă o curbă de formă
sigmoidă (S italic), cu o pantă abruptă pentru valori
cuprinse între 10 şi 50 mmHg ale pO2 şi cu o regiune
aproape plată pentru valori ale pO2 între 70 şi 100
mmHg.
Forma sigmoidă a curbei de echilibru a Hb se
explică prin faptul că atât fixarea, cât şi eliberarea O2 de
către Hb nu se fac simultan pe toţi cei patru atomi de
fier, ci succesiv. Combinarea primului atom de fier cu
O2 măreşte afinitatea pentru O2 a celui de al doilea şi
aşa mai departe, afinitatea celui de-al patrulea atom de
fier fiind de 125 de ori mai mare faţă de primul
(fenomenele au fost detaliate în capitolul 1).
Segmentul abrupt al curbei de disociere a Hb,
corespunzător unor pO2 mici, se caracterizează prin
scăderi mari ale afinităţii Hb faţă de O2 fixat, pentru a
facilita eliberarea oxigenului, atunci când scade pO2
sanguină. Astfel, segmentele mijlocii şi inferioare ale
curbei corespund unui fenomen de protecţie tisulară,
prin extracţia crescută a O2 sanguin, chiar şi la valori
mici ale pO2.
La valori ale pO2 între 70 şi 100 mmHg (regiunea
plată) există variaţii minime ale cantităţii de O2 ce se
leagă de Hb, saturaţia Hb menţinându-se la valori de
peste 90%, ceea ce asigură un aport optim de oxigen la
nivel tisular.

Fig. 27. Semnificaţia p50 în curba de disociere a

oxihemoglobinei
(https://www.slideserve.com/dreama/cinetica-
eritrocitelor)
 Un parametru important este p50, definit ca
presiunea parţială a oxigenului la care saturaţia cu
O2 a Hb este 50%, la pH 7.4 şi 370C (pO2 este 26.6
mmHg).
Dacă p50 creşte, Hb are nevoie de presiune parţială
mai mare a oxigenului pentru saturaţie, adică toată
curba se deplasează către dreapta. Presiunea parţială a
oxigenului din ţesuturi intersectează noua curbă într-un
punct de oxigenare care corespunde unui procent de
extracţie tisulară mai mare. Deci valoarea crescută a lui
p50 deplasează curba la dreapta şi această deplasare
descrie o hemoglobină care captează mai greu oxigenul,
dar care îl cedează mai uşor ţesuturilor.
La scăderea valorii p50, Hb se saturează mai uşor şi
curba se deplasează către stânga. Presiunea parţială a
oxigenului tisular intersectează noua curbă într-un
punct ce corespunde unui coeficient de extracţie scăzut.
P50 scăzut deplasează curba de disociere către stânga şi
această deplasare arată că hemoglobina este avidă de
oxigen, dar îl cedează cu dificultate.
Afinitatea Hb pentru oxigen este influenţată de:
- concentraţia protonilor [H+];
- concentraţia CO2, [CO2];
- concentraţia 2,3 DPG (2,3 difosfoglicerat), produs
în glicoliza eritrocitară [2,3 DPG];
- tipul de hemoglobină (normală, fetală sau
patologică);
- temperatură.
Factorii care scad afinitatea Hb pentru O2 sunt
creşterea [H+], adică acidoza, creşterea [CO2], creşterea
[2,3 DPG], a temperaturii şi prezenţa hemoglobinei
normale, HbA. Toţi aceşti factori favorizează
eliberarea oxigenului la nivel tisular şi deplasarea la
dreapta a curbei de disociere a Hb.
 Factorii care cresc afinitatea Hb pentru O2 sunt
scăderea [H+], adică alcaloza, scăderea [CO2], scăderea
[2,3 DPG], a temperaturii şi prezenţa hemoglobinei
fetale, HbF. În aceste condiţii, este intensificată fixarea
oxigenului pe Hb, iar curba de disociere a Hb este
deplasată spre stânga.
În IRP, unităţile morfofuncţionale cu V/Q mic
influenţează mult mai mult curba de disociere a Hb. În
eritrocitele hipoxice, se activează intens glicoliza şi creşte
mult producţia de 2,3 DPG, care scade afinitatea Hb
pentru oxigen, astfel încât acesta este extras mult mai
uşor de ţesuturi (zona abruptă a curbei de disociere). în
detaliu, 2,3 DPG se fixează echimolecular pe lanţul β al
Hb, inducând modificări conformaţionale şi cedarea
oxigenului.

5. Vasoconstricţia pulmonară hipoxică (VPH)

Toate mecanismele de inegalitate V/Q prezentate au
o trăsătură comună: prezenţa hipoxiei într-un teritoriu
pulmonar de dimensiuni variabile. În acest teritoriu, se
manifestă obligatoriu fenomenul de vasoconstricţie
pulmonară hipoxică.
VPH este un mecanism reflex de protecţie, prin care
sângele din zonele pulmonare mai slab ventilate este
deviat spre zonele cu ventilaţie şi oxigenare normale.
Este un comportament fundamental diferit faţă
de circulaţia sistemică, în care hipoxia induce un
răspuns vasodilatator.
Nu se cunoaşte cu exactitate sediul vasoconstricţiei.
La om, VPH afectează heterogen teritoriul pulmonar. La
animale, a fost constatată reducerea fluxului sanguin în
arterele pulmonare mici, arteriole, capilare şi venule,
deşi răspunsul cel mai puternic s-a înregistrat în
arterele pulmonare distale. O mare surpriză a fost
demonstrarea reducerii fluxului sanguin în capilare,
ştiut fiind faptul că nu au musculatură netedă. Un
mecanism posibil este contracţia celulelor din
septurile alveolare, care se transmite direct şi
capilarelor sau le presează, prin torsionarea peretelui
alveolar.
Vasoconstricţia pulmonară hipoxică are două faze:
• Prima începe la câteva secunde de la instalarea
hipoxiei şi devine maximă în 15 minute. Fenomenul este
prezent în hipoxia moderată (pO2 între 30 şi 50 mmHg),
susţinută cel puţin 30-60 de minute;
• Faza a doua începe după 40-60 de minute şi atinge
un vârf la două ore.

Factorii care influenţează VPH

1. Vârsta
VPH este mai intensă în circulaţiile fetală şi neo-
natală decât la adult.
2. pH-ul sanguin arterial
Atât acidoza respiratorie, cât şi cea sistemică
determină vasoconstricţie pulmonară, ca urmare a
modificărilor extracelulare ale [H+] şi este un fenomen
independent de VPH. Chiar şi o hipercapnie uşoară
(pCO2 52mmHg) determină o creştere lentă a rezistenţei
vasculare pulmonare, care nu atinge platoul nici după 4
ore. Nu se ştie dacă acest fenomen se produce regional
sau general.
Un studiu efectuat pe animale a revelat faptul că, în
condiţii de vasoconstricţie pulmonară indusă fie de
hipoxie, fie de endotelina 1 (ET-1), hipercapnia are rol
vasodilatator. Date fiind aceste rezultate, nu se poate
afirma că hipercapnia are un efect cert vasoconstrictor
pulmonar.
 Alcaloza respiratorie şi metabolică determină
vasodilataţie pulmonară. Răspunsul vasodilatator la
hipocapnie este, de asemenea, lent. Atenuarea VPH prin
alcaloză este mai evidentă decât efectul opus, obţinut
prin acidoză.
3. Temperatura
Există un singur studiu (2015) care demonstrează
că VPH este diminuată de hipotermie şi amplificată de
hipertermie.
4. Disponibilul de fier
În studii efectuate pe oameni, a fost urmărit efectul
administrării intravenoase atât a fierului, cât şi a
deferoxaminei. Fierul diminuează VPH, în timp ce
reducerea disponibilului de fier prin deferoxamină creşte
presiunea arterială pulmonară, la subiecţii sănătoşi.
Răspunsul în timp este acelaşi cu cel indus de hipoxie,
ceea ce sugerează un mecanism comun. Deferoxamina
amplifică răspunsul acut de tip VPH.
Deficitul de fier este frecvent la pacienţii cu
hipertensiune pulmonară idiopatică sau familială, ceea
ce deschide şansa unei noi oportunităţi terapeutice, atât
pentru aceşti pacienţi, cât şi pentru cei din terapie
intensivă, care prezintă hipoxemie asociată cu
hipertensiune pulmonară.

Mecanismele VPH
Toate vasele pulmonare răspund la hipoxie prin
vasoconstricţie, fenomenul fiind amplificat de prezenţa
în circulaţie a altor vasoconstrictori.
Celulele efectoare sunt celulele musculare netede
din arterele pulmonare (CMNAP), fenomenul fiind
dovedit chiar şi pe CMNAP desprinse de pe celulele
endoteliale şi izolate în cultură.
 • Senzorii pentru oxigen din CMNAP
Oxigenul influenţează sistemele biologice, fie prin
legarea reversibilă de diverse molecule, inducându-le
modificări conformaţionale, fie prin participarea în
reacţiile biochimice (de exemplu, în producerea energiei
celulare).
Sistemele şi stările celulare cu potenţial de senzor
pentru oxigen sunt următoarele:
1. Canalele de K+, pe ale căror grupări de sulf
oxigenul se leagă reversibil, modificându-le funcţionarea.
Aceleaşi grupări de sulf sunt însă sensibile şi la
modificările statusului redox, astfel încât nu se poate
afirma că sunt strict senzori pentru oxigen (vezi şi
Mecanismele compensatorii din IRP).
2. Statusul redox al citoplasmei este dependent de
disponibilul de oxigen şi este reprezentat de raportul
glutation oxidat/glutation redus (GSSG/2GSH). În
condiţii normoxice, acest status redox menţine deschise
canalele de K+, pentru asigurarea potenţialului
membranar de repaus. În hipoxie, când creşte
glutationul redus, datorită acidozei metabolice
secundare, canalele se închid, cu modificarea
potenţialului de membrană şi cu activarea canalelor de
calciu voltaj-dependente. În aceste condiţii, are loc şi
contracţia CMNAP, prin stimularea descărcărilor de Ca2+
din reticulul endoplasmic.
3. Producţia de specii reactive de oxigen (SRO)
din mitocondrii. În condiţii normoxice, mitocondria
utilizează aproximativ 3% din fluxul electronic pentru
producţia SRO. În concentraţii mici, speciile reactive au
rol de molecule semnal, participând inclusiv la reglarea
funcţiilor mitocondriale. În condiţii de hipoxie, producţia
de SRO poate să crească sau să scadă, în funcţie de
disponibilul de oxigen şi de donorii de electroni din
celulă. Cel mai frecvent, hipoxia se asociază cu creşterea
producţiei de SRO, despre care se consideră că sunt
molecule semnal importante pentru iniţierea VPH.
4. Starea energetică a celulei. Chiar şi în condiţii
hipoxice, celula menţine prin glicoliză concentraţiile de
ATP şi fosfocreatină. În CMNAP, hipoxia generează
creşterea preluării glucozei şi a utilizării acesteia în
glicoliză. Adenilat kinaza transformă ATP în ADP, cu
eliberarea AMP, a cărui concentraţie creşte (reacţia este
reversibilă). Nivelul crescut de AMP activează AMAK
(kinaza activată de adenozin monofosfat), enzimă oxigen-
sensibilă, care inhibă consumul de ATP şi generează
descărcarea calciului din reticul, cu vasoconstricţie
consecutivă.
5. Proteinele ataşate membranelor. Hemoxigenaza
este o enzimă ubiquitară, prezentă şi în interiorul
celulelor, dar şi pe membrană. Este responsabilă de
degradarea hem-ului, inducţia acestei enzime fiind
iniţiată de mai mulţi factori, printre care şi SRO. Din
acest motiv, se consideră că hemoxigenaza ar avea rol
protector antioxidant. Unul dintre compuşii rezultaţi din
metabolizarea hemului este monoxidul de carbon, o
moleculă vasodilatatoare care inhibă reactivitatea
vasculară pulmonară. În acest mod, deşi nu este un
senzor de oxigen propriu-zis, hemoxigenaza influenţează
negativ VPH.
6. HIF (hypoxia inducing factor) este un factor de
transcripţie ubiquitar, care iniţiază transcripţia genelor
sensibile la hipoxie (vezi Mecanismele compensatorii din
IRP). Conţine două subunităţi: HIF-1α, oxigen-sensibilă,
şi subunitatea constitutivă β. În condiţii normoxice, HIF-
1α are un timp de înjumătăţire de doar 5 minute, fiind
rapid degradată de proteina von Hippel-Lindau (care are
şi rol supresor tumoral) şi de multiple molecule de prolil
hidroxilază, care intermediază legarea acestei proteine
pe HIF-1a. Atât activitatea prolil hidroxilazelor, cât şi
transcripţia unor fragmente de ADN de către HIF-1a
sunt dependente de oxigen. Putem afirma deci că atât
stabilizarea, cât şi activitatea HIF-1a sunt oxigen-
sensibile. Pe de altă parte, prolil hidroxilazele sunt
influenţate de concentraţiile citosolice de fier, acest
fenomen fiind o posibilă explicaţie pentru dependenţa de
fier a VPH.
7. Ciclooxigenaza (CO) şi lipooxigenaza (LO)
utilizează oxigenul ca substrat, deci sunt automat
enzime oxigen-sensibile. Prin activare, cele două enzime
conduc la apariţia multor prostanoizi şi leucotriene, cu
efect variabil asupra vascularizaţiei pulmonare. Dovezile
experimentale atestă faptul că CO şi LO nu sunt direct
responsabile de VPH, dar o modulează.
Faptul că există atât de multe structuri care
candidează la rolul de senzor de oxigen pentru VPH
împiedică stabilirea unui consens în ceea ce priveşte
mecanismul VPH, in vivo. Foarte multe dintre
mecanisme sunt interconectate.
• Transducţia semnalului în CMNAP
Depolarizarea CMNAP se realizează prin blocarea
efluxului ionic prin canalele de potasiu, care generează
intrarea sodiului şi ieşirea clorului prin alte canale
ionice nespecifice. Aceste canale variază cu specia,
localizarea anatomică şi vârsta. De exemplu, canalele de
potasiu fetale diferă de cele ale adultului.
Mecanismul de contracţie este identic cu cel general,
fiind necesară o creştere a concentraţiei citosolice de
calciu, atât prin intrarea din exterior, cât, mai ales, prin
eliberarea din reticulul endoplasmic. Ceea ce
individualizează VPH este sensibilitatea variabilă a
miofilamentelor CMNAP la calciu. Ea este amplificată
de factori intrinseci (fosforilarea miofilamentelor de către
protein kinaza C, PKC) sau extrinseci (descărcările de
oxid nitric sau de endotelină-1).
• Modularea semnalului
Este realizată de sistemele care stimulează sau
inhibă VPH, dar care nu sunt însă obligatorii pentru
apariţia răspunsului. În afară de pH-ul intracelular, care
influenţează direct CMNAP, cea mai importantă
modulare este efectuată de celulele endoteliale, aflate în
proximitatea CMNAP. În afară de aceasta, se mai
realizează şi o modulare umorală; modularea nervoasă
este controversată.
a. Modularea prin celulele endoteliale ale
arterelor pulmonare
Senzorii de oxigen ai acestor celule sunt aceiaşi ca şi
la CMNAP, incluzând canalele de potasiu şi SRO, care
induc creşterea concentraţiei citosolice de calciu. Ca
răspuns la hipoxie, celulele endoteliale descarcă
numeroşi mediatori.
• Oxidul nitric, NO, este sintetizat atât de sintaza
constitutivă, endotelială (NOS3), cât şi de NOS inducibilă
(NOS2). NO stimulează guanilat ciclaza, GC  se
sintetizează guanidin monofosfat ciclic, GMPc, care
induce atât scăderea concentraţiei citosolice de Ca2+, cât
şi scăderea sensibilităţii la calciu a miofilamentelor 
relaxarea CMNAP. Astfel, producţia bazală de NO prin
activitatea NOS3 menţine circulaţia pulmonară într-o
stare permanentă de vasodilataţie activă. Pentru că
NOS3 utilizează O2 şi L-arginină pentru sinteza NO, este
uşor de înţeles că, în hipoxie, producţia de NO se
reduce. Aceasta contribuie la VPH, prin scăderea
vasodilataţiei. Studiile efectuate asupra acestui
mecanism conferă oxidului nitric rolul de frână în
apariţia VPH.
 • Prostaciclina (PGI2) este descărcată atât de celulele
endoteliale pulmonare, cât şi de cele sistemice. În
hipoxie, stimulează adenilat ciclaza, AC, cu creşterea
adenozin monofosfatului ciclic, AMPc şi vasodilataţie,
care atenuează VPH.
• Endotelina-1 este un puternic vasoconstrictor
pulmonar, sintetizat majoritar de celulele endoteliale şi
eliberat în spaţiul interstiţial. Acţionează paracrin
asupra CMNAP, cu stimularea receptorilor ET-1RA şi
ET-1RB (aparţin superfamiliei receptorilor cuplaţi cu
proteinele G, GPCR). Rezultatul este amplificarea VPH,
prin creşterea concentraţiei citosolice a Ca2+. ET-1 este
implicată şi în remodelarea vasculară din hipoxia
cronică. De aceea, antagoniştii ET-1 sunt linii de
tratament importante împotriva hipertensiunii
pulmonare cronice.
a. Modularea umorală
Studiile efectuate au demonstrat că adenozina,
histamina şi serotonina nu au un rol semnificativ de
modulare a VPH, la om. Pe de altă parte, angiotensina II
(AG II) este un vasoconstrictor pulmonar, în condiţii
normoxice, şi amplifică VPH, dovadă fiind faptul că
administrarea inhibitorilor enzimei de conversie (ACE)
atenuează VPH.
b. Modularea nervoasă
Terminaţiile nervoase simpatice inervează arterele
pulmonare cu diametre de până la aprox. 60μ, dar nu
au un rol esenţial în menţinerea tonusului vascular
pulmonar şi nici nu sunt considerate a fi incriminate în
declanşarea VPH. Ele au rol în apariţia anumitor forme
de edem pulmonar, inclusiv a edemului pulmonar
neurogen. Terminaţiile parasimpatice şi nervii senzitivi
nu sunt dovediţi a genera VPH.
 B. Hipoventilaţia alveolară generalizată

Este un mecanism care presupune scăderea

ventilaţiei în toate unităţile alveolare, cu instalarea
unei IRP globale (hipoxemie + hipercapnie).
Mecanisme generatoare:
1. Scăderea activităţii centrilor respiratori prin
procese patologice centrale: tumori, AVC, traumatisme,
intoxicaţii care deprimă centrii respiratori (barbiturice,
benzodiazepine, salicilaţi, intoxicaţia acută etanolică
etc.).
2. Obstrucţia parţială a căilor aeriene superioare:
corpi străini, edem laringian, tumori intralaringiene.
3. Scăderea amplitudinii mişcărilor cutiei toracice,
cu scăderea consecutivă a ventilaţiei pulmonare: fracturi
costale bilaterale, cifoscolioză severă, boli
neuromusculare (paralizii ale musculaturii intercostale
şi/sau diafragmului), miastenia gravis.
4. Boli bronho-pulmonare sau pleurale: crize de
astm bronşic (afecţiune prototip pentru hipoventilaţia
alveolară generalizată), stadii avansate ale BPOC,
pleurezii şi pneumotorax masive.
În toate aceste condiţii, musculatura respiratorie nu
mai poate contracara forţa care se opune ventilaţiei
normale, evenimentul consecutiv fiind instalarea IRP.
Atât timp cât hipoxemia şi hipercapnia prezintă un
grad de stabilitate, IRP este compensată prin creşterea
extracţiei tisulare a oxigenului de pe Hb, astfel încât
transferul către celule este satisfăcător. Pe de altă parte,
hipoventilaţia alveolară care determină hipercapnie
determină şi creşterea gradientului pCO2 dintre
capilarele sanguine şi aerul alveolar. Astfel, CO2 se
elimină satisfăcător, fără să atingă valori periculoase.
Agravarea hipoventilaţiei generalizate induce depăşirea
acestor mecanisme compensatorii, instalându-se IRP
decompensată.
Deşi centrii respiratori sunt stimulaţi atât prin
hipoxemie, cât şi prin hipercapnie, atunci când
hipercapnia depăşeşte 60-70 mmHg, aceştia îşi pierd
sensibilitatea la CO2. Acum, singurul stimul rămas este
hipoxemia. De aceea, este foarte periculoasă
administrarea excesivă a oxigenului, pentru că se pierde
şi ultimul stimul pentru centrii respiratori, care se
blochează.

C. Tulburări de difuziune prin membrana alveolo-

capilară (MAC)

Cu toată dezvoltarea tehnologică, mecanismul prin

care gazele respiratorii şi, în particular oxigenul,
traversează MAC nu este cunoscut în amănunt. Tot
demersul teoretic din capitolul precedent, bazat pe
observaţii experimentale recente şi pe descoperirile fizicii
cuantice, a încercat să ofere o explicaţie modernă a
acestui fenomen. În plus, însuşirea noţiunilor prezentate
în primul capitol este esenţială şi pentru înţelegerea
mecanismelor patologiei membranei alveolo-capilare.
Fenomenul comun care caracterizează aceste
mecanisme este scăderea difuziunii/transferului
oxigenului. Este un mecanism secundar în IRP, care
însoţeşte primele două mecanisme principale
(inegalitatea raportului V/Q şi hipoventilaţia alveolară
generalizată). Datorită coeficientului mare de
difuzibilitate a CO2 prin MAC, acest mecanism nu este
generator de hipercapnie, ci doar de hipoxemie.
Scăderea difuziunii oxigenului prin MAC se poate
face prin mecanisme indirecte şi directe.
1. Mecanismele indirecte:
 a. Scăderea suprafeţei totale de schimb gazos
(rezecţii pulmonare, emfizem);
b. Inegalitatea raportului V/Q: în zonele lipsite de
perfuzie, raportul V/Q este infinit, adică difuziunea
alveolară a oxigenului este mare, dar nu este preluat în
sânge. În zonele neventilate, raportul V/Q este 0, iar
oxigenul difuzează foarte puţin. Cu cât sunt mai
numeroase unităţile cu aceste extreme, cu atât apare
mai uşor hipoxemia severă.
c. Scăderea timpului de contact pulmonar. Este
timpul necesar pentru ca pO2 din aerul alveolar să se
egalizeze cu cea din capilarele pulmonare (timpul
necesar pentru saturarea completă a hemoglobinei cu
O2). Fiziologic, timpul de contact pulmonar este 0,2-0,3
secunde.
Pentru ca timpul de contact pulmonar să scadă,
trebuie ca viteza de circulaţie a sângelui din capilare să
crească. Aceasta echivalează cu scăderea numărului de
capilare, încât acelaşi volum circulant este direcţionat
într-un număr mai mic de capilare, sângele fiind obligat
să-şi mărească viteza (fenomen care se întâmplă în
emfizem, când, alături de septurile alveolare, se rup şi
capilarele adiacente).

2. Mecanismele directe presupun îngroşarea MAC,

fenomen care apare în:
a. edemul interstiţial (EPA, edemul pulmonar acut);
b. fibroza interstiţială.

2.a. Fiziopatologia edemului interstiţial (Fiziopatologia

fluidului alveolar)
Prezenţa stratului nanometric de apă interfacială
(hipofaza apoasă) la nivel alveolo-capilar este extrem de
importantă atât în condiţii normale, cât şi în patologie,
motiv pentru care vom mai stărui puţin asupra ei.
Din cavitatea poligonală alveolară şi până în
interiorul eritrocitului, oxigenul are de străbătut multe
structuri: stratul de surfactant, stratul nanometric de
apă interfacială (hipofaza apoasă), celula epitelială
alveolară, membrana bazală alveolo-capilară, celula
endotelială, membrana eritrocitară. Am stabilit deja că
toate aceste structuri sunt înzestrate cu proprietăţi care
asigură transportul facilitat al oxigenului, legat
inseparabil de domeniile de coerenţă şi de zonele de
excludere ale apei interfaciale ataşate suprafeţelor
hidrofile.
Apar însă întrebări legate de hipofaza apoasă,
pentru care răspunsurile nu există sau sunt incomplete.
De unde vine această apă? Care este semnificaţia ei
funcţională? Ce rol are în apariţia bolilor?

Fig. 28. Membrana alveolo-capilară. Imaginea este

realizată pe baza datelor de microscopie electronică ale
 unei secţiuni transversale de plămân la Xenopus laevis
(Fischer et al., 1989). AF, fluidul alveolar; EDC, celulele
endoteliale; EPC, celulele epiteliale; RBC, eritrocitul; BL,
lamina bazală (Fronius, M., Clauss, W.G., & Althaus, M.
(2012). Why do we have to move fluid to be able to
breathe? Front. Physiol.
https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00146)

Pentru cei care împărtăşesc teoria evoluţiei,

persistenţa stratului de fluid alveolar este un vestigiu
din viaţa intraacvatică. O altă explicaţie este faptul că
toate celulele eucariote, inclusiv celulele epiteliale
pulmonare, pot supravieţui doar într-un mediu apos,
care să le asigure echilibrul electrolitic, asamblarea
proteinelor, precum şi integritatea bistratului lipidic
membranar. Dacă celulele epiteliale pulmonare ar fi
expuse direct la aer, s-ar usca în câteva minute, în lipsa
stratului de fluid.
Prezenţa permanentă a apei în alveole se explică
prin următoarele mecanisme:
- Existenţa unui gradient pozitiv de presiune
hidrostatică între spaţiul capilare-interstiţiu şi spaţiul
alveolar, cel din urmă fiind caracterizat de o presiune
aproximativ egală cu cea atmosferică. Gradientul
presional şi diferenţele osmotice fac ca apa din
interstiţiu şi din capilare să se filtreze în spaţiul alveolar.
În accepţiunea clasică, se consideră că apa trece
paracelular, iar treapta limitantă este asigurată de
rezistenţa joncţiunilor strânse. Vom vedea însă că
transportul apei nu se face doar paracelular.
- Secreţia apei din celulele epiteliale alveolare în
spaţiul alveolar. Este dovedit experimental că secreţia Cl-
de către celulele alveolare se însoţeşte de trecerea apei
din interstiţiu în spaţiul alveolar. Mecanismul nu este
însă deplin cunoscut; sunt dovezi experimentale care
atestă că apa este transportată în spaţiul alveolar, chiar
şi împotriva unui gradient osmotic, prin cuplarea cu
orice substrat care asigură energia necesară. Pentru
acest tip de transport, sunt propuse moleculele
cotransportor Na+/K+/2Cl- şi K+/Cl-, fără ca ipotezele să
fie testate complet.
Cum este „simţit” conţinutul alveolar de apă?
Care sunt mecanismele care menţin constant acest
conţinut?
Pentru prima întrebare, răspunsul nu este
cunoscut. Se ştie doar că apa are originea în spaţiul
interstiţial, capilarele pulmonare şi în celulele epiteliale
alveolare.
Pentru a doua întrebare, un posibil mecanism de
reglare este reabsorbţia fluidului în exces din filmul
superficial alveolar, printr-un mecanism dependent de
reabsorbţia sodiului prin Na+/K+ ATPaze. După
reabsorbţie în interstiţiu, fluidul este drenat de sistemul
limfatic pulmonar.
Din punct de vedere fiziopatologic, există două
categorii de tulburări ale reglării volumului de fluid
alveolar: scăderea reabsorbţiei şi creşterea exagerată a
reabsorbţiei fluidului prin MAC.
2.a.10 Scăderea reabsorbţiei fluidului alveolar
Când gradientele de presiune hidrostatică şi
osmotică şi secreţia apei din celulele alveolare cresc
anormal (insuficienţa cardiacă, vasoconstricţia
pulmonară hipoxică, distrugerea barierei alveolo-
capilare), apare acumularea lichidiană, adică edemul
pulmonar. Datorită frecvenţei de instalare, acesta este
considerat a fi principala modificare patologică a
fluidului alveolar.
 Edemul pulmonar generează o oxigenare ineficientă
a sângelui şi hipoxie locală şi sistemică. Este strâns
dependent de transportul ionic transepitelial alveolar,
deci de funcţionarea canalelor ionice. Faptul că hipoxia
se corelează cu o scădere a expresiei proteinelor cu rol
de canal ionic, în celulele epiteliale alveolare, a devenit
un argument important pentru care canalele ionice sunt
abordate ca noi ţinte terapeutice. Să nu uităm însă că,
în afară de canalele ionice, apa este transportată şi prin
aquaporine. Din acest motiv, vom detalia, atât clasic, cât
şi cuantic, informaţiile cunoscute despre aceste două
rute de transport.

Canalele ionice
- Potrivit accepţiunii clasice, transportul ionic
activ în celulele epiteliale alveolare generează gradiente
osmotice transepiteliale care ghidează difuzia pasivă a
apei. Astfel, celulele alveolare reabsorb Na+ în două
trepte:
- mai întâi, sodiul intră prin canale permeabile de
tipul ENaC (Epithelial Na+ Channel), datorită
gradientului electrochimic;
- apoi, sodiul este eliminat prin membrana latero-
bazală, cu ajutorul ATPazei Na+/K+.
Acest mecanism este foarte bine conservat în
evoluţie, de la anelide la vertebrate, fiind prezent nu
numai în plămân, ci şi în rinichi şi colon.
Deşi reabsorbţia Na+ prin ENaC şi prin ATPaza
Na+/K+ sunt bine cunoscute în celulele alveolare, se
cunosc mai puţine lucruri despre participarea canalelor
pentru Cl- şi pentru K+.
De exemplu, rolul CFTR (canalul de clor reglator al
conductanţei membranare) în epiteliul distal pulmonar
este controversat. Unii autori susţin că CFTR este
implicat în reabsorbţia clorului, în timp ce alţii consideră
că acest canal are rol în secreţia lui.
Rolul canalelor de K+ în controlul reabsorbţiei de
sodiu, secreţiei clorului şi, implicit, în difuzia pasivă a
apei a fost mult timp neglijat. Ele reglează potenţialul de
membrană al celulelor alveolare şi, automat, asigură
forţa care permite influxul de sodiu şi efluxul clorului.
Până acum, sunt identificate peste 40 de tipuri
diferite de canale de K+ în celulele epiteliale
alveolare, fără a fi înţeleasă necesitatea funcţională a
acestei diversităţi.

Fig. 29. Schema care ilustrează principalele proteine cu

rol de transportor ionic din celulele epiteliale alveolare
(celulele epiteliale alveolare tip I, AT I, în roşu şi celulele
epiteliale alveolare tip II, AT II, în galben). ENaC, canalul
epitelial pentru Na+; CNG, canalul pentru Na+ dependent
de nucleotidele ciclice; Kv, canalul de potasiu voltaj-
dependent; Na+/K+ - ATPase, ATPaza sodiu/ potasiu; Kir,
canal de K+ rectificativ în interior; KCa, canalul de
potasiu activat de calciu; CFTR, canalul de clor reglator
al conductanţei membranare; CIC, canalele de Cl- voltaj-
 sensibile; GABAA, canalul de Cl- al GABA tip A; NKCC,
cotransportorul Na+/K+/2Cl-; AE, schimbătorul anionic).
Dacă celulele epiteliale tip I şi tip II prezintă aceiaşi
transportori ionici, celulele tip I mai exprimă în
membrana apicală şi aquaporina 5 (Fronius, M., Clauss,
W.G., & Althaus, M. (2012). Why do we have to move
fluid to be able to breathe? Front. Physiol.
https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00146; figură
modificată după Hollenhorst et al., 2011).

• Apelând la mecanismele cuantice, transportul

apei prin canalele ionice capătă o cu totul altă
semnificaţie. În capitolul precedent, am prezentat pe larg
mecanismele de generare a fluxurilor electronice şi
protonice în domeniile de coerenţă şi zonele de excludere
ale apei interfaciale ataşate structurilor hidrofile.
Canalele ionice sunt proteine hidrofile, deci asociază
aceste domenii. Printre caracteristicile deja prezentate
ale curenţilor protonici, se numără:
• Capacitatea de a se propaga uşor, atât prin
matricea extracelulară, cât şi conectat (coerentizat), în
interiorul fiecărei celule, prin canale de protoni.
• Protonii (forţa reducătoare) dau un impuls
energetic acolo unde este nevoie, acţionând împreună cu
gradientele lor de concentraţie ca o pompă care
direcţionează orice flux lichidian asociat. De fapt,
acesta este un flux lichidian direcţionat de câmp
electromagnetic (lumină cu frecvenţe de la
ultraviolet la infraroşu). Fenomenele au fost clar
dovedite pentru colagen, dar prezenţa lor este logică şi la
nivelul canalelor ionice membranare, unde coexistă toate
„ingredientele”:
• canalele ionice, care sunt proteine hidrofile,
 • apa interfacială asociată suprafeţei interioare a
canalului ionic, în care se organizează zonele de
excludere şi sunt generate fluxurile protonice (vezi
Capitolul 1, Formidabila moleculă de apă, pct. 6 - Forţa
motrice a curenţilor protonici şi rolul lor în menţinerea
fluxurilor lichidiene biologice),
• energia unui câmp electromagnetic, cu emisie
variabilă.
Care este sursa acestui câmp? Tocmai deplasarea
neuniformă a ionilor prin canal, care generează curenţi
electrici variabili, deci asociază şi câmp electromagnetic.
Să nu uităm că membrana celulară (în cazul nostru,
membrana celulelor epiteliale alveolare) constituie şi
zona de joncţiune între proteinele citoscheletale
intracelulare şi ţesutul conjunctiv al matricei
extracelulare. Aşa cum am mai afirmat, membrana
celulară este zona de joncţiune dintre două „ierarhii”
consecutive ale aceleiaşi realităţi fractalice, reprezentate
de structurile intra- şi extracelulare. Proteinele
citoscheletale (care se conectează inclusiv cu nucleul şi
ADN-ul), proteinele membranare (reprezentate acum de
canalele ionice) şi proteinele matricei extracelulare (în
care predomină colagenul) sunt toate materiale hidrofile.
Ele au o densitate caracteristică a electronilor şi
protonilor pe suprafeţe. Aceste particule încărcate
electric generează curenţi electronici şi protonici atunci
când suprafeţele hidrofile cărora le aparţin şi apa
asociată vin în contact cu energia unui câmp
electromagnetic. Originea câmpului poate fi internă
(generat, de pildă, în reacţiile biochimice din celula
alveolară sau în canalul ionic) sau externă (mai ales
lumina, cu emisii de la IR la UV). Energia câmpului
extern este preluată şi transportată de oxigenul din
aerul inspirat. Astfel, curenţii electronici şi protonici,
precum şi gradientele de concentraţie transmembranare,
produc efecte în cascadă, care acţionează conectat, atât
la nivel subcelular, celular şi tisular, cât şi la nivel de
organ sau sistem.
Concluzie:
Curenţii protonici generaţi în zonele de
excludere ale stratului de apă interfacială asociat
canalelor ionice asigură fluxul direcţionat al apei
prin membrana apicală a celulelor epiteliale
alveolare.
Mai sunt însă de lămurit multe aspecte. Transportul
facilitat al apei prin canalele ionice nu poate fi abordat
separat de transportul ionic propriu-zis, care este divers:
sodiu, clor şi, mai ales, potasiu.
Cum poate un canal ionic să permită accesul
unui singur tip de ion şi să blocheze accesul altuia,
cu dimensiuni relativ egale sau chiar mai mici?
Aceste canale funcţionează concertat, nu sunt
independente unul de celălalt, chiar dacă sunt
specializate pentru ioni diferiţi. Care sunt
mecanismele care le coerentizează funcţional?
Ce semnificaţie funcţională are prezenţa a peste
40 de tipuri diferite de canale de potasiu în
membrana celulelor epiteliale alveolare?
Explicaţiile nu mai pot fi furnizate de cunoştinţele
clasice...

Fenomenele de intricare şi tunelare cuantică de

la nivelul canalelor ionice
Prin reglarea fluxului diferiţilor ioni de-a lungul
membranelor celulare, canalele ionice sunt implicate în
procese biologice fundamentale: comunicarea
interneuronală (potenţialele de acţiune şi descărcarea
sinaptică sunt mediate de canalele voltaj-dependente şi
ligand-dependente), contracţia musculară, transportul
transepitelial (inclusiv la nivelul membranei alveolo-
capilare), activarea limfocitară etc.
Structural, canalele ionice sunt complexe proteice
membranare, care conţin subunităţi multiple, al căror
aranjament spaţial permite constituirea unui por prin
care ionii se deplasează înspre sau dinspre celulă,
conform unor gradiente de concentraţie.
Cele mai multe tipuri de canale ionice sunt
caracterizate funcţional prin două elemente esenţiale:
prezenţa unui mecanism de poartă care poate fi activat
de compuşi chimici, voltaj, lumină (câmp
electromagnetic) sau stres mecanic şi a unui filtru de
selectivitate care permite doar trecerea unui anumit
ion. Acest filtru de selectivitate are dimensiuni de doar
câţiva angstromi, astfel încât ionul se poate deplasa într-
un singur sens şi fără stratul său de hidratare.
Vizualizarea canalelor ionice este posibilă prin
cristalografie cu raze X, iar funcţionarea lor a fost
înţeleasă prin simulări moleculare dinamice. Foarte bine
studiate sunt canalele de potasiu, a căror familie
include o categorie largă de canale cu conductanţe şi cu
mecanism de poartă diferite. Aici intră şi canalele de
potasiu voltaj-dependente, responsabile pentru
restabilirea potenţialului membranar neuronal, dar şi
cele peste 40 de tipuri de canale de potasiu din
membrana celulelor alveolare, a căror abundenţă nu
este încă înţeleasă.
În timp ce mecanismul de poartă este foarte
variabil de la un tip de canal ionic la altul, secvenţa
de aminoacizi care constituie filtrul de selectivitate
este destul de bine conservată pentru toate tipurile
de canale de potasiu. Structura acestui filtru de
selectivitate a fost cel mai bine studiată în canalul
bacterian KcsA.
Astfel, în timpul deschiderii porţii, s-a înregistrat un
eflux de 108 ioni/ sec, apropiat de rata maximă de
difuzie. În acelaşi timp, filtrul de selectivitate are
capacitatea de a selecta potasiul faţă de sodiu într-o
proporţie de 104:1, deşi raza ionică a potasiului este 1.33
Å, comparativ cu raza sodiului, de doar 0.95 Å. Mai
mult, din măsurătorile prin cristalografie cu raze X, s-a
dovedit că porul filtrului de selectivitate are un
diametru de 0.3 nm şi o lungime de 1.2 nm, ceea ce
înseamnă că potasiul nu poate trece cu cele opt
molecule de apă din stratul de hidratare, ele trebuind
să fie „părăsite” la intrarea în por. În consecinţă,
potasiul şi apa trec alternativ prin por. Mai concret,
canalul de potasiu KcsA este format din patru subunităţi
proteice, iar filtrul de selectivitate are câte patru situsuri
de captare, plasate faţă în faţă, de-o parte şi de alta a
porului, reprezentate de atomii de oxigen ai grupărilor
carbonil, care fixează un ion de potasiu sau o moleculă
de apă. Deci, pe acelaşi atom de oxigen, nu se pot fixa
simultan şi potasiul şi apa, dar toţi atomii de oxigen din
interiorul porului leagă cele două structuri în combinaţii
diferite.
Prin simulare moleculară experimentală a acestor
canale, s-a stabilit că transportul ionic presupune o
acţiune combinată între atracţia ion-filtru şi respingerea
ion-ion. Pe de altă parte, selectivitatea pentru potasiu
în detrimentul sodiului este dobândită printr-un
mecanism care utilizează mai mult energia apei din
stratul de hidratare a potasiului decât pe cea a apei
din stratul sodiului. Cum se realizează acest lucru? Nu
avem o explicaţie clasică.
 Este cert însă că intensitatea fluctuaţiilor energetice
termice ale atomilor din structura filtrului de
selectivitate este mare, raportat la diferenţa mică de
dimensiuni dintre ionul de potasiu şi cel de sodiu, ceea
ce ridică întrebări fundamentale despre mecanismul
care generează cu adevărat selectivitatea pentru ioni şi
sugerează că explicaţia tradiţională despre selectivitatea
ionică trebuie reexaminată.
Fig. 30. Structura canalului de potasiu KcsA şi a filtrului
de selectivitate (Vaziri, A., & Plenio, M.B. (2010).
Quantum coherence in ion channels: resonances,
transport and verification. New Journal of Physics, 12(8),
article id: 085001. https://doi.org/10.1088/1367-
2630/12/8/085001)

Detalii:
Filtrul de selectivitate al canalului de potasiu este
format prin apoziţia unor regiuni ale celor patru
subunităţi proteice care constituie canalul. Două dintre
lanţurile de aminoacizi prezintă bucle poziţionate faţă în
faţă, delimitând astfel porul. La acest nivel, fiecare buclă
conţine o secvenţă formată din cinci aminoacizi,
conectaţi prin patru grupări -H-N-C=O. Există deci patru
grupări carbonil, fiecare dintre cei patru atomi de oxigen
ai acestora fiind orientat spre por, faţă în faţă cu ceilalţi
patru atomi de oxigen care proeminează din lanţul vecin.
Această configuraţie creează pentru ionul de potasiu o
serie de zone de potenţial energetic minim (situsuri de
legare) şi potenţial maxim.
 În fiecare din aceste zone de legare, constituite din
cei opt atomi de oxigen coplanari, este atras fie un ion de
potasiu deshidratat, fie o moleculă de apă. Calculul
matematic pentru „rutele” de conductanţă ionică
maximă a demonstrat prezenţa a două configuraţii
energetice aproape degenerate, adică separate de o
diferenţă energetică foarte mică, de doar 2 kcal/mol,
care sunt căi de transport ionic facilitat. Transportul de-
a lungul fiecărei configuraţii presupune o dislocare şi o
relocare coordonată a lanţului apă-potasiu. În timpul
acestor tranziţii, diferite combinaţii de apă şi potasiu
ocupă cele opt situsuri de legare.

Fig. 31. (Stânga) Reprezentarea de principiu a unui

canal ionic KcsA. (Dreapta) Configuraţia celor doi
monomeri din structura filtrului de selectivitate, la
nivelul secvenţelor compuse din aminoacizii TVGTG [T
(Treonină, Thr75), V (Valină, Val76), G (Glicină, Gly77),
T (Tirozină, Tyr78), G (Glicină, Gly79)] legaţi prin patru
grupări H-N-C=O. Se observă cele patru grupări carbonil
ale fiecărui monomer, din care proemină câte patru
atomi de oxigen. (Salari, V., Naeij, H., & Shafiee, A.
(2017). Quantum Interference and Selectivity through
Biological Ion Channels. Sci Rep, 7, 41625.
https://doi.org/10.1038/srep41625)
 Această afirmaţie este susţinută prin evidenţierea în
difracţie cu raze X a două populaţii egal reprezentate,
care corespund la două secvenţe diferite de apă şi
potasiu în filtru, numite stările 1, 3, respectiv 2, 4. În
acest aranjament, distanţa axială dintre situsurile de
legare este de 0,24 nm, iar înălţimea barierei energetice
fluctuează datorită prezenţei sau absenţei unui ion într-
un anume situs şi datorită vibraţiei termice a proteinei
(care este un factor de decoerentizare). Aceste
observaţii au permis ipoteza existenţei unui proces
de coerenţă cuantică în filtrul de selectivitate care
face posibilă explicarea ratei foarte înalte de
conductanţă ionică şi a diferenţierii ionilor.
Coerenţă între cine şi cine?
Să trecem în revistă interiorul porului. De-o parte şi
de alta, este poziţionat „scheletul” format din cei cinci
aminoacizi care aparţin lanţurilor polipeptidice ale
subunităţilor canalului ionic. Acest „schelet” oscilează,
vibrează permanent, ca orice structură materială. În
acelaşi timp, este o structură hidrofilă care asociază
obligatoriu un strat de apă interfacială, în care se
organizează domenii de coerenţă şi zone de excludere,
deci în care coexistă curenţi electronici şi protonici. Tot
aici „protruzionează” spre interiorul porului cei opt atomi
de oxigen coplanari, structuri paramagnetice, capabile
să interacţioneze cu orice câmp electromagnetic. Se
adaugă, în combinaţii diferite, ionii de potasiu şi
moleculele de apă din stratul lor de hidratare. Şi
potasiul, şi apa au dimensiuni mici, greutăţile lor
plasându-se mult sub limita de la care o structură
evoluează simultan ca particulă-undă. Deci, atunci când
traversează canalul, atât ionii de potasiu, cât şi apa se
comportă ca nişte pachete de undă prin filtrul de
selectivitate. Lungimea de undă a potasiului este
determinată la aprox. 0,11 nm, iar raza sa ionică este
1,33 Å (0,13 nm).
Întregul canal de potasiu KcsA are o lungime de 3,4
nm, din care filtrul de selectivitate ocupă 1,2 nm. Pe de
altă parte, distanţele dintre două canale ionice
membranare, deci dintre doi pori alăturaţi, este iarăşi
extrem de mică, de ordinul câtorva nanometri. Datorită
dimensiunilor foarte mici, două filtre de selectivitate
provenite de la două canale ionice vecine pot fi asimilate
celor două fante ale experimentului celebru al fizicii
cuantice care demonstrează caracterul dual undă-
particulă pentru structuri biologice de până la 25 kDa.
Raportând lungimea porului (1,2 nm) la lungimea de
undă a potasiului (0,11 nm), observăm că, din 10
lungimi de undă, potasiul a traversat porul. Viteza
calculată a potasiului prin filtrul de selectivitate este de
aprox. 100 m/s, deci potasiul poate traversa 1018 nm
într-o singură secundă. De aici şi transferul uriaş de
potasiu şi de molecule de apă prin aceste canale.
Pe de altă parte, toate canalele de potasiu de acelaşi
tip au aceeaşi structură, deci au aceeaşi frecvenţă de
oscilaţie electromagnetică, fapt care le facilitează mult
intrarea în coerenţă. Selectivitatea asigurată doar pentru
un anumit tip de ion, în situaţia de faţă potasiul, se
explică probabil prin faptul că oscilaţia electromagnetică
a grupărilor carbonil, mai exact a atomilor de oxigen din
aceste grupări, poate intra în rezonanţă doar cu
frecvenţa de oscilaţie a ionului de potasiu (λ = 0,11 nm)
şi nu cu frecvenţa sodiului sau a altui ion.
De ce, în afară de potasiu, prin filtrul de
selectivitate trece doar apa inter- facială a potasiului
şi nu alt ion?
 Probabil pentru că această apă coerentă a
„sechestrat” doar lungimea de undă a potasiului, care
funcţionează ca o „parolă de identificare” atunci când
apa stabileşte legături cu atomii de oxigen din filtru.
Putem să ipotetizăm că filtrul de selectivitate este, de
fapt, un filtru de frecvenţă.
De ce apa este „obligată” să se desfacă de pe
ionul de potasiu, la intrarea în filtru?
În accepţiune pur mecanică, pentru că dimensiunea
axială a filtrului este doar de 0,24 nm, adică 2,4 Å (faţă
de 1,33 Å, raza ionică a potasiului), în timp ce diametrul
unei molecule de apă este de 2,8-3 Å.
Aici intervine o mare surpriză: diametrul
moleculei de apă este semnificativ mai mare decât
lărgimea filtrului!!! La fel ca la aquaporine!!! Cum
trece apa?
Sigur nu mecanic, ca particulă, ci prin tunelare
cuantică, moleculele de apă comportându-se ca pachete
de unde coerente (în fază) cu oscilaţia ionului de
potasiu, în jurul căruia se structurează.
Ce se întâmplă cu potasiul şi apa la ieşirea din
filtrul de selectivitate?
Atât timp cât oscilaţiile celor două structuri se
menţin în fază, apa şi potasiul se pot recombina la
ieşirea din filtru.
Concluzie: doar o funcţionare cuantică a filtrului
de selectivitate poate explica interferenţa şi
sincronizarea tuturor ionilor şi canalelor de potasiu
de acelaşi tip de pe o membrană.
Numai că, prin interacţiunea puternică a
canalului ionic cu mediul înconjurător, coerenţa
cuantică este de scurtă durată. Se apreciază că
timpul de decoerenţă este de ordinul 10-9-10-8
secunde, acelaşi ca şi duratele de tunelare estimate.
Acest efect combinat al perioadelor de coerenţă
cuantică şi de decoerenţă indusă din mediul
înconjurător ar putea chiar să explice dinamica
filtrului de selectivitate. Existenţa „zgomotului”
defazant ar putea chiar să amplifice eficienţa
transportului, comparativ cu starea de coerenţă
cuantică permanentă. Astfel, interferenţa
constructivă sau distructivă poate determina apariţia
rezonanţei, ca modalitate de eficientizare a
transportului.
Şi totuşi, de aici, se mai naşte o întrebare
fundamentală: cum pot ionii să-şi păstreze stările de
intricare cuantică atunci când se deplasează prin
canalele ionice, unde factorii perturbatori se
manifestă din plin?
Pentru că nu există un răspuns experimental, ne
permitem să răspundem acestei întrebări printr-o
altă întrebare: oare moleculele de apă care trec
împreună cu ionul prin filtrul de selectivitate nu
participă la coerentizarea şi eficientizarea
transportului ionic?
Este greu de crezut că apa trece întâmplător prin
filtrul de selectivitate, alături de ion, chiar dacă se
desparte de acesta. Am prezentat pe larg, în capitolul
anterior, cum domeniile de coerenţă ale apei
interfaciale pot să colecteze energie de slabă calitate
din mediul înconjurător şi, prin excitarea
vortexurilor coerente ale electronilor aproape liberi,
să o transforme în energie de joasă entropie, care să
fie apoi descărcată la exterior, fără pierderi termice.
În situaţia canalelor ionice, apa interfacială în care
se constituie domeniile de coerenţă se structurează
atât în jurul „scheletului” polipeptidic al porului, cât
şi în jurul ionului de potasiu. Energia fluctuaţiilor
termice, preluată de la canalul ionic, precum şi din
„zgomotul” de fond, este transformată în aceste
domenii în energie de joasă entropie, care previne
pierderea coerenţei cuantice a ionilor. Mai mult, ea
poate induce apariţia stării de supercoerenţă a
tuturor canalelor ionice de un anume tip şi, ulterior,
a tuturor canalelor ionice ale unei celule.
Supercoerenţa biologică se extinde apoi în toate DC
din apa unui ţesut, organ sau organism şi poate fi
considerată una dintre cele mai importante
caracteristici ale stării de sănătate.
Concluzii:
Lanţurile de ioni de potasiu şi de molecule de
apă din filtrul de selectivitate, coordonate de cei opt
atomi de oxigen din grupările carbonil plasate de o
parte şi de alta a porului, pot fi considerate ca un
sistem monodimensional de oscilatori armonici
entanglaţi cuantic, conectaţi la o sursă de câmp
electromagnetic (curenţii protonici variabili ai
ionului de potasiu şi ai moleculelor de apă), care
suportă şi influenţele defazante ale mediului
înconjurător şi ale excitaţiei termice.
S-a demonstrat că un astfel de sistem direcţionat
de un potenţial extern variabil poate intra în
rezonanţă cuantică, ignorată în modelele funcţionale
clasice care încearcă să explice funcţionarea
canalelor ionice. Aceste rezonanţe amplifică gradul
de coerenţă cuantică într-un sistem.
Pe baza acestor modele funcţionale, se deschide
o nouă înţelegere a comportamentului
biomoleculelor, bazată pe efectul combinat al
coerenţei cuantice şi al decoerentizării induse din
mediul înconjurător.
 În condiţii patologice (insuficienţa cardiacă,
vasoconstricţia pulmonară hipoxică, distrugerea
barierei alveolo-capilare), cresc anormal gradientele
de presiune (hidrostatică şi osmotică) şi secreţia apei
din celulele alveolare, instalându-se edemul
pulmonar.
Care sunt mecanismele intime ale edemului
pulmonar?
Este greu de crezut că surplusul patologic de apă
traversează canalele ionice, pentru că, la acest nivel,
transportul apei este limitat de transportul ionic şi,
oricum, rata de transfer ionic este aproape maximă
chiar şi în condiţii normale. Mai mult, toată apa care
părăseşte canalul ionic este o apă structurată, cu
domenii de coerenţă şi supercoerenţă, caracteristice
stării fiziologice.
Cel mai probabil, surplusul de apă care se elimină
în interstiţiu şi în spaţiul alveolar, în edemul
pulmonar, ajunge la acest nivel „forţând” mecanic
spaţiile intercelulare. Această apă nu se mai poate
ataşa structurilor hidrofile, pentru că este eliminată
într-o cantitate prea mare. Este deci o apă „bulk”,
necoerentă, care devine un factor de decoerentizare,
de pierdere a fazei, pentru toate structurile pe care
„le întâlneşte”. Cele mai importante efecte negative
sunt resimţite chiar la nivelul zonelor de transfer
cuantic al oxigenului prin membrana alveolo-
capilară.
Aquaporinele (Aqp sau AQP)
În afara canalelor ionice, aquaporinele reprezintă o
altă rută transepitelială a transportului de apă din
spaţiul alveolar în interstiţiu. Dovadă este prezenţa
masivă a Aqp5 în membrana apicală a celulelor epiteliale
alveolare. O a treia rută pentru apă este, aşa cum am
văzut, cea paracelulară, transjoncţională.
Aquaporinele sunt canale transmembranare pentru
apă, constituite din tetrameri (fig. 28). Fiecare monomer
are 6 segmente transmembranare, care prezintă o
secvenţă comună asparaginază-prolină-alanină, numită
NPA box. Extremităţile -NH2 şi -COOH terminale sunt
intracitosolice, iar primul domeniu NPA box este
localizat în bucla intracelulară formată între al doilea şi
al treilea domeniu transmembranar (bucla B), în timp ce
al doilea NPA box este între buclele transmembranare 5
şi 6 (bucla E). Porul pentru apă este format prin
interacţiunea buclelor B şi E, care aduce foarte aproape
cele două NPA box, orientându-le antiparalel. Se
formează o structură asemănătoare unei clepsidre.
Pentru un tetramer de aquaporină există deci câte patru
pori pentru apă.
 Fig. 32. Structura de principiu a aquaporinelor.
Constituirea porilor pentru apă (Wittekindt, O.H., &
Dietl P. (2019). Aquaporins in the lung. Pflueger’s Archiv:
European journal of physiology, 471(4), 519-532.
https://doi.org/10.1007/s00424-018-2232-y)

Activitatea Aqp este controlată atât prin „mecanism

de poartă”, cât şi prin transportul şi modularea
numărului de Aqp membranare.
 Mecanismul de poartă este reglat prin fosforilarea
unor resturi de serină poziţionate chiar la intrarea în
por, cu modificarea proprietăţilor electrostatice locale.
Această fosforilare este influenţată prin pH-ul şi
concentraţiile de calciu citosolice.
Transportul şi numărul de Aqp transmembranare
sunt controlate prin internalizare şi prelucrare ulterioară
în sistemul ubiquitinei.
În plămâni, au fost identificate Aqp1, Aqp3, Aqp4 şi
Aqp5, a căror localizare este identică la şoarece, şobolan
şi om. Aqp1 este detectată în membrana celulelor
endoteliale din căile respiratorii şi alveole. Aqp3 este
localizată în epiteliul nazal, trahee, bronhii, bronhiole şi
celulele epiteliale alveolare de tip II. Aqp4 a fost
identificată în epiteliul nazal, trahee şi bronhii. Aqp5 se
găseşte în celulele epiteliale alveolare tip I (marker al
acestora) şi în membrana apicală a celulelor cuboidale.
Apa din filmul alveolar are majoritar originea în
vase, de unde străbate interstiţiul şi peretele alveolar, în
doi paşi: traversarea endoteliului şi traversarea
epiteliului, cu trecerea peste multiple bariere.
Experimentele efectuate au dovedit că permeabilitatea
transendotelială/transepitelială pentru apă a căilor
aeriene este cu un ordin de mărime mai mică decât la
nivel alveolar.
Absenţa genetică a Aqp1 se asociază cu o scădere de
aprox. 10 ori a permeabilităţii
trasendoteliale/transepiteliale pentru apă, demonstrând
faptul că Aqp1 este ruta dominantă transendotelială
pentru apa pulmonară şi că trecerea apei se face
transcelular.
Pe de altă parte, absenţa genetică a Aqp5 reduce tot
de aprox. 10 ori transferul transepitelial al apei. La
şoarecii dublu knockout pentru Aqp1 şi Aqp5,
transportul apei s-a redus de încă 2-3 ori.
Absenţa genetică a Aqp4 nu generează modificări
semnificative ale transportului apei la nivel alveolar.
Toate aceste rezultate dovedesc că apa
traversează bariera endotelială/ epitelială
predominant prin aquaporine şi mult mai puţin
paracelular, prin joncţiunile strânse. Mai mult, în
capitolul precedent am prezentat mecanismele de
transport asociat al apei şi oxigenului prin
aquaporine, mecanism care presupune tunelarea
cuantică, la fel ca şi la canalele ionice.

2. a.20 Creşterea exagerată a reabsorbţiei fluidului

alveolar prin MAC
Deşi cea mai frecventă modificare patologică a
fluidului alveolar este scăderea reabsorbţiei sale prin
MAC şi instalarea edemului pulmonar, mult mai recent
a fost descoperit şi mecanismul fiziopatologic opus.
Reabsorbţia exagerată a ionilor şi fluidului alveolar
generează efecte critice, aşa cum se întâmplă în fibroza
chistică. La aceşti pacienţi, se sintetizează o formă
mutantă a canalului de Cl-, numită CFTR (Cystic
Fibrosis transmembrane conductance regulator), care
determină îngroşarea reţelei superficiale, prin
deshidratare. Rezultatul este scăderea clearance-ului
muco-ciliar. Deşi acest fenomen este descris pentru căile
aeriene prealveolare, din ce în ce mai mulţi cercetători
afirmă că tulburările de transport ionic din fibroza
chistică afectează şi regiunea alveolară.
Perturbările funcţionale din fibroza chistică includ şi
prezenţa unui proces inflamator care se bazează pe două
mecanisme:
 - scăderea clearance-ului muco-ciliar, cu
acumularea distală a patogenilor;
- alterarea volumului şi compoziţiei fluidului
alveolar, care influenţează funcţionarea macrofagelor
alveolare.

2.b. Fibroza interstiţială

Este un fenomen care apare în pneumoconioze,
tuberculoza pulmonară, dar şi idiopatic şi blochează
toate mecanismele de transport facilitat al oxigenului
prin membrana alveolo-capilară, după ce acesta a
traversat versantul alveolar, dar înainte de a fi captat în
eritrocit. Deşi, prin prezenţa unei membrane bazale
comune, care solidarizează celula alveolară de celula
endotelială, interstiţiul este absent în zonele de
transport propriu-zise, fibroza interstiţială modifică şi
proprietăţile membranei bazale. Mecanismele de apariţie
a fibrozei şi implicaţiile cuantice ale acesteia vor fi
discutate pe larg în capitolul următor.

D. Efectul de shunt vascular intrapulmonar

O parte din sângele pompat de ventriculul drept
ocoleşte capilarele dintr-un teritoriu pulmonar,
ajungând neoxigenat în circulaţia venoasă pulmonară.
Se poate realiza:
1. pe căi vasculare normale anatomic;
2. pe căi anormale.

1. Shunt pe căi normale anatomic:

a. este prezent în afecţiuni care suprimă ventilaţia
alveolară în anumite teritorii (V/Q=0): pneumonii,
atelectazii, edem interstiţial important. Efectul de shunt
apare doar în stadiile iniţiale ale acestor afecţiuni,
pentru că, ulterior, se instalează şi o vasoconstricţie
reflexă, prin care sângele se redistribuie teritoriilor
normale;
b. scăderea numărului de capilare prin ruptura
pereţilor, alături de alveole (emfizemul pulmonar);
c. creşterea presiunii în arteriolele pulmonare
(hipertensiunea pulmonară), cu forţarea deschiderii
shunt-urilor arteriolo-venulare;
d. stază venoasă pulmonară retrogradă (insuficienţa
cardiacă stângă, stenoza mitrală strânsă)  stază
capilară  creşterea presiunii în arteriole  deschiderea
shunt-ului.

2. Shunt pe căi anatomice anormale: anevrisme

arterio-venoase pulmonare congenitale.
Spre deosebire de mecanismele A, B, C, care sunt
toate generatoare de hipoxemie, dar în care
administrarea de oxigen corectează hipoxemia, în
mecanismul de shunt, administrarea oxigenului nu are
efect. Este un fenomen important care face diagnosticul
diferenţial.
 BIBLIOGRAFIE

1. Baoukina, S., & Tieleman, D.P. (2011). Lung

Surfactant Protein SP-B Promotes Formation of Bilayer
Reservoirs from Monolayer and Lipid Transfer between
the Interface and Subphase. Biophysical Journal, 100(7),
1678-1687. https://doi.Org/10.1016/j.bpj.2011.02.019.
2. Bhaskaran, M., Chen, H., Chen, Z., & Liu, L.
(2005). Hemoglobin is expressed in alveolar epithelial
type II cells. Biochem Biophys Res Commun, 333(4),
1348-1352.
https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.06.042.
3. Cabre, E., Martinez-Calle, M., Prieto, M., Fedorov,
A., Olmeda, B., Loura, L.M.S., & Perez-Gil, J. (2018).
Homo- and hetero-oligomerization of hydrophobic
pulmonary surfactant proteins SP-B and SP-C in
surfactant phospholipid membranes. The Journal of
Biological Chemistry, 293, 9399-9411.
https://doi.org/10.1074/jbc.RA117.000222
4. Effros, R.M. (2006). Anatomy, development, and
physiology of the lungs. GI Motility online.
https://doi.org/10.1038/gimo73.
5. Elliot, M., et al. (2018). Paradigms of Lung
Microbiota Functions in Health and Disease,
Particularly, in Asthma. Frontiers in Physiology, 9.
https://www.frontiersin.org/article/10.3389/
fphys.2018.01168
6. Fridovich, I. (2013). Oxygen: how do we stand it?
Medical principles and practice: international journal of
the Kuwait University, Health Science Centre, 22, 131-7.
https://doi.org/10.1159/000339212.
7. Fronius, M., Clauss, W.G., & Althaus, M. (2012).
Why Do We have to Move Fluid to be Able to Breathe?
Front Physiol, 3, 146.
https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00146
8. KnieS, R., & Mayer, M. (2016). The oxidation state
of the cytoplasmic glutathione redox system does not
correlate with replicative lifespan in yeast. npj Aging
Mech Dis, 2, 16028. https://doi.
org/10.1038/npjamd.2016.28
9. Knudsen, L., & Ochs, M. (2018). The
micromechanics of lung alveoli: structure and function
of surfactant and tissue components. Histochemistry and
Cell Biology, 150, 661-676.
https://doi.org/10.1007/s00418-018-1747-9
10. Lumb, A.B., & Slinger, P. M.D. (2015). Hypoxic
Pulmonary Vasoconstriction. Physiology and Anesthetic
Implications. Anesthesiology, 122(4), 932-46.
https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000000569.
11. O’Dwyer, D.N., Dickson, R.P., & Moore, B.B.
(2016). The Lung Microbiome, Immunity, and the
Pathogenesis of Chronic Lung Disease. J Immunol.,
196(12), 4839-4847. https://doi.
org/10.4049/jimmunol.1600279.
12. Olmeda, B., Villen, L., Cruz, A., Orellana, G., &
Perez-Gil, J. (2010). Pulmonary surfactant layers
accelerate O2 diffusion through the air-water interface.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes,
1798(6), 1281-1284.
https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2010.03.008.
13. Robichaud, N.A.S., Khatami, M.H., Saika-
Voivod, I., & Booth V. (2019). All-Atom Molecular
Dynamics Simulations of Dimeric Lung Surfactant
Protein B in Lipid Multilayers. Int. J. Mol. Sci., 20, 3863.
https://doi.org/10.3390/ijms20163863.
14. Salari, V., Naeij, H., & Shafiee, A. (2017).
Quantum Interference and Selectivity through Biological
Ion Channels. Sci Rep, 7, 41625.
https://doi.org/10.1038/srep41625
15. Tarry, D., & Powell M. (2017). Hypoxic
pulmonary vasoconstriction. FFICM2 BJA Education,
17(6), 208-213,
https://doi.org/10.1093/bjaed/mkw076
16. Townsley, M.I. (2012). Structure and
composition of pulmonary arteries, capillaries, and
veins. Compr Physiol., 2(1), 675-709.
https://doi.org/10.1002/cphy.c100081
17. Vaziri, A., & Plenio, M.B. (2010). Quantum
coherence in ion channels: resonances, transport and
verification. New Journal of Physics, 12(8), ARTICLE ID.
085001. Https://doi. org/10.1088/1367-
2630/12/8/085001
Wittekindt, O.H., & Dietl P. (2019). Aquaporins in
the lung. Pflugers Archiv: European journal of
physiology, 471(4), 519-532.
https://doi.org/10.1007/s00424-018-2232-y
 Capitolul 3 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
RESPIRATORII PULMONARE (II)

MECANISMELE COMPENSATORII DIN IRP

Sunt generate de hipoxemie, hipoxie şi hipercapnie
şi au ca scop îmbunătăţirea aprovizionării cu oxigen a
ţesuturilor.
1. Polipneea
Hipoxemia însoţită sau nu de hipercapnie
declanşează stimularea chemoreceptorilor din glomusul
carotidian. Celulele glomice sunt de două tipuri: tipul I
sunt celule chemoreceptoare, iar tipul II sunt celule de
susţinere, cu particularităţi fenotipice foarte
asemănătoare celulelor gliale. Dacă celulele
chemoreceptoare din bulbul rahidian sunt stimulate în
primul rând de acidoză şi hipercapnie, celulele glomice
sunt sensibile primar la hipoxemie, deşi această
sensibilitate este crescută prin acidoză şi hipercapnie.
Este dovedită activarea lor la saturaţii ale HbO2 sub
90% (pO2 sub 60 mmHg).
Ele declanşează depolarizarea terminaţiilor nervoase
senzitive ale nervului glosofaringian care le inervează şi
care constituie nervul glomusului carotic. Această
excitabilitate electrică este comună tuturor celulelor cu
origine în neuroectoderm, inclusiv celulelor glomice tip I.
Există mai multe ipoteze legate de declanşarea
semnalului în celulele glomice, fără a fi cunoscut sigur
mecanismul:
• În condiţii hipoxice, se produc modificări
biochimice ale hem-proteinelor (citocromii mitocondriali,
NADPH oxidaza, NOS şi hemoxigenaza) care iniţiază
producţia de specii reactive de oxigen (SRO), oxid nitric
(NO), monoxid de carbon (CO), care acţionează ca
molecule semnal iniţiatoare ale transducţiei. În favoarea
acestei ipoteze stă şi faptul că hem-ul leagă reversibil
oxigenul cu o afinitate similară celulelor glomice, în
ansamblu.
De exemplu, hemoxigenaza produce CO în condiţii
de normoxie, iar CO activează canalele de K+ dependente
de Ca2+ (BK). În hipoxie, scade producţia de CO 
închiderea BK  depolarizarea membranară a celulelor
glomice.
• Un alt senzor pentru oxigen este considerată a fi
proteina care constituie canalul de K oxigen-dependent.
Este inhibată prin hipoxie, această modificare iniţiind
închiderea canalului şi declanşarea depolarizării. Senzor
pentru hipoxie este şi protein kinaza activată de AMP
(AMPK), considerată şi senzor energetic, care se
activează când scade ATP. În hipoxie, scade ATP, cu
închiderea atât a canalelor de potasiu BK (dependente
de calciu), cât şi a celor oxigen-dependente 
depolarizare membranară.
• Hipercapnia presupune şi intrarea în celulele
glomice a CO2. În prezenţa anhidrazei carbonice, se
produce reacţia CO2 + H2O  H2C03  H+ + HCO3-.
Creşterea concentraţiei protonilor generează blocarea
canalelor de K+, cu depolarizare consecutivă.
În toate aceste situaţii, se depolarizează membrana
celulelor glomice, urmată de deschiderea canalelor lente
de Ca2+  calciul intrat prin aceste canale constituie
elementul trigger pentru eliberarea Ca2+ din reticulul
endoplasmic  creşterea concentraţiei Ca2+ citosolic 
activarea proteinelor citoscheletale  mobilizarea spre
membrană şi descărcarea veziculelor secretorii cu
neurotransmiţători de tipul Ach, ATP, dopamină,
substanţă P, metenkefalină  se fixează pe receptori
specifici şi induc potenţiale de acţiune postsinaptice
excitatorii în fibrele aferente ale nervului glosofaringian
 semnale excitatorii spre centrul respirator bulbar.
De la centrul respirator bulbar, semnalele eferente
se întorc la glomusul carotic prin nervul vag, în paralel
cu declanşarea hiperventilaţiei, deci a polipneei.

2. Stimularea activităţii centrilor vegetativi

simpatici
Mecanismele discutate anterior, prin care
chemoreceptorii glomusului carotic semnalizează în
hipoxie, determină şi activarea la nivel central
(hipotalamus) a sistemului nervos simpatic, cu
următoarele consecinţe:
- cresc frecvenţa şi contractilitatea cardiacă  creşte
debitul cardiac  creşte aprovizionarea ţesuturilor cu
oxigen (mecanism imediat);
- venoconstricţie în rezervoarele sanguine (splină,
ficat, tegumente)  centralizarea circulaţiei  creşte
aprovizionarea cu oxigen a cordului şi creierului;
- vasoconstricţie periferică selectivă (apare doar în
hipoxia severă)  centralizarea circulaţiei.

3. Poliglobulia
Este declanşată de hipoxia resimţită la nivel renal 
creşte producţia renală de eritropoietină prin activarea
unor factori de transcripţie (vezi mec. 5) din celulele
renale  stimularea celulelor stem unipotente din
măduva hematogenă  poliglobulia asigură un transport
mai eficient al unei cantităţi mai mici de oxigen,
crescând randamentul transportului la nivel celular, cu
dezavantajul creşterii vâscozităţii sanguine, care
echivalează cu o suprasolicitare de rezistenţă a cordului.
 4. Creşterea desaturării oxihemoglobinei (HbO2)
la nivel tisular
Când saturaţia cu oxigen a Hb este sub 50%, HbO2
se desaturează după modelul porţiunii abrupte a curbei
de disociere, unde, pentru valori mici ale pO2, oxigenul
este cedat mult mai mult decât în condiţii normale.
Mecanisme:
a. Hipoxie tisulară  intensificarea glicolizei
anaerobe  hiperproducţia de acid lactic  acidoză
metabolică  scade afinitatea Hb pentru oxigen (efectul
Bohr).
Aşa cum a fost prezentat anterior, hemoglobina
există în două forme: forma întinsă, T (taut), şi forma
relaxată, R. Adoptarea formei întinse determină scăderea
afinităţii pentru oxigen, în timp ce forma relaxată
presupune creşterea afinităţii. În plămânul normal,
saturarea înaltă cu oxigenul din aerul inspirat face să fie
depăşită joasa afinitate a formei T, astfel încât oxigenul
se încarcă chiar şi în aceste condiţii. Pe măsură ce
oxigenul se leagă pe Hb, se produce tranziţia din forma T
în forma R, fenomen însoţit de disocierea H+ de pe Hb şi
creşterea progresivă a afinităţii acesteia pentru oxigen.
În mediu acid, Hb îşi schimbă conformaţia din forma R
în T, eliberând oxigenul, în schimbul ataşării protonilor.
Acest fenomen explică şi funcţionarea HbO2/HbH ca
sistem tampon.
Sensibilitatea ţesuturilor la efectul Bohr scade însă
în boli cronice (astmul bronşic, fibroza pulmonară,
diabetul zaharat), ducând la scăderea oxigenării
ţesuturilor. Explicaţia porneşte de la hiperventilaţia
specifică acestor boli, care determină eliminarea excesivă
a CO2 şi instalarea hipocapniei, situaţie în care apare
devierea la stânga a curbei de disociere şi creşterea
afinităţii Hb pentru oxigen. Acest fenomen nefavorabil
induce hipoxie tisulară generalizată.
Putem concluziona că efectul Bohr este eficient în
condiţii fiziologice şi pentru perioade scurte de hipoxie
(situaţii acute).
b. Hipoxemia determină hiperventilaţie
compensatorie în teritoriile pulmonare normale 
eliminare excesivă de CO2  scade H2CO3 generat în
eritrocite  alcaloză intraeritrocitară  creşte
compensator activitatea enzimelor glicolitice  creşte
producţia de 2,3 DPG, care deplasează oxigenul de pe
Hb (scade afinitatea Hb pentru O2). De fapt, scopul final
este obţinerea acizilor piruvic şi lactic, care neutralizează
alcaloza eritrocitară.

5. Activarea factorului de transcripţie HIFa

(hypoxia-inducible factor 1 a)
În lanţul respirator mitocondrial, se realizează
permanent transferul electronilor de la NADH şi FADH2
către complexele I şi II mitocondriale. Apoi, electronii
bombardează complexul III şi, ulterior oxigenul,
acceptorul final, care este redus la apă în complexul IV
(citocromoxidaza). Prin funcţionarea complexelor I, III şi
IV, se creează un gradient de protoni, a căror energie
este preluată în sinteza ATP. Este estimat că aproximativ
2-3% din oxigenul utilizat în mitocondrii este incomplet
redus şi generează SRO.
Sinteza SRO este dovedită în complexele I, II şi III.
Complexele I şi II descarcă SRO în matricea
mitocondrială, în timp ce complexul III descarcă SRO în
spaţiul intermembranar, de unde pot trece uşor în
citosol, unde acţionează ca molecule semnal.
 Fig. 33. Sinteza SRO (în particular, a anionului
superoxid) în mitocondrii (Hamanaka, R.B., & Chandel,
N.S. (2009). Mitochondrial reactive oxygen species
regulate hypoxic signaling.
Current Opinion in Cell Biology, 21(6), 894-899.
https://doi.org/10.1016/j.ceb.2009.08.005, PMID:
19781926; PMCID: PMC2787901)

În condiţii de hipoxie, creşte procentul de oxigen

incomplet redus în mitocondrii şi transformat în SRO,
care semnalizează în diferite moduri.
Cea mai studiată modalitate de semnalizare a SRO
este oxidarea resturilor de cisteină din diverse proteine,
inclusiv din enzimele căilor de semnalizare intracelulare
şi din factorii de transcripţie, printre care şi HIF-1.
Acesta este un factor de transcripţie heterodimeric,
format din două subunităţi: HIF-1α şi HIF-1β.
Subunitatea β este activă în fiecare celulă, în condiţii
normale, în timp ce HIF-1a funcţionează specific în
stările de hipoxie.
 Activarea HIF-1α prin concentraţiile crescute de SRO
generează răspunsuri multiple prin care celula se
adaptează la hipoxie:
- stimularea angiogenezei (sinteza de vase noi
optimizează transportul O2 în ţesuturi);
- stimularea eritropoiezei (HIF-1α activează
transcripţia genei eritropoietinei);
- activarea sintezei de transferină, fenomen legat
obligatoriu de eritro- poieză (furnizarea fierului pentru
sinteza eritrocitelor);
- intensificarea enzimelor glicolizei, cale energetică
esenţială în hipoxie;
- transcripţia genelor pentru NOS şi hemoxigenază,
care sintetizează NO şi CO, molecule cu rol
vasodilatator, utile pentru ca ţesuturile să primească
mai mult sânge, chiar dacă sunt mai slab oxigenate.

6. Creşterea sintezei de citocromi

Este un mecanism compensator specific
insuficienţei respiratorii cronice. Presupune o adaptare
la hipoxie a lanţului respirator mitocondrial, prin
creşterea numărului de complexe enzimatice.

FIZIOPATOLOGIA AFECŢIUNILOR PROTOTIP

PENTRU IRP: BPOC ŞI ASTMUL BRONŞIC

Bronhopneumopatia obstructivă cronică şi astmul

bronşic sunt patologii foarte frecvente în lumea
occidentală, ambele fiind caracterizate de o reacţie
inflamatorie cronică bronho-pulmonară. Natura reacţiei
inflamatorii diferă însă în fiecare caz, existând un mare
număr de fenotipuri clinice. În astm, inflamaţia
răspunde, de obicei, la doze mici de corticosteroizi, în
timp ce majoritatea pacienţilor cu BPOC sunt cortico-
rezistenţi şi necesită alte terapii antiinflamatorii.
Acestea nu sunt însă singurele motive pentru care
vor fi abordate cele două entităţi, ci faptul că asimilarea
mecanismelor fiziopatologice care se derulează în fiecare
dintre ele asigură necesarul logic şi ştiinţific pentru
înţelegerea mecanismelor implicate în orice altă
patologie bronho-pulmonară.
1. FIZIOPATOLOGIA BRONHOPNEUMOPATIEI
OBSTRUCTIVE CRONICE (BPOC)
Definiţie: bronhopneumopatia obstructivă cronică
este o condiţie patologică în care se instalează tulburări
obstructive cronice ale ventilaţiei pulmonare, cu caracter
progresiv şi ireversibil, generate de procese patologice
pulmonare de etiologie necunoscută.
Afecţiunile care respectă această definiţie sunt
bronşita cronică obstructivă şi emfizemul pulmonar.
Definiţia BPOC exclude tulburările obstructive
acute, astmul bronşic şi patologia obstructivă de
etiologie cunoscută (pneumoconioze, TBC, neoplasm
bronho-pulmonar etc.). În BPOC coexistă deci
obligatoriu bronşita cronică obstructivă şi emfizemul
pulmonar, dar sunt multiple forme în care una dintre
afecţiuni este predominantă.
Mecanismele hipoventilaţiei pulmonare în BPOC:
a. Îngustarea intrinsecă a căilor aeriene afectate;
b. obliterarea parţială sau totală a bronhiilor mici
prin hipersecreţie de mucus;
c. scăderea reculului elastic pulmonar;
d. spasmul musculaturii bronhiilor şi bronhiolelor;
e. compresiunea extrinsecă a căilor aeriene mici de
către alveolele vecine hiperinflate.

- Îngustarea intrinsecă a căilor aeriene afectate

 Factorul etiologic necunoscut (dar considerat a fi,
cel mai frecvent, fumatul) declanşează o reacţie
inflamatorie care evoluează după modelul clasic. Nu se
ştie dacă este o inflamaţie cronică de la început sau se
cronicizează la un moment dat. Oricum, presupune
edemul mucoasei bronşice şi eliberarea de citokine în
valuri succesive. Printre aceste citokine se numără şi
factorii de creştere FGF şi TGF 0, care induc hipertrofia
peretelui bronşic şi activarea fibroblaştilor, cu
stimularea sintezei de colagen şi apariţia fibrozei
bronşice şi peribronşice. Atât prin edem, cât şi prin
hipertrofie şi fibroză, diametrul lumenului bronşic se
micşorează.
- Obliterarea parţială sau totală a bronhiilor mici
prin hipersecreţie de mucus
Mediatorii inflamatori stimulează intens celulele
caliciforme, care secretă cantităţi importante de mucus.
După stimulări îndelungate, acestea se hiper- trofiază,
secreţia de mucus devenind autonomă. Mucusul astupă
bronhiile mici, dar prin efect gravitaţional cade şi în
alveole, unde dislocă surfactantul. În aceste condiţii,
colabarea alveolară din expir nu mai poate fi
împiedicată. În plus, dislocarea surfactantului anulează
toate mecanismele cuantice de schimb gazos respirator,
ştiut fiind faptul că transferul oxigenului se face prin
stratul de apă interfacială ataşat proteinelor surfactant
SP-B.
- Scăderea reculului elastic pulmonar
Distensia căilor aeriene mici din inspir determină
acumularea în peretele lor a unei forţe care va acţiona ca
recul elastic, în expir. Când în BPOC se instalează
componenta emfizematoasă, se rup fibrele elastice din
peretele bronhiilor mici  scade forţa de recul elastic 
bronhiolele terminale nu se mai pot menţine deschise.
 - Spasmul musculaturii bronhiilor şi bronhiolelor
Se instalează atât pe cale umorală, cât şi reflex.
Calea umorală presupune difuzarea în circulaţia
locală şi în interstiţii a mediatorilor inflamatori
bronhospastici (histamină, prostaglandine, leucotrienele
care constituie SRSA).
Mecanismul reflex se bazează pe hipersensibilizarea
receptorilor bronşici, în urma stimulării repetate cu
mediatorii inflamatori, astfel încât bronhospasmul apare
la stimuli minori (aer rece, fum, praf etc.).
- Compresiunea extrinsecă a căilor aeriene mici
de către alveolele vecine hiperinflate
Bronhiolele parţial sau total obstruate, alături de
scăderea reculului elastic prin componenta
emfizematoasă, determină creşterea volumului rezidual
alveolar, cu apariţia hiperinflaţiei şi, mai târziu, a
bulelor de emfizem. Alveolele hiperinflate acţionează ca
un factor obstructiv extrinsec asupra bronhiolelor
vecine.
Mecanismele fiziopatologice menţionate nu afectează
în totalitate unităţile morfofuncţionale pulmonare, iar
cele afectate prezintă neuniformităţi de distribuţie a
raportului V/Q (deci se întâlneşte primul mecanism
fiziopatologic major din IRP).
Prin mecanismele 15 se justifică neuniformitatea
de distribuţie a ventilaţiei.
Pe de altă parte, neuniformitatea de distribuţie a
perfuziei se explică prin:
- ruptura capilarelor pulmonare, secundară rupturii
septurilor alveolare din emfizem;
- comprimarea capilarelor pulmonare de către
alveolele vecine hiperinflate;
- vasoconstricţia arteriolară reflexă neuniformă,
generată de scăderea ventilaţiei.
 În timp, procesele patologice se extind din ce în ce
mai mult, astfel încât vor predomina unităţile cu raport
V/Q mic (prost ventilate), fenomen care poate echivala
cu o hipoventilaţie alveolară generalizată (cel de-al
doilea mecanism fiziopatologic major din IRP) 
hipoxemie + hipercapnie, adică IRP globală.
În paralel, în BPOC funcţionează şi cele două
mecanisme fiziopatologice secundare ale IRP:
- Scăderea difuziunii prin MAC. Se realizează prin
mecanisme indirecte: scăderea suprafeţei pulmonare de
schimb gazos şi scăderea timpului de contact pulmonar
(creşte viteza de circulaţie prin scăderea patului capilar
pulmonar);
- Shunt-ul vascular intrapulmonar: la un moment
dat, în BPOC, se instalează hipertensiunea pulmonară
(HTP), adică creşte presiunea în arteriolele pulmonare 
deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare, cu
scurtcircuitarea capilarelor dintr-un anumit teritoriu.
Mecanismele HTP:
- reducerea dimensiunilor patului vascular
pulmonar, prin distrugerea capilarelor, astfel încât
aceeaşi ventilaţie trebuie să se facă într-un spaţiu mai
mic;
- vasoconstricţia pulmonară reflexă dată de
hipoventilaţie devine permanentă, la un moment dat 
creşte tensiunea intraparietală a arteriolelor 
hipertrofia tunicii musculare vasculare  creşte foarte
mult rezistenţa vasculară la fluxul sanguin;
- poliglobulia secundară hipoxiei cronice determină
creşterea vâscozităţii sanguine, echivalentă cu creşterea
rezistenţei la fluxul sanguin, căreia i se răspunde prin
hipertrofie compensatorie, atât la nivelul arteriolelor
pulmonare, cât şi în ventriculul drept. Când hipertrofia
VD nu mai poate compensa funcţia cardiacă, se
instalează insuficienţa VD (cordul pulmonar cronic).
Hipertrofia afectează şi ventriculul stâng.

2. FIZIOPATOLOGIA ASTMULUI BRONŞIC (AB)

Astmul bronşic (AB) este o dezordine inflamatorie
cronică a căilor aeriene intrapulmonare, determinată de
participarea mai multor tipuri de celule proinflamatorii,
dar mai ales a mastocitelor. La persoanele predispuse la
această afecţiune, apar fenomene obstructive bronşice
difuze şi variabile ca intensitate, reversibile spontan sau
prin tratament. Fenomenele inflamatorii bronşice se
asociază şi cu creşterea reactivităţii bronşice la diferiţi
stimuli (definiţia International Consensus Report).
Există două categorii de AB:
- AB extrinsec (alergic): determinat de inhalarea
unor alergeni din exteriorul organismului (praf, polen,
păr de om sau de animale, fulgi etc.);
- AB intrinsec (nealergic/infecţios): determinat de
diverse procese infecţioase bronhopulmonare, inhalarea
unor iritanţi (fum, gaze de eşapament sau industriale),
efortul fizic, inhalarea de aer rece sau umed,
medicamente, stres emoţional.
În clinică, întâlnim foarte rar forme pure de AB,
alergic sau infecţios. De obicei, formele sunt intricate,
existând o cauză iniţială alergică sau nealergică, însoţită
în timp şi de cealaltă formă.
În toate aceste situaţii, în fiziopatologia AB sunt
implicate:
a. Anomalii imunologice şi de descărcare a
mediatorilor proinflamatori.
b. Anomalii ale sistemului nervos vegetativ (SNV)
care inervează teritoriul bronşic.
 A. Anomaliile imunologice şi de descărcare a
mediatorilor proinflamatori Apar mai ales în AB
alergic.
În principiu şi fără a intra în detalii moleculare, AB
se deosebeşte de BPOC prin:
• creşterea activităţii mastocitelor bronşice;
• infiltrarea pereţilor bronşici cu eozinofile;
• alterări şi descuamări ale epiteliului bronşic şi
bronhiolar.

Mecanisme:
Primul contact cu alergenul nu determină criza,
ci este doar contact sensibilizant. Inhalarea unui
alergen este urmată de captarea lui pe o celulă
prezentatoare de antigen (macrofagul bronşic)  după
endocitare şi în paralel cu transportul spre zonele T
dependente din ganglionii limfatici regionali, macrofagul
prelucrează alergenul în epitopi, pe care-i cuplează cu
molecule MHC II, urmând prezentarea spre limfocitele
LTh2ε, varietate specială de limfocite LTh2, implicată în
reacţiile alergice. în urma acestui schimb informaţional,
LTh2ε se activează parţial în limfoblaşti Th2ε (LbTh2ε).
în acelaşi timp, fragmente din alergen ajung şi pe cale
sanguină în zonele B dependente din ganglionii regionali
şi activează două tipuri de LB: LBE (tip special implicat
în reacţiile alergice) şi LBε (LB clasice). Primele care se
activează parţial sunt LBE, după care vor coopera cu
LTh2ε. în urma cooperării iniţiale dintre LTh2ε şi LBε şi,
ulterior, a cooperării dintre LTh2ε şi LBε, acestea din
urmă se activează mai întâi în limfoblaşti LbBμ şi apoi în
plasmocite, a căror secreţie de anticorpi se modifică. În
loc să secrete IgM, eventual IgG/IgA, plasmocitele încep
să secrete IgE, specifice răspunsurilor alergice, fenomen
numit switch/comutare izotipic(ă) (mecanism de
hipersensibilitate de tip I).
IgE sintetizate au particularitatea de a fi anticorpi
citofili, adică stau foarte puţin în sânge şi interstiţiu şi
se fixează cu uşurinţă pe membranele celulare care au
receptori specifici (FcER). Printre aceste membrane se
numără şi cele ale mastocitelor bronşice.
Toate fenomenele prezentate se petrec doar la
persoanele cu predispoziţie genetică, adică sunt
înzestrate cu:
- număr foarte mare de LTh2ε;
- număr foarte mare de LBε;
- număr redus de LTreg (reglatorii sau supresoare)
care inhibă răspunsul imun umoral (RIU) producător de
IgE;
- prezenţa unor configuraţii particulare de molecule
MHC I şi II pe membrana macrofagelor bronşice.
Cuplarea epitopilor rezultaţi din alergen pe aceste MHC
speciale induce o stimulare foarte intensă a LTh2E.
Rezultatul va fi ruperea echilibrului funcţional dintre
LTh2E şi LTreg şi producţia unei cantităţi exagerate de
IgE.
Concluzie: primul contact (sensibilizant) cu
alergenul se manifestă prin producţia de IgE şi nu
are manifestări clinice.

Al doilea... al n-lea contact cu acelaşi alergen

determină manifestări clinice. Alergenul se fixează
rapid pe IgE, care, la rândul lor, sunt fixate pe FcER
mastocitari  receptorii se modifică în conformaţie şi în
oscilaţia atomilor (şi componentelor subatomice)
constituenţi  activarea citoscheletului  degranularea
şi eliberarea unor cantităţi foarte mari de mediatori
proinflamatori.
 Mastocitele bronşice sunt dispuse în două straturi:
superficial, printre celulele epiteliale (adică în contact
direct cu alergenul), şi stratul profund, sub membrana
bazală a epiteliului bronşic.
La degranulare, mastocitele superficiale eliberează
proteaze care desfac joncţiunile dintre celulele epiteliale,
permiţând alergenului să ajungă profund şi să inducă şi
degranularea mastocitelor de la acest nivel. Se eliberează
astfel mediatori pre- şi neoformaţi atât din mastocitele
superficiale, cât şi din cele profunde.
Mediatorii preformaţi: histamină, factori
chemotactici (pentru eozinofile, neutrofile, trombocite),
hidrolaze acide, enzime proteolitice, heparină.
Mediatorii neoformaţi: PAF, TXA2, PG şi LT
(leucotriena B4 - LT B4, acidul 5 hidroxi eicosatetraenoic
- 5 HETE, SRSA - substanţa lent reactivă a anafilaxiei,
formată din leucotrienele LTC4, D4, E4 şi F4).
În funcţie de acţiuni, mediatorii pre- şi neoformaţi se
grupează în bronho- spastici şi chemoatractanţi.
a. Mediatorii bronhospastici: histamina, SRSA,
PAF, TXA2, PG E2, PG F2. Se fixează pe receptori de tip
GPCR (receptori cuplaţi cu proteinele G), pe membranele
celulelor musculare netede bronşice şi utilizează GMPc,
ca mesager secund.
b. Mediatorii chemoatractanţi:
- Pentru eozinofile: histamina, PAF, ECFA (factorul
chemotactic pentru eozinofile al anafilaxiei), LT B4, 5
HETE, IL 5, PG E2 şi PG F2.
Eozinofilele atrase în peretele bronşic eliberează, la
rândul lor:
- hidrolaze acide şi SRO, prin care se amplifică
procesul inflamator;
- MBP (proteina majoră bazică), care exercită două
efecte nefavorabile: blochează mişcările cililor bronşici
(mucusul se acumulează şi formează dopuri) şi
favorizează descuamările celulelor epiteliale bronşice, cu
amplificarea obstrucţiei.
• Pentru neutrofile: NCFA (factorul chemoatractant
pentru neutrofile al anafilaxiei), LT B4, PG D2, PG E2.
Neutrofilele atrase se activează şi eliberează în peretele
bronşic enzime litice, specii reactive de oxigen şi de azot
(SRO, SRN), prin care amplifică fenomenele inflamatorii.
• Pentru trombocite: PAF, TXA2. Trombocitele atrase
local întâlnesc endoteliul modificat prin citokine
inflamatorii şi se activează, cu declanşarea hemostazei şi
obstrucţia parcelară a vaselor bronşice (micronecroze).
În plus, din macrofagele rezidente activate se
eliberează şi factorii de creştere TGFβ şi FGF, cu
stimularea fibroblaştilor şi apariţia fibrozei bronşice.

Concluzii:
1. Mecanismele obstrucţiei bronşice au aproximativ
acelaşi pattern ca şi în BPOC, dar, spre deosebire de
BPOC, dispar între crize (obstrucţie bronşică reversibilă).
2. Ca şi în BPOC, se activează atât mastocitele, cât
şi neutrofilele şi macrofagele, dar activarea celor din
urmă nu are mecanismele complet elucidate în AB.
3. Atât mastocitele, cât şi macrofagele activate
eliberează diverse citokine, inclusiv IL-3 şi IL-5, care
stimulează suplimentar degranularea mastocitelor, dar
şi activarea complementului, cu descărcarea
intrabronşică a anafilatoxinelor C3a, C5a, secundar
C4a, care declanşează prin mecanism direct inflamaţie şi
bronhospasm.

B. Anomaliile SNV în AB
 Sunt caracteristice AB intrinsec, dar intervin şi în
astmul alergic.
Presupun:
- scăderea ereditară a numărului de receptori β
adrenergici (prin care se induce bronhodilataţia);
- creşterea ereditară a numărului de receptori a
adrenergici (bronhoconstricţie);
- predominanţa ereditară a activităţii parasimpatice
bronşice;
- reactivitate crescută a receptorilor de iritaţie, aflaţi
în conexiune cu fibrele colinergice;
- dereglarea activităţii fibrelor nervoase bronşice
non-adrenergice non-colinergice (NANC). În condiţii
normale, aceste fibre eliberează atât compuşi
bronhodilatatori (peptidul vasointestinal activ, VIP şi
oxidul nitric, NO), cât şi bronho- constrictori (tahikinine,
de tipul neurokininelor A şi B, substanţa P, calcitonina).
În AB nealergic, persoanele cu predispoziţie
ereditară prezintă un exces de activitate a
bronhoconstrictorilor. De asemenea, la aceste persoane,
se ridică şi ipoteza existenţei unei variante patologice,
exacerbate, de răspuns inflamator.

Implicarea mecanismelor fiziopatologice ale IRP

în astmul bronşic

• În AB uşor şi mediu apar neuniformităţi de

distribuţie V/Q.
Neuniformităţile de distribuţie a ventilaţiei se explică
prin faptul că reacţia inflamatorie nu e atât de puternică
încât să fie obstruate toate bronhiolele prin mucus, iar
ruptura septurilor alveolare nu afectează uniform tot
plămânul.
 Neuniformităţile de distribuţie a perfuziei se explică
prin vasoconstricţia reflexă din teritoriile prost ventilate.
Inegalitatea raportului V/Q este mecanismul
principal de instalare a IRP în AB incipient sau uşor
şi în cel mediu.
• În AB sever şi la vârstnici, se instalează
hipoventilaţia alveolară generalizată. În plus, apar
hipertrofia şi fibroza bronşică, prin eliberări crescute şi
îndelungate de FGF şi TGFβ. Se instalează hipoxemia şi
hipercapnia, adică IRP globală.
Intervin cu rol secundar şi scăderea difuziunii O2
prin MAC (mecanism indirect: scăderea suprafeţei de
schimb şi a timpului de contact pulmonar) şi shunt-ul
vascular intrapulmonar, secundar creşterii presiunii în
arteriolele pulmonare (mecanisme identice cu BPOC).

3. DETALII FIZIOPATOLOGICE ALE BPOC ŞI AB -

ASEMĂNĂRI ŞI DEOSEBIRI PRIVIND:
- CELULELE EFECTORII PARTICIPANTE
- MECANISMELE MOLECULARE
- CONSECINŢELE MORFOFUNCŢIONALE ALE
INFLAMAŢIEI ÎN BPOC ŞI ÎN AB
- IMPLICAŢIILE CUANTICE
Din punct de vedere clinic, există o mare varietate
fenotipică de cazuri de BPOC, unele dintre ele
prezentând predominant patologia căilor aeriene de mici
dimensiuni, în timp ce altele se caracterizează mai ales
prin creşterea spaţiului alveolar şi prin componenta
emfizematoasă.
Spre deosebire de astm, în BPOC inflamaţia este
localizată în principal în căile aeriene de calibru mic şi în
parenchimul pulmonar şi se asociază cu inflamaţia
sistemică. Cauza principală a obstrucţiei căilor aeriene
este îngustarea acestora, mai întâi prin inflamaţie, apoi
prin fibroza şi colapsul căilor aeriene determinate de
ruptura fibrelor elastice. Se adaugă contracţia
colinergică reversibilă a căilor aeriene mici. De
asemenea, obstrucţia este întreţinută şi de hipersecreţia
de mucus, amplificată de disfuncţia ciliară.
Obstrucţia căilor aeriene din BPOC este, de obicei,
progresivă, spre deosebire de astm, unde, în principiu,
nu progresează. Chiar şi în formele blânde, există
obstrucţie şi atelectazie bronşică, dar obstrucţia precede
apariţia emfizemului. Studiile longitudinale asupra
BPOC dovedesc că 50% din cazuri prezintă un declin
accelerat al funcţiei pulmonare, în timp ce restul
evoluează în limitele vârstei, dar, la acestea din urmă,
debutul patologiei este fie în perioada intrauterină, fie în
copilărie.
În BPOC, creşte numărul macrofagelor LT şi LB în
peretele bronşic şi în parenchimul pulmonar, deci există
atât mecanisme ale imunităţii înnăscute, cât şi ale
imunităţii adaptative. Acelaşi model de răspuns este
observat şi la fumătorii fără limitare de căi respiratorii,
dar este amplificat în BPOC, fără ca mecanismul să fie
complet înţeles.
Pe de altă parte, majoritatea pacienţilor cu astm
bronşic dispun de un teren atopic şi prezintă un model
inflamator de tip alergic, extins de la trahee până la căile
aeriene periferice. Acest tip alergic de inflamaţie este
indus de LTh2, care secretă IL-4, IL-5 şi IL-13, motiv
pentru care a primit şi numele de astm de tip T2. Alţi
pacienţi astmatici nu prezintă acest tip de inflamaţie şi
au primit numele de non-T2, aceste forme fiind mai
grave. Această heterogenitate a astmului este acum larg
răspândită, dar este foarte dificil să stabilim o legătură
clară între mecanismele moleculare (endotipul) şi
fenotipurile clinice.
 În astm, îngustarea căilor respiratorii se produce, în
primul rând, prin contracţia musculaturii netede
bronşice şi, secundar, prin edemul generat de creşterea
permeabilităţii şi vasodilataţia bronşică. În plus, există
şi anomalii structurale, de tipul hipertrofiei musculaturii
netede şi fibrozei, care contribuie la ireversibilitatea
modificărilor peretelui bronşic. Dopurile de mucus
vâscos, bogate în glicoproteine şi proteine plasmatice,
pot să obstrueze complet căile aeriene. Inflamaţia
determină nu numai îngustarea lumenului bronşic, ci şi
hiperreactivitatea peretelui, fenomenul definitoriu al
astmului. Mecanismele moleculare ale hiperreactivităţii
nu sunt pe deplin elucidate, dar incriminează cert
descărcarea mediatorilor din celulele inflamatorii, în
principal mastocite, creşterea contractili- tăţii
musculaturii netede şi creşterea sensibilităţii
terminaţiilor nervoase senzitive bronşice la îngustarea
deja existentă a căilor aeriene, prin efecte geometrice.
Chiar dacă astmul este relativ uşor de controlat prin
medicaţie adecvată, aproximativ 5% din pacienţi nu
răspund la tratament, fiind consideraţi a avea forme
severe. În aceste situaţii, au fost identificate mai multe
subtipuri de răspuns inflamator, care pot beneficia de
medicaţie personalizată.

CELULELE EFECTORII PARTICIPANTE ÎN BPOC ŞI ÎN

AB

În ambele patologii, participă atât celule ale

imunităţii înnăscute (neutrofile, macrofage, eozinofile,
mastocite, limfocite NK, limfocite T γδ, ILC - innate
lymphoid cells, celule dendritice), cât şi celule ale
imunităţii adaptative (LT şi LB). La acestea, se adaugă
celulele epiteliale, endoteliale şi fibroblaştii, care sunt şi
ele surse de mediatori inflamatori.

Mastocitele
• Sunt celulele efectorii cele mai importante în AB,
prin eliberarea mediatorilor bronhoconstrictori:
histamina, SRSA (LT C4, D4, E4 şi F4, cunoscute şi sub
numele de cisteinil-leucotriene) şi PG D2. În AB alergic,
mastocitele degranulează după legarea alergenilor pe IgE
fixate pe receptorii membranari FcεR1, precum şi
datorită modificărilor de osmolaritate secundare
hiperventilaţiei. În afară de factorii chemoatractanţi
clasici deja prezentaţi, mastocitele sunt recrutate direct
pe suprafaţa căilor aeriene de către factorul celulelor
stem (SCF, stem cell factor), descărcat de celulele
epiteliale. SCF se fixează pe receptorii c-Kit mastocitari.
În urma activării, mastocitele descarcă IL-4, IL-5 şi IL-
13, precum şi neurotrofine, care par a avea un rol
important în răspunsul tardiv la alergeni. De asemenea,
sunt descărcate proteazele mastocitare specifice, triptaza
şi chimaza. Triptaza are şi o puternică acţiune
proinflamatorie, contribuind la apariţia hiperreactivităţii
bronşice, în timp ce chimaza are rol profibrotic, activând
TGFβ.
• Pe de altă parte, mastocitele nu par a avea un rol
semnificativ în BPOC, ceea ce ar putea explica absenţa
îngustării aeriene variabile, în puternic contrast cu AB.
Un număr crescut de mastocite a fost descris la pacienţii
cu emfizem centrolobular, fiind pus în legătură cu
hiperreactivitatea bronşică şi, posibil, şi cu fibroza căilor
aeriene.

Macrofagele
 Ca şi în alte ţesuturi, macrofagele pulmonare sunt
foarte heterogene, unele fiind proinflamatorii, iar altele
antiinflamatorii şi cu rol regenerativ.
• În AB, rolul macrofagelor nu este foarte clar,
nefiind stabilit dacă acţionează fenotipul proinflamator
sau cel antiinflamator. Pot fi activate şi prin alergenele
fixate de IgE, care, la rândul lor, se ataşează pe
receptorii de joasă afinitate FcεRII de pe membrana
macrofagelor. De asemenea, la pacienţii cu forme severe
de AB, s-a constatat scăderea secreţiei din macrofage a
IL-10, care este o citokină antiinflamatorie.
• În BPOC, macrofagele joacă rolul principal în
inflamaţie, fiind demonstrată creşterea numărului lor în
căile aeriene, parenchimul pulmonar, fluidul de lavaj
bronhoalveolar. Ele provin din monocitele circulante,
chemoatrase de chemokinele CCL2 şi CXCL1 (CXC
chemokine ligand 1), găsite crescute în spută şi fluidul
de lavaj bronhoalveolar. Mai mult, macrofagele
pacienţilor cu BPOC prezintă un răspuns mai mare la
CXCL1 decât macrofagele fumătorilor sau nefumătorilor
fără BPOC. Acest lucru se explică prin creşterea
numărului şi activităţii receptorilor CXCR2, care fixează
CXCL1.
În BPOC, predomină profilul M1 de macrofage
proinflamatorii, deşi a fost identificată şi o creştere a
numărului macrofagelor M2, care participă la
remodelarea defectuoasă a căilor aeriene şi
parenchimului pulmonar. Macrofagele M1 ale pacienţilor
cu BPOC descarcă mediatorii inflamatori IL-1β, IL-6,
TNFα, CXCL1, CXCL8, CCL2, LTB4 şi SRO în cantităţi
semnificativ mai mari, comparativ cu macrofagele
pacienţilor normali. De asemenea, prezintă şi creşterea
secreţiei metalloproteinazelor matriceale MMP-2, MMP-9,
MMP-12 şi a catepsinelor K, L şi S.
 Macrofagele au prezentat aceste diferenţe chiar dacă
au fost menţinute mai multe zile în culturi, fiind clar
diferite de macrofagele indivizilor normali, fumători şi
nefumători.
De asemenea, macrofagele descarcă CXCL9,
CXCL10 şi CXCL11, factori chemoatractanţi pentru
LTcCD8+ şi pentru LTh1CD4+, limfocite care prezintă
receptorii membranari CXCε pentru aceste chemokine.
Atât macrofagele rezidente alveolare, cât şi cele
provenite din monocitele sanguine au prezentat o
capacitate redusă de fagocitoză a bacteriilor, fenomen
care ar putea explica de ce aproximativ 50% din
pacienţii cu BPOC au căile aeriene inferioare colonizate
cronic cu Haemophilus influenzae sau cu Streptococcus
pneumoniae. Acest fenomen a fost descris şi la pacienţii
cu AB sever. De asemenea, macrofagele au demonstrat o
reducere a capacităţii de fagocitoză a corpilor apoptotici
(fenomen cunoscut sub numele de eferocitoză).

Celulele dendritice bronho-pulmonare

Sunt fagocite cu rol de celule prezentatoare de
antigen, care captează alergene, le procesează şi le
transformă în epitopi, ce vor fi prezentaţi apoi pe
molecule MHC II către LT. Stimulează diferenţierea LTh
în profilul Th2, stimulând în acest mod RIU (răspunsul
imun umoral). Celulele epiteliale respiratorii ale
pacienţilor cu AB descarcă citokina TSLP (thymic
stromal lymphopoietin), care stimulează celulele
dendritice de la acest nivel să descarce citokine
chemoatractante pentru Th2 sanguine. De asemenea,
numărul de celule dendritice este crescut la pacienţii cu
BPOC, mai ales în formele severe.

Eozinofilele
 • Sunt celulele efectorii principale ale inflamaţiei în
AB, fiind atrase din torentul sanguin de moleculele de
adeziune expuse de celulele endoteliale. Vor fi apoi
direcţionate în submucoasă de chemokinele CCL11
(eotoxina) şi CCL5 (RANTES), secretate de celulele
epiteliale respiratorii. Odată ajunse extravascular,
eozinofilele se activează şi îşi măresc durata de
supravieţuire în căile respiratorii. LTh2 şi populaţia de
celule limfoide înnăscute T2 ILCs (ILC2) secretă IL-5,
care stimulează producţia medulară a eozinofilelor şi
supravieţuirea lor în căile respiratorii. ILC2 sunt celulele
imunităţii înnăscute descoperite cel mai recent, fiind
derivate din celulele limfoide progenitor. Secretă
molecule semnal, prin care participă atât la controlul
imunităţii înnăscute, cât şi al celei dobândite. Sunt
celule rezidente în diferite ţesuturi, predominant la
nivelul mucoaselor. Participă la menţinerea homeostaziei
tisulare, morfogeneză, metabolism, reparaţie şi
regenerare. Acestor celule limfoide li s-a atribuit un rol
important în AB intrinsec, non-alergic.
Blocarea experimentală a IL-5 şi a receptorilor
specifici, IL-5R, a determinat o scădere masivă şi
prelungită a numărului de eozinofile în sânge şi în
spută, fără a diminua însă hiperreactivitatea bronşică şi
simptomele AB.
Eozinofilele eliberează şi factori de creştere, de tipul
TGFβ, implicaţi în remodelarea bronşică.
• Dacă în AB eozinofilele sunt leucocitele principale,
rolul lor în BPOC este mult mai puţin clar. Cu toate
acestea, în anumite cazuri stabile de BPOC, a fost
evidenţiată creşterea numărului lor în căile aeriene şi în
fluidul de lavaj bronhoalveolar. Prezenţa eozinofilelor la
aceşti pacienţi indică un răspuns terapeutic mai bun la
bronhodilatatoare şi corticosteroizi, precum şi
posibilitatea coexistenţei BPOC-AB. De asemenea,
creşterea eozinofilelor în BPOC este pusă pe seama ILC2,
stimulate de IL-33, citokină descărcată de celulele
epiteliale agresate.

Neutrofilele
• Anumiţi pacienţi cu AB sever au prezentat o
creştere a numărului neutrofilelor activate în căile
aeriene şi în spută, dar acest fenomen a fost observat şi
în anumite forme blânde sau moderate. Mecanismele
inflamaţiei induse de neutrofile în AB nu sunt clare, dar
se pare că au legătură cu tratamentul cu corticosteroizi,
care prelungesc durata de viaţă a neutrofilelor şi scad
rezistenţa antibacteriană.
Un alt mecanism implică limfocitele Th17, care
secretă formele A şi F de IL-17 şi care au fost identificate
în formele severe de AB, fiind ştiut că LTh17 au o
puternică acţiune proinflamatorie, prin activarea
neutrofilelor.
• Pe de altă parte, implicarea neutrofilelor în
inflamaţia din BPOC este de mult cunoscută şi este
argumentată atât prin creşterea numărului de neutrofile
activate în spută şi în lichidul de lavaj bronhoalveolar,
cât şi prin corelarea acestui număr cu severitatea bolii.
Au fost identificate neutrofile chiar în lumenul bronşic şi
în parenchimul pulmonar.
La fumători, s-a demonstrat că tutunul stimulează
producţia medulară, citodiabaza şi supravieţuirea
granulocitelor în tractul respirator. Mecanismul pare a fi
iniţiat de agresiunea exercitată de fumat asupra
celulelor epiteliale bronşice şi macrofagelor pulmonare,
care descarcă factorii de creştere şi stimulare a coloniilor
granulocitare şi granulo-monocitare, G-CSF şi GM-CSF.
Utilizarea anticorpilor blocanţi anti-GM-CSF inhibă
inflamaţia indusă de neutrofile.
La pacienţii cu BPOC, neutrofilele sunt recrutate din
torentul circulator prin expunerea crescută a moleculei
de adeziune E-selectina pe membrana luminală a
celulelor endoteliale peribronşice. De asemenea, celulele
epiteliale, macrofagele locale şi LT activate în BPOC
secretă factori chemoatractanţi, de tipul LTB4, CXCL1,
CXCL5 (ENA-78) şi CXCL8, care atrag şi direcţionează
neutrofilele aderate. Chiar neutrofilele deja intrate în
peretele bronşic sunt o sursă importantă de CXCL8,
atrăgând alte neutrofile sanguine.
Odată pătrunse în focarele inflamatorii, neutrofilele
se activează şi secretă mieloperoxidază, serin proteaze
(elastaza, catepsina G, proteinaza 3, metalloproteinazele
matriceale MMP-8 şi MMP-9), care contribuie la
distrucţia alveolară. De asemenea, neutrofilele activate
secretă lipocaline, proteine implicate în răspunsurile
imune, transportul feromonilor şi retinoizilor, sinteza
prostaglandinelor şi schimbul informaţional dintre
celulele maligne. Tot neutrofilele activate eliberează
catepsina G şi proteinaza 3, care stimulează puternic
celulele caliciforme (goblet) şi glandele submucoase să
secrete mucus.
Neutrofilele pacienţilor cu BPOC prezintă răspunsuri
aberante, mult exacerbate, la chemoatractanţi.

Limfocitele T
• La pacienţii cu AB, predomină profilul Th2, spre
deosebire de indivizii normali, la care căile respiratorii
conţin majoritar LTh1. Citokinele secretate de LTh2 (IL-
5) recrutează eozinofilele şi mastocitele şi le ajută să
supravieţuiască în căile respiratorii, dar stimulează şi
sinteza de IgE (IL-4 şi IL-13). LTreg (limfocite T reglatorii
sau supresoare) suprimă efectele Th2, dar sunt scăzute
în AB.
Celulele limfoide înnăscute, ILC2, sunt controlate de
citokinele epiteliale IL-25, IL-33 şi TSLP şi par a avea o
funcţie importantă în AB intrinsec şi în cazurile severe.
LTh17 au fost deja menţionate, fiind o populaţie
limfocitară care creşte numeric la pacienţii cu astm
sever şi stimulează descărcarea CXCL8 din celulele
epiteliale. Aceasta chemokină atrage, la rândul său,
neutrofilele în căile respiratorii şi în parenchimul
pulmonar.
O populaţie distinctă de LTh este cea a LTh9, celule
secretante de IL-9, al căror număr este crescut în AB şi
stimulează supravieţuirea mastocitelor în căile
respiratorii.
• În BPOC, este certă creşterea numărului de LT în
căile respiratorii şi în parenchimul pulmonar, însă cresc
cu preponderenţă LTcCD8+. Explicaţia probabilă este
transformarea celulelor epiteliale din căile aeriene
inferioare în celule ţintă pentru limfocitele citotoxice,
după colonizarea lor bacteriană. Numărul LT se
corelează cu nivelul distrucţiei alveolare şi cu severitatea
obstrucţiei căilor aeriene. A fost demonstrată fără dubiu
şi creşterea numărului de LTh1, care activează LTc, şi a
numărului de LTh17 (secretoare de IL-17A şi IL-22), care
activează neutrofilele. Atât LTCD4+, cât şi LT CD8+
exprimă puternic receptorul CXCR3 pentru chemokinele
CXCL9, CXCL10 şi CXCL11, care sunt crescute în
BPOC.
La pacienţii cu emfizem, apoptoza celulelor alveolare
este indusă prin mediatorii secretaţi de LTc (perforine,
granzime şi TNFα). Un alt fenomen interesant descoperit
la pacienţii cu BPOC este apariţia imunosenescenţei
unor LTc, care nu mai exprimă co-receptorul stimulator
CD28, dar prezintă o capacitate crescută de a descărca
perforine şi granzime.
Şi în BPOC, celulele limfoide sunt crescute, mai ales
ILC3, care sunt celule ale imunităţii înnăscute,
echivalente funcţional cu LTh17. Şi ele secretă IL-17 şi
IL-22, activând inflamaţia neutrofilică.

Limfocitele B
Sunt celulele secretante de IgE, în urma stimulării
cu IL-4 şi IL-13. Au fost identificate atât în AB alergic,
cât şi în cel nealergic. Şi pacienţii cu forme severe de
BPOC prezintă un număr crescut de limfocite B la
nivelul căilor aeriene periferice şi în parenchimul
pulmonar.
Atât în AB, cât şi în BPOC sunt prezente mecanisme
de autoimunitate, declanşate de leziunile ţesutului
pulmonar şi de funcţionarea deficitară a LTreg. Astfel, în
AB nealergic au fost evidenţiaţi autoanticorpi, fără ca
funcţia lor să fie clară. La fumători, apar leziuni celulare
şi interstiţiale care transformă antigenic structurile self
de la acest nivel. Mai mult, stresul oxidativ generează
proteine carbonilate, faţă de care sunt secretaţi
autoanticorpi, evidenţiaţi în serul pacienţilor cu BPOC,
mai ales în formele severe. Tot la aceştia, au fost
identificaţi autoanticorpi antiendoteliali în parenchimul
pulmonar, precum şi proteine citrulinate, faţă de care se
pot sintetiza autoanticorpi. În toate aceste situaţii, se
formează complexe Ag-Ac, care activează complementul
pe cale clasică, dovadă fiind şi încărcarea pulmonară cu
factori ai complementului, la pacienţi cu BPOC.

Celulele structurale
Celulele epiteliale, celulele endoteliale, fibroblaştii şi
celulele musculare netede bronşice pot secreta mediatori
inflamatori şi citokine, în condiţii de agresiune şi de
activare într-un focar inflamator.

MECANISMELE MOLECULARE

Toate tipurile celulare amintite descarcă o mare

diversitate de mediatori inflamatori, mulţi dintre ei
asociind şi rol de molecule semnal. Pentru a nu ne
pierde în această varietate moleculară, este util să
înţelegem că acţiunile moleculare sunt redundante
(induc acelaşi răspuns în diverse locuri de acţiune),
„se acordează”, se coerentizează prin compatibilitate
de emisie electromagnetică, atât în ceea ce priveşte
aglomerarea locală, cât şi efectele lor. Este esenţial
să nu uităm că toate aceste molecule asociază stratul
de apă interfacială, care este, de fapt, ordonatorul şi
factorul de coerenţă funcţională, prin câmpurile
electronice şi protonice generate. Dacă într-o
inflamaţie de scurtă durată aglomerarea celulară şi
moleculară poate fi coerentizată funcţional, în
scopul apărării locale şi generale eficiente a
organismului, în patologia cronică a căilor
respiratorii şi, mai ales, în BPOC, aceste echilibre
funcţionale noi, obţinute pentru „condiţii de avarie”,
sunt de scurtă durată, se rup uşor, devenind ele
însele generatoare de boală, prin tot felul de cercuri
vicioase de semnalizare.

Mediatorii lipidici
Prostaglandinele şi leukotrienele descărcate în cele
două patologii declanşează bronhoconstricţie, creşterea
permeabilităţii vasculare şi efect chemoatractant, aceste
efecte fiind deja prezentate. Actual, nu sunt clare şi nici
sistematizate acţiunile lor diferenţiate în BPOC, faţă de
AB.
• În astm, predomină tromboxanul şi SRSA (LTC4,
D4, E4 şi F4). LTD4 are un efect bronhoconstrictor
puternic, dar administrarea de antagonişti ai receptorilor
săi este mai puţin eficientă decât β simpatomimeticele,
ceea ce indică existenţa supraadăugată a acţiunii altor
bronhoconstrictori. De asemenea, PGD2 are un efect
bronhoconstrictor puternic, dar este şi chemoatractant
pentru LTh2, eozinofile şi mastocite, prin fixarea pe
receptorii DP2R.
• În BPOC, mediatorii lipidici au un profil diferit de
cel din astm. A fost identificată o creştere semnificativă
de PGE2, PGF2a şi LTB4. LTB4 are efect chemoatractant
puternic pentru neutrofile, dar, mai recent, a fost
dovedită şi chemoatracţia LT.

Citokinele
Au rol esenţial în derularea sinergică a
mecanismelor inflamaţiei, atât în BPOC, cât şi în AB.
• În AB, citokinele descărcate de LTh2 mediază
inflamaţia alergică, în timp ce citokinele proinflamatorii
„clasice” TNFα şi IL-10 cresc semnificativ în formele mai
severe. Utilizarea anticorpilor blocanţi anti-IL-5 sau anti-
IL-13 a asociat beneficii clinice. TLSP este o citokină
descărcată în astm de celulele epiteliale şi, la rândul ei,
stimulează descărcarea de chemokine pentru LTh2.
LTh17 eliberează IL-17A/F şi IL-22, care stimulează
inflamaţia neutrofilică din formele mai severe de AB. Pe
de altă parte, citokina antiinflamatorie IL-10 este
deficitară în astm.
• În BPOC, creşte concentraţia de TNFα, în principal
prin producţia din macrofage. Prin cascada de
transducţie iniţiată, TNFα activează puternic factorul de
transcripţie NF-kB, care, printre acţiuni, stimulează
transcripţia genică pentru alte citokine proinflamatorii,
inclusiv IL-6. De asemenea, este incriminat în apariţia
caşexiei din unele forme severe şi avansate, inducând
apoptoza celulelor musculare striate, prin stimularea
receptorilor tanatogeni TNFR. Terapiile anti TNF nu s-au
dovedit prea eficiente în BPOC, datorită reacţiilor
adverse puternice.
Şi celelalte citokine inflamatorii prototip, IL-10 şi IL-
6, au prezentat creşteri semnificative în serul şi sputa
pacienţilor cu BPOC. De asemenea, IL-17A şi IL-22,
produse de LTh17 şi de celulele limfoide înnăscute ILC3,
prezintă creşteri în căile aeriene. Alarminele IL-33 şi
TLSP sunt produse în concentraţii crescute de către
celulele epiteliale şi stimulează ILC.

Chemokinele
Au rol important atât în BPOC, cât şi în AB,
semnalizând prin receptori cuplaţi cu proteinele G
(GPCR).
• În astm, celulele epiteliale secretă CCL11, moleculă
chemoatractant pentru eozinofile, care-şi exercită
acţiunile prin CCR3. În paralel, celulele dendritice
secretă CCL17 şi CCL22, chemoatractanţi pentru LTh2,
pe ale căror membrane se fixează prin receptorii CCR4.
• În BPOC, macrofagele, neutrofilele, limfocitele T
deja pătrunse în căile respiratorii şi celulele epiteliale
secretă chemokina CCL8, chemoatractant pentru
neutrofile, prin fixarea pe receptorii de înaltă afinitate
CXCR2 ai acestora. Pe aceşti receptori mai acţionează
CCL1 şi CCL5, inducând chemoatracţia neutrofilelor şi
monocitelor. Mai mult, la pacienţii cu BPOC,
chemoatracţia monocitelor determinată de CCL1 este
semnificativ mai puternică decât la fumătorii normali
(fără BPOC), fenomen explicat prin creşterea numărului
de receptori CCR2 pe membranele monocitelor acestor
pacienţi. Tot în BPOC, CCL5 activează receptorii CCR5
de pe LT şi CCR3 de pe eozinofile, determinând
chemoatracţia acestor celule în peretele căilor aeriene.
De asemenea, chemokinele CXCL9, CXCL10 şi CXCL11,
secretate în BPOC, determină chemoatracţia
monocitelor, LTh1 şi LTc, acţionând pe receptorii
CXCR3.

Speciile reactive de oxigen

Sunt implicate în mecanisme de semnalizare de
mare importanţă din BPOC şi AB, concentraţia lor locală
şi sistemică fiind crescută în ambele patologii. Provin
atât dintr-o sursă externă (fumul de ţigară şi aerul
poluat), cât şi din producţia endogenă, secundară
activării macrofagelor, neutrofilelor şi eozinofilelor. La
pacienţii cu AB, au fost înregistrate creşteri ale
concentraţiilor de 8-izoprostan (compus de oxidare a
acidului arahidonic) şi etan (produs de peroxidare
lipidică) în aerul expirat, ambii compuşi rezultând prin
atacul SRO asupra lipidelor membranare. De asemenea,
a fost obţinută şi o corelaţie directă între concentraţia
SRO şi severitatea afecţiunii, atât în BPOC, cât şi în AB,
prin amplificarea reacţiei inflamatorii (secundară
activării factorului de transcripţie NF-kB) şi reducerea
răspunsului la terapia antiinflamatorie cu
corticosteroizi.
La pacienţii cu BPOC, s-a asociat şi o scădere a
concentraţiilor de antioxidanţi şi a activităţii anti-
proteazelor, de tipul a1-antitripsinei, fenomen care
accelerează degradarea elastinei din parenchimul
pulmonar. SRO reduc exprimarea şi activitatea sirtuinei-
1, moleculă reparatorie cheie, cu rol anti-îmbătrânire,
fenomenul de îmbătrânire celulară fiind accelerat în
BPOC.

Proteazele
Sunt descărcate în orice reacţie inflamatorie, deci şi
în BPOC, şi în AB. Printre primele eliberate se numără
triptaza mastocitară, considerată a avea rol şi în
hiperreactivitatea bronşică din astm. În BPOC, elastazele
sunt actori principali în apariţia emfizemului. Prin
degradarea elastinei, elastazele generează compuşi
intermediari peptidici, numiţi matrikine, cu efect
chemoatractant pentru neutrofile, prin fixarea pe
receptorii CXCR2 ai acestora. În cerc vicios, neutro- filele
activate eliberează metalloproteinaze matriceale, de tipul
MMP-9, care generează suplimentar matrikine şi
degradează elastina. MMP-9 este elastaza predominantă
din BPOC, fiind secretată de macrofage, neutrofile şi
celulele epiteliale. Elastazei neutrofilice i s-a identificat şi
rolul de stimulator puternic al secreţiei bronşice de
mucus, indus prin stimularea receptorilor pentru
factorul de creştere epidermal, EGFR.

ATP
Acidul adenozin trifosforic exercită atât efecte
intracelulare, cât şi extra- celulare. Dacă în celulă
molecula de ATP are rol esenţial în metabolismul
energetic, în mediul extracelular se fixează pe receptorii
purinergici şi accentuează inflamaţia căilor aeriene.
Unul dintre mecanismele identificate este fixarea pe
receptorii P2Y2 mastocitari, urmată de degranulare. De
asemenea, este un activator puternic al fibrelor nervoase
aferente din căile aeriene, prin utilizarea receptorilor
P2X3. Blocanţii acestor receptori au acţiune antitusivă
foarte eficientă.
 Fenotipul secretor asociat senescenţei celulare
Există dovezi din ce în ce mai numeroase că în
BPOC se instalează un proces de îmbătrânire
pulmonară, manifestat prin acumularea de celule
senescente de tip epitelial alveolar, endotelial şi
fibroblaşti. Aceste celule descarcă un profil particular de
compuşi inflamatori: TNF-α, IL-δ, IL-6, CCL2, CXCL1,
CXCL8, TGF-δ, MMP-9 şi SRO, cunoscut sub denumirea
de fenotip secretor asociat senescenţei, prin care este
amplificată şi diseminată îmbătrânirea celulară. La
pacienţii cu BPOC, aceşti compuşi au concentraţii
crescute atât la nivel pulmonar, cât şi sistemic şi sunt
consideraţi a fi implicaţi în apariţia comorbidităţilor
(boală cardiovasculară, diabet tip 2 şi boală renală
cronică), care accelerează procesul de îmbătrânire
celulară. Fenotipul secretor asociat senescenţei este
transmis de la o celulă la alta prin veziculele
extracelulare.

Inflamaţia sistemică şi comorbidităţile

• În AB, inflamaţia este limitată la nivelul mucoasei
căilor respiratorii, existând dovezi reduse ale inflamaţiei
sistemice. Comorbidităţile sunt, de obicei, celelalte
manifestări alergice (rinita alergică şi dermatita atopică),
precum şi refluxul gastroesofagian, secundar terapiei
bronhodilatatoare, care relaxează sfincterul
gastroesofagian. O altă comorbiditate este obezitatea,
care poate micşora răspunsul terapeutic la pacienţii cu
astm. Adipokinele secretate de ţesutul adipos amplifică
răspunsul inflamator. În plus, pacienţii astmatici cu
obezitate prezintă o alterare a microbiotei intestinale,
care produce acizi graşi cu lanţ scurt şi alţi compuşi
care activează celulele imune.
 • Spre deosebire de AB, în BPOC, inflamaţia
sistemică este prezentă la pacienţii cu forme severe sau
în timpul acutizărilor şi se manifestă prin creşteri ale
concentraţiilor sanguine de citokine, chemokine şi
proteine de fază acută, precum şi prin modificări
semnificative ale hemoleucogramei. Prezenţa inflamaţiei
sistemice asociază un prognostic prost al BPOC. Nu se
poate spune însă cu certitudine dacă markerii
inflamatori sistemici provin din focarele inflamatorii
pulmonare, reflectă o inflamaţie sistemică reală sau sunt
generaţi de comorbidităţi. Într-un studiu populaţional
larg, prezenţa inflamaţiei sistemice (creşterea proteinei C
reactive, a fibrinogenului şi leucocitelor) s-a asociat cu
creşterea de 2-4 ori a riscului de asociere la BPOC a bolii
cardiovasculare, diabetului, pneumoniei şi cancerului
pulmonar. 70% dintre pacienţii cu BPOC au prezentat
creşteri ale concentraţiilor serice ale CRP, IL-6, CXCL8,
fibrinogenului, TNFα şi numărului de leucocite, în timp
ce la 16% dintre ei inflamaţia a fost persistentă şi s-a
asociat cu acutizări mai numeroase şi cu creşterea
mortalităţii.

CONSECINŢELE MORFOFUNCŢIONALE ALE

INFLAMAŢIEI ÎN BPOC ŞI ÎN AB

Modificările musculaturii netede bronşice

• La pacienţii cu BPOC nu a fost evidenţiată o
creştere semnificativă a masei musculare din peretele
bronşic, probabil pentru că, printre mediatorii
inflamatori descărcaţi, nu se regăsesc concentraţii
suficiente pentru factorii de creştere specifici.
• Pe de altă parte, în AB, bronhoconstricţia este
mecanismul principal de micşorare a lumenului bronşic
şi este indusă mai ales de mediatorii mastocitari.
Bronhoconstricţiei i se asociază hipertrofia şi hiperplazia
musculaturii netede bronşice, stimulate de factori de
creştere, de tipul PDGF şi endotelinei-1, descărcaţi de
celulele inflamatorii şi celulele epiteliale. La rândul lor,
celulele musculare netede descarcă şi ele mediatori
inflamatori, care contribuie la micşorarea lumenului.

Modificările vascularizaţiei nutritive

În BPOC există o scădere a vascularizaţiei căilor
aeriene, probabil prin reducerea secreţiei factorului de
creştere vasculo-endotelial, VEGF. Pe de altă parte, în
AB, fluxul sanguin în vasele mucoasei bronşice este
crescut, inducând micşorarea lumenului. La acest
fenomen contribuie şi creşterea reţelei vasculare
peribronşice, secundare stimulării cu VEGF. De
asemenea, în AB, permeabilitatea este crescută în
venulele post-capilare, generând edemul căilor
respiratorii şi apariţia exudatului inflamator.

Hipersecreţia de mucus
Este un mecanism fiziopatologic prezent atât în
BPOC, cât şi în AB, care induce obstrucţia căilor
respiratorii. Se însoţeşte de o alterare a funcţiei
mucociliare, de hiperplazia glandelor submucoase din
bronhiile mari şi de creşterea numărului de celule
epiteliale caliciforme. Rezultatul este apariţia unor
dopuri de mucus vâscos care, în formele fatale de AB,
pot ajunge chiar să obstrueze complet căile respiratorii.
IL-13 este un stimulator puternic al secreţiei de mucus
şi este antagonizată de corticoterapie. Un alt mecanism
fiziopatologic indus în inflamaţie porneşte de la excesul
de SRO şi de TGFα, care stimulează receptorul EGFR,
prin care se declanşează semnale finalizate prin
exprimarea genei pentru mucină.
 De asemenea, neutrofilele descarcă proteaze care
stimulează puternic secreţia de mucus, fenomen care
este confirmat de infiltrarea peretelui bronşic cu
neutrofile, la pacienţii cu BPOC şi cu forme severe de
AB.

Efectele inflamaţiei asupra mecanismelor de

reglare nervoasă
Inflamaţia are un rol important în apariţia
bronhoconstricţiei şi reflexului de tuse.
Efectele inflamaţiei asupra reflexului de tuse:
Terminaţiile nervoase senzitive sunt activate de
mediatorii inflamatori, devenind hiperreactive. Astfel,
prostaglandinele, leukotrienele, ATP şi pHul scăzut
activează canalele potenţiale ale receptorilor tranzitorii,
un tip de canale ionice din structura terminaţiilor
senzitive, cu declanşarea reflexului de tuse, atât în AB,
cât şi în BPOC. Se adaugă un mecanism indirect,
generat de neurotrofine, în particular de NGF (nerve
growth factor), care se descarcă din celulele epiteliale
bronşice şi mastocitele pacienţilor cu AB şi care induc
creşterea numărului şi sensibilităţii terminaţiilor
nervoase senzitive din căile aeriene. Rolul
neurotrofinelor în BPOC nu este clar, deşi studiile
efectuate în catedra noastră asupra comportamentului
neurotrofinei-3 la pacienţii cu BPOC au dovedit o
creştere semnificativă a concentraţiilor serice,
comparativ cu indivizii normali.
Efectele inflamaţiei asupra bronhoconstricţiei:
Declanşarea mecanismului colinergic, care
presupune descărcarea de acetilcolină, stimularea
receptorilor muscarinici bronşici şi apariţia
bronhoconstricţiei, se poate realiza neuronal şi non-
neuronal.
 - Mediatorii inflamatori stimulează terminaţiile
nervoase senzitive, cu iniţierea unui reflex motor,
manifestat prin bronhoconstricţie, mediată fie colinergic,
fie prin descărcare de neuropeptide. În plus, mediatorii
inflamatori induc şi creşterea numărului de ganglioni
parasimpatici în căile aeriene. La rândul lor,
neuropeptidele (în primul rând, substanţa P) descărcate
de nervii senzitivi stimulaţi în inflamaţia bronşică au şi
ele rol proinflamator, generându-se un mecanism de
autoîntreţinere a reacţiei inflamatorii. Rolul inflamaţiei
neurogene nu este însă deocamdată clar dovedit, nici în
BPOC, nici în AB (administrarea de inhibitori ai
substanţei P şi ai altor neurokinine nu a determinat un
beneficiu clinic semnificativ).
- Bronhoconstricţia poate fi declanşată şi prin
mecanism non-neuronal, care presupune descărcarea de
acetilcolină din celulele epiteliale bronşice şi din celulele
inflamatorii, acesta fiind un inductor important al
spasmului bronşic în zona periferică a arborizaţiilor
bronşice, unde inervaţia colinergică este foarte redusă.
De aceea, medicaţia anticolinergică este eficientă
atât asupra mecanismului neuronal, cât şi asupra celui
non-neuronal. În BPOC, utilizarea acestui tip de
medicaţie este de o mare importanţă, pentru că
hipertonia colinergică bronşică este singurul mecanism
reversibil de micşorare a lumenului bronşic. Pe de altă
parte, în AB, medicaţia β simpatomimetică are un efect
bronhodilatator mult mai eficient decât cea
anticolinergică, pentru că antagonizează şi efectele
bronhoconstrictoare ale prostaglandinelor şi
leukotrienelor.

Fibroza bronşică
 Este prezentă atât în BPOC, cât şi în AB şi
reprezintă un răspuns reparator aberant indus de
agresiunea inflamatorie prelungită asupra epiteliului
bronşic.
- La toţi pacienţii astmatici, membrana bazală
prezintă o îngroşare aparentă datorită fibrozei
subepiteliale (depunerea de fibre de colagen de tip III şi
IV) şi aglomerării de eozinofile sub membrana bazală
epitelială. Cel mai probabil substrat molecular al acestor
modificări este descărcarea TGFβ din celulele epiteliale
şi de celulele inflamatorii activate de stresul mecanic
repetat, indus de bronhoconstricţie. Pe măsură ce AB se
agravează, fibroza depăşeşte spaţiul de sub membrana
bazală şi cuprinde întregul perete bronşic, probabil prin
transformarea fenotipică a celulelor musculare netede
bronşice în miofibroblaşti.
- În BPOC, fibroza peribronhiolară este un important
factor de progresie a bolii. Mecanismul molecular este
iniţiat tot de mediatorii inflamatori fibrogenici,
descărcaţi de celulele epiteliale şi macrofagele activate:
TGFβ, factorul de creştere a ţesutului conjunctiv (CTGF)
şi endotelina. O observaţie anatomopatologică
importantă este aceea că fibroza căilor aeriene mici
este o modificare timpurie în dezvoltarea BPOC, ea
precedând apariţia emfizemului. Atât timp cât
mecanismele inflamatorii pot fi inhibate, îngustarea
căilor aeriene este reversibilă.
Rezoluţia inflamaţiei este un proces activ şi intens,
pentru care organismul este înzestrat cu mecanisme
endogene, recent descoperite, iniţiate de lipoxine,
rezolvinele E, protectinele D şi maresine. Toate aceste
molecule sunt derivaţi ai acizilor graşi polinesaturaţi şi
acţionează pe receptori specifici fagocitari, cu rezoluţia
inflamaţiei induse de fagocite. Compuşii enumeraţi mai
sus inhibă recrutarea neutrofilelor sanguine în ţesuturi
şi amplifică eferocitoza neutrofilelor apoptotice.
Maresina-1 este cel mai puternic activator cunoscut al
eferocitozei executate de macrofage (eferocitoza este
procesul de îndepărtare a corpilor apoptotici şi
presupune mecanisme similare celor ale fagocitozei).
Deficitul de fagocitoză şi de eferocitoză al fagocitelor
favorizează menţinerea inflamaţiei bronşice şi
peribronşice. Fenomenul este confirmat la pacienţii cu
BPOC.

IMPLICAŢIILE CUANTICE ALE MECANISMELOR

MOLECULARE DIN BPOC ŞI AB

A. Comportamentul cuantic al speciilor reactive

de oxigen şi al celorlalţi mediatori inflamatori
Discuţia în această octavă trebuie să fie obligatoriu
precedată de asimilarea mecanismelor cuantice
prezentate în primul capitol, atunci când am abordat
transferul oxigenului la nivelul structurilor alveolo-
capilare. Am văzut că rolul major revine curenţilor
electronici şi protonici şi vortexurilor electromagnetice
asociate acestora, fenomene generate în structurile
nanodimensionale ale apei interfaciale (domeniile de
coerenţă şi domeniile de excludere) care se organizează
în jurul moleculelor polare alveolo-capilare. Aceste
evenimente asigură transferul prin tunneling cuantic al
electronilor din oxigen şi al moleculei de oxigen, în
totalitate, din aerul alveolar până pe molecula de
hemoglobină.
Transferul electronic prin mediile apoase
interfaciale nu este esenţial doar pentru respiraţia
pulmonară, ci pentru toate evenimentele energetice
asociate metabolismului celular.
 În diagrama simplificată de mai jos este demonstrat
transferul non-material al electronilor din apa
interfacială, fenomen numit condensare cuantică
electronică. Fără a solicita cititorului obligativitatea
unei înţelegeri profunde a acestor reacţii de
electrochimie cuantică, este util să observăm generarea
permanentă a speciilor radicalice hidroxil şi superoxid,
forme radicalice ionice de SRO:
Fig. 34. Condensarea cuantică a electronilor, produsă ca
rezultat al excitaţiei fazei coerente a apei asociate, în
timpul dezvoltării instabilităţii de fază, are loc în două
trepte (Stekhin, A., Yakovleva, G., Pronko, K., &
Zemskov, V. (2018). Regulatory function of macroscopic
quantum states of electrons in cell metabolism.
Research Article - Clinical Practice, 15(3), 707-715)

Condensarea cuantică a electronilor are loc în două

etape şi se produce ca rezultat al excitaţiei fazei coerente
a apei interfaciale, apă excitată care dezvoltă ulterior o
instabilitate de fază.
În prima etapă, electronii aproape liberi ai apei emit
un vortex electromagnetic a cărui energie excită
moleculele de apă interfacială. Această energie de
excitaţie generează coerenţa moleculară, dar şi un
surplus energetic, o instabilitate de fază.
În a doua etapă, are loc condensarea cuantică
(atragerea) în vortex a unor electroni suplimentari din
mediu, cărora le este cedată energia de excitaţie şi care
devin ei înşişi emiţători de energie cedată altor atomi,
care devin specii radicalice.
 Urmărind reacţiile din fig. 30, observăm cum
condensarea cuantică a electronilor se asociază cu
formarea hidrogenului molecular şi a anionilor hidroxil
şi superoxid, servind ca sursă de molecule radicalice
ionice în organismele vii.
Enzimele conţinătoare de metale cu valenţe
variabile (a se înţelege toate enzimele conţinătoare
de hem) realizează „modularea” funcţiilor apei care li
se asociază. Mai întâi, are loc stadiul de creştere a
fazei coerente, adică de creştere a energiei
electronilor în complexele enzimă-metal şi în apa
asociată. Apoi, se produce instabilitatea de fază, care
este însoţită de recondensarea electronilor în
situsurile enzimatice, conectate cuantic, cu
eliberarea energiei lor prin formarea radicalilor liberi
în apa asociată. Altfel spus, hemproteinele sunt
molecule care catalizează reacţiile radicalice, putând
să inducă echilibrarea (cuplarea) spinului opus al
diferitelor specii radicalice. Această modalitate de
acţiune este specifică enzimelor antioxidante
(catalaze şi peroxidaze), dar şi transportorilor
oxigenului (hemoglobina şi mioglobina) şi
citocromilor lanţului respirator mitocondrial.
Cum influenţează radicalii liberi formarea
legăturilor chimice?
Speciile reactive, fiind excitate energetic, au durată
scurtă de viaţă şi prezintă tendinţa de a se recombina,
cu formarea perechilor de radicali.
Pentru a se forma, perechile radicalice necesită
corelarea spinului lor electronic, adică moleculele
trebuie să aibă spin opus. În condiţii normale, reacţiile
termice şi enzimatice care produc radicali liberi în
sistemele biologice implică stările triplet, stabile
energetic, ale moleculelor de oxigen. Electronii
legăturilor chimice care se rup omolitic (în mod egal)
pentru a forma radicali liberi au spinul antiparalel, aşa
cum au şi radicalii liberi înşişi. Deoarece, pentru
formarea unei legături, spinul trebuie să fie antiparalel,
este de aşteptat ca radicalii liberi proaspăt eliberaţi şi cu
spin antiparalel să se recombine imediat. Numai că
energia eliberată din reacţie în mediu determină din nou
separarea lor rapidă, astfel încât combinarea definitivă a
radicalilor în perechi se produce destul de puţin.
Mult mai importantă prin consecinţe este
interacţiunea magnetică a spinului electronilor perechii
radicalice cu spinul nucleelor atomilor de hidrogen şi
azot din vecinătate. În urma acestei interacţiuni, se
modifică starea de spin a electronilor oxigenului perechii
radicalice, care capătă acum caracter de singlet (stare
excitată energetic, instabilă).
Faptul că legăturile chimice se formează între
radicali liberi care au electroni de spin opus nu
înseamnă că scindarea homolitică a acestor legături
atrage automat recombinarea rapidă a radicalilor
obţinuţi. Unii radicali liberi nu se recombină imediat şi,
pentru că energia eliberată din reacţie difuzează în
mediul din imediata vecinătate, ea induce depăşirea
valorii energetice de prag pentru formarea unei alte
legături chimice. În acest mod, speciile reactive de
oxigen modulează reacţiile biochimice din mediu.

Concluzii:
1. Reacţiile biochimice nu se produc instantaneu
şi întâmplător, ci depind de depăşirea unui prag de
energie liberă de activare şi de satisfacerea cerinţelor
sterice (adică o reacţie se poate produce numai dacă
reactanţii, radicali liberi sau alte specii atomice şi
moleculare, se apropie unul de celălalt, pe o anumită
direcţie). Apropierea direcţionată dintre reactanţi
este rezultatul acţiunii câmpului electromagnetic
asociat vortexurilor electronice ale radicalilor liberi.
2. Devine acum clar că SRO sunt receptorii
electronici primari ai organismului şi că prin ei se
realizează reglarea metabolismului celular. Ca
mecanism general, această reglare presupune
formarea şi degradarea stărilor colective ale SRO
(fenomen acordat cuantic, care incriminează
simultan un mare număr de molecule de SRO
intricate). Prin urmare, activitatea biologică şi
orientarea funcţională a metabolismului celular
depind direct de activitatea receptorilor electronici
primari.
3. Aceste fenomene au loc fiziologic, atât la nivel
alveolo-capilar, cât şi în fiecare celulă a organismului
nostru, iar formarea unor concentraţii mici de SRO
ionice este un mecanism esenţial, indispensabil
pentru funcţionarea coerentă a celulelor noastre.

Ce se întâmplă în BPOC şi în AB?

Perturbările din aceste patologii sunt iniţiate de

inflamaţia repetitivă şi/ sau persistentă, care înseamnă
acumularea unui mare număr de molecule de mediatori
inflamatori şi de apă exudată tocmai la nivelul acestor
structuri de transfer facilitat, cuantic, atât al materiei,
cât şi energo-informaţional. Fiecare moleculă
inflamatorie nou descărcată asociază un strat de apă
interfacială care va genera vortexuri electronice şi
curenţi protonici, în acord cu structura şi polarizarea
electrică a moleculei respective. Deci vor fi generate
emisii electromagnetice care au cu totul alte spectre
decât cele emise în condiţii obişnuite. În plus,
celulele inflamatorii, mai ales fagocitele, vor elibera
cantităţi mult peste cele normale de specii reactive
de oxigen şi azot, care nu fac altceva decât să preia
energia vortexurilor electronice ale mediului şi să
atragă noi electroni, pentru ca apoi să transfere
energia vortexurilor de excitaţie către alte structuri,
străine sau proprii organismului, degradându-le.
Fenomenelor inflamatorii cronice li se asociază
grade variabile de hipoxie, care devine severă în timpul
crizelor de AB şi în formele avansate de BPOC.
În condiţii normale, oxigenul este acceptorul final de
electroni, în scopul producţiei energetice eficiente, sub
formă de ATP. Astfel, pentru funcţionarea corectă a
metabolismului energetic, mitocondriile au nevoie de
oxigen care să se combine cu electronii din lanţul de
transport al citocromilor şi cu protonii generaţi de
gradientul protonic, pentru a constitui apa.
Atunci când oxigenul scade semnificativ,
electronii rezultaţi din reacţiile metabolice
mitocondriale nu mai pot fi preluaţi şi transformaţi,
fiind eliberaţi excesiv şi cedând energia lor
radicalilor liberi care apar. De asemenea, deficitul de
oxigen va induce şi excesul de protoni, cu acidoză. În
aceste condiţii, peroxidul de hidrogen (H2O2) este
convertit în radical hidroxil (OH•), în prezenţa fierului
bivalent sau a altor metale tranziţionale. Radicalii liberi
formaţi excesiv în hipoxie şi în inflamaţie atacă
structurile proteice şi lipidice, precum şi acizii nucleici,
în încercarea de a pierde energia de excitaţie. Rezultatul
constă în creşterea dimensiunilor moleculare ale
acestora şi în scăderea disponibilităţii lor pentru oxigen,
agravând în cerc vicios disfuncţia mitocondrială,
nucleară şi celulară, în ansamblu.
 În prezenţa concentraţiilor fiziologice de radicali
liberi, compuşii lipidici polimerizează, cu formarea unor
structuri solide nanodimensionale, de tip gel cauciucat,
iar lipidele peroxidate se comportă ca nişte structuri
cristaline. În cazul concentraţiilor mari de SRO,
peroxidarea lipidică se asociază cu tulburările severe de
permeabilitate a membranei externe şi membranelor
organitelor. Se subînţelege apariţia unei deteriorări
temporare sau permanente a proprietăţilor hidro-
electromagnetice ale ţesuturilor, la nivelul zonelor de
excludere ale apei interfaciale.
Toate aceste condiţii obligă celula la răspunsuri
extreme, de tip necroză sau apoptoză.

Concluzii:
- Sinteza unor concentraţii mici de specii
reactive de oxigen şi azot este esenţială pentru
derularea unor reacţii metabolice normale şi este
însoţită de o emisie electromagnetică normală a
ţesuturilor
- Stresul oxidativ din inflamaţie şi hipoxie
asociază perturbarea funcţionării mitocondriale,
nucleare şi a membranelor celulare, scăzând pragul
de excitabilitate a ţesuturilor la câmpurile
electromagnetice.

B. Consecinţele cuantice ale fibrozei

Un alt fenomen generat de reacţia inflamatorie, cu

implicaţii patologice esenţiale şi la nivel cuantic, este
apariţia fibrozei bronşice şi interstiţiale. În capitolul
iniţial, de memento anatomo-fiziologic, am abordat
ţesutul conjunctiv intrapulmonar, care are ca unitate
elementară de formă şi energo-informaţională fibra
spiralară de colagen. Ei îi corespunde la nivel
intracelular citoscheletul, a cărui componentă de bază
este reţeaua microtubulară. Microtubulii conectează
nucleul de celelalte organite şi structuri citosolice şi
sunt constituiţi din tubuline (cunoscute şase tipuri,
notate α-ζ, proteine asamblate în aceeaşi formă de
spirală ca şi fibrele extracelulare de colagen. Ca într-o
progresie fractalică, spiralele intracelulare din
componenţa microtubulilor sunt conectate prin
proteinele joncţionale membranare de spiralele
extracelulare ale colagenului, care unesc apoi
membranele bazale de colagenul interstiţial, apoi pe
acesta de colagenul capsulelor şi fasciilor, al muşchilor,
tendoanelor şi pielii.
Se constituie un continuum care uneşte lumea
intracelulară cu cea extra- celulară şi apoi cu cea
macroscopică, un continuum care are ca element
comun de formă spirala şi ca element comun
electrochimic şi electrodinamic structura polară şi
prezenţa unui strat continuu de apă interfacială,
care funcţionează ca un mediu de transport facilitat.
Toată această structură uluitoare, care conectează
întregul organism, poate fi asimilată funcţional unei
reţele de fibre optice care transferă toată informaţia
biologică în toate direcţiile, cu o viteză apropiată de
viteza luminii.

Argumente:
Cea mai interesantă caracteristică a colagenului este
hidrofilia, adică asocierea apei biologice. Majoritatea
legăturilor de hidrogen din structura colagenului sunt
mediate de apă. Astfel, moleculele de apă leagă
hidrogenul între grupările carbonil din acelaşi lanţ sau
între lanţuri diferite ale triplei spirale a colagenului,
precum şi între grupările hidroxil ale hidroxiprolinei şi
grupările carbonil din acelaşi lanţ sau din lanţuri
diferite. Numărul moleculelor de apă implicate în legarea
a două grupări variază de-a lungul spiralei. Punţile de
apă sunt decisive pentru conectarea spiralelor triple de
colagen adiacente şi pentru menţinerea spaţiilor
intermoleculare. Este ca şi cum apa „dictează”
structurarea spaţială a colagenului.
Reţeaua de legături de hidrogen este prezentă şi în
apa interfacială asociată. Fiecare moleculă de apă se
leagă de alte patru molecule, formând o reţea
tridimensională care se extinde în jurul colagenului. Aşa
cum am mai amintit, apa structurată asociată
colagenului este înalt ordonată, ca o singură fază.
De acum 40-50 de ani, au fost dovedite experimental
transportul protonilor prin colagen şi capacitatea acestei
molecule de a interacţiona cu câmpurile
electromagnetice, ai căror fotoni au frecvenţe de la UV
(ultraviolet) până la IR (infraroşu). Rezultatul
interacţiunii va fi captarea energiei fotonilor şi
excitarea electronilor de valenţă din diferite grupări
ale colagenului, urmată de revenirea lor pe treptele
energetice stabile, prin emisia unor noi fotoni, cu
energie dublă. Frecvenţa acestor fotoni se dublează,
iar lungimea de undă se înjumătăţeşte.
Colagenul este cea mai abundentă proteină din
organism şi, prin ordinea structurală internă şi a apei
interfaciale asociate, precum şi prin capacitatea sa de a
interacţiona cu câmpurile electromagnetice, are
comportamentul unui cristal lichid (cristalele lichide
sunt considerate stări sau faze ale materiei aflate în
mezofază, adică într-o stare intermediară între cristalele
solide şi lichide).
 Fiind proteina cea mai abundentă a matricei
extracelulare şi a ţesutului conjunctiv, colagenul
transferă comportamentul său de cristal lichid întregului
organism. În fizică, se cunoaşte că structurile ordonate,
cristaline, facilitează comportamentul coerent colectiv,
pe distanţe scurte şi lungi. Concluzionând, putem
afirma din nou că structurile care conţin colagen
coerentizează structural şi funcţional întregul organism.
Reîntorcându-ne în celulă, structurile citoscheletale
microtubulare sunt, la rândul lor, polare, deci hidrofile.
Apa asociată acestor structuri proteice conduce electroni
prin tunneling cuantic, de la centrozomul perinuclear,
încărcat negativ, până la suprafaţa externă a membranei
celulare, încărcată pozitiv. Aceşti electroni sunt necesari,
printre altele, pentru a asigura polimerizarea actinei,
esenţială în toate evenimentele celulare, şi au ca
principală sursă mitocondria. În condiţii de hipoxie,
producţia mitocondrială de electroni creşte
semnificativ, astfel încât polimerizarea actinei
devine excesivă, această dezordine intracelulară
fiind transmisă celulelor învecinate sau aflate la
distanţă prin continuumul spiralat al fibrelor de
colagen.
Toate aceste materiale hidrofile intracelulare,
membranare şi extracelulare sunt caracterizate prin
densităţi diferite ale electronilor şi protonilor de pe
suprafeţele lor şi se pot coerentiza atunci când
suprafeţele hidrofile, apa şi energia unui câmp
electromagnetic vin în contact, în spaţiu şi timp.
Dacă, în lumina acestor informaţii, încercăm să
înţelegem consecinţele fibrozei pulmonare, vom
ajunge la următoarele constatări: fibrele de colagen
nou sintetizate nu mai respectă geometria iniţială a
plămânului, sunt dispuse anarhic şi scurtcircuitează
sau întrerup căile normale de transport, atât la nivel
alveolo-capilar, cât şi interstiţial, interalveolar,
interacinar, interbronhiolar..., între plămân şi
pleură, între plămân şi restul organismului.
De asemenea, excesul de colagen
„dezechilibrează” emisia de ansamblu a plămânului,
prin accentuarea emisiei curenţilor electronici şi
protonici din apa structurată asociată. Ne putem
imagina o emisie „dezacordată” a plămânului, greu
de ignorat de restul organismului, care se confruntă
şi el cu multiple zone mai mult sau mai puţin
„dezacordate” prin hipoxia tisulară indusă de
suferinţa pulmonară. Nu are importanţă dacă aceste
perturbări sunt iniţiate intracelular, pe membrană
sau în interstiţiu. Continuumul care uneşte
structurile asigură propagarea multidirecţională a
„dezacordului”.
Rămâne ca următoarele cercetări să stabilească
dacă perturbările cuantice ale transferului oxigenului
prin membrana alveolo-capilară declanşează
simultan, prin „coerentizare patologică”, alterări ale
metabolismului energetic celular din restul
organismului sau dacă aceste alterări sunt strict
secundare, succedând temporal suferinţa pulmonară.
 BIBLIOGRAFIE

1. Barnes, P.J. (2017). Cellular and molecular

mechanisms of asthma and COPD. Clin Sci (Lond).
131(13), 1541-1558.
https://doi.org/10.1042/CS20160487.PMID:28659395.
2. Barnes, P.J. (2008). Immunology of asthma and
chronic obstructive pulmonary disease. Nat. Immunol.
Rev., 8, 183-192. https://doi.org/10.1038/nri2254
3. Barnes, PJ. (2011). Pathophysiology of allergic
inflammation. Immunol. Rev., 242(1), 31-50.
https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01020.x
4. Barnes, P.J. (2014). Cellular and molecular
mechanisms of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Clin. Chest Med, 35(1), 71-86.
https://doi.org/10.1016/j.ccm.2013.10.004
5. Barnes, P.J. (2016). Asthma-COPD Overlap.
Chest, 149(1), 7-8. https://doi.org/10.1016/j.
chest.2015.08.017
6. Barnes, P.J. (2016). Inflammatory mechanisms in
COPD. J. Allergy Clin. Immunol., 138(1), 16-27.
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.05.011
7. Barnes, P.J., Burney, P.G.J., Silverman, E.K.,
Celli, B.R., Vestbo, J., Wedzicha, J.A., et al. (2015).
Chronic obstructive pulmonary disease. Nat. Rev.
Primers, 1, 1-21, https://doi.org/10.1038/
nrdp.2015.76
8. Burgel, P.R., Paillasseur, J.L., Caillaud, D., Tillie-
Leblond, I., Chanez, P., Escamilla, R., et al. (2010).
Clinical COPD phenotypes: a novel approach using
principal component and cluster analyses. Eur. Respir.
J., 36, 531-539.
https://doi.org/10.1183/09031936.00175109
 9. Castaldi, P.J., Dy, J., Ross, J., Chang, Y.,
Washko, G.R., Curran-Everett, D., et al. (2014). Cluster
analysis in the COPD Gene study identifies subtypes of
smokers with distinct patterns of airway disease and
emphysema. Thorax, 69(5), 415-422.
https://doi.org/10.1136/ thoraxjnl-2013-203601
10. Galban, C.J., Han, M.K., Boes, J.L., Chughtai,
K.A., Meyer, C.R., Johnson, T.D., et al. (2012).
Computed tomography-based biomarker provides
unique signature for diagnosis of COPD phenotypes and
disease progression. Nat. Med., 18, 1711-1715 CrossRef
PubMed
11. Hamanaka, R.B., & Chandel, N.S. (2009).
Mitochondrial reactive oxygen species regulate hypoxic
signaling. Current Opinion in Cell Biology, 21(6), 894-
899. https://doi.org/10.1016/j. ceb.2009.08.005. PMID:
19781926. PMCID: PMC2787901.
12. Harvey, B.C., & Lutchen, K.R. (2013). Factors
determining airway caliber in asthma. Critic. Rev.
Biomed. Eng., 41(6), 515-532. PMID: 24940663
13. Hekking, P.P., Wener, R.R., Amelink, M.,
Zwinderman, A.H., Bouvy, M.L., & Bel, E.H. (2015). The
prevalence of severe refractory asthma. J. Allergy Clin.
Immunol., 135(4), 896-902.
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.08.042
14. Hirota, N., & Martin, J.G. (2013). Mechanisms of
airway remodeling. Chest, 144(3), 1026-1032.
https://doi.org/10.1378/chest.12-3073
15. Lange, P., Celli, B., Agusti, A., Boje Jensen, G.,
Divo, M., Faner, R., et al. (2015). Lung-function
trajectories leading to chronic obstructive pulmonary
disease. N. Engl. J. Med., 373(2), 111-122.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411532
 16. Lotvall, J., Akdis, C.A., Bacharier, L.B., Bjermer,
L., Casale, T.B., Custovic, A., et al. (2011). Asthma
endotypes: a new approach to classification of disease
entities within the asthma syndrome. J. Allergy Clin.
Immunol., 127, 355-360. https://doi.org/https://doi.
org/10.1016/j.jaci.2010.11.037
17. Lozano, R., Naghavi, M., Foreman, K., Lim, S.,
Shibuya, K., Aboyans, V., et al. (2012). Global and
regional mortality from 235 causes of death for 20 age
groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the
Global Burden of Disease Study 2010. Lancet,
380(9859), 2095-2128.
Https://doi.org/https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(12)61728-0
19. Martinez, F.D. (2016). Early-life origins of
chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med.,
375, 871-878.
https://doi.org/10.1056/NEJMra1603287 McDonough,
J.E., Yuan, R., Suzuki, M., Seyednejad, N., Elliott, W.M.,
Sanchez, P.G., et al. (2011). Small-airway obstruction
and emphysema in chronic obstructive pulmonary
disease. N. Engl. J. Med., 365(17), 1567-1575.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1106955
20. Price, D., Fletcher, M., & van der Molen, T.
(2014). Asthma control and management in 8,000
European patients: the REcognise Asthma and LInk to
Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim.
Care Respir. Med., 24, 14009.
https://doi.org/10.1038/npjpcrm.2014.9
21. Ray, A., Raundhal, M., Oriss, T.B., Ray, P., &
Wenzel, S.E. (2016). Current concepts of severe asthma.
J. Clin. Invest., 126(7), 2394-2403.
https://doi.org/10.1172/JCI84144
 22. Salvi, S.S., & Barnes, P.J. (2009). Chronic
obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet,
374(9691), 733-743. https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(09)61303-9
23. Stekhin, A., Yakovleva, G., Pronko, K., &
Zemskov, V. (2018.) Regulatory function of macroscopic
quantum states of electrons in cell metabolism,
Research Article - Clinical Practice, 15(3), 707-715.
Wenzel, S.E. (2016). Emergence of biomolecular
pathways to define novel asthma phenotypes. Type-2
immunity and beyond. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,
55(1), 1-4. https:// doi.org/10.1165/rcmb.2016-
0141PS
 CORDUL
ÎNTRE POMPĂ ASPIRO-RESPINGĂTOARE ŞI
RĂSCRUCE ENERGO-INFORMAŢIONALĂ

Capitolul 4 UN ALT FEL DE ÎNCEPUT...

Ca orice structură vie, cordul schimbă informaţie

permanent cu creierul şi cu restul organismului în patru
moduri, derulate concomitent, dar cu viteze diferite:
- comunicare neurologică (prin intermediul
sistemului nervos);
- comunicare biochimică/umorală (prin hormoni);
- comunicare energetică (prin câmp
electromagnetic).
- comunicare biofizică (prin unda pulsului şi
câmpuri de torsiune);
Parţial, aceste modalităţi de comunicare au fost deja
studiate la fiziologie.
Rostul acestui demers este însă prezentarea unor
mecanisme incomplet sau deloc abordate până acum.
Această completare este esenţială pentru că insuficienţa
cardiacă nu înseamnă numai deficitul morfo-funcţional
al unei pompe aspiro-respingătoare, aşa cum mult timp
a fost înţeleasă, ci presupune şi afectarea acelor
mecanisme mult mai puţin studiate, dar care au efecte
profunde până în nucleul fiecărei celule a corpului
uman.
Comunicarea neurologică este intens studiată atât
anatomic, cât şi fiziologic în primii doi ani de facultate.
Se discută însă foarte puţin sau deloc despre sistemul
nervos intrinsec al inimii. Actual, se află încă la început
o nouă disciplină, numită neurocardiologie. Ea se
bazează pe descoperirea unei reţele complexe de
ganglioni, neurotransmiţători, proteine şi celule de
susţinere, cu organizare similară celei din creierul
uman, numită, în ansamblu, sistemul nervos intrinsec
al inimii. Încă din 1991 (Dr. Armour), se cunoaşte
faptul că inima conţine aprox. 40.000 de neuroni.
Circuitele neuronale ale acestui „creier al inimii” îi
permit cordului să funcţioneze oarecum independent de
creierul cranian. Sunt autori care susţin chiar că aceste
relee neuronale asigură un oarecare nivel de învăţare, o
memorare de lungă şi de scurtă durată a informaţiei,
independentă de comanda centrală, au rol în luarea
deciziilor, în apariţia sentimentelor şi în integrarea unor
simţuri.
Semnalele descendente de la creier spre cord se
propagă prin sistemul nervos vegetativ simpatic şi
parasimpatic şi sunt integrate de „creierul intrinsec” al
cordului.

Fig.1 - Imaginea microscopică a conexiunilor neuronale

dintre ganglionii cardiaci intrinseci. Structurile subţiri,
de culoare mai deschisă, sunt axonii acestor neuroni
 (Shaffer, F., McCraty, R., & Zerr, L.C. (2014). A healthy
heart is not a metronome: an integrative review of the
heart’s anatomy and heart rate variability. Frontiers in
Psychology, 5, după Dr. J. Andrew Armour)

În plus, în cord sunt integrate şi semnalele venite de

la neuronii senzitivi cardiaci, astfel fiind detectate
presiunea, frecvenţa cardiacă, ritmul şi concentraţiile
hormonale locale.
Toate aceste informaţii procesate în sistemul nervos
intrinsec al cordului sunt transmise apoi spre nodul
sinoatrial şi spre alte structuri cardiace.
Conexiunile descendente creier-cord sunt deci
dovedite şi studiate de mult timp, însă legăturile
ascendente au fost mult mai puţin explorate. Se
cunoaşte faptul că majoritatea fibrelor nervului vag sunt
ascendente, fără a se fi insistat prea mult pe
semnificaţia acestui fapt. De asemenea, dintre toate
fibrele ascendente ale vagului, majoritatea provin de la
cord şi de la sistemul vascular. Oare de ce?
La ora actuală, se consideră că semnalele plecate de
la cord ajung la creier pe două căi: prin măduvă şi prin
nervul vag. Ele creează staţii în trunchiul cerebral,
hipotalamus, talamus, amigdală şi, în final, în cortexul
cerebral.
Se consideră, de asemenea, că sistemul nervos
intrinsec al cordului este esenţial pentru menţinerea
stabilităţii şi eficienţei cardio-vasculare, fără de care
cordul poate funcţiona, dar impropriu.
Comunicarea biochimică/umorală (prin hormoni)
a fost intens studiată pe direcţia efectelor hormonale pe
care restul organismului le exercită asupra cordului. Ele
vor fi oricum rediscutate în amănunt în cadrul acestei
lucrări.
 Acum este însă momentul să insistăm asupra
rolului inimii de glandă endocrină. Se cunoaşte deja de
mult timp secreţia din miocardocite a factorului
natriuretic atrial (ANF), cu rol de diuretic economizator
de potasiu şi vasodilatator. I-au fost însă dovedite şi
acţiuni de inhibare a descărcării hormonilor de stres, de
diminuare a semnalelor sistemului nervos vegetativ
simpatic (SNVS), dar şi influenţarea motivaţiei şi
comportamentului social al individului.
De asemenea, a fost descoperită secreţia intrinsecă
de catecolamine (NA, A şi DA) din cord, independentă
de secreţia din SNVS.
Un alt hormon descărcat de cord este oxitocina. Ea
acţionează atât ca neurotransmiţător, cât şi ca
natriuretic (de fapt, este dovedit că secreţia cardiacă de
oxitocină este indusă de celălalt natriuretic, ANF) şi
„hormon al iubirii”, al legăturilor sociale şi al
comportamentului sexual şi matern. Are rol cognitiv
dovedit şi este implicată în stabilirea toleranţei,
încrederii şi prieteniei interumane. Cantitatea de
oxitocină produsă de cord este aproximativ egală cu cea
produsă de creier.

Comunicarea energetică (prin câmp

electromagnetic, EM)

Cum emite cordul câmp EM?

Obiectele încărcate electric şi aflate în mişcare
produc un câmp EM, care se extinde nedefinit în spaţiu
şi interacţionează cu alte câmpuri EM. Undele EM sunt
generate şi prin oscilaţia unui dipol molecular. În vid,
undele EM se propagă cu viteza luminii, dar în solide
sau în lichide viteza este ceva mai mică. La nivel
biologic, undele EM se generează prin propagarea
curenţilor alternativi în celulele excitabile (orice
deplasare de sarcini electrice sau ioni generează
câmp electric, iar dacă acesta fluctuează, aşa cum se
întâmplă în celule, se generează şi un câmp EM).
Fenomenul este foarte uşor de imaginat la nivelul
membranelor, unde sunt cunoscute aceste deplasări
ionice, dar el este universal în celule. Inclusiv celulele
miocardice generează permanent astfel de curenţi
alternativi de dipol care sunt emişi într-o distribuţie
spaţială circumferenţială. Această generare celulară de
câmp EM nu este un proces spontan, ci este
consumator de energie, astfel încât fiecărui potenţial
de acţiune îi corespunde un anumit consum de ATP.
Toate ţesuturile vii generează câmpuri EM, dar cel
mai bine cunoscute şi caracterizate sunt cele ale
cordului şi creierului.
Cordul emite cel mai puternic câmp EM ritmic din

organism, aşa cum este evidenţiat şi în schema de mai

jos.

Figură din publicaţia The Energetic Heart - GCI Edition,

aparţinând HeartMath Institute
(https://www.heartmath.org/assets/uploads/2015/02/
the-energetic-heart-gci-edition.pdf)

Câmpul electric al cordului este de aproximativ 60

de ori mai puternic decât cel al creierului, iar viteza de
propagare a semnalului electric cardiac depăşeşte 250
m/s, fiind de cel puţin trei ori mai mare decât viteza
semnalului electric la nivel neuronal. Aceste
caracteristici au generat de la început ipoteza că acest
câmp EM cardiac are un important rol informaţional în
corpul uman. Această ipoteză a fost confirmată ulterior.
Cum exercită rol informaţional câmpul
electromagnetic al inimii?
Înainte de a răspunde detaliat, prin prezentarea
fenomenului biologic, trebuie reamintite câteva principii:
- orice schimb de informaţie între două entităţi
presupune folosirea, în primă instanţă, a unui limbaj
comun. Sub termenul de informaţie vom înţelege de
acum înainte strict informaţia biologică;
- ulterior, un schimb de informaţie care se face într-
un anumit limbaj poate fi tradus în alt limbaj;
- această traducere presupune existenţa şi acţiunea
unor entităţi de legătură (interfeţe) care cunosc ambele
tipuri de limbaj.

!!!Câmpurile electric şi EM cardiace se distribuie

tuturor celulelor din corp şi, în primul rând,
eritrocitelor sanguine!!!

Explicaţii:
Eritrocitele sunt considerate a fi elemente
fundamentale în generarea câmpurilor EM sanguine. În
favoarea acestei afirmaţii stau mărturie:
 - numărul mare de eritrocite sanguine (aprox. 40-
45% din volumul sanguin este volum eritrocitar;
aproximativ un sfert din celulele corpului uman sunt
eritrocite);
- sarcina electrică netă a eritrocitelor (potenţialul
zeta, discutat în capitolele anterioare);
- caracteristicile electromagnetice ale moleculei de
hemoglobină;
- durata de viaţă scăzută (100-120 de zile);
- multiplicarea rapidă (la om, se produc 2,4 mil.
eritrocite/secundă).
O altă caracteristică importantă a eritrocitului este
modul său de a produce energie, adică ATP, prin
glicoliză anaerobă. Este cunoscut faptul că eritrocitul
este lipsit de mitocondrii, deci de fosforilare oxidativă,
tocmai pentru a nu consuma oxigenul pe care-l
transportă. Utilizarea permanentă a glucozei în glicoliză
este deci obligatorie, deşi eritrocitul este lipsit de
capacitatea de a depozita glucoza. De asemenea, este
bine cunoscut că dintr-o moleculă de glucoză se produc
doar două molecule de ATP, deci randamentul energetic
este mult mai mic decât cel din fosforilarea oxidativă
(ciclul Krebs, CK). Ceea ce ştiu foarte puţini este
faptul că viteza de generare a ATP în glicoliză este de
aprox. 100 de ori mai mare decât în CK.
Este, de asemenea, ştiut şi că eritrocitul se află
într-o vibraţie membranară permanentă, care îl ajută
să-şi menţină forma de disc biconcav, esenţială
pentru a-i permite deformarea necesară în timpul
deplasării prin vasele sanguine. Amplitudinea
vibraţiilor este mică, iar durata unei oscilaţii este de
ordinul milisecundelor. Caracterizarea cantitativă în
timp real a vibraţiilor (oscilaţiilor sau undelor)
membranare eritrocitare s-a realizat prin diffraction
phase microscopy.
Dar şi aceste vibraţii necesită ATP. Atunci când
scade cantitatea de ATP din eritrocite, vibraţiile scad cu
până la 20%.
Un alt lucru esenţial dovedit a fost legătura
directă dintre lungimea de undă a vibraţiilor
membranei eritrocitare şi dimensiunile anumitor
structuri citosche- letale. Ca şi cum lungimea de
undă sau frecvenţa de oscilaţie membranară dictează
dimensiunile la care se asamblează proteinele
citoscheletale. (A nu se uita că oscilaţiile membranare
se menţin prin consum de ATP.)
Eritrocitele interacţionează cu câmpurile EM,
ceea ce înseamnă că fac schimb de informaţie cu
aceste câmpuri (în fizică, zona de interferenţă/
interacţiune a două unde/câmpuri este zona unde se
face schimbul informaţional dintre acestea).
Fenomenul a fost dovedit simplu, prin tratarea
eritrocitelor cu un fascicul laser (adică lumină, deci
câmp EM). S-a observat că, prin traversarea eritrocitelor,
apare o întârziere a fasciculului de lumină laser, numită
întârziere de fază optică. Această întârziere variază în
funcţie de frecvenţa de oscilaţie a membranei
eritrocitare. Înseamnă că între oscilaţia membranei
eritrocitare şi fasciculul laser apare o interferenţă,
adică un schimb de informaţie. Acest lucru nu este
posibil decât dacă cele două tipuri de oscilaţie
(membranară şi a fotonilor) sunt de acelaşi tip. Deci
membrana eritrocitară emite câmp EM.
S-a mai dovedit că eritrocitele absorb o undă
laser (luminoasă) şi, după întârziere, emit o undă
foto-acustică. Se realizează deci traducerea
„limbajului” electromagnetic în „limbaj” electro-
acustic, adică în unde sonore de înaltă frecvenţă,
care conţin o mare cantitate de informaţie biologică.
Cercetătorii pot analiza aceste sunete şi, aşa cum
analiza unei voci umane dă informaţie despre posesorul
acelei voci, analiza sunetelor eritrocitare oferă informaţii
despre formă, mărime şi eventuale patologii. Pentru
această analiză se utilizează microscopul fotoacustic şi
ea poate fi extinsă şi asupra altor tipuri de celule.
Trebuie amintit şi că undele electro-acustice sunt
utilizate de mulţi ani în sistemele radar. Astfel, ne putem
închipui fiecare eritrocit ca un sistem radar de foarte
mici dimensiuni.
Experimentul aplicării fasciculului laser asupra
eritrocitelor se poate extinde uşor la situaţia fiziologică
din organismul uman. În locul fasciculului laser din
experiment, poate fi plasat cordul, care emite în
permanenţă un câmp electric fluctuant, deci şi un câmp
EM. Acest câmp EM este preluat imediat de eritrocitele
din cavităţile cardiace, identic modului în care
eritrocitele „absorb” câmpul EM al fasciculului laser.
Adică se realizează o interferenţă între semnalul EM
eritrocitar şi semnalul EM cardiac.
Pe lângă membrana eritrocitară, un rol important în
această interferenţă de câmpuri îl are şi hemoglobina,
care absoarbe lumină în domeniul vizibil.
Deci câmpul EM cardiac declanşat la fiecare
revoluţie cardiacă, prin consum de ATP, modulează
câmpul EM al membranei eritrocitare (schimbă
informaţie cu acesta).
Acest câmp EM cardiac este preluat de eritrocit
în cavităţile inimii şi este întreţinut tot prin consum
de ATP, furnizat foarte rapid din glicoliza anaerobă.
Observăm o conversie permanentă, autoîntreţinută,
între materie (ATP) şi oscilaţie (câmpul EM).
 Nu trebuie eludată şi cealaltă direcţie de schimb
informaţional: de la eritrocit spre cord.
Pe de altă parte, eritrocitul circulă într-o soluţie
coloidală, care este sângele, şi în care abundă molecule
dipol: apa, sărurile dizolvate sub formă de dipol,
macromoleculele proteice sanguine cu structură
intrinsecă de dipol. Şi aceste structuri oscilatorii preiau
câmpul EM cardiac, fie direct, de la structurile
endocardice, fie de la eritrocite, generând un curent
alternativ, numit curent de vibraţie coloidală.
Astfel, câmpul EM cardiac modulează (deci
transferă informaţie) câmpurile electric şi EM
(undele electroacustice) ale membranei eritrocitare şi
curentul de vibraţie al coloizilor sanguini.
Câmpul EM cardiac este deci „transportat” la
toate celulele organismului, cu o viteză foarte mare,
şi va fi preluat în fiecare celulă şi direcţionat spre
mitocondrii, unde impune schimbarea potenţialului
electric de echilibru (modifică diferenţa de potenţial
dintre membrana externă şi cea internă
mitocondriale) şi influenţează producţia de ATP şi
diferite tipuri de reacţii biochimice.
 Fig. 3. Undele electroacustice şi curentul de vibraţie
coloidală generate în fluxul sanguin prin oscilaţia emisă
de membranele eritrocitare în domeniul ultrasunetelor.
Energia acestor oscilaţii este preluată de mitocondriile
celulelor şi stimulează sinteza de ATP (Beraia, M., &
Beraia, G. (2018). Electromagnetic properties of the
arterial blood flow, Biol Eng Med, 3(2), 1-8.
https://doi.org/10.15761/bem.1000141)
 Fig. 4. A.B. Propagarea potenţialului de acţiune în
miocard prin rotirea dipolului demonstrează că această
rotire influenţează potenţialul zeta al eritrocitelor şi
coloizilor sanguini (în centrul imaginii, figura de disc
biconcav este un eritrocit). C. ECG este o sumaţie a
dipolilor electrici din miocard, endocard şi epicard D.
Semnalul ECG modulează, de fapt, unda electroacustică
a eritrocitelor (Beraia, M., & Beraia, G. (2018).
Electromagnetic properties of the arterial blood flow. Biol
Eng Med, 3(2), 1-8.
https://doi.org/10.15761/bem.1000141)

Comunicarea biofizică (prin unda pulsului şi

câmpuri de torsiune)

Despre unda pulsului se discută mult la Fiziologie.

Se mai ştie însă şi că forţa indusă de sistola miocardică
este insuficientă pentru deplasarea coloanei de sânge în
arborele vascular, fiind, la un moment dat, anulată de
vâscozitatea sângelui şi de forţele de frecare secundare
acesteia.
Şi totuşi, din punct de vedere hemodinamic, sângele
este un sistem foarte eficient, fiind înzestrat cu o forţă de
deplasare care anulează vâscozitatea şi frecarea.

Cine asigură această forţă de deplasare?

Necunoscut studenţilor şi medicilor este câmpul de
torsiune pe care îl generează permanent cordul
(noţiunea de câmp de torsiune a fost introdusă în fizică
prin Teoria Einstein-Cartan).

Cum se emite un câmp de torsiune?

La fiecare sistolă, datorită particularităţilor
histologice ale fibrelor miocardice apicale, cordul (în
primul rând, ventriculul stâng) execută şi o rotaţie
incompletă spre posterior, generând un câmp de
torsiune.

Fig. 5. Aspectul torsional al fibrelor miocardice

(Buckberg, G.D., Nanda, N.C., Nguyen, C., & Kocica,
M.J. (2018). What Is the Heart? Anatomy, Function,
Pathophysiology, and Misconceptions. J. Cardiovasc.
Dev. Dis., 5, 33. https://doi.org/10.3390/jcdd5020033)
 Astfel, modificările orientării fibrelor miocardice de-a
lungul peretelui ventriculului stâng fac ca apexul să se
rotească în timpul sistolei cu 10-150 faţă de bază,
fenomen extrem de important pentru creşterea
volumului sanguin ejectat şi pentru reducerea stresului
mecanic exercitat asupra peretelui miocardic sănătos.
Care este efectul acestui câmp de torsiune
asupra eritrocitelor şi dipolilor coloidali sanguini?
Pentru a putea răspunde, trebuie reamintite
anumite proprietăţi de mobilitate a eritrocitelor. Din
fiziologie, este cunoscut că eritrocitele se deplasează prin
rotaţie în jurul întregului ax, concomitent cu o
rostogolire care respectă un anumit unghi de înclinare
(mişcarea „tank-treading”).
În momentul în care eritrocitele sunt bombardate cu
un fascicul laser, captarea semnalului EM al luminii
laser diferă foarte mult de la un eritrocit la altul, în
funcţie de orientarea pe care o are eritrocitul faţă de
direcţia fasciculului. Captarea maximă a fost dovedită
atunci când suprafaţa eritrocitului aflat în mişcare este
perpendiculară pe direcţia fasciculului EM, fenomen
evidenţiat prin emisia unor unde electro-acustice
eritrocitare de amplitudine maximă.
Extinzând asupra fenomenelor intracavitare, putem
spune că eritrocitele şi coloizii sanguini captează maxim
semnalul EM cardiac atunci când mişcarea lor
permanentă le permite o poziţionare perpendiculară pe
direcţia câmpului EM cardiac.
Câmpul de torsiune intracavitar este cel care
optimizează amestecul eritrocitelor şi coloizilor
sanguini, mărind mult şansa lor de poziţionare
perpendiculară pe direcţia câmpului cardiac şi
preluarea maximală a energiei acestuia.
 Pe de altă parte, rotaţia accelerată care le este
indusă prin câmpul de torsiune cardiac creează şi forţe
de respingere electrostatică, care menţin în echilibru
particulele încărcate electric şi asigură energia pentru
deplasarea fluxului sanguin (forţa Lorentz).
Concluzii:
- Câmpurile de torsiune cardiace asigură
permanent un transfer maxim energetic de la câmpul
EM cardiac spre câmpul EM eritrocitar şi coloidal,
esenţial pentru deplasarea extracardiacă a coloanei
de sânge, în pofida faptului că energia undei pulsului
arterial este anulată, la un moment dat, prin
vâscozitatea sângelui.
- Câmpurile de torsiune cardiace induc forţe de
respingere electrostatică, necesare pentru
menţinerea în echilibru coloidal a componentelor
sanguine, pe toată durata deplasării în arborele
vascular.
Acest comportament torsional dispare în diferite
stări patologice, fapt care întăreşte ideea că prezenţa
lui este o condiţie importantă a normalului. La ora
actuală, se încearcă diferite modalităţi de restabilire
a câmpului de torsiune cardiac, ca atitudine
terapeutică în insuficienţa cardiacă, manevrele fiind
încununate frecvent cu succes.
Nu este încă elucidat modul în care undele
sonore declanşate de zgomotele şi murmurul cardiac
influenţează semnalul electro-acustic eritrocitar şi al
coloizilor sanguini.
Toate aceste informaţii şi-au propus să deschidă o
fereastră mai largă spre realitatea fenomenelor cardiace.
Ele trebuie înţelese şi într-o altă cheie fundamentală:
într-un cord insuficient sunt afectate toate aceste
modalităţi paralele de schimb informaţional. De aceea,
insuficienţa cardiacă înseamnă mult mai mult decât
alterarea funcţiei de pompă hemodinamică a inimii.
Să revenim însă la abordarea clasică...

INSUFICIENŢA CARDIACĂ (IC)

IC este condiţia patologică în care este alterată
funcţia de pompă hemodinamică a inimii, astfel încât
aceasta nu mai este capabilă să preia şi/sau să
expulzeze sânge în cantitate adecvată necesităţilor
tisulare.
Înainte de abordarea mecanismelor clasice ale IC,
este bine să ne reamintim câteva caracteristici
funcţionale esenţiale:
- aparatul cardio-vascular este un sistem alcătuit
din două circuite prin vase elastice;
- fiecare circuit are o pompă aspiro-respingătoare
cardiacă proprie;
- fiecare dintre pompe are un compartiment ejector,
reprezentat de ventricul, şi un compartiment receptor,
reprezentat de atriu;
- compartimentul ejector se continuă cu vasele mari,
aorta şi artera pulmonară (turul);
- compartimentul receptor primeşte alte vase mari,
venele cave superioară şi inferioară, pe dreapta, şi venele
pulmonare, pe stânga. Aceste vene constituie returul;
- particularitatea esenţială a sistemului de pompe
este că returul fiecăruia dintre circuite se termină în
compartimentul receptor al celuilalt circuit;
- cele două pompe funcţionează într-un mic decalaj
de fază;
- unul dintre circuite este complet închis (circulaţia
pulmonară, unde se face doar schimb de gaze
respiratorii), în timp ce în celălalt regimul este semi-
închis (circulaţia mare, unde se face schimbul de apă şi
electroliţi cu ţesuturile);
- cele două pompe vehiculează sângele, o soluţie
coloidală heterogenă, în care elementele constitutive
trebuie să se afle într-o continuă mişcare, pentru a nu
precipita. Înaintarea coloanei de sânge se realizează
printr-o circulaţie în straturi, laminară. Pentru a regla
viteza şi presiunea sângelui şi pentru a asigura
amestecarea componentelor coloidale, este necesară şi
prezenţa bifurcaţiilor arteriale, la nivelul cărora se
generează un regim circulator turbulent. Acesta este
prezent atât în vasele mari, cât şi în capilare.
Să ne imaginăm un râu care izvorăşte din munte ca
un firicel slab şi, după un anumit traseu de lungime
variabilă, se varsă în mare sau într-un alt râu mai mare.
Numai prin simpla diferenţă de înălţime între izvor şi
vărsare, forţa gravitaţională conferă o viteză uriaşă
râului, pe măsură ce acesta se îndreaptă spre vărsare.
El poate ataca malurile cu o forţă nemaiîntâlnită. Pentru
a anihila acest fenomen, natura a creat spaţii în maluri
(găuri), în care apa intră într-un vârtej care îi micşorează
viteza. În acelaşi timp, apar braţe ale râului, la bifurcaţia
cărora viteza apei scade din nou. Aceste zone de
turbulenţă sunt extrem de importante şi în organismul
uman, dar reprezintă în acelaşi timp zone care devin
treptat din ce în ce mai vulnerabile mecanic;
- atunci când două ramuri arteriale, de diametre
diferite, rezultate dintr-o bifurcaţie, se varsă într-un alt
vas, se observă un fenomen care dovedeşte „inteligenţa”
Viului. Dacă una dintre ramuri are diametrul x, iar
cealaltă are diametrul y, vasul receptor pentru cele două
ramuri trebuie să aibă întotdeauna diametrul ceva mai
mic decât suma diametrelor x+y, pentru a fi întotdeauna
plin;
 - sistemul circulator şi pompa cardiacă trebuie
înţelese ca un ansamblu morfo-funcţional, în care
fiecare componentă contribuie şi modulează
funcţionarea părţilor.
Dacă un sistem cardio-vascular care funcţionează
corect se caracterizează printr-un debit cardiac (DC)
normal, putem extinde că în IC scade DC.
Deşi majoritatea formelor de IC presupun
scăderea DC, există şi IC cu DC crescut, dar
inadecvat necesităţilor tisulare.
Exemple:
- În hipertiroidia severă, necesarul de oxigen al
ţesuturilor este mult crescut faţă de normal, datorită
intensificării metabolice extreme indusă de hormonii
tiroidieni. Chiar dacă debitul cardiac este normal sau
chiar crescut, este totuşi inadecvat necesităţilor tisulare;
- În anemiile severe, cantitatea de oxigen transportat
prin arborele vascular este mult scăzută faţă de
necesarul tisular. Cordul încearcă să compenseze
situaţia prin creşterea frecvenţei şi debitului cardiac, dar
fără satisfacerea acestui necesar.
În ambele situaţii, cordul are iniţial un debit
crescut. În timp, în absenţa corectării cauzei
declanşatoare, scade şi debitul cardiac, prin depăşirea
mecanismelor compensatorii.

CLASIFICAREA IC
Există multiple criterii de clasificare, clinice,
etiopatogenice şi paraclinice. Din punct de vedere
fiziopatologic, sunt importante: modul de instalare,
compartimentul de pompă afectat primar şi mecanismele
etiopatogenice.
A. Modul de instalare:
 1. IC acută: instalarea este rapidă, astfel încât
majoritatea mecanismelor compensatorii nu au timp să
se instaleze.
2. IC cronică: instalarea este lentă, astfel încât
permite intrarea în funcţie a tuturor mecanismelor
compensatorii. Putem întâlni o mulţime de stadii
intermediare ale IC cronice, de la IC latentă (lipsită de
manifestări clinice, dar în care explorările hemodinamice
evidenţiază o scădere a DC) până la IC refractară la
tratament (terminală sau ireductibilă).
B. Compartimentul de pompă afectat primar:
1. IC stângă (afectare primară a ventriculului stâng,
VS);
2. IC dreaptă (afectare primară a ventriculului
drept, VD);
3. IC globală.
Fiecare dintre acestea poate fi acută sau cronică.
Ţinând cont că fiecare pompă are un tur şi un retur,
putem extinde acest criteriu de clasificare, afirmând că
fiecare dintre IC stângă sau dreaptă poate fi generată
prin:
• mecanism retrograd (dominat de manifestările şi
patologia returului, adică staza venoasă pulmonară
pentru IC stângă şi staza în venele mari şi periferie în IC
dreaptă);
• mecanism anterograd (dominat de manifestările
şi patologia turului, secundare scăderii funcţiei
compartimentului ejector stâng sau drept);
• mecanism mixt.
C. Clasificarea etiopatogenică a IC:
I. IC prin alterarea ejecţiei ventriculare;
II. IC prin alterarea primară a contractilităţii
şi/sau prin scăderea eficienţei contracţiei (mecanism
intrinsec de pompă);
 III. IC prin alterarea umplerii ventriculare de
cauză cardiacă.

I. IC prin alterarea ejecţiei ventriculare

Formele caracterizate prin acest mecanism pot fi
acute sau cronice.
În formele acute, scade ejecţia ventriculară, dar
contractilitatea miocardică este normală.
Exemplu: o embolie masivă, pe o arteră pulmonară,
face imposibilă eliminarea sângelui din VD, deci scade
ejecţia, deşi contractilitatea VD e normală.
În formele cronice, apare şi scăderea treptată a
funcţiei miocardice.
Indiferent de modalitatea de instalare, alterarea
ejecţiei ventriculare se realizează printr-o suprasolicitare
de presiune (rezistenţă) sau suprasolicitare de volum la
care este supus ventriculul.
1. Suprasolicitarea de rezistenţă/presiune
(creşterea postsarcinii): la fiecare sistolă, ventriculul
trebuie să depăşească, în apropiere sau la distanţă, o
rezistenţă crescută.
a. Cauze cardiace:
- stenoze valvulare (aortică sau pulmonară);
- cardiomiopatia obstructivă cronică (hipertrofia
părţii stângi a septului interventricular, în zona
canalului de evacuare a VS, acţionează ca un obstacol
pentru ejecţia VS).
b. Cauze extracardiace:
- hipertensiunea arterială sistemică (pentru VS) sau
pulmonară (pentru VD);
- hipervâscozitatea sanguină (poliglobulia) determină
creşterea forţelor de frecare sanguine  suprasolicitare a
ambilor ventriculi.
 2. Suprasolicitări de volum (creşterea presarcinii,
adică a volumului tele- diastolic, VTD): la sfârşitul
fiecărei diastole, în cavitatea ventriculară este un
volum sanguin mai mare decât normal, pe care
ventriculul trebuie să-l ejecteze.
a. Cauze cardiace:
- insuficienţe valvulare (aortică, mitrală, pe de o
parte, şi pulmonară şi tricuspidiană, pe de altă parte);
- defecte septale interventriculare, cu o comunicare
iniţială stânga  dreapta, deci cu suprasolicitare prin
creşterea VTD în VD. Ulterior, presiunile ventriculare se
pot inversa, la fel ca şi ventriculul suprasolicitat.
b. Cauze extracardiace:
- hipervolemie  creşte întoarcerea venoasă  creşte
umplerea ventriculară  creşte VTD;
- fistule arterio-venoase importante  în zonele cu
fistulă, sunt scurtcircuitate capilarele  creşte viteza cu
care se întoarce sângele la inimă  creşte VTD.
II. IC prin afectarea primară a contractilităţii
şi/sau a eficienţei contracţiei
În această situaţie, vorbim despre o scădere a
ejecţiei ventriculare printr-o cauză intrinsecă a cordului.
1. Scăderea primară a contractilităţii
- miocardite toxice sau infecţioase;
- miocarditeimuno-alergice(reumatismul
articularacut post-streptococic);
- miocardite nutriţional-metabolice (cel mai frecvent
la alcoolici, mai rar în tezaurismoze);
- cardiomiopatii primare sau secundare;
- ischemia miocardică severă difuză;
- plăgi miocardice.
2. Scăderea eficienţei contracţiei (contractilitate
normală, dar cu un randament scăzut)
 a. Scăderea masei contractile ventriculare (de
exemplu, într-un infarct miocardic, zona de necroză este
anulată, ca funcţie de pompă; chiar dacă restul
ventriculului are contractilitate normală, randamentul
contracţiei este scăzut, prin excluderea funcţională a
zonei de necroză);
b. Anomalii de mecanică şi geometrie ventriculară:
• Dilataţii ventriculare mari: ventriculul fiind dilatat
excesiv, aparatul valvular atrio-ventricular nu mai poate
etanşeiza complet cavitatea  regurgitare sanguină în
atriu  scade debitul cardiac, deci scade randamentul
contracţiei, chiar dacă este o contractilitate ventriculară
bună.
• Asincronisme ale mecanicii ventriculare: zonele de
necroză sunt hipo-kinetice, adică prezintă „contracţii”
lente şi tardive, care sunt mişcări pasive induse de
contracţia miocardului sănătos adiacent  apare un
asincronism de contracţie  scade ejecţia  scade
randamentul contracţiei.
• Diskinezii ventriculare (o parte din perete se
contractă, în timp ce alta se dilată): sunt prezente în
zonele de anevrism ventricular, care apar în perioadele
precoce post-infarct miocardic. Zona de necroză este
încă flască, nu s-a cicatrizat, iar creşterea presiunii
intracavitare din timpul sistolei face ca o parte din sânge
să fie atras în zona de ramolisment şi să inducă
protruzionarea acesteia în afara conturului peretelui 
sângele este „parţial sechestrat” în această zonă de
ramolisment  scade ejecţia  scade eficienţa
contracţiei. Zona de anevrism prezintă un risc mare de
rupere şi de generare a tamponadei cardiace prin
hemopericard.
 III. IC prin alterarea umplerii ventriculare de
cauză cardiacă (miocardică, pericardică, endocardică,
funcţională)
1. Factorii miocardici
a. Scăderea complianţei (distensibilităţii) miocardice:
• fibroza miocardică, întâlnită cel mai frecvent în
hipertrofiile ventriculare;
• boli miocardice infiltrative (tezaurismoze, unde se
adaugă şi mecanismul II);
• cicatrice întinse şi/sau multiple post-infarct.
b. Scăderea intrinsecă a contractilităţii miocardice
(mecanismul II determină mecanismul III): în timpul
sistolei, fibrele miocardice se scurtează, acumulând în
ele o forţă de resort elastic. Această forţă se eliberează
brusc în diastolă, fibra se relaxează rapid. Această
relaxare scade brusc presiunea în ventricul şi acţionează
ca o forţă de sucţiune internă care favorizează umplerea
ventriculară.
2. Factorii pericardici
- pericardite constrictive;
- tamponada cardiacă.
În ambele situaţii acţionează o forţă externă
miocardului care împiedică o umplere corectă, prin
scăderea diastolei.
3. Factorii endocardici
- trombi sau tumori voluminoase;
- stenoze valvulare strânse.
Aceşti factori împiedică mecanic umplerea
ventriculară.
4. Factori cardiaci funcţionali
- tulburări de ritm cardiac însoţite de tahicardie.
În tahicardie scade durata diastolei, deci scade
durata de umplere ventriculară.
 BIBLIOGRAFIE

1. Armour, J.A., & Ardell, J.L. (Eds.). (1994).

Neurocardiology. Oxford University Press.
2. Armour, J.A. (1991). Anatomy and function of the
intrathoracic neurons regulating the mammalian heart.
In I.H. Zucker and J.P. Gilmore (Eds.), Reflex Control of
the Circulation (pp. 1-37). CRC Press.
3. Armour, J.A. (2003). Neurocardiology-Anatomical
and functional principles, Boulder Creek, CA: HeartMath
Research Center, HeartMath Institute, Publication No.
03-011.
4. Armour, J.A. (1994). Peripheral autonomic
neuronal interactions in cardiac regulation. In J.A.
Armour, & J.L. Ardell (Eds.), Neurocardiology (pp. 219-
244). Oxford University Press.
5. Armour, J.A. (2008). Potential clinical relevance of
the ‘little brain’ on the mammalian heart. Exp Physiol,
93(2), 165-76.
https://doi.org/10.1113/expphysiol.2007.041178
6. Baule, G., & McFee, R. (1963). Detection of the
magnetic field of the heart. American Heart Journal,
55(7), 95-96. https://doi.org/10.1016/0002-
8703(63)90075-9
7. Beauchaine, T. (2001). Vagal tone, development,
and Gray’s motivational theory: toward an integrated
model of autonomic nervous system functioning in
psychopathology. Dev Psychopathol, 13(2), 183-214.
https://doi.org/10.1017/s0954579401002012
8. Beraia, M., & Beraia, G. (2018). Electromagnetic
properties of the arterial blood flow. Biol Eng Med, 3(2),
1-8. https://doi.org/10.15761/bem.1000141
9. Berntson, G.G., et al. (2008). Cardiac autonomic
balance versus cardiac regulatory capacity.
Psychophysiology, 45(4), 643-52.
https://doi.org/10.1111/j.1469-8986.2008.00652.x
10. Bradley, R.T., & K.H. Pribram (1998).
Communication and stability in social collectives.
Journal of Social and Evolutionary Systems, 21(1), 29-80.
https://doi.org/10.1016/S1061-7361(99)80005-8
11. Bradley, R.T., et al. (2010). Emotion self-
regulation, psychophysiological coherence, and test
anxiety: results from an experiment using
electrophysiological measures. Appl Psychophysiol
Biofeedback, 35(4), 261-83.
https://doi.org/10.1007/s10484-010-9134-x
12. Brotman, D.J., Golden, S.H., & Wittstein, I.S.
(2007). The cardiovascular toll of stress. Lancet,
370(9592), 1089-100. https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(07)61305-1
13. Buckberg, G.D., Nanda, N.C., Nguyen, C., &
Kocica, M.J. (2018). What Is the Heart? Anatomy,
Function, Pathophysiology, and Misconceptions. J.
Cardiovasc. Dev. Dis., 5, 33. https://doi.
org/10.3390/jcdd5020033
14. Butler, G.C., Senn, B.L., & Floras, J.S. (1994).
Influence of atrial natriuretic factor on heart rate
variability in normal men. Am J Physiol, 267(2 Pt 2),
H500-5.
https://doi.org/10.1152/ajpheart.1994.267.2.H500
15. Cameron, O.G. (2002). Visceral Sensory
Neuroscience: Interception. Oxford University Press.
16. Cantin, M., & Genest, J. (1988). The heart as an
endocrine gland. Pharmacol Res Commun, 20 (Suppl) 3,
1-22. https://doi.org/10.1016/s0031-6989(88)80103-6
17. Carroll, D., et al. (1998). Blood pressure
reactions to the cold pressor test and the prediction of
ischaemic heart disease: data from the Caerphilly Study.
Journal of Epidemiology and Community Health, 52(8),
528-529. https://doi.org/10.1136/jech.52.8.528
18. Cas, L.D., et al. (1993). [Stress and ischemic
heart disease]. Cardiologia, 38(12 Suppl 1), 415-25.
19. Cell Press (2013). Listening to blood cells: Simple
test could use sound waves for diagnosing blood- related
diseases. Science Daily, www.sciencedaily.
com/releases/2013/07/130702123348. htm.
20. Childre, D., & Rozman D. (2005). Transforming
Stress: The HeartMath Solution to Relieving Worry,
Fatigue, and Tension. New Harbinger Publications.
21. Childre, D.L., & Martin, H. (1999). The
HeartMath Solution. HarperSanFrancisco.
22. Childre, D.L. (1994). Freeze-Frame. Fast Action
Stress Relief. Planetary Publications.
23. Cornelissen, G., et al. (1999). Chronomes, Time
Structures, for Chronobioengineering for „A Full Life”.
Biomedical Instrumentation and Technology, 33(2), 152-
187. PMID: 10194568.
24. Damasio, A. (2003). Looking for Spinoza: Joy,
Sorrow, and the Feeling Brain. Harcourt.
25. Damasio, A.R. (1994). Descartes’ Error: Emotion,
Reason and the Human Brain. G.p. Putnam’s Sons.
26. Dane, E., & Pratt, M.G. (2007). Exploring
intuition and its role in managerial decision making.
Academy of Management Review, 32(1), 33-54.
https://doi.org/10.2307/20159279
27. Danner, D.D., Snowdon, D.A., & Friesen, W.V.
(2001). Positive emotions in early life and longevity:
Findings from the nun study. Journal of Personality and
Social Psychology, 80(5), 804-813. https://
doi.org/10.1037/0022-3514.80.5.804
28. deBoer, R.W., Karemaker, J.M., & Strackee, J.
(1987). Hemodynamic fluctuations and baroreflex
sensitivity in humans: A beat-to-beat model. American
Journal of Physiology, 253(3 Pt 2), H680-H689.
https://doi.org/10.1152/ajpheart.1987.253.3.H680
29. Delamater, A.M., et al. (1987). Stress and coping
in relation to metabolic control of adolescents with type I
diabetes. Journal of Developmental Behavioral Pediatrics,
8(3), 136-140. PMID: 3597781
30. Dolcos, F., Iordan, A.D., & Dolcos, S. (2011).
Neural correlates of emotion-cognition interactions: A
review of evidence from brain imaging investigations. J
Cogn Psychol (Hove), 23(6), 669-694.
https://doi.org/10.1080/20445911.2011.594433
31. Doronin, V.N., Parfentev, V.A., Tleulin, S.Zh.,
Namvar, R.A., Somsikov, V.M., Drobzhev, V.I., &
Chemeris, A.V. (1998). Effect of variations of the
geomagnetic field and solar activity on human
physiological indicators. Biofizika, 43(4), 647-653.
32. Fauvel, J.P., et al. (2000). Mental stress-induced
increase in blood pressure is not related to baroreflex
sensitivity in middle-aged healthy men. Hypertension,
35(4), 887-91. https://doi.org/10.1161/01.
hyp.35.4.887
33. Fredrickson, B.L., & Joiner, T. (2002). Positive
emotions trigger upward spirals toward emotional well-
being. Psychological Science, 13(2), 172-175.
https://doi.org/10.1111/1467-9280.00431
34. Fredrickson, B.L. (2002). Positive emotions. In
C.R. Snyder, & S.J. Lopez (Eds.), Handbook of Positive
Psychology (pp. 120-134). Oxford University Press.
35. Ginsberg, J.P., Berry, M.E., & Powell, D.A.
(2010). Cardiac Coherence and PTSD in Combat
Veterans. Alternative Therapies in Health and Medicine,
16(4), 52-60. PMID: 20653296
 36. Goldstein, D.S. (2011). Stress, allostatic load,
catecholamines, and other neurotransmitters in
neurodegenerative diseases. Endocr Regul, 45(2), 91-8.
https://doi.org/10.4149/endo_2011_02_91
37. Goleman, D. (1995). Emotional Intelligence.
Bantam Books.
38. Grossarth-Maticek, R., & Eysenck, H.J. (1991).
Creative novation behaviour therapy as a prophylactic
treatment for cancer and coronary heart disease: Part I-
Description of treatment [published erratum appears in
Behav Res Ther, 1993, 31(4), 437]. Behav Res Ther,
29(1), 1-16. https://doi. org/10.1016/s0005-
7967(09)80002-8
39. Gutkowska, J., et al. (2000). Oxytocin is a
cardiovascular hormone. Brazilian Journal of Medical
and Biological Research, 33(6), 625-633.
https://doi.org/10.1590/s0100-879x2000000600003
40. Hagelin, J. (2007). The Power of the Collective.
Shift: At the Frontier of Consciousness, 15, 16-20.
http://istpp.org/pdf/Shift-PoweroftheCollective.pdf
41. Halberg, F., et al. (2000). Cross-spectrally
coherent ~10.5- and 21-year biological and physical
cycles, magnetic storms and myocardial infarctions.
Neuroendocrinology, 21, 233-258. PMID: 11455355
42. Hallman, D.M., et al. (2011). Effects of heart rate
variability biofeedback in subjects with stress- related
chronic neck pain: a pilot study. Appl Psychophysiol
Biofeedback, 36(2), 71-80. https://doi.
org/10.1007/s10484-011-9147-0
43. Hasan, Y., Begue, L., & Bushman, B.J. (2013).
Violent video games stress people out and make them
more aggressive. Aggress Behav, 39(1), 64-70.
https://doi.org/10.1002/ab.21454
 44. Henriques, G., et al. (2011). Exploring the
effectiveness of a computer-based heart rate variability
biofeedback program in reducing anxiety in college
students. Appl Psychophysiol Biofeedback, 36(2), 101-
112. https://doi.org/10.1007/s10484-011-9151-4
45. Kukanova, B., & Mravec, B. (2006). Complex
intracardiac nervous system. Bratisl Lek Listy, 107(3),
45-51. PMID: 16796123
46. Lane, R.D., et al. (2001). Activity in medial
prefrontal cortex correlates with vagal component of
heart rate variability during emotion. Brain and
Cognition, 47, 97-100. https://www.researchgate.
net/publication/279564451_21_Activity_in_medial_prefr
ontal_cortex_correlates_with_vagal_
component_of_heart_rate_variability_during_emotion
47. LeDoux, J. (1996). The Emotional Brain: The
Mysterious Underpinnings of Emotional Life. Simon and
Schuster.
48. Lehrer, P.M., et al. (2003). Heart rate variability
biofeedback increases baroreflex gain and peak
expiratory flow. Psychosomatic Medicine, 65(5), 796-805.
Https://doi.org/10.1097/01. psy.0000089200.81962.19
49. Malik, M., Bigger, J.T., Camm, A.J., Kleiger,
R.E., Malliani, A., Moss, A.J., & Schwartz, P.J. (1996).
Heart rate variability: Standards of measurement,
physiological interpretation, and clinical use. European
heart journal, 17(3), 354-381.
https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a014
868
50. McCraty, R., Atkinson, M., Tomasino, D., &
Bradley, R.T. (2009). The coherent heart: Heart-brain
interactions, psychophysiological coherence, and the
emergence of system-wide order. Integral Review, 5(2),
10-115.
https://www.researchgate.net/publication/41393262_T
he_Coherent_ Heart_Heart-
Brain_Interactions_Psychophysiological_Coherence_and_
the_Emergence_of_ System-Wide_Order
51. McCraty, R., et al. (1995). The effects of emotions
on short-term power spectrum analysis of heart rate
variability. American Journal of Cardiology, 76(14), 1089-
1093. https://doi.org/10.1016/ s0002-9149(99)80309-9
52. McCraty, R., Atkinson, M., & Bradley, R.T.
(2004). Electrophysiological evidence of intuition: Part 1.
The surprising role of the heart. J Altern Complement
Med, 10(1), 133-143. https://doi.
org/10.1089/107555304322849057
53. McCraty, R., Atkinson, M., & Bradley, R.T.
(2004). Electrophysiological evidence of intuition: Part 2.
A system-wide process? J Altern Complement Med, 10(2),
325-36. https://doi.
org/10.1089/107555304323062310
54. McCraty, R. (2004). The energetic heart:
Bioelectromagnetic communication within and between
people. In P.J. Rosch, & M.S. Markov (Eds.),
Bioelectromagnetic Medicine (pp. 541-562). Marcel
Dekker.
55. Montagnier, L., et al. (2015). Transduction of
DNA information through water and electromagnetic
waves. Electromagn Biol Med, 34(2), 106-12.
https://doi.org/10.3109/15368378.2015.1036072.
56. Nadeau, R., & Kafatos, M. (1999). The Non-Local
Universe: The New Physics and Matters of the Mind.
Oxford University Press.
57. Nasermoaddeli, A., Sekine, M., & Kagamimori, S.
(2004). Association between sense of coherence and
heart rate variability in healthy subjects. Environ Health
Prev Med, 9(6), 272-274. https://doi.
org/10.1007/BF02898142
58. Porges, S.W. (2007). The polyvagal perspective.
Biol Psychol, 74(2), 116-43. https://doi.
org/10.1016/j.biopsycho.2006.06.009
59. Pribram, K.H. (1970). Feelings as monitors. In
M.B. Arnold (Ed.), Feelings and Emotions (pp. 41-53).
Academic Press.
60. Pribram, K.H. (1971). Languages of the Brain:
Experimental Paradoxes and Principals in
Neuropsychology. Brandon House.
61. Reynard, A., et al. (2011). Heart rate variability
as a marker of selfregulation. Appl Psychophysiol
Biofeedback, 36(3), 209-15.
https://doi.org/10.1007/s10484-011-9162-1
62. Schandry, R., & Montoya, P. (1996). Event-
related brain potentials and the processing of cardiac
activity. Biological Psychology, 42(1-2), 75-85.
https://doi.org/10.1016/0301-0511(95)05147-3
63. Shaffer, F., McCraty, R., & Zerr, C. (2014). A
healthy heart is not a metronome: An integrative review
of the heart’s anatomy and heart rate variability.
Frontiers in Psychology, 5, 1040. https://doi.
org/10.3389/fpsyg.2014.01040
64. Singer, D.H. (2010). High heart rate variability,
marker of healthy longevity. Am J Cardiol, 106(6), 910.
https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2010.06.038
65. Strogatz, S., & Stewart, I. (1993). Coupled
Oscillators and Biological Synchronization.
ScientificAmerican, 102-109.
https://www.scientificamerican.com/article/coupled-
oscillators-and-biological/
66. Strohle, A., et al. (1998). Atrial natriuretic
hormone decreases endocrine response to a combined
dexamethasone-corticotropinreleasing hormone test. Biol
Psychiatry, 43(5), 371-5. https://doi.
org/10.1016/s0006-3223(97)00200-x
67. Strohm, E.M., Berndl, E.S.L., & Kolios, M.C.
(2013). Probing Red Blood Cell Morphology Using High-
Frequency Photoacoustics. Biophysical Journal, 105(1),
59. https://doi.org/10.1016/j. bpj.2013.05.037
68. Svensson, T.H., & Thoren, P. (1979). Brain
noradrenergic neurons in the locus coeruleus: Inhibition
by blood volume load through vagal afferents. Brain
Research, 172(1), 174-178. https://doi.
org/10.1016/0006-8993(79)90908-9
69. Telegdy, G. (1994). The action of ANP, BNP and
related peptides on motivated behavior in rats. Reviews
in the Neurosciences, 5(4), 309-315.
https://doi.org/10.1515/revneuro.1994.5.4.309
70. Thayer, J.F., et al. (2009). Heart rate variability,
prefrontal neural function, and cognitive performance:
the neurovisceral integration perspective on self-
regulation, adaptation, and health. Ann Behav Med,
37(2), 141-53. https://doi.org/10.1007/s12160-009-
9101-z
71. Tiller, W.A., McCraty, R., & Atkinson, M. (1996).
Cardiac coherence: A new, noninvasive measure of
autonomic nervous system order. Alternative Therapies
in Health and Medicine, 2(1), 52-65. PMID: 8795873.
72. Vollmar, A.M., et al. (1990). A possible linkage of
atrial natriuretic peptide to the immune system. Am J
Hypertens, 3(5 Pt 1), 408-11.
https://doi.org/10.1093/ajh/3.5.408
Wu, S.D., & Lo, P.C. (2008). Inward-attention
meditation increases parasympathetic activity: a
study based on heart rate variability. Biomed Res,
29(5), 245-50.
https://doi.org/10.2220/biomedres.29.245
 Capitolul 5 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
CARDIACE (I)

MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE

INSUFICIENŢEI CARDIACE

Parametrul principal care caracterizează IC este

scăderea debitului cardiac (DC), resimţită de întregul
organism ca o agresiune. Din acest motiv, mecanismele
de semnalizare pornite de la scăderea DC spre organe şi
de la organe înapoi, spre cord, sunt foarte
asemănătoare, în principiu, cu evenimentele semnalate
în reacţia sistemică postagresivă şi în şoc, exemplele
clasice de agresiune exercitată asupra întregului
organism. Modelul de funcţionare este acelaşi: iniţial,
organismul încearcă să compenseze scăderea DC prin
apariţia unor modificări neuro-endocrino-metabolice,
care pot menţine asimptomatică IC o lungă perioadă. Cu
timpul, aceste mecanisme compensatorii devin ele însele
cauze agravante ale IC.
Complexitatea mecanismelor fiziopatologice face ca
IC să fie considerată o boală multisistemică, în care
fiecare sistem este afectat de scăderea debitului cardiac
şi semnalizează spre celelalte sisteme, în încercarea de
a-şi restabili normalitatea. Se creează multiple bucle de
semnalizare interconectate:
• Scade DC  scade distensia exercitată de coloana
de sânge asupra pereţilor vaselor mari  din anumite
zone „strategice” ale vaselor mari pleacă semnale spre
toate structurile capabile să le primească, în scopul
restabilirii nor- malităţii hemodinamice.
• Scade DC  scade irigaţia organelor lipsite de
reflexe compensatorii rapide. Cel mai afectat dintre
acestea este rinichiul, care va informa restul
organismului despre necesitatea creşterii presiunii de
filtrare în glomeruli, prin toate modalităţile posibile.
• Scade DC  scade perfuzia periferică  hipoxia va
fi resimţită atât în pereţii vaselor mici, cât şi în celulele
parenchimatoase, mastocitele perivasculare, elementele
leucocitare de apărare tisulară. Toate aceste structuri
vor „solicita” restabilirea normalităţii. În consecinţă, din
vasele mici se vor declanşa multiple mecanisme de
semnalizare pentru reapariţia unei perfuzii adecvate în
periferie. Pe de altă parte, din celulele parenchimatoase,
mastocite, macrofage hipoxice apar ecourile deficitului
energetic: acidoza, creşterea permeabilităţii
membranare, descărcarea enzimelor lizozomale şi
declanşarea unui proces inflamator. Inflamaţia are
semnificaţia unei reacţii de apărare locală faţă de hipoxie
şi generează molecule semnal care transferă informaţie
în apropiere sau la distanţă, tot pentru restabilirea
normalităţii.
Toate aceste relee multiple au în centru cordul, care
este generator şi, în acelaşi timp, „ţintă” a fenomenelor
complexe de schimb informaţional. Explicaţia este
simplă: anularea/compensarea disfuncţiei cardiace
antrenează dispariţia/atenuarea tuturor solicitărilor
tisulare prezentate.
Acest „cumul” de semnalizare care are ca scop
restabilirea DC poate fi sistematizat astfel:
A. Modificări ale mecanismelor sistemice
neuroendocrine de reglaj cardio-vascular
1. Creşterea activităţii sistemului nervos
vegetativ simpatic.
2. Creşterea activităţii sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA).
3. Modificări endocrine:
a. ale secreţiei de ADH;
 b. ale secreţiei de peptide natriuretice.
B. Modificări ale mecanismelor autocrine şi
paracrine de reglaj cardiovascular (alterarea balanţei
dintre vasoconstrictori şi vasodilatatori)
1. Vasoconstrictori:
- endotelina;
- neuropeptidul Y;
- urotensina 2;
- tromboxanul A2;
2. Vasodilatatori:
- oxidul nitric;
- bradikinina;
- adrenomedulina;
- prostaglandinele PGI2 şi PGE2;
- adipokinele.
C. Activarea reacţiei inflamatorii intracardiace
D. Apariţia fenomenului de remodelare cardiacă

A. Modificări ale mecanismelor sistemice

neuroendocrine de reglaj cardio-vascular
1. Creşterea activităţii sistemului nervos
vegetativ simpatic (SNVS)
În condiţii normale, echilibrul SNV este menţinut de
semnalele stimulatoare şi inhibitoare venite de la
receptorii periferici, precum şi de contra-semnalizarea
permanentă adrenergică/colinergică.
Astfel, principalele semnale inhibitoare spre SNVS
provin de la:
- Baroreceptorii (baroR) de înaltă presiune din sinusul
carotic şi arcul aortic. Sunt receptori de întindere
(mecanoreceptori) plasaţi în adventicea carotidei şi
aortei. Sunt stimulaţi atât de modificările valorii medii a
tensiunii arteriale, cât şi de rata acestor schimbări la
fiecare pulsaţie arterială. Semnalele de la baroR carotici
sunt conduse prin fibrele aferente ale glosofaringianului,
în timp ce semnalele de la baroR din arcul aortic sunt
conduse prin fibrele aferente ale nervului vag. Aferenţele
menţionate fac sinapsa în bulb cu neuronii nucleului
solitar, de unde se transmit semnale spre talamus şi, de-
aici, spre sistemul limbic. BaroR din sinusul carotic
percep atât creşterea, cât şi scăderea tensiunii arteriale
(TA), în timp ce baroR din arcul aortic percep doar
creşterea TA.
- Mecanoreceptorii de joasă presiune. Sunt localizaţi
în venele mari, vasele pulmonare, peretele atriului drept
(AD), peretele ambilor ventriculi. Se activează atunci
când scade TA şi transmit semnale spre sistemul limbic
pe aceleaşi căi ca şi receptorii arteriali sus-menţionaţi.

Pe de altă parte, semnalele excitatoare pentru

SNVS provin de la:
- Chemoreceptorii (chemoR) periferici. Sunt localizaţi
în glomusul carotic şi sunt activaţi de hipoxemie (vezi
Fiziopatologia insuficienţei respiratorii pulmonare). Sunt
consideraţi a fi celulele glomice de tip I. Declanşează
aferenţe activatoare spre bulb, apoi spre talamus şi, de-
aici, spre sistemul limbic. Rezultatul constă în activarea
SNVS la nivel cardiovascular şi în hiperventilaţie.
- Metaboreceptorii (metaboR) musculari. Sunt
reprezentaţi de terminaţiile nervoase mielinizate tip III şi
nemielinizate tip IV musculare şi sunt activaţi de efortul
fizic efectuat în condiţii hipoxice (acid lactic, protoni,
produşi de degradare a ATP). Rezultatul este activarea
SNVS, cu creşterea TA şi hiperventilaţie.
În IC, scăderea debitului cardiac declanşează
următoarele bucle de semnalizare:
 - scade stimularea baroR de înaltă presiune din
sinusul carotic şi arcul aortic  scade frecvenţa
semnalelor inhibitorii spre SNVS  activarea SNVS;
- scade stimularea mecanoR de joasă presiune 
activarea SNVS;
- scad semnalele inhibitorii venite prin aferenţe
cardiace vagale;
- scăderea ejecţiei ventriculare induce creşterea VTD
ventricular  distensia peretelui V  stimularea
mecanoR de la acest nivel  stimularea SNVS;
- Creşte stimularea chemoR periferici şi metaboR
musculari prin hipoxia şi acidoza induse de scăderea
DC.
Prin activarea SNVS, se obţin două categorii de
răspunsuri: cardiac şi vascular. Pentru că scăderea
debitului cardiac este permanentă, activarea SNVS este
de lungă durată, deci nefiziologică, generând atât efecte
favorabile, cât şi nefavorabile.

a. Răspunsul cardiac
• Efecte favorabile
- NA stimulează receptorii β1 adrenergici  activarea
adenilat ciclazei, AC  creşte nivelul AMPc  cresc
frecvenţa şi contractilitatea cardiacă 
restabilirea/îmbunătăţirea DC.
Pe măsură ce IC evoluează, scade contractilitatea
miocardică, astfel încât singurul mecanism compensator
care rămâne este tahicardia.
• Catecolaminele stimulează apariţia hipertrofiei
miocardice  creşterea contractilităţii 
restabilirea/îmbunătăţirea DC.
• Efecte nefavorabile
✓ în timp, concentraţia intramiocardică de NA
scade, prin:
 • „diluţia” terminaţiilor nervoase simpatice în masa
ventriculară hipertrofiată;
• „epuizarea” capacităţii de secreţie a NA în
terminaţiile nervoase simpatice stimulate timp
îndelungat. Se explică prin scăderea activităţii tirozin
hidroxilazei care sintetizează NA şi prin insuficienta
recuperare a dopaminei (DA) în veziculele secretorii ale
terminaţiilor simpatice miocardice;
• instalarea fenomenului de down-regulation al R01,
chiar dacă scade cantitatea de NA.
✓ NA în exces de lungă durată exercită un efect
toxic asupra cardiomiocitelor, prin supraactivarea AC,
cu producţie excesivă de AMPc  deschiderea prelungită
a canalelor membranare de Ca2+ voltaj-dependente 
creşterea exagerată a concentraţiei citosolice de calciu 
activarea cascadelor caspazice  apoptoza fibrelor
miocardice.
Acestui fenomen i se adaugă necroza şi autofagia
fibrelor miocardice, modalităţi suplimentare de moarte
celulară, care asigură remodelarea cardiacă şi care vor fi
discutate ulterior.

b. Răspunsul vascular
• Efecte favorabile
- vasoconstricţia arteriolară în teritoriile al
adrenergice (rinichi, tub digestiv, plămâni, ţesut adipos,
musculatură, tegumente, splină);
- vasoconstricţie venulară suplimentară în teritoriile
a1 ale „rezervoarelor” de sânge (ficat, splină, tegumente);
- activarea SRAA, cu retenţie hidrosalină.
Prin toate aceste mecanisme, se reface volumul
sanguin circulant eficient  creşte întoarcerea venoasă
la inimă  refacerea DC  restabilirea TA.
• Efecte nefavorabile
 După normalizarea TA, ar trebui să dispară
stimularea mecanoR arteriali, deci ar trebui să se
transmită din nou semnale inhibitorii spre SNVS. Acest
lucru nu se mai întâmplă deoarece:
- mecanoR arteriali îşi pierd sensibilitatea în timp,
datorită hipervolemiei îndelungate, indusă de retenţia
hidrosalină, care menţine o distensie crescută a
peretelui vascular;
- prin retenţia hidrosalină de lungă durată, peretele
arterial se şi edemaţiază (fenomenul de imbibiţie
arterială), iar mecanoR nu mai pot sesiza decât variaţiile
foarte mari ale volemiei.
Se creează astfel un „cerc vicios” de semnalizare
cvasi-permanentă, pornit din mecanoR arteriali spre
stimularea SNVS. Această semnalizare aberantă apare
însă după un timp semnificativ de evoluţie a IC.

Nu trebuie uitată însă şi producţia cardiacă

intrinsecă de catecolamine, care creşte în IC.
Stimularea locală, paracrină, cu catecolamine
produse de cord se adaugă celei provenite de la
sursele clasice (SNVS şi medulosuprarenala).
 Fig. 6. Participarea SNVS în insuficienţa cardiacă
(Nohria, A., Cusco, J.A., & Creager, M.A. (2008).
Neurohormonal, renal and vascular adjustments in
heart failure. In W.S. Colucci (Ed.), Atlas of Heart Failure
(4th ed., p. 106). Current Medicine LLC)

2. Creşterea activităţii sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA)
Se activează mai târziu, după SNVS. Stimulul
principal, direct, este scăderea presiunii sanguine în
arteriolele aferente glomerulare, secundar scăderii DC.
Se adaugă scăderea concentraţiei Na+ în macula densa a
tubului distal şi stimularea P1 adrenergică a celulelor
aparatului juxtaglomerular prin SNVS deja activat.
Rezultatul este creşterea secreţiei de renină din
aparatul juxtaglomerular şi descărcarea ei în circulaţie,
unde îşi exercită rolul de protează asupra
angiotensinogenului, pe care-l transformă în
angiotensină I, AG I. Ulterior, enzima de conversie (ACE,
angiotensin I converting enzyme) lizează AG I în AG II,
un octapeptid cu multiple roluri biologice.
ACE este prezentă difuz, atât în circulaţie (10%), cât
şi în ţesuturi (90%), unde este legată de membranele
celulare. La nivelul ţesuturilor (miocard, SNC, rinichi,
peretele vascular) transformarea AG I  AG II se poate
face şi independent de renină:
- În rinichi, se face şi sub acţiunea toninei;
- În adventicea arterelor coronare, sub acţiunea
chymazei cardiace (CAGE, chymostatin angiotensin II
generating enzyme), care are activitate crescută dovedită
în IC;
- În majoritatea ţesuturilor inflamate, sub acţiunea
kalikreinei şi catepsinei G.
Toate enzimele menţionate acţionează în continuare
asupra AG II, care este transformată în AG III, AG IV şi
AG 1-7. AG III şi AG IV au efect vasoconstrictor, ca şi AG
II, în timp ce AG 1-7 competiţionează AG II la nivelul
celulelor endoteliale, contracarând efectul
vasoconstrictor (mecanism de control).
Acţiunile AG II (sunt mediate pe receptorii
AT1/2R, aparţinând superfamiliei GPCR):
a. Efect vasoconstrictor important (prin AT1R)
Consecinţe:
- menţinerea TA, în condiţiile unui DC scăzut;
- creşte rezistenţa vasculară periferică (post-sarcina,
postS)  suprasolicitare de rezistenţă, predominant a VS
 stimularea apariţiei hipertrofiei ventriculare,
mecanism compensator de lungă durată în IC;
- stimulează instalarea hipertrofiei musculaturii
netede arteriolare. Pe moment, efectul este pozitiv, în
sensul că amplifică vasoconstricţia; pe termen lung,
creşte suplimentar rezistenţa vasculară periferică  se
măreşte suprasolicitarea de rezistenţă (presiune),
predominant a VS;
- se menţine o filtrare glomerulară bună, chiar în
condiţiile unui DC scăzut;
Explicaţie: numărul de receptori ATR este mai mare
pe membranele celulelor musculare netede ale
arteriolelor eferente decât pe aferente, astfel încât
eferentele rămân contractate mai mult timp. În felul
acesta, sângele este „obligat” să întârzie în glomeruli,
favorizând filtrarea.
- efectul vasoconstrictor este neselectiv, realizându-
se şi la nivel coronarian. Pe lângă acest mecanism direct,
efectul vasoconstrictor coronarian este produs şi
indirect, prin stimularea sintezei de endotelină.
b. Efecte cardiace (predominant prin AT2R)
- creşte contractilitatea miocardică (efect inotrop
pozitiv);
- stimulează hipertrofia fibrelor miocardice  creşte
forţa de contracţie. în timp, hipertrofia excesivă devine
un element care măreşte consumul miocardic de oxigen
 scade eficienţa hipertrofiei, ca mecanism
compensator;
- sunt stimulaţi concomitent şi receptorii AT2R de pe
membranele fibroblaştilor, cu activarea lor şi
amplificarea producţiei de colagen  fibroză miocardică;
- În paralel cu hipertrofia, o stimulare exagerată a
celulelor miocardice induce şi apoptoza acestora. Putem
înţelege că şi AG II participă la fenomenul de remodelare
cardiacă, prin stimularea hipertrofiei, apoptozei şi
fibrozei miocardice;
- amplifică excitabilitatea miocardică  apar
tulburări de ritm, predominant tahiaritmii, în timpul
cărora creşte necesarul de oxigen şi scade umplerea
cardiacă  diminuarea eficienţei mecanismelor
compensatorii.
c. Stimulează SNVS
d. Stimulează secreţia de ADH
e. Stimulează secreţia de aldosteron
Aldosteronul acţionează la nivelul nefrocitelor
distale, stimulând reabsorbţia de Na+ şi, secundar,
reabsorbţia de apă  prin retenţie hidrosalină, creşte
volemia  corecţia DC.
Dezavantaje:
- suprasolicitare de volum a ambilor ventriculi;
- apariţia edemelor, chiar a edemului pulmonar acut
(EPA);
- imbibiţia peretelui vascular  creşterea rezistenţei
periferice, deci a postS  suprasolicitare de rezistenţă
biventriculară, predominant a VS. în paralel, prin
fenomenul de imbibiţie arterială, scade sensibilitatea
baroreceptorilor arteriali  perturbări mari în controlul
TA.
Fig. 7. Componentele tisulare şi sistemice ale SRAA. AG
II produsă în ţesuturi are un rol important în apariţia şi
evoluţia IC. ANG = angiotensina (modificat după
Timmermans, P.B., Wong, P.C., Chiu, A.T., et al. (1993).
Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor
antagonists. Pharmacol Rev, 45(2), 205-251. PMID:
8372104)

3. Modificări endocrine
a. Modificări ale secreţiei de ADH
În IC, creşte secreţia de ADH, secundar scăderii DC.
Scăderea volemiei şi creşterea osmolarităţii sanguine
sunt resimţite prin baro- şi osmoR de la nivelul nucleilor
supraoptic şi paraventricular hipotalamici  creşte
sinteza ADH  eliberare şi transport prin tractul
hipotalamo-hipofizar  hipofiza posterioară  sânge.
Acţiunile ADH:
 Se exercită prin receptorii V1R (vasculari) şi V2R (de
pe nefrocitele tubilor colectori), care aparţin
superfamiliei GPCR.
Prin V1R, se produce vasoconstricţia, efect care a
generat şi denumirea de vasopresină şi care este un
fenomen semnificativ când ADH se află în doze mari, ca
în IC.
Prin V2R, se realizează reabsorbţia facultativă de
apă, care contribuie, alături de vasoconstricţie, la
creşterea volumului sanguin circulant eficient şi la
corectarea DC.
În IC, nivelul de ADH se menţine ridicat, chiar dacă
volemia este crescută, pentru că nu se mai poate realiza
corect mecanismul de control prin feedback negativ.
Explicaţii:
- hipervolemia şi imbibiţia hidrosalină a pereţilor
arteriali duc la pierderea treptată a sensibilităţii baroR
arteriali hipotalamici faţă de modificările volemiei şi la
generarea unor impulsuri incorecte, ca şi cum nu s-ar fi
redresat volemia;
- AG II produsă în creier, independent de ACE,
stimulează direct hipofiza posterioară să descarce ADH.
La ora actuală, efectul prelungit al acţiunilor ADH
din IC este antagonizat terapeutic printr-o clasă de
medicamente numite „vaptani”.
b. Modificări ale secreţiei peptidelor natriuretice
(natriuretic peptides, NP)
În miocardul atrial şi ventricular există celulele
granulate care secretă peptidele natriuretice, numite şi
atriale (ANP), pentru că atriile secretă 90% din NP
cardiace. De asemenea, mai sunt cunoscute încă două
forme de NP: BNP, secretat predominant de cord şi
creier, şi CNP, produs mai ales de peretele vascular, dar
şi de cord. Şi alte ţesuturi secretă aceşti hormoni, în
cantităţi mai mici: rinichiul, plămânii, aorta, pancreasul,
suprarenalele, tiroida, timusul, glandele salivare, pielea.
Stimulul major pentru secreţia NP cardiace este
distensia pereţilor atriali şi ventriculari. Raportul de
secreţie atriu/ventricul pentru ANP este 60/1, în condiţii
normale, în timp ce în IC creşte mult secreţia
ventriculară, astfel încât raportul tinde spre 1. Explicaţia
porneşte de la supradistensia ventriculară secundară
creşterii VTD.
Secreţia cardiacă de ANP şi BNP se face în formă
inactivă de pro-hormon, care este activat în formă de
ANP/BNP prin proteoliză limitată, realizată de corin-
protează şi furin-protează. Aceste două enzime litice sunt
localizate trans- membranar, astfel încât, imediat după
ieşirea din celula secretorie miocardică, se obţine forma
activă de hormon. ANP şi BNP se descarcă în sânge la
nivelul sinusului venos coronar.
Acţiunile NP:
- stimularea eliminărilor renale de Na+ şi apă, cu
economisirea K+;
- vasodilataţie arteriolară indusă atât direct
(stimularea guanilat ciclazei, GC  creşte GMPc în
celulele musculare netede vasculare  relaxare), cât şi
indirect (antagonizează vasoconstricţia indusă de
catecola- mine, AG II, ADH şi endotelină);
- antagonizează hipertrofia miocardică şi
remodelarea cardiacă;
- la nivelul sistemului nervos central, inhibă apetitul
pentru sare şi pentru ingestia de apă.
Ar trebui ca efectele benefice ale NP să compenseze
dezechilibrele din IC, lucru care, de la un moment dat,
nu se mai întâmplă.
Explicaţii:
 - distensia cronică a pereţilor ventriculari duce la
pierderea treptată a sensibilităţii receptorilor de
întindere (mecanoR) ventriculari, astfel încât nu mai
informează corect celulele granulate care secretă NP 
chiar dacă secreţia de NP este crescută, este insuficientă
pentru a compensa retenţia hidrosalină şi
vasoconstricţia;
- creşterea îndelungată a secreţiei de NP induce
fenomenul de down-regulation al receptorilor vasculari şi
renali;
- În IC decompensată, se secretă forme inactive de
NP (de fapt, apar forme alterate, inactive, de corin- şi
furin-protează, care nu mai pot realiza conversia pro-NP
 NP. Se secretă pro-NP, care este inactiv biologic).

B. Modificări ale mecanismelor autocrine şi

paracrine de reglaj cardio-vascular (alterarea balanţei
dintre vasoconstrictori şi vasodilatatori)
1. Vasoconstrictori:
- endotelinele;
- neuropeptidul Y;
- urotensina 2;
- tromboxanul A2.
2. Vasodilatatori:
- oxidul nitric;
- bradikinina;
- adrenomedulina;
- prostaglandinele PGI2 şi PGE2;
- adipokinele.
 Fig. 8. Acţiunile peptidelor natriuretice. (Lee, N.S., &
Daniels, L.B. (2016). Current understanding of the
compensatory actions of cardiac natriuretic peptides in
cardiac failure: a clinical perspective. Cardiac Failure
Review, 2(1), 14-19.
https://doi.org/10.15420/cfr.2016:4:2)

Pe lângă descărcările sistemice crescute de molecule

cu rol de reglaj cardio-vascular (catecolamine, AG II,
ADH, NP), în IC se înregistrează şi descărcări importante
de compuşi biologic activi, cu rol de reglaj vascular auto-
şi paracrin. Dacă, într-o situaţie fiziologică,
vasoconstrictorii şi vasodilatatorii funcţionează în
echilibru, adaptându-se permanent la nivelul metabolic
al unui ţesut, în IC predomină compuşii
vasoconstrictori. Scopul este menţinerea unui DC
acceptabil, chiar cu riscul instalării unor dezechilibre
metabolice tisulare.
 1. Vasoconstrictori
✓ Endotelinele (ET)
Se cunosc trei tipuri de ET (1-3). ET-1 a fost
evidenţiată în 1988 şi, până la descoperirea urotensinei,
a fost considerată cel mai puternic vasoconstrictor
natural. Este secretată permanent de celulele endoteliale
din toate tipurile de vase, de orice calibru. Peptidul este
însă produs în cantităţi foarte mici şi de celulele
epiteliale din plămâni, rinichi şi colon, de monocite şi
macrofage, celulele gliale din sistemul nervos enteric,
dar şi din plexurile coroide, anumiţi neuroni şi celulele
gliale activate din SNC. Se consideră că ET, în special
ET-1, au rol în controlul perfuziei fiecărui organ.
În celulele endoteliale umane, secreţia de ET-1 se
face permanent, la nivel bazal, prin descărcarea
veziculelor de mici dimensiuni şi acţionează autocrin şi
paracrin, pentru menţinerea tonusului vascular. ET-1
se poate descărca şi în cantităţi mai mari, atunci
când celulele endoteliale sunt stimulate, aşa cum se
întâmplă şi în IC, când scade DC.
Mecanismul ar putea fi reprezentat simplificat astfel:
scade DC  scade forţa mecanică exercitată de fluxul
sanguin asupra pereţilor vasculari  stimularea
mecanoR  eliberarea de endotelină din corpusculii
Weibel-Palade  difuzia de la celulele endoteliale spre
celulele musculare netede vasculare din vecinătate,
unde se fixează pe ET-1R (A şi B)  vasoconstricţie,
indusă prin ET-1RA.
În afară de semnalele de întindere vasculară venite
de la mecanoR, secreţia de ET este stimulată şi de
concentraţiile crescute de catecolamine şi AG II şi
inhibată de NP.
Este dovedit şi un mecanism de control autocrin
exercitat prin ET-1RB. Când ET-1 se fixează pe aceşti
receptori, ea declanşează sinteza oxidului nitric, NO,
antagonistul său, care are rol vasodilatator.
Fixarea pe ET-R este urmată, la scurt timp după
declanşarea mecanismului de semnalizare, de
endocitarea complexului ET-ETR şi de degradarea ET în
lizozomi.
Acţiunile ET-1 în IC:
- Vasoconstricţie neselectivă. Efectul pozitiv este
creşterea întoarcerii venoase la inimă, deci efect corector
asupra DC. Marele dezavantaj este vasoconstricţia
coronariană, cu instalarea/accentuarea ischemiei
miocardice şi cu scăderea consecutivă a inotropismului.
- Hipertrofia celulelor miocardice, cu creşterea
consumului de oxigen.
- Hipertrofia fibrelor musculare netede vasculare 
creşterea postS  suprasolicitarea de rezistenţă a
ambilor ventriculi, predominant a VS.
- Celulele miocardice suprastimulate pentru
hipertrofie intră în apoptoză, cu instalarea remodelării
cardiace  scad performanţele cardiace.
 Fig. 9. Acţiunile endotelinei (Davenport, A.P., et al.
(2016). Endothelin. Pharmacol Rev., 68 (2), 357-418.
https://doi.org/10.1124/pr.115.011833)

✓ Neuropeptidul Y (NPY)
Este un co-transmiţător simpatic, secretat difuz în
SNC şi în SN periferic, deci în IC este descărcat intens,
alături de catecolamine. La nivel cardio-vascular, este
secretat de neuronii care inervează pereţii vaselor,
miocardocitele şi celulele endocardice, iar acţiunile sunt
mediate prin receptorii YR (1-5), aparţinând GPCR.
În condiţii fiziologice, cantităţile foarte mici de NPY
modulează contractilitatea şi metabolismul proteic în
celulele miocardice. În IC, descărcarea crescută de NPY
care însoţeşte semnalele prin nervii simpatici cardiaci
generează stimularea receptorilor YR de pe terminaţiile
parasimpatice, cu blocarea descărcării de acetilcolină,
Ach. De asemenea, NPY blochează receptorii
muscarinici, limitând relaxarea cardiacă şi apariţia
bradicardiei.
Acţiuni:
- vasoconstricţie neselectivă, inclusiv coronariană;
inhibă direct descărcarea vasodilatatorilor;
- remodelare cardiacă (hipertrofie, fibroză, apoptoză);
- angiogeneză, prin stimularea sintezei de VEGF
(factorul de creştere vascular endotelial) şi a NO, produs
de sintaza inflamatorie o oxidului nitric, NOS2,
nefiziologică. În paralel, pentru a-şi optimiza efectul,
inhibă factorii antiangiogenici. De fapt, angiogeneza este
secundară inflamaţiei miocardice, la a cărei generare
participă şi concentraţiile crescute de NPY.
În situaţii patologice, inclusiv în IC, s-a dovedit o
creştere a numărului de receptori YR cardiovasculari,
ceea ce determină automat un dezechilibru sever
simpatico-parasimpatic. Actual, NPY este considerat
unul dintre cei mai importanţi factori cauzali ai
hipertrofiei, aritmiei, IC, aterosclerozei, ischemiei
miocardice şi HTA.

✓ Urotensina 2 (UT 2)
Este cel mai puternic vasoconstrictor cunoscut până
acum. A fost descoperită în 2004, în urofiza (sistemul
neurosecretor caudal) peştilor cartilaginoşi. La om, este
sintetizată de multiple surse celulare: celulele
endoteliale (predominant coronare şi renale),
macrofagele, celulele spumoase (macrofagele vasculare
care colectează colesterolul şi celelalte grăsimi
vasculare), celulele musculare netede vasculare,
limfocitele. Efectele sunt exercitate prin UTR, tot
membru al superfamiliei GPCR.
 Limfocitele sunt cei mai activi producători de UT2,
în timp ce monocitele şi macrofagele exprimă cel mai
mare număr de receptori pentru UT2.
Ca şi celelalte molecule vasoactive, este sintetizată
inactivă şi apoi este activată prin proteoliză limitată, pe
modelul angiotensinei II.
Acţiuni:
- vasoconstricţie pe majoritatea arterelor şi venelor;
în condiţii normale, participă la menţinerea tonusului
vascular; deşi exercită direct efect vasoconstrictor, are
capacitatea de autocontrol prin stimularea producţiei
endoteliale de NO, puternic vasodilatator;
- stimulează hipertrofia miocardică şi inotropismul;
- accelerează ateroscleroza.
A fost identificată în concentraţii crescute la
pacienţii cu IC congestivă, boală renală cronică
avansată, HTA şi diabet zaharat, motiv pentru care UT2
şi UTR au devenit ţinte terapeutice în aceste patologii.

✓ Tromboxanul A2 (TXA2)
TXA2 este un metabolit al acidului arahidonic, din
calea ciclooxigenazei. Este sintetizat din PGH2, în
prezenţa tromboxan sintazei. Sursa celulară iniţial
descrisă a fost trombocitul, dar actual se cunoaşte şi
sinteza din macrofage, neutrofile şi celulele endoteliale.
Acţiunile sale sunt mediate prin receptorii membranari
TXR, membri ai GPCR, prezenţi pe trombocite, celulele
endoteliale, celulele musculare netede vasculare,
plămâni, rinichi, cord, timus, splină.
La fel ca şi celelalte molecule vasoconstrictoare
prezentate mai sus, după activarea proteinelor G, TXA2
semnalizează pe linia fosfolipazei C (PLC), cu apariţia
fosfatidil inozitol difosfatului (PIP2), transformat rapid în
inozitol trifosfat (IP3) şi în diacil glicerol (DAG)
(semnalizare dependentă de calciu).
Acţiuni:
- activarea trombocitelor, urmată de degranulare şi
agregare, mecanism pe care TXA2 îl realizează în
manieră autocrină şi paracrină; acţiunea TXA2 este
intensă, însă de scurtă durată (aprox. 30 de secunde);
- vasoconstricţie;
- În situaţii patologice care vizează cordul (leziuni
vasculare mecanice, hipoxice, ischemice, inflamatorii),
stimulează puternic remodelarea cardiacă. Dovada
experimentală este creşterea concentraţiei TXA2 în
sinusul coronar cu 350% în timpul ischemiei miocardice
şi cu 235% în IC. Chiar dacă nu sunt foarte clare
mecanismele remodelării, semnalizarea prelungită Ca2+-
dependentă a TXA2 generează concentraţii mari de Ca2+
în citosolul miocardocitelor. Hipercalciţia stimulează
apariţia aritmiilor, hipertrofia şi apoptoza.
Dovada indirectă a implicării hipercalciţiei în
remodelarea cardiacă indusă de TXA2 şi de toţi
vasoconstrictorii menţionaţi este faptul că blocarea IP3
diminuează mult fenomenele de hipertrofie şi apoptoză
care stau la baza remodelării cardiace.

2. Vasodilatatori
✓ Oxidul nitric (NO)
Cele două izoenzime fiziologice ale sintazei oxidului
nitric, NOS (NOS1/ neuronală şi NOS3/endotelială),
sunt prezente în cord, în condiţii normale. NOS3 se află
în celulele endoteliale cardiace şi în endocard, în timp ce
NOS1 se regăseşte în terminaţiile nervoase şi în
cardiomiocite (predominant în reticulul sarcoplasmic,
RS).
Acţiuni:
 Stimulul fiziologic pentru sinteza de NO este
creşterea forţei mecanice exercitate de fluxul sanguin
asupra pereţilor vasculari şi cardiaci  stimularea
mecanoR  mecanisme de semnalizare care generează
vasodilataţie şi creşterea complianţei ventriculare, prin
răspunsuri convergente:
- se activează transcripţia genelor pentru NOS3 şi
NOS1;
- se activează tirozin kinazele, care, la rândul lor,
activează NOS3 şi NOS1;
- oxidul nitric sintetizat în celulele endoteliale
difuzează liber spre stratul muscular neted vascular şi
stimulează GC, creşterea sintezei GMPc şi relaxarea
musculară;
- În celulele endocardice şi miocardice, NO
semnalizează tot pe calea GC/GMPc, prin activarea unor
kinaze care induc blocarea fenomenelor excitaţie-
contracţie, cu creşterea complianţei ventriculare 
cordul se încarcă mai bine  creşte DC;
- antagonizează direct acţiunile AG II, dovadă fiind
creşterea sintezei de NO după administrarea inhibitorilor
ACE.
În IC, scade eliberarea endotelială şi cardiacă de
NO, prin următoarele mecanisme:
- mecanoR nu mai sunt stimulaţi normal, deci
stimulii pentru sinteza NO sunt parţial aboliţi;
- În miocard, se declanşează o reacţie inflamatorie
din care se eliberează multiple citokine. TNFα este una
dintre acestea şi stimulează NOS inducibilă, care, aşa
cum am mai menţionat, nu este o sintază fiziologică. NO
sintetizat de această sintază nu mai are efect
vasodilatator şi de creştere a complianţei, ci deprimă
puternic contractilitatea miocardică;
 - nivelul crescut de AG II stimulează NADPH oxidaza
endotelială, cu structură foarte asemănătoare cu NADPH
oxidaza leucocitară  creşte producţia de anion
superoxid, .O2-. Pe lângă efectele distructive directe,
superoxidul sustrage NO pentru reacţia de generare a
radicalului peroxinitrit (-ONOO.), astfel micşorându-se
cantitatea de NO disponibil pentru vasodilataţie, în
paralel cu apariţia unui nou radical liber citotoxic.

✓ Bradikinina (BK)
Este cunoscută ca un mediator inflamator vasoactiv
foarte puternic, prin vasodilataţia şi creşterea
permeabilităţii vasculare pe care le induce, prin acţiunea
pe receptori specifici endoteliali şi de pe celulele
musculare netede vasculare. Dar BK se produce
permanent, în cantităţi foarte mici, participând la
reglarea tonusului vascular. Acţionează convergent cu
NO, PGI2 şi ceilalţi vasodilatatori.
În IC, în peretele miocardic se declanşează un
răspuns inflamator important, ale cărui cauze vor fi
prezentate în următorul subcapitol. Bradikinina este
deci descărcată în cantităţi crescute în IC şi, teoretic,
vasodilataţia indusă ar trebui să aibă efect pozitiv
asupra circulaţiei coronariene. Acest efect este
contracarat de enzima de conversie a angiotensinei I,
ACE, care lizează foarte rapid BK în compuşi inactivi.
Este un mecanism tipic de optimizare a acţiunii
vasoconstrictoare a AG II. Este interesant faptul că ACE
atacă BK mai rapid decât atacă AG I, pentru a o converti
în AG II.

✓ Adrenomedulina (AM)
Este un hormon peptidic (52 aa), membru al
superfamiliei de peptide CGRP (calcitonin gene-related
peptide). A fost descoperită ca fiind sintetizată de
medulosuprarenală, dar este produsă şi în foarte multe
ţesuturi, predominant în peretele vascular, rinichi,
plămân şi inimă. Respectă principiul secreţiei în formă
inactivă, ca pre-hormon, şi activarea prin proteoliză
limitată. Acţionează pe GPCR.
Acţiuni:
Secreţia fiziologică este foarte scăzută şi generează
multiple răspunsuri celulare:
- vasodilatator şi hipotensor;
- inhibă sinteza proteinelor contractile în celulele
miocardice;
- inhibă proliferarea fibroblaştilor din cord;
- efect angiogenic, atât în ţesuturile normale aflate în
hipoxie, cât şi în tumori;
- efect natriuretic;
- controlul setei şi apetitului de sare.
Patologic, secreţia de AM creşte în hipoxie, în
prezenţa concentraţiilor mari de AG II, SRO, citokine
inflamatorii, în hiperglicemie, hiperaldosteronism şi
când scad peptidele natriuretice. Cu excepţia
hiperglicemiei, toţi ceilalţi factori stimulatori sunt
prezenţi şi în IC, iar AM este secretată masiv.
Antagonizează sistemul RAA, opunându-se puternic
retenţiei hidrosaline şi apariţiei edemului pulmonar
acut. Cu toate acestea, în IC, concentraţiile crescute de
AM sunt frecvent insuficiente pentru a contrabalansa
efectele vasoconstrictorilor.

✓ Prostaglandinele PGI2 şi PGE2

PGI2 (Prostaciclina) şi PGE2 sunt metaboliţi ai
acidului arahidonic, pe calea ciclooxigenazei. Ambele îşi
derulează acţiunile prin GPCR.
 Prostaciclina este sintetizată permanent în toate
celulele endoteliale, fiind un antagonist eficient al TXA2.
Exercită efecte puternice vasodilatatoare şi anti-
agregante trombocitare, atât în condiţii normale, cât şi
în IC.
PGE2 este sintetizată în reacţia inflamatorie
cardiacă. În funcţie de tipul GPCR utilizat, generează
acţiuni duale, proinflamatorii puternice (vasodilataţie şi
creşterea permeabilităţii capilare) sau cardioprotective
(prin atenuarea producţiei de citokine inflamatorii).
Ambele prostaglandine au deci efect vasodilatator,
insuficient însă pentru contracararea
vasoconstrictorilor.

✓ Adipokinele
Ţesutul adipos nu este doar un mare rezervor
energetic, ci şi o imensă glandă endocrină, care
semnalizează spre restul organismului prin molecule
specifice, numite adipokine: leptina, adiponectina,
rezistina, visfatina, apelina etc.
De asemenea, ţesutul adipos sintetizează, prin
macrofagele şi limfocitele conţinute, şi citokine
inflamatorii, numite adipocitokine: IL-1β, IL-6, IL-8, IL-
10,TNFα, pe care le deversează în circulaţia sistemică.
Cu cât este mai mare cantitatea de ţesut adipos, cu atât
creşte descărcarea de citokine inflamatorii în restul
organismului.
Prin adipokine, ţesutul adipos transmite efecte duale
spre cord: cardio- protecţie (prin adiponectină,
omentină, apelină, vistatină şi chemerină) şi efecte
deprimante miocardice şi vasoconstrictoare (prin leptină
şi rezistină).

C. Activarea reacţiei inflamatorii intracardiace

 În IC, celulele miocardice sunt supuse concomitent
stimulărilor neurohormonale sistemice şi acţiunii de
reglaj suplimentar autocrin şi paracrin, prin moleculele
vasoactive prezentate mai sus. În plus, cordul îşi secretă
propriile catecolamine şi hormoni, care exercită
mecanisme de autoreglaj funcţional. Efectele rezultante
generale sunt de stimulare a hipertrofiei miocardice şi
vasoconstrictoare. Se ajunge însă la un impas metabolic
miocardic: pe de o parte, celulele miocardice sunt
stimulate să producă suplimentar energie pentru sinteza
proteinelor contractile, pe de altă parte, vasoconstricţia
coronariană limitează consumul de oxigen în scop
propriu. În acest dezechilibru, celula miocardică intră în
hipoxie, la fel ca şi celelalte componente celulare din
cord: celule vasculare, fibroblaşti, mastocite, macrofage
rezidente.
Fig. 10. Secreţia de adipokine a ţesutului adipos (Mattu,
H.S., & Randeva, H.S. (2013). Role of adipokines in
cardiovascular disease. The Journal of Endocrinology,

216(1), T17-36. https://doi.org/10.1530/joe-12-

0232,PMID:23160967)

Deficitul de ATP secundar hipoxiei obligă la două

consecinţe:
- Se intensifică producţia de ATP în glicoliza
anaerobă, cu avantajul sintezei mult mai rapide de ATP
decât în CK, dar semnificativ redusă cantitativ.
Dezavantajul major este acidoza metabolică
intracardiacă.
- Toate ATPazele de pe membrana externă sau de pe
membranele organitelor funcţionează deficitar,
instalându-se dezechilibre ionice/de potenţial electric,
cu creşterea permeabilităţii membranelor şi eliberarea
parţială a conţinutului citosolic sau al organitelor în
mediul extracelular. Atunci când deficitul energetic este
major, celulele miocardice îşi autolizează conţinutul şi-l
deversează prin membranele distruse, apărând necroza
izolată celulară.
Conţinutul necroticdeversatşi, mai ales, proteazele
lizozomale declanşează, după mecanismul cunoscut, o
reacţie inflamatorie în care sunt implicate, rând pe rând,
toate tipurile celulare din cord şi sunt atrase leucocite
sanguine. Prin activare cu fragmente necrotice de tip
DAMP (damage-associated molecular pattern),
leucocitele eliberează citokine inflamatorii (TNFα, IL-10,
IL-6, IL-8 etc.), dar şi factori de creştere (EGF, VEGF,
FGF, TGFβ etc.), care semnalizează autocrin, paracrin şi
endocrin, stimulând în continuare celulele hipoxice.
În paralel cu acest mecanism, alterarea
permeabilităţii membranei externe mitocondriale, prin
deficitul de ATP, duce la scăderea gradientului
electrochimic dintre cele două membrane. Pe lângă
scăderea funcţionării CK, se intensifică producţia
mitocondrială de SRO, care acţionează citotoxic, după
mecanismele cunoscute.
Pe lângă toate aceste evenimente locale cardiace, se
adaugă stimularea inflamatorie cardiacă prin
adipocitokine, dar şi prin citokine venite din intestinul
ischemic şi din organele limfoide.
Un rol important în remodelarea cardiacă îl are
TNFα, citokină proinflamatorie descărcată în
concentraţii mari. Ea exercită un efect puternic asupra
cardiomiocitelor, care prezintă un număr mare de TNFR.
În plasma pacienţilor cu IC sunt crescute atât
concentraţia TNFα, cât şi a receptorilor TNFR, care se
rup de pe membranele cardiomiocitelor şi devin receptori
solubili, cu rol biologic activ.

D. Apariţia fenomenului de remodelare cardiacă

Fenomenul presupune hipertrofia, necroza,

apoptoza, fibroza şi autofagia celulelor miocardice.
Aceste modificări apar pe rând, remodelarea având
iniţial valoarea unui mecanism de adaptare cardiacă, în
vederea corectării DC.
Toţi factorii neuro-hormonali endocrini, autocrini şi
paracrini prezentaţi anterior şi care au acţiune
vasoconstrictoare şi de retenţie hidrosalină stimulează şi
hipertrofierea fibrelor miocardice (mecanismul va fi
prezentat în capitolul următor). În plus, prin reacţia
inflamatorie din IC, se descarcă factori de creştere care
stimulează atât celulele miocardice, cât şi fibroblaştii din
miocard. Rezultatul va fi sinteza de colagen şi fibroza
miocardică, fenomen de însoţire obligatoriu în orice
hipertrofie. Această fibroză „cicatrizează” zonele de
micronecroză, dar micşorează complianţa miocardică.
Pe de altă parte, celulele aflate în mare deficit de
ATP intră în necroză, aşa cum a fost prezentat, şi sunt
originea uneia dintre căile de declanşare a reacţiei
inflamatorii miocardice, în urma căreia alte miocardocite
intră în necroză.
O altă „grupă de interes” o constituie celulele
miocardice aflate într-un grad variabil de hipoxie, care
au fost stimulate timp îndelungat pentru a se
hipertrofia. În toate aceste celule, căile de semnalizare a
hipertrofiei presupun creşterea concentraţiei citosolice a
calciului, care trebuie permanent readusă la normal.
Deficitul de ATP face uneori imposibil „acordajul fin” al
calciului citosolic, iar când concentraţia depăşeşte
anumite valori, sunt activate cascadele caspazelor şi
celula miocardică intră în apoptoză.
Se mai adaugă un alt mecanism al apoptozei, pornit
de la concentraţiile mari ale TNFα. Celulele miocardice
au, ca orice tip de celulă, receptori tanatogeni (ai morţii
celulare). Una dintre cele mai importante familii de
receptori tanatogeni este cea a TNFR. Aceşti receptori nu
se activează decât la concentraţii mari ale TNFα, care
sunt „traduse” de celula miocardică drept o alterare
gravă a mediului extracelular. în aceste condiţii, TNFα se
leagă pe TNFR tanatogeni şi declanşează apoptoza din
exterior (prin mecanism extrinsec).
Dacă încercăm o concluzie: necroză miocardică 
inflamaţie  TNFα  apoptoză miocardică. Succesiunea
de evenimente demonstrează schimbul informaţional
între un tip de moarte celulară şi altul.
De asemenea, apoptoza celulei cardiace poate fi
indusă şi din interior, când este alterată membrana
mitocondrială (mecanism intrinsec).
Autofagia este un proces fiziologic prin care celula
îşi distruge, prin implicare lizozomală, moleculele şi
organitele îmbătrânite, menţinându-şi homeostazia.
Numai că, datorită inflamaţiei, activitatea lizozomală
este amplificată, ceea ce poate genera o autofagie
excesivă, cu disfuncţionalitate care merge până la
distrugere celulară.

UN ALT FEL DE ÎNŢELEGERE...

Aţi parcurs un capitol dificil, în care cordul „se află
în centrul atenţiei” întregului organism. Asta e uşor de
înţeles, aşa, în principiu...
Dificultatea apare atunci când faceţi efortul să
înţelegeţi şi să memoraţi acţiunea fiecărui compus, să
ţineţi minte cine îl secretă şi cum semnalizează, pentru
ce fel de scopuri sau efecte. Deruta este mare, pentru că
aproape toate tipurile de celule din aproape toate
organele au câte un repertoriu în „partitura generală”.
Mai ales când într-un fel se întâmplă în condiţii normale
şi în alt fel în insuficienţa cardiacă. E greu să le cuprinzi
pe toate, oricât de organizată ar fi mintea unui student
sau chiar a unui medic.
Demersul meu îşi propune să vă ajute să înţelegeţi
fenomenele, urmărind un „fir roşu” care le uneşte pe
toate, acel fir al Ariadnei care te ajută să găseşti calea în
labirint...
Ideea fundamentală este că organismul uman este o
unitate care funcţionează cu eficienţă maximă,
subdivizat în aparate şi sisteme cu specializări diferite,
dar care au aceeaşi origine: Prima Celulă. Şi asta nu se
uită... În genomul fiecărei celule dintr-un subsistem a
rămas memoria tuturor posibilităţilor de sinteză pentru
toate moleculele. Unele celule „îşi amintesc” mai uşor,
altele mai greu, dar toate pot sintetiza, în principiu, de
toate...
„De toate şi pentru toate..”.
Acest comportament este logic şi uşor de acceptat.
Mai ales că experimentele confirmă, pe măsură ce
posibilităţile tehnologice se dezvoltă, că o moleculă, să
zicem hormon sau peptid semnal sau altceva, este
sintetizată din mult mai multe tipuri de celule decât s-a
cunoscut iniţial.
Se naşte însă o întrebare fundamentală:

CUM FUNCŢIONEAZĂ SINERGIC, COERENT,

TOATE ACESTE MIRIADE DE MECANISME?
Ne putem gândi la o redefinire a Viului Sănătos,
care s-ar putea reduce nu numai la schimb
informaţional, ci la o coerenţă a acestui schimb, creată
între organism şi mediu şi între subsistemele
organismului. Să ne gândim la inimă: ea trebuie să
funcţioneze coerent cu vasele, pentru că formează o
unitate, să funcţioneze coerent cu toate solicitările
organelor, transmise pe căi nervoase, endocrine,
paracrine... Să funcţioneze coerent miocardul,
endocardul şi epicardul. Să funcţioneze coerent toate
tipurile de celule cardiace, endoteliale, mastocite,
fibroblaşti, macrofage rezidente, celule stem pluripotente
cardiace nou-descoperite... Să funcţioneze coerent toate
canalele ionice, mitocondriile, reticulul sarcoplasmic,
tubii T, lizozomii, nucleii, citoscheletul, ionii, moleculele
de apă...

Cum se câştigă şi cum se pierde coerenţa?

La prima parte a întrebării nu putem răspunde pe
baza nivelului biochimic de cunoaştere actuală. Putem
să identificăm, să argumentăm biochimic această
coerenţă, dar nu ştim cum se dobândeşte. Care este
impulsul iniţial care a generat coerenţa?
Mai degrabă, putem înţelege cum se pierde coerenţa,
pentru că asta înseamnă Boală.
Înainte de a citi mai departe, vă rog să accesaţi şi să
urmăriţi cu atenţie cele două video-uri indicate mai jos,
chiar de mai multe ori. Abia apoi continuăm...
https://sciencedemonstrations.fas.harvard.edu/
presentations/synchronization-metronomes
https://www.youtube.com/watch?v=5v5eBf2KwF
8

Coerentizarea metronoamelor se face obligatoriu,

indiferent de numărul lor, prin unde sonore. Cu o
condiţie: mediul în care se află aceste metronoame
(inclusiv suprafaţa pe care sunt plasate) să permită
propagarea acestor unde.
Nu este greu să folosim imaginaţia şi să plasăm în
locul fiecărui metronom un organ, o celulă, un organit, o
moleculă, un atom... Pentru a vorbi însă de coerenţă,
toate aceste fragmente ale viului trebuie înţelese ca
nişte sisteme oscilatorii. Numai oscilaţiile pot fi
coerente sau nu.
Să luăm câteva exemple: în reacţiile biochimice, se
asociază sau disociază molecule şi atomi; canalele ionice
oscilează permanent între starea închis şi starea
deschis; musculatura scheletică, celulele miocardice,
celulele musculare netede se contractă şi se relaxează; o
moleculă semnal oscilează permanent între forma
inactivă şi cea activată, de obicei, prin proteoliză
limitată; un receptor celular trece continuu între forma
liberă şi cea în care are fixat un ligand; calciul intră şi
iese din celule, la fel ca şi sodiul, potasiul, glucoza,
oxidul nitric, protonii, O2, CO2... Exemplele pot
continua la nesfârşit.
Dispozitivele electronice actuale nu numai că
uşurează viaţa de zi cu zi, dar ne şi oferă modele de
înţelegere a fenomenelor fiziologice. Cu toate că
„modelele” au fost create cu mult înainte de apariţia
tehnologiei. Tehnologia redescoperă doar nişte tipare.
Este ca şi cum cunoaşterea noastră se oglindeşte în
nişte modele, care, la rândul lor, nu sunt decât oglindiri
ale unor realităţi preexistente în natură.
Să luăm exemplul unui fascicul laser. LASER
înseamnă Light Amplification by Stimulated Emission of
Radiation (fiecare cuvânt este important şi are o
corespondenţă în organismul nostru). Într-un fascicul
laser, fotonii oscilează sincron, sunt în rezonanţă, sunt
coerenţi, fapt care duce la o mare amplificare a energiei
acestora. Fără o sursă externă de energie. Numai că,
pentru această amplificare, fasciculul trebuie să se
propage într-un mediu activ laser. Aceasta înseamnă
că mediul respectiv trebuie să fie format din nişte
particule oscilatorii capabile să absoarbă energia primită
de la fotoni, să treacă pe o stare energetică excitată, apoi
să se întoarcă pe starea energetică iniţială, prin
pierderea energiei de excitaţie. Această energie este
preluată de altă particulă oscilatorie din mediu,
amplificată şi transmisă alteia şi tot aşa. Totul se
întâmplă cu viteza fasciculului laser, adică apropiată de
viteza luminii în vid. Pentru ca amplificarea să se
producă, trebuie ca particula primitoare să poată intra
în rezonanţă (să aibă acelaşi „limbaj” oscilator) cu
oscilaţiile primite (să existe compatibilitate între
frecvenţa oscilaţiilor primitorului şi frecvenţa undei
electromagnetice primite). În loc de frecvenţă, putem
folosi termenul de lungime de undă, Ă, ştiind din fizica
elementară că frecvenţa, y, este invers proporţională cu
Ă. Pentru ca acest fenomen de rezonanţă să se producă,
particulele mediului laser activ trebuie să aibă o
anumită dispoziţie spaţială, care le dă capacitatea de a
funcţiona şi ca rezonatori.
Mai trebuie înţeles încă un fenomen fundamental:
atunci când particulele mediului absorb energie, ele fac
un salt energetic discret, adică absorb cuante
(cantităţi mici, bucăţi mici) energetice. Saltul spre şi
coborârea din stările excitate caracterizează
comportamentul cuantic, adică oscilaţia permanentă
între două stări.
Concluzie: pentru amplificarea energiei
electromagnetice a unui fascicul laser, particulele
mediului în care acesta se propagă trebuie să
funcţioneze simultan ca amplificatori şi ca
rezonatori.
Cine şi ce câştigă?
Fasciculului laser (electromagnetic) îi creşte energia,
fără o sursă externă.
Particulelor din mediul activ laser li se imprimă o
oscilaţie coerentă. Devin metronoame sincronizate. Nu
prin sincronizare acustică, ci electromagnetică.
Cum ar fi dacă am înţelege fiecare celulă cardiacă
precum o particulă amplificator-rezonator dintr-un
mediu activ laser? De unde laser? Oare semnalele
electrice şi electromagnetice generate din nodul
sinoatrial (NSA) nu pot fi considerate echivalentele unui
fascicul laser pulsat, adică emis ritmic?
Ţesutul cardiac poate fi asimilat unei reţele de
particule laser active, în care fiecare celulă cardiacă
interacţionează cu celula vecină prin transfer energetic
discret. Acelaşi lucru este valabil şi pentru
compartimentele celulare, molecule, atomi.

!!!Când, într-un mediu laser activ, numărul de

particule în stare excitată depăşeşte numărul de
particule aflate pe nivel bazal, se inversează starea
lor, are loc fenomenul de inversiune populaţională
care permite reluarea ciclului!!!

Să considerăm momentul în care semnalul

electromagnetic pornit din NSA ajunge pe membrana
celulei miocardice. Este ca şi când fasciculul laser
impactează o particulă din mediu.
Cum am putea reprezenta transmiterea şi
amplificarea semnalului în celula miocardică?
Cel mai uşor de înţeles este urmărind
comportamentul ionilor de Ca .
2+ Energia
electromagnetică venită de la NSA este „tradusă” de
membrana miocardică prin potenţial de acţiune. Sub
această formă, este preluată în toate canalele ionice de
calciu care se deschid (îşi schimbă starea cuantică, prin
inversiune populaţională) şi va fi transportată de Ca2+
prin tubii T până la membrana reticulului sarcoplasmic,
RS. Aici, această energie obligă deschiderea reticulului.
Ea va fi preluată şi amplificată de fiecare ion de Ca2+
care iese din reticul. Şi sunt extrem de mulţi. Au
părăsit reticulul fără consum energetic, doar prin
gradient de concentraţie, dar poartă energia iniţială
pe care au amplificat-o. Această energie este cedată
tuturor rezonatorilor din mediu: troponina C,
tropomiozina, miozina, actina, miozin ATPaza,
enzimele citosolice şi mitocondriale, diverse ATPaze,
canale ionice, proteine citoscheletale, ioni, apă etc.
Cu o singură condiţie: să se poată intra în rezonanţă,
adică să existe compatibilitate între lungimile lor de
undă (de oscilaţie).
Putem afirma că, până la momentul primului
consum de ATP, realizat de miozin ATPaza pentru
glisarea actină-miozină, „particula” numită celulă
miocardică şi subcomponentele au captat şi amplificat
energia fasciculului laser, adică a semnalului EM din
NSA.
Captarea şi amplificarea energetică se realizează
deci la nivelul întregii scale de rezonatori: celula
miocardică, în ansamblu, canalele ionice, sistemele de
kinaze care propagă informaţia intracelular, mitocondrii
şi enzime mitocondriale, molecule de ATP, ATPaze,
troponină, tropomiozină, actină, miozină, Ca2+. Saltul pe
o treaptă energetică superioară a acestor „particule”
înseamnă, de fapt, oscilaţia într-o nouă conformaţie
spaţială (funcţională).
 Principiul Termodinamicii se va manifesta
implacabil, astfel încât oricare dintre aceste „particule”
trebuie să se întoarcă în starea de minim energetic,
aceea de echilibru. Energia de excitaţie este parţial
transformată în contracţie (energie mecanică) şi parţial
în energie necesară reintroducerii Ca2+ în RS, eliminării
sale în afara celulei şi restabilirii conformaţiei de repaus
a canalului Na+/K+.
De asemenea, o parte din energia amplificată într-o
„particulă” trece la „particula” vecină: mitocondria
vecină, canalul ionic vecin, molecula de miozină vecină,
tropomiozina vecină, reticulul sarcoplasmic vecin, celula
vecină (transferul intercelular se face prin joncţiunile de
tip gap, doar pentru energia mecanică). Aceasta în timp
ce şi celulele vecine au primit şi integrat în acelaşi mod
potenţialul lor de acţiune. Prin aceste mecanisme,
fenomenele intracelulare se amplifică şi devin coerente
(doar cu foarte mici defazaje fiziologice). Cu minim
consum de energie. Ca şi metronoamele din filmuleţele
noastre.
Ce se întâmplă cu toate sistemele de reglaj, de la
nivel sistemic, la nivel autocrin şi paracrin? Cum pot
fi înţelese unitar, în complexitatea şi diversitatea
lor?
Fiecare buclă de reglaj presupune o rezonanţă şi o
coerenţă între etajele şi moleculele implicate. Este
imposibil să se activeze sinteza unui vasoconstrictor,
într-un anumit tip de celulă, fără un răspuns coerent
din partea tuturor moleculelor „rezonante”, indiferent
unde ar fi acestea.
Nu uitaţi că vorbim despre sistemul cardio-vascular.
Adică inima şi vasele înseamnă un întreg. Indiferent
dacă vasul X se află în plămâni sau vasul Y în rinichi,
ele formează UNA cu cordul. Doar suferă modulări
funcţionale/schimburi informaţionale din partea
celulelor epiteliale pe care le deservesc.
Aţi înţeles, de la enumerarea rezonatorilor din celula
miocardică, faptul că, în organismul uman, „mediul
optic activ” este chiar mai complex decât cel
experimental. De exemplu, catecolaminele sunt însoţite
de co-rezonatori, de tipul neuropeptidului Y, pentru
eficientizarea semnalizării. Dar NPY este sintetizat şi de
un alt rezonator, mult mai mare, care este cordul...
Trebuie obligatoriu remarcat şi faptul că aproape
toate moleculele de control sistemic şi local (cu
excepţia NO) semnalizează prin GPCR, adică, după
câteva trepte de semnalizare, prin descărcarea
calciului din RS şi creşterea concentraţiei sale în
citosol. Este „folosit” acelaşi model de amplificare,
acelaşi principiu, acelaşi calciu care acţionează ca
amplificator energetic şi după declanşarea
potenţialului de acţiune pe membrana fibrei
miocardice.
Sigur, vor fi printre cititori şi „ne-rezonatori”, care
vor spune că aceste argumentări au, cel mult, logică, dar
nu şi valoare ştiinţifică reală. Cum să incriminăm
fenomene cuantice despre care ştim că sunt valabile
doar pentru particulele subatomice (adică despre
superpoziţii de stări undă-particulă, despre salturi
energetice discrete, despre comportament oscilator
permanent), în dimensiunea biologică, unde urmărim
atomi, molecule şi ansambluri supramoleculare greoaie?
Cum să vorbim despre coerenţă într-o lume supusă
permanent acţiunii decoerentizante a agitaţiei termice?
Voi aduce în faţa lor două argumente experimentale
care au bulversat lumea ştiinţifică:
1. În 2012, Hornberger şi colaboratorii au dovedit
comportament dual particulă-undă pentru molecule cu
greutatea de până la 7 kDa. Adică pentru tot ce este în
celulă şi în extracelular, mai puţin proteine şi ADN.
2. În 2019, Fein şi colaboratorii au extins
experimentul şi au confirmat comportamentul cuantic
dual, particulă-undă, pentru toate moleculele cu o
greutate până la 25 kDa. Adică şi pentru nişte proteine
şi receptori celulari (până la sfârşitul lui 2019,
dualitatea particulă-undă a fost confirmată chiar pentru
molecule de 126 kDa).
Toate moleculele care participă la controlul
sistemic şi cel local, auto- şi paracrin, al funcţiei
cardiace au greutate moleculară sub 7 kDa.
Având capacitatea de a se comporta simultan şi
ca unde, şi ca particule, toate aceste structuri pot
interrelaţiona prin componenta lor ondulatorie,
oscilatorie, adică prin rezonanţă de unde, deci tot
demersul anterior este perfect argumentat ştiinţific.
Poate că aceste structuri sunt preponderent
materiale, în stare energetică bazală şi devin
predominant unde în stare excitată? Poate este o
întrebare fără rost? Rămâne să răspundeţi voi...
Dacă nu am fi însă permanent şi structuri
ondulatorii, nu am putea intra în rezonanţă, nu am
putea genera figuri de interferenţă cu câmpurile aplicate
în metodele imagistice (RMN, raze X), deci nu s-ar putea
evidenţia imagini (nu uitaţi, doar sistemele cu „limbaj”
comun pot schimba informaţie).
Ce se întâmplă cu metronoamele când se
desincronizează grosier?
Într-o funcţionare eficientă, există o rezonanţă
perfect echilibrată, astfel încât doar o mică dezaliniere a
componentelor unui sistem rezonator poate avea efecte
importante asupra proprietăţilor rezonatoare, chiar cu
pierderea acestora.
 Deci, orice boală, inclusiv IC, poate fi înţeleasă şi ca
o posibilă alterare a proprietăţilor rezonatoare ale
celulelor miocardice. Organismul încearcă mai întâi o
remodelare adaptativă, în scopul de a reface rezonatorul
biologic, urmată de o înlocuire treptată a funcţiilor
individuale afectate.
Dacă mecanismele reparatorii nu sunt suficiente,
sistemul va intra într-o stare cu proprietăţi distorsionate
ale „laserului”, care vor culmina într-un colaps energetic
haotic.
De exemplu, o simplă modificare a aranjamentului
spaţial al unor proteine poate genera pierderea
coerenţei, astfel încât nu se mai poate realiza
inversiunea populaţională, adică transmiterea
informaţiei biologice.
De asemenea, o celulă miocardică hipertrofiată
alăturată uneia în curs de apoptoză sau de necroză
şi/sau mai multor fibre de colagen alterează profund
capacitatea de rezonator a cordului.
Rolul fundamental al Ca2+ în coerentizarea
funcţiei celulei miocardice este dovedit de
modificările sale, prezente întotdeauna în IC:
- scad eliminările de Ca2+ prin canalele voltaj-
dependente (sunt numite şi „scântei de calciu”);
- scad variaţiile citosolice ale concentraţiei de calciu;
- scade încărcarea cu calciu a reticulului
sarcoplasmic.
Acest alt fel de înţelegere a mecanismelor cardiace
normale şi patologice este o invitaţie la meditaţie, pentru
cunoaşterea mai profundă, dar, în acelaşi timp,
simplificată şi unificată, a funcţionării Viului. Ea nu este
un exerciţiu intelectual, ci o încercare de prezentare într-
un limbaj cât de cât accesibil a unor achiziţii ştiinţifice
fundamentale, care nu mai sunt nici măcar foarte noi şi
fără de care înţelegerea medicală este incompletă.
 BIBLIOGRAFIE

1. Arndt, M., & Hornberger, K. (2014). Testing the

limits of quantum mechanical superpositions. Nat.
Phys., 10, 271-277. https://doi.org/10.1038/nphys2863
2. Davenport A.P., et al. (2016). Endothelin.
Pharmacol Rev., 68(2), 357-418. https://doi.
org/10.1124/pr.115.011833
3. Fein, Y.Y., et al. (2019). Quantum superposition of
molecules beyond 25 kDa. Nature Physics, 15, 1242-
1245. https://doi.org/10.1038/s41567-019-0663-9
4. Friedman, J.R., Patel, V., Chen, W., Tolpygo, S.K.,
& Lukens, J.E. (2000). Quantum superposition of
distinct macroscopic states. Nature, 406(6791), 43-46.
https://doi. org/10.1038/35017505
5. Hornberger, K., Gerlich, S., Haslinger, P.,
Nimmrichter, S., & Arndt, M. (2012). Colloquium:
Quantum interference of clusters and molecules. Rev.
Mod. Phys., 84(1), 157-173.
https://doi.org/10.1103/RevModPhys.84.157
6. Lau B.W., et. al. (2017). Role of Adipokines in
Cardiovascular Disease. Circ J., 81(7), 920-928.
https://doi.org/10.1253/circj.CJ-17-0458
7. Lee, N.S., & Daniels, L.B. (2016). Current
understanding of the compensatory actions of cardiac
natriuretic peptides in cardiac failure: a clinical
perspective. Cardiac Failure Review, 2(1), 14-19.
https://doi.org/10.15420/cfr.2016:4:2
8. Lihrmann, I., Tostivint, H., Bern, H., & Vaudry, H.
(2013). Urotensin II Peptides, Handbook of Biologically
Active Peptides (Second Edition, pp. 957-965).
https://doi.org/10.1016/ B978-0-12-385095-9.00127-5
9. Mattu, H.S., & Randeva, H.S. (2013). Role of
adipokines in cardiovascular disease. The Journal of
Endocrinology, 216(1), T17-36.
https://doi.org/10.1530/joe-12-0232. PMID: 23160967.
10. Nohria, A., Cusco, J.A., & Creager, M.A. (2008).
Neurohormonal, renal and vascular adjustments in
heart failure. In W.S. Colucci (Ed.), Atlas of Heart Failure
(4th ed., p. 106). Current Medicine LLC.
11. Pemberton, C.J., Charles, C.J., & Richards, A.M.
(2017). Cardiac Natriuretic Peptides. In Schisler, J.C.,
Lang, C.H., & Willis, M.S. Endocrinology of the Heart in
Health and Disease (pp. 3-39). Academic Press.
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-803111-7.00001-4
12. Tan, C.M.J., et al. (2018). The Role of
Neuropeptide Y in Cardiovascular Health and Disease,
Front Physiol., 9, 1281.
https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01281
13. Timmermans, P.B., Wong, P.C., Chiu, A.T., et al.
(1993). Angiotensin II receptors and angiotensin II
receptor antagonists. Pharmacol Rev, 45(2), 205-251.
PMID: 8372104.
Voors, A.A., et al. (2019). Adrenomedullin in
Heart Failure: Pathophysiology and Therapeutic
Application. Eur J Heart Fail, 21(2), 163-171.
https://doi.org/10.1002/ejhf.1366
 Capitolul 6 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
CARDIACE (II)

MECANISMELE COMPENSATORII ALE

INSUFICIENŢEI CARDIACE
Mecanismele compensatorii sunt eficiente perioade
lungi, dar devenite excesive, determină decompensarea
IC. După teritoriile de desfăşurare, se clasifică în două
mari categorii:
I. MECANISME COMPENSATORII CENTRALE
(CARDIACE).
II. MECANISME COMPENSATORII PERIFERICE
(EXTRACARDIACE).

I. MECANISME COMPENSATORII CENTRALE

(CARDIACE):
A. Creşterea activităţii sistemului nervos simpatic la
nivel cardiac (mecanism discutat în Capitolul 5).
B. Dilataţia cardiacă (mecanismul diastolic).
C. Hipertrofia miocardică (mecanismul sistolic).
Primele două mecanisme acţionează atât în IC
acută, cât şi în cea cronică, în timp ce al treilea este
prezent numai în IC cronică.

B. Dilataţia cardiacă (mecanismul diastolic)

Este iniţiată de scăderea ejecţiei ventriculare, care

se asociază obligatoriu cu creşterea volumului
telediastolic (VTD) sau a presarcinii (preS), urmată de
distensia pereţilor ventriculari. Fenomenul de dilataţie
este posibil numai dacă există o distensibilitate
(complianţă) ventriculară normală. Se înţelege că atunci
când, din exteriorul miocardului, distensibilităţii i se
opune o forţă (cum se întâmplă în tamponada cardiacă),
acest mecanism compensator devine imposibil.
Mecanismele intracelulare ale dilataţiei:
- Creşterea VTD  creşte forţa de distensie
exercitată asupra fiecărei celule miocardice  elongaţia
unităţilor contractile (proteine sarcomerice)  creşte
forţa elastică acumulată în miofibrile  această forţă
elastică se degajă în sistola următoare, crescând forţa de
contracţie.
Valoarea optimă maximală a fiecărei unităţi până la
care se poate face elongaţia este de 2,2μ. Peste 2,3μ,
elongaţia nu mai este permisă de sacul pericardic,
inextensibil. Oricum, o elongaţie peste 2,3μ ar duce şi la
dezorganizarea legăturilor dintre actină şi miozină, cu
scăderea forţei de contracţie.
- În IC cronică, mecanismului anterior i se adaugă şi
sinteza de noi unităţi sarcomerice, dispuse în serie, care
duc la alungirea fibrelor miocardice ale peretelui lateral
ventricular (hipertrofie excentrică).

1. Efectele favorabile ale dilataţiei ventriculare:

- indiferent dacă se realizează în IC acută sau
cronică, dilataţia induce creşterea razei cavităţii
ventriculare şi, secundar, creşterea forţei de contracţie,
conform legii Frank-Starling;
- este cel mai rapid mecanism adaptativ, deci poate
funcţiona în IC acută.

2. Efectele nefavorabile ale dilataţiei

ventriculare:
• creşterea tensiunii intraparietale;
• distensia excesivă ventriculară;
• scăderea umplerii ventriculare.
 • Creşterea tensiunii intraparietale
Amuzându-ne puţin de sonoritatea termenilor,
putem afirma că un perete ventricular mai destins este
un perete mai întins, adică fibrele se află într-o tensiune
mai mare decât normal, ceea ce le obligă la un travaliu
mai mare pentru a învinge această tensiune şi a se
contracta  creşte consumul de oxigen al miocardului 
coronarele trebuie să preia pentru necesităţi proprii mai
mult din debitul cardiac, care oricum este mai mic decât
normal  din mecanism compensator, dilataţia devine,
în timp, mecanism consumator de oxigen, care
agravează IC.
• Distensia excesivă ventriculară
Într-un ventricul dilatat, creşte suprafaţa inelului
atrio-ventricular  valvele A-V nu mai pot etanşeiza
perfect cavitatea ventriculară  apare insuficienţa A-V
(mitrală şi/sau tricuspidiană) funcţională  o parte din
sângele care ar trebui eliminat în vasele mari se întoarce
în atrii  scade eficienţa contracţiei (scade suplimentar
DC).
• Scăderea umplerii ventriculare prin scăderea
complianţei
O dilataţie excesivă determină micşorarea umplerii
ventriculare, prin scăderea complianţei (distensibilităţii)
ventriculare.
Cauzele generale ale scăderii complianţei
ventriculare:
a. scăderea relaxării miocardice diastolice (prezentă
de la debutul dilataţiei ventriculare);
b. fibroza miocardică (însoţeşte dilataţia ventriculară
mai veche);
c. factori extracardiaci (pot însoţi sau nu dilataţia
ventriculară).
 a. Scăderea relaxării miocardice diastolice
(relaxarea incompletă). Mecanisme:
a.10 Scăderea inactivării contracţiei.
a.20 Creşterea rezistenţei la ejecţie.
a.30 Scăderea contractilităţii.
a.40 Scăderea vitezei şi a gradului de umplere a
patului coronarian.
a.50 Creşterea rigidităţii parietale.

a.10 Scăderea inactivării contracţiei

Ceea ce se întâmplă de fapt, în IC, este o perturbare
a ciclului calciului în celula miocardică.
Contractilitatea cardiacă este determinată de
cinetica şi amplitudinea ciclului Ca2+, care, la rândul lor,
depind de starea de fosforilare/defosforilare a proteinelor
„cheie” implicate în cuplarea excitaţie-contracţie, care, la
rândul său, este dependentă de kinaze şi fosfataze, care,
la rândul lor...
Vom intra într-o prezentare din ce în ce mai
profundă, mai detaliată, a structurilor şi evenimentelor
din interiorul celulei miocardice. Veţi înţelege
valabilitatea principiului corespondenţei:

„Ce este dedesubt e la fel cu ce este deasupra;

iar ce este deasupra e la fel cu ce este dedesubt,
pentru a împlini miracolul unui singur lucru”.
Hermes Trismegistus, Corpus Hermeticum

Înainte de a intra în detalii, vă invit să accesaţi

următorul link şi să urmăriţi relaxaţi video-ul, fără a
neglija textul.

https://news.globallandscapesforum.org/43195/
fractals-nature-almost-all-things/
 În explicaţiile care urmează, ne vom plasa, pe rând,
pe trepte diferite de înţelegere a aceleiaşi realităţi, care
este acum, pentru noi, celula miocardică. Treptele
coboară din ce în ce mai mult în scala de dimensiuni, pe
măsură ce tehnologia avansează, dar principiul de
funcţionare prin mecanisme corespondente se păstrează,
oricât de profund am pătrunde.
Cei care vom reuşi să cuprindem detaliile vom fi cu
un pas mai aproape de înţelegerea fenomenelor
universal valabile care unesc macroscopicul cu
microscopicul din orice organism viu şi, de ce nu,
macrocosmosul cu microcosmosul. Vom înţelege că
există corespondenţe funcţionale între ierarhii diferite,
care unifică fenomenele. Cei care vom deţine aceste
detalii vom fi strălucitori în cunoaştere şi, în acelaşi
timp, ne vom simţi umili în faţa constatării că totul este
Lege şi Regulă şi că întotdeauna hazardul şi haosul sunt
doar aparente, atât în sănătate, cât şi în boală.

„Separă pământul de foc, subtilul de grosier, cu

băgare de seamă şi cu judecată”.
Hermes Trismegistus, Corpus Hermeticum

În condiţii normale, ciclul calciului este iniţiat de

potenţialul de acţiune, care depolarizează atât
membrana externă, cât şi invaginările membranare
numite tubi T. Rezultatul va fi intrarea unor cantităţi
mici de Ca2+ din mediul extracelular şi transportul lor
până în spaţii foarte înguste (aproximativ 10 nm),
formate între membrana externă (reprezentată de tubii
T) şi membrana RS, care se numesc diade. La nivelul
diadelor, membrana RS este împânzită cu receptori
speciali, numiţi RyR2 (ryanodine receptors), pe care se
fixează Ca2+ venit prin tubii T (concentraţia RyR2 este
maximă la nivelul diadelor). Aceşti receptori sunt, de
fapt, nişte canale prin care Ca2+ din RS iese în citosol, în
fenomenul numit „Calciul cheamă calciul”. Este de
remarcat faptul că nu există un contact direct între
calciul extern şi cel din RS care se deplasează prin RyR2
spre citosol, calciul extern având doar rolul de trigger.
Pătrunzând şi mai adânc în interiorul unei diade,
vom constata o structură surprinzătoare, „în oglindă”.
Prin studii de microscopie electronică şi de imagistică în
super-rezoluţie, s-a demonstrat că pe versantul RS
diadele nu sunt complet pline cu RyR2 şi că aceştia sunt
organizaţi în clusteri şi, de multe ori, în perechi. Pe de
altă parte, pe versantul tubilor T, canalele de Ca2+ voltaj-
dependente sunt aşezate faţă în faţă cu RyR2 şi sunt
organizate tot în clusteri sau în perechi, oarecum similar
cu RyR2. Nu se cunoaşte încă dacă este o corespondenţă
perfectă 1:1 între un canal de Ca2+ şi un RyR2, dar
există o proteină care face legătura între ele şi care se
numeşte junctofilină, JPH2. De asemenea, în diade se
mai află o altă proteină, numită BIN1 (amphiphysin 2),
cu rol esenţial în dezvoltarea tubilor T. Tubii T sunt
menţinuţi structural de proteinele citoscheletale şi de
BIN1.
Diadele prezintă o mare plasticitate în timpul vieţii
(fig. 11). Încep să apară din perioada intrauterină, dar
tubii T au la început o orientare longitudinală. Receptorii
RyR2 sunt prezenţi înaintea conectării cu tubii T. La
adultul sănătos, creşte numărul de diade şi au orientare
predominant transversală. În IC, scade numărul de tubi
T şi de RS, iar canalele de Ca2+ voltaj-dependente sunt
reorientate pe membrană. În hipertrofia ventriculară,
apar noi diade, dar într-o orientare longitudinală,
asemănătoare celei din perioada intrauterină.
 Receptorii RyR2 sunt controlaţi, la rândul lor,
printr-o subunitate reglatorie, stabilizatoare, numită
calstabină.
Consecutiv descărcărilor de calciu prin RyR2,
concentraţia citosolică a Ca2+ creşte de aproximativ 10
ori (trece de la o concentraţie de aprox. 100 nM la aprox.
1μM). Această amplificare a concentraţiei calciului este
descrisă drept „scânteierea calciului”.
Ca2+ se fixează pe troponina C, inducând o rotaţie
spaţială a acesteia care antrenează şi tropomiozina 
dezgolirea situsului de pe actină şi formarea punţilor A-
M (actină-miozină), cu scurtarea fibrei miocardice, prin
consum de ATP la nivelul miozin-ATPazei.

Fig. 11. Plasticitatea diadelor în timpul vieţii (Jones,

P.P., MacQuaide, N., & Louch, W.E. (2018). Dyadic
 Plasticity in Cardiomyocytes. Front. Physiol.,
https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01773)

Relaxarea este un proces activ, mare consumator de

ATP.
Ca2+ este reintrodus în RS de o ATPază din
membrana RS, numită SERCA2a (sarco/endoplasmic
reticulum Ca2+ATPase), în paralel cu eliminarea Ca2+
intrat prin membrana externă de o ATPază care
introduce la schimb Na+, numită NCX (Na+/Ca2+
exchanger).
Activitatea SERCA2a de a absorbi calciul în RS este
reglată de phospholamban (prescurtat PLB sau PLN), o
proteină transmembranară a RS. Atunci când PLB este
defosforilat, se leagă de SERCA2a şi îi determină
scăderea funcţiei de Ca2-ATPază, prin scăderea afinităţii
sale pentru Ca2+. Din contră, când PLB este fosforilat,
nu îşi mai poate exercita efectul inhibitor şi activitatea
de pompă a SERCA2a se reia.
Deci RyR2 sunt controlaţi prin calstabină, iar
SERCA2a, prin phospholamban.
La rândul lor, calstabina şi phospholambanul
sunt controlate prin kinaze şi fosfataze.

În IC incipientă, scăderea debitului cardiac iniţiază

o mulţime de cascade de semnalizare, care îşi propun
compensarea dezechilibrului cardiac şi care au fost
prezentate în capitolul anterior. Aproape toate cascadele
de semnalizare intracelulare folosesc GPCR.
Să luăm, de exemplu, semnalizarea prin
catecolamine.
Ligandul (o moleculă de A sau NA) se fixează pe β1R
(GPCR) de pe cardiomiocit  după semnalizarea prin
proteinele G, se activează adenilat ciclaza (AC)  creşte
AMPc  se activează PKA  fosforilarea multor proteine,
inclusiv a celor implicate în cuplarea excitaţie-contracţie:
- canalele de calciu voltaj-dependente (cu creşterea
intrării Ca2+ în celulă);
- receptorii RyR2, cu activarea lor;
- moleculele de phospholamban, care activează
funcţia de pompă a SERCA2a;
- troponina I (rolul său este de a se lega de actină,
prevenind fixarea miozinei în perioada de relaxare. În
formă fosforilată, se dislocă de pe actină, permiţând
complexului troponină C-Ca2+ şi tropomiozinei să
execute modificările conformaţionale necesare glisării
actină-miozină);
- inhibitorul protein fosfatazei 1 (în orice sistem de
reglaj, atunci când funcţionează o kinază, este inhibată
fosfataza-pereche. Prin fosforilarea inhibitorului,
fosfataza este ţinută inactivă).
Toate aceste fenomene de semnalizare sunt
valabile şi în condiţii normale, dar la o altă
amplitudine, mai scăzută.
Prin stimularea GPCR, orice ligand (în situaţia
noastră, catecolaminele) determină în celula miocardică
amplificarea ciclului calciului şi creşterea contractilităţii
şi frecvenţei miocardice.
De asemenea, de peste 20 de ani, se cunoaşte că
stimularea GPCR cu catecolamine sau tratamentul cu
digitalice „transmută” canalele de Na+ în canale de Ca2+,
explicându-se şi prin acest mecanism acţiunea inotrop
pozitivă a catecolaminelor şi digitalicelor.
Pe măsură ce IC avansează, stimularea
îndelungată şi excesivă a GPCR determină modificări
progresive:
- Scade numărul de tubi T. Fenomenul are multiple
explicaţii, cel mai clar dovedite fiind:
➢ Suprasolicitarea ventriculară, mai ales mecanismul
diastolic (creşterea preS) determină direct, prin
stimularea mecanică, degradarea tubilor T.

Fig. 12. Proteinele care controlează ciclul calciului în

celula miocardică (Marks, R.A. (2013). Calcium cycling
proteins and heart failure: mechanisms and
therapeutics. J Clin Invest, 123(1), 46-52.
https://doi.org/10.1172/JCI62834)
 ➢ Balonizarea tubilor T, care determină degradarea
lor, prin autofagie. Un studiu din 2017 asupra
modificărilor histologice din IC a dovedit localizarea
filopodia fibroblaştilor şi a fibrelor de colagen în lumenul
tubilor T din cardiomiocitele ventriculare. Depunerea la
acest nivel a fibrelor de colagen este cea care determină
balonizarea tubilor T.
➢ Distrugerea sau repoziţionarea aberantă a tubilor
T în afara diadelor apare şi când scade junctofilina
(JPH2) sau când este fosforilată deficitar.
- Canalele de Ca2+ voltaj-dependente sunt
reorientate pe membrana externă, în afara diadelor.
- Apar alterări structurale şi funcţionale ale
receptorilor/canalelor RyR2.
➢ Scade permeabilitatea canalelor RyR2 prin
ruperea calstabinei, unitatea stabilizatoare  scade
recepţionarea semnalelor trigger de la calciul
extracelular  scade eliberarea calciului din RS.
➢ Mai mulţi clusteri de RyR2 sunt deserviţi doar
printr-un tub T  desincronizarea descărcărilor
intracitosolice de calciu.
- Apar modificări ale diadelor.
➢ Se poziţionează într-o orientare longitudinală,
asemănătoare celei din perioada intrauterină.
➢ Scade spaţiul dintre canalele de calciu şi
receptorii/canalele RyR2.
- Scade RS.
RS are multiple ramificaţii, membrana lui fiind
contiguă cu cea a tubilor T. Este foarte interesant faptul
că RS formează diade nu numai cu tubii T (transversali),
ci şi cu tubulii din structura benzii A. Diadele sunt
identice ca dimensiuni, organizare şi funcţionare,
indiferent de locul unde sunt plasate. Ele
sincronizează descărcările de Ca2+ în celulă.
 ➢ În IC, a fost evidenţiată degradarea crescută a RS,
indusă de alterarea funcţională a SERCA2a.
➢ În IC, au fost identificate porţiuni degradate din
RS, alăturate unor mitocondrii conformate patologic (în
clusteri). Acest comportament a fost confirmat
experimental prin descoperirea că variaţiile citosolice
ale concentraţiei de calciu induc variaţii simultane
ale calciului mitocondrial.
- Scade activitatea SERCA2a.
Aproximativ 70% din Ca2+ citosolic este absorbit de
SERCA2a, 28% este eliminat prin NCX, iar 2% este
absorbit prin transport uniport mitocondrial.
➢ Scade sinteza SERCA2a.
➢ Inhibarea SERCA2a de către phospholamban,
care este hiperfosforilat prin stimularea prelungită a
GPCR şi hiperactivarea consecutivă a kinazelor  Ca2+
rămâne parţial fixat pe troponina C.
➢ În IC timpurie, s-a dovedit o exprimare crescută
compensator a SERCA2a, pentru ca în IC avansată să
scadă marcat.
- Funcţionarea inadecvată a NCX.
➢ Spre deosebire de IC prin suprasolicitare de postS
(mecanism sistolic), în IC diastolică, expresia ATPazei
Na+/Ca2+ (NCX -Na/Ca exchanger) nu este modificată,
ceea ce înseamnă că nu participă compensator la
reglarea concentraţiei citosolice de calciu în diastolă. În
aceste condiţii, calciul nu se mai disociază în timp
normal de pe troponina C, iar relaxarea diastolică
întârzie.
➢ Date de ultimă oră demonstrează că o ATPază
pentru Ca2+ de tip NCX există şi în membrana nucleară,
prevenind acumularea excesivă a calciului în nucleu şi
declanşarea apoptozei. Deficitul de ATP din hipoxia
miocardică poate induce apoptoza fibrelor şi
remodelarea şi prin blocarea NCX nuclear.
- Creşte afinitatea troponinei C pentru Ca2+ prin
stimulare prelungită a GPCR şi/sau prin alterări
structurale ale extremităţii -NH2 a troponinei C, unde se
fixează calciul.
- Creşte afinitatea miozinei pentru actină,
indiferent de activitatea troponinei C.
- Activarea ATPazelor Ca2+-dependente.
Creşterea peste normal a concentraţiei citosolice de
calciu activează diverse ATPaze Ca2+- dependente, pe
lângă cele deja menţionate, cu degradarea crescută a
ATP. În toate reacţiile de degradare a ATP se obţin
cantităţi importante de SRO (specii reactive de oxigen),
cu efect citotoxic asupra celulelor miocardice.
a.20 Creşterea rezistenţei la ejecţie
Este dată de vasoconstricţia periferică  ventriculul
se contractă mai lent, pentru a putea învinge rezistenţa
crescută din periferie  la sfârşitul sistolei, tensiunea
intraparietală este mai mare decât normal  relaxarea
este îngreunată  scade umplerea ventriculară.
a.30 Scăderea contractilităţii
Când fibra miocardică se scurtează deficitar
(complianţa este scăzută), forţa internă de resort elastic
este mai mică  în timpul relaxării, se eliberează o forţă
mai mică  relaxarea este îngreunată.
a.40 Scăderea vitezei şi a gradului de umplere a
patului coronarian
Patul coronarian (capilarele) se umple în perioada
imediat postsistolică, acţionând ca un burete care se
umple şi care destinde peretele cardiac, favorizând
relaxarea acestuia. În IC, scade gradientul de presiune
Aortă-Ventricul (prin scăderea presiunii sanguine în
aortă, datorită scăderii DC şi/sau prin creşterea VTD
ventricular)  scade umplerea patului coronarian 
scade relaxarea.
a.50 Creşterea rigidităţii parietale
Când sângele intră în cavitatea ventriculară, la
începutul diastolei, coloana de sânge exercită asupra
peretelui o forţă care amplifică relaxarea ventriculară. în
IC cronică, dilataţia este însoţită de hipertrofia
ventriculară şi de fibroză  creşte rigiditatea peretelui 
relaxarea de la începutul diastolei devine mult mai
dificilă.

b. Fibroza miocardică
Însoţeşte orice hipertrofie şi scade complianţa
ventriculară, prin creşterea rigidităţii.
c. Factorii extramiocardici
Prezenţa lor nu este obligatorie, dar pot să se
asocieze diastolei ventriculare, acţionând ca o forţă de
sens opus relaxării (tamponada cardiacă, pericardita
constrictivă).

Toţi factorii amintiţi scad direct umplerea

ventriculului, prin scăderea complianţei, în dilataţia
ventriculară acută şi cronică.
Mai există însă şi alţi factori care scad umplerea
ventriculară, asociaţi sau nu dilataţiei:
Scăderea gradientului de presiune atrio-
ventriculară, prin:
- prezenţa unui volum sanguin rezidual crescut la
sfârşitul fiecărei sistole (stenoza aortică sau pulmonară)
 scade forţa de sucţiune a ventriculilor asupra atriilor;
- dispariţia sistolei atriale (fibrilaţia atrială);
- scăderea întoarcerii venoase la inimă (deshidratări,
hemoragii, abuz de diuretice).
 Prezenţa unor obstacole mecanice sau
funcţionale în calea umplerii ventriculare:
- stenoza mitrală sau tricuspidiană;
- prezenţa în ventriculi a unor trombi sau tumori
voluminoase;
- tahicardie (cauză funcţională)  scade diastola 
scade umplerea ventriculară.

C. Hipertrofia miocardică (mecanismul sistolic)

Hipertrofia miocardică este un mecanism de

adaptare la creşterea prelungită a presiunii şi/sau
volumului sanguin, prin care se micşorează stresul
resimţit de peretele ventricular în condiţii de
suprasolicitare. Deşi sunt dovezi experimentale care
afirmă că un număr mic de miocardocite pot să reintre
în ciclul celular, majoritatea celulelor cardiace se află în
faza post-mitotică, deci sunt incapabile să se dividă.
Singura posibilitate de creştere a masei cardiace este
prin creşterea volumului cardiomiocitelor deja existente.
În funcţie de tipul, durata şi magnitudinea
suprasolicitării la care este supus cordul, hipertrofia
cardiacă a fost clasificată în ultimii ani în:
- hipertrofie fiziologică,
- hipertrofie patologică.
Această hipertrofie a cordului adult nu trebuie
confundată cu creşterea de tip hiperplastic şi hipertrofic
din timpul dezvoltării ontogenetice.
Cum se face diferenţa între cele două forme de
hipertrofie?

1. Hipertrofia miocardică fiziologică

Se însoţeşte de o funcţie cardiacă normală sau chiar
crescută. Apare o creştere moderată a masei cardiace, de
aproximativ 10-20%, raportată însă şi la creşterea masei
corporale. Este considerată a fi o manifestare adaptativă,
şi nu un factor de risc pentru IC.
Condiţii de apariţie:
- creşterea corpului;
- starea de graviditate;
- exerciţiul fizic;
- anemia;
- hipertiroidia.
Mecanisme moleculare implicate:
- factorii de creştere de tipul IGF-1 (insulin-like
growth factor 1) şi TGF β acţionează pe receptorii tirozin
kinazici  activarea PI3K (fosfatidil inozitol 3 kinaza) 
...  stimularea sintezei de proteine pentru creşterea
eutrofică, adaptativă;
- creşterea influxului de Ca2+ prin canalele ionice ale
membranei externe a miocardocitului;
- creşterea concentraţiei citosolice a Ca2+ prin
eliberarea din RS.
Ultimele două mecanisme sunt generate tot prin
stimularea cu factori de creştere.

2. Hipertrofia miocardică patologică

Se consideră a fi instalată atunci când se asociază
cu disfuncţia cardiacă, în diferite boli cardio-vasculare şi
este un mecanism generator de IC.
Se asociază cu modificările neuro-hormonale şi ale
mecanismelor de control al tonusului vascular
prezentate în capitolul anterior, care generează alterări
sistolo-diastolice.
De asemenea, se asociază cu toate modificările
histologice ale remodelării cardiace: apoptoza şi necroza
unor fibre miocardice, hiperproducţia matricei
extracelulare (fibroza). Excesul de ţesut fibros generează,
el însuşi, alterarea suplimentară sistolo-diastolică,
tulburări de conducere şi aritmii.
Iniţial, hipertrofia este însă un mecanism
compensator cronic, care presupune sinteza de noi
unităţi sarcomerice şi care apare în urma
suprasolicitărilor la care este supus ventriculul:
- suprasolicitări cronice de volum sau de presiune;
- preluarea funcţiei unor celule miocardice distruse
sau alterate de către celulele miocardice restante, care
se hipertrofiază;
- scăderea primară şi uniformă a contractilităţii
fibrelor miocardice (echivalează cu un efort mai mare pe
care trebuie să-l efectueze fiecare fibră în parte).
Pe baza acestor tipuri de suprasolicitare, se descriu
două forme majore de hipertrofie:
• Hipertrofia primară, care este întotdeauna
asociată cu scăderea primară a contractilităţii. Noile
unităţi sarcomerice sintetizate se dispun mai întâi în
serie, apoi în paralel.
• Hipertrofia secundară suprasolicitărilor de volum
şi/sau de presiune. La baza fenomenului de hipertrofie
stă sinteza de noi unităţi sarcomerice, declanşată de
două categorii de stimuli generali:
1. Creşterea tensiunii intraparietale.
2. Stimularea celulelor miocardice prin factori
neuro-hormonali sistemici şi/sau prin molecule semnal
produse local.

1. Creşterea tensiunii intraparietale se poate

manifesta în sistolă sau în diastolă.
a. Creşterea sistolică a tensiunii intraparietale se
realizează prin suprasolicitare de presiune/rezistenţă
(prin creşterea postS). Induce sinteza de noi unităţi
contractile dispuse în paralel  creşte grosimea
peretelui, în timp ce diametrul cavităţii ventriculare nu
este modificat  creşte forţa de contracţie. Se mai
numeşte hipertrofie concentrică, adică presupune
îngroşarea uniformă atât a septului interventricular, cât
şi a peretelui liber.
b. Creşterea diastolică a tensiunii intraparietale se
realizează prin suprasolicitare de volum (prin creşterea
preS). Se sintetizează noi unităţi sarcomerice, care se
dispun în serie  creşte raza cavităţii ventriculare
(dilataţie)  creşte forţa de contracţie. Pentru că se
produce doar în pereţii liberi, se mai numeşte hipertrofie
excentrică.
Indiferent de tipul suprasolicitării, tensiunea
intraparietală este adusă la normal prin repartiţia sa la
fibre miocardice cu volum crescut.
Concluzie: hipertrofia miocardică înseamnă
creşterea volumului celulelor miocardice şi nu sinteza
unor noi celule, pentru că celulele adulte se află în faza
post-mitotică, deci nu mai sunt capabile să se dividă.

2. Stimularea celulelor miocardice prin factori

neuro-hormonali sistemici sau locali
Catecolaminele, AG II, endotelina, neuropeptidul Y,
urotensina 2 stimulează celulele miocardice timp
îndelungat şi acţionează ca nişte factori de creştere, în
faţa cărora celula miocardică, incapabilă de mitoză, se
hipertrofiază.

3. Mecanismele moleculare ale hipertrofiei

ventriculare
3.10 Stresul mecanic acţionează asupra unor
molecule proteice mecanosensibile, numite calsarcine
(miozenine). Acestea declanşează procesul de
mecanotransducţie, prin legarea de proteinele
citoscheletale actinină şi teletonină, care ancorează
miofilamentele din discurile Z  miofilamentele sunt
conectate la calcineurină  calcineurina activează
factorul de transcripţie NF-AT  activarea transcripţiei
genice pentru proteinele contractile.
3. 20Stimulii umorali (neurohormoni sistemici şi
molecule semnal produse local): catecolaminele, AG
II, ET-1, UT2.
Acţionează pe receptori membranari de tip GPCR şi
prin ei se induce, în timp, IC. Cel mai puternic inductor
al hipertrofiei este considerat AG II.
Toţi aceşti factori generează, după semnalizarea prin
GPCR, creşterea concentraţiei citosolice de Ca2+, care
determină:
- cuplarea excitaţie-contracţie;
- activarea calmodulinei  activează calcineurina
 activează factorul de transcripţie NF-AT  stimulează
transcripţia genelor pentru proteinele contractile;
- activarea cascadei MAPK (mitogen-activated
protein kinases)  ...  activarea factorului de
transcripţie AP-1  ...  sinteza de proteine contractile.
- prin factorii de transcripţie amintiţi, este activată şi
„citirea” genelor pentru factorii de creştere PDGF, FGF,
EGF, IGF-1, TGFβ. Toţi aceşti factori de creştere
acţionează autocrin şi paracrin, stimulând în continuare
sinteza de proteine contractile în miocardocite, de
colagen în fibroblaşti (fibroză miocardică) şi angiogeneza.
Din aceste evenimente, trebuie înţeles că
miocardocitele sunt supuse timp îndelungat unei
derulări succesive a două valuri de stimulare: primul,
prin factorii umorali sistemici sau locali, al doilea,
prin factorii de creştere produşi chiar de celulele
stimulate.
 La un moment dat, celulele miocardice
hiperstimulate nu mai au suficient ATP pentru
eliminarea calciului citosolic  hipercalciţia declanşează
programul apoptotic.
3.30 Declanşarea mecanismului de switch
transcripţional spre programul genic fetal
- creşte sinteza izoformei fetale β a miozinei, în locul
formei a, adulte; forma fetală dezvoltă o forţă contractilă
mai mică;
- a actina miocardică este înlocuită de o actină de tip
muscular scheletal;
- creşte transcripţia pentru peptidele natriuretice;
- se produce comutarea metabolică în cardiomiocite,
de la predominanţa β oxidării acizilor graşi la
predominanţa metabolizării carbohidraţilor.
3.40 Rolul inflamaţiei în hipertrofia miocardică
Mecanismele de generare a procesului inflamator au
fost prezentate în capitolul anterior.
Dovada histologică a inflamaţiei în hipertrofia
miocardică este prezenţa unui infiltrat cu macrofage, LT,
fibroblaşti, fibre de colagen şi vase de neoformaţie.
De asemenea, au fost identificate local concentraţii
crescute de IL-10, IL-6, TNFα, precum şi ale factorilor de
creştere amintiţi mai sus.
Actual, se cunoaşte că IL-6 stimulează direct
hipertrofia miocardică, în timp ce TNFα induce apoptoza
(mecanism prezentat, de asemenea, în capitolul
anterior).
În cordul hipertrofiat, au fost izolate atât macrofage
clasic activate, de tip 1, cât şi macrofage alternativ
activate, de tip 2. Prin citokinele descărcate, primele
stimulează reacţia inflamatorie locală şi apariţia unui
răspuns imun celular faţă de celulele miocardice
modificate excesiv. Celelalte au acţiuni anti- inflamatorii
(prin IL-10) şi stimulează reparaţia tisulară, fibroza şi
angiogeneza (prin EGF, FGF, TGFβ, PDGF). Nu este clar
sensul de deplasare a balanţei funcţionale între cele
două tipuri de macrofage, dar s-a dovedit că absenţa lor
agravează IC.
3.50 Rolul semnalizării prin specii reactive de
oxigen (SRO) - stresul oxidativ
În hipertrofia miocardică, se activează intens ciclul
Krebs, în scopul furnizării de ATP necesar pentru
contracţia şi relaxarea unei celule mai voluminoase şi
pentru „prelucrarea” răspunsului la toţi stimulii cu care
este confruntat ţesutul cardiac. Din lanţul citocromilor
mitocondriali se produc în permanenţă SRO.
De asemenea, în orice reacţie inflamatorie se
activează NADPH oxidaza şi NOS2 leucocitare, dar şi
miocardice. Şi din aceste procese rezultă cantităţi
importante de specii reactive de oxigen şi azot.
În concentraţii mici sau moderate, SRO şi SRN
acţionează ca molecule semnal:
- stimulează o multitudine de protein kinaze,
inclusiv protein kinaza C şi MAPK, cu amplificarea
efectelor deja declanşate prin GPCR;
- stimulează semnalizarea indusă de AG II şi NA;
- modificăstructuralşifuncţionalRyR2  scade
cuplarea excitaţie-contracţie;
- stimulează fibroblaştii;
- generează modificări structurale şi funcţionale care
induc apoptoza miocardocitelor.

4. Efectele nefavorabile ale hipertrofiei

miocardice
1. creşterea disproporţionată a volumului celular,
raportată la suprafaţă. Dar schimburile de oxigen şi
nutrienţi se fac prin suprafaţă  în timp, din cauza
schimburilor deficitare, scade producţia de ATP  scade
contractilitatea;

Fig. 13. Participarea speciilor reactive în hipertrofia

miocardică patologică (Sama, M., Fatullayev, J.,
Sabashnikov, A., et al. (2016). Cardiac Hypertrophy: An
Introduction to Molecular and Cellular Basis. Med Sci
Monit Basic Res., 22, 75-79.
https://doi.org/10.12659/MSMBR.900437)

2. hipertrofia excesivă concentrică exercită un efect

compresiv direct asupra capilarelor  ischemie
miocardică moderată  scade suplimentar
contractilitatea;
3. hipertrofia celulelor miocardice nu se însoţeşte de
o dezvoltare proporţională a reţelei coronariene  în
timp, apare hipoxie, cu deficit energetic  scade sinteza
proteinelor contractile  scade eficienţa hipertrofiei, ca
mecanism compensator;
4. creşterea volumului celulei miocardice măreşte
distanţa dintre capilar şi centrul celulei, unde sunt
localizate, de obicei, mitocondriile;
5. orice hipertrofie este însoţită de fibroză  scade
complianţa ventriculară;
6. creşte concentraţia de calciu citosolic  scade
relaxarea fibrei miocardice  scade complianţa;
7. excesul de calciu citosolic declanşează
mecanismele apoptotice;
8. la un moment dat, derularea hipertrofiei este
oprită, în timp ce apoptoza continuă.

Concluzie:
Tranziţia de la hipertrofia compensatorie la cea
patologică se face treptat, prin mecanisme multiple,
interconectate:
- stimularea genelor pentru proteinele matricei
extracelulare (fibroză);
- scăderea activităţii proteinelor calciu-dependente;
- scăderea activităţii miozin ATPazei;
- tranziţia miozinei din izoforma α în izoforma β;
- disfuncţia RS şi a miofibrilelor;
- scăderea densităţii capilarelor;
- stresul oxidativ;
- supraîncărcarea celulară cu calciu;
- apoptoza celulelor miocardice;
- inflamaţia miocardului, însoţită şi de necroză.
II. MECANISMELE COMPENSATORII PERIFERICE
(EXTRACARDIACE)
1. Redistribuţia debitului ventriculului stâng prin
vasoconstricţie periferică selectivă.
 2. Creşterea desaturării hemoglobinei la nivel
tisular.
3. Folosirea de către ţesuturi a unui metabolism
predominant anaerob.
4. Retenţia hidrosalină.

1. Redistribuţia debitului ventriculului stâng prin

vasoconstricţie periferică selectivă
Este obţinută prin stimularea a1 adrenergică a
vaselor din tubul digestiv, splină, ficat, tegumente, ţesut
adipos, musculatură şi rinichi.
Avantaje:
- menţinerea unei perfuzii satisfăcătoare la nivel
coronarian şi miocardic, chiar şi când DC este scăzut;
- menţinerea TA şi a unei presiuni normale de
perfuzie a ţesuturilor.
Dezavantaje:
- Creşterea rezistenţei vasculare periferice 
creşterea postS  suprasolicitarea de presiune a VS;
- După un timp, ţesuturile cu vasoconstricţie devin
hipoxice.

2. Creşterea desaturării hemoglobinei la nivel

tisular
Este rezultatul creşterii extracţiei oxigenului la nivel
tisular, adică diferenţa arterio-venoasă de pO2 creşte
faţă de normal. La baza acestui mecanism stau:
scăderea afinităţii Hb pentru oxigen şi creşterea
timpului de contact al hematiilor cu peretele capilarelor.
Scăderea afinităţii Hb pentru oxigen se explică prin:
- Creşterea producţiei intraeritrocitare de 2,3 DPG
(2,3 difosfoglicerat), prin intensificarea glicolizei,
secundară hipoxiei eritrocitare. Molecula de 2,3 DPG se
fixează pe lanţurile β ale globinei, cu modificarea lor
conformaţională, care este urmată de scăderea afinităţii
fierului pentru oxigen, la nivelul nucleului tetrapirolic.
- Ţesuturile hipoxice intensifică glicoliza, cu
creşterea producţiei de acid lactic şi acidoză metabolică.
Excesul de protoni stimulează direct desfacerea
oxigenului de pe Hb.
Creşterea timpului de contact al hematiilor cu
capilarele apare când acidoza metabolică reuşeşte să
inducă vasodilataţia şi staza sanguină (vezi mai jos).

3. Folosirea de către ţesuturi a unui metabolism

predominant anaerob
Cu excepţia cordului şi a creierului, celelalte
ţesuturi vor funcţiona predominant anaerob,
economisind oxigen pentru organele vitale.
Dezavantaje:
- Acidul lactic determină acidoză metabolică
sistemică  excesul de protoni intră în celule pentru
tamponare, inclusiv în celula miocardică şi în celula
musculară netedă vasculară. Intrarea protonilor se face
la schimb cu ieşirea K+, deci cu apariţia hiperpotasemiei,
generatoare de tulburări de ritm şi de conducere
cardiacă. Pe de altă parte, protonii intraţi în celule
competiţionează Ca2+ în fixarea pe troponina C, astfel
încât contracţia firelor musculare cardiace şi vasculare
devine mai dificilă  scade contractilitatea miocardică şi
apare vasodilataţia. Ambele consecinţe generează, la
rândul lor, scăderea debitului cardiac.

4. Retenţia hidrosalină
Iniţial, este un mecanism compensator, prin
creşterea întoarcerii venoase la inimă şi restabilirea DC.
Cu timpul, prin excesul de aldosteron şi ADH, această
retenţie devine excesivă şi generează hipervolemie.
 Dezavantaje:
- suprasolicitarea de volum a ambilor ventriculi;
- hipervolemia generează şi creşterea TA 
suprasolicitare de presiune, predominant pentru VS;
- imbibiţia pereţilor arteriali, secundară edemului 
creşte rigiditatea peretelui vascular  suprasolicitare de
rezistenţă suplimentară pentru VS;
- favorizează apariţia edemelor sistemice şi a
edemului pulmonar acut.

UN ALT FEL DE FINAL...

Aţi străbătut aproape întregul labirint al inimii. Au
rămas multe lucruri nespuse, poate unora li se va părea
că au fost spuse prea multe...
Aţi cunoscut sau v-aţi reamintit foarte multe
mecanisme de schimb informaţional între celule,
intracelular, între ioni.
Aţi înţeles că inima este mult mai mult decât o
pompă aspiro-respingătoare.
Că un organism sănătos are mecanisme simple şi
perfecte prin care se coerentizează toate schimburile
informaţionale şi că, de fapt, această coerenţă defineşte
starea de sănătate.
Că desincronizarea, pierderea coerenţei, este
suportată doar la un nivel foarte redus şi că orice
„unitate vie” încearcă, prin mecanisme de reglaj
complexe, să reinstaleze coerenţa. Dacă nu reuşeşte,
apare starea de boală, care, la un moment dat, poate
deveni ireversibilă.
În acest capitol, aţi primit exemple de funcţionare
fractalică a celulei miocardice: o structură este reglată
anatomic şi funcţional de alta şi tot aşa, la scară din ce
în ce mai mică, fenomenele se repetă, se manifestă „în
oglindă”, sunt corespondente. Ceva le uneşte.
 Aţi aflat că ionii de calciu preiau energia
potenţialului de acţiune, o amplifică şi o „trimit” tuturor
structurilor din celulă, care funcţionează ca rezonatori.
Astfel, apare contracţia fibrei miocardice, apoi relaxarea.
Aţi înţeles cum se modifică aceste mecanisme în
hipertrofia miocardică şi în insuficienţa cardiacă.
Aţi aflat că în celula miocardică există nişte spaţii
speciale de schimb informaţional, numite diade. Despre
ele şi despre alte spaţii asemănătoare aş vrea să mai
vorbim acum...
Înainte de toate, aş vrea să vă prezint un
experiment.
A fost realizat în 2017, în laboratoarele de fizică ale
Universităţii Sheffield, de către David Coles şi echipa lui.
Câteva sute de bacterii fotosintetice au fost plasate între
două oglinzi poziţionate la mai puţin de 1μ, adică 1000
nm. Acest detaliu este important, pentru că lungimile de
undă ale spectrului electromagnetic (EM) în vizibil sunt
400-700 nm, deci oarecum de aceleaşi dimensiuni cu
spaţiul dintre oglinzile acestui experiment.
Cavitatea cu bacterii fotosintetice a fost iluminată cu
lumină albă, adică o combinaţie a tuturor culorilor din
spectrul vizibil, de la 400 la 700 nm. Fotonii din fascicul
au interacţionat cu bacteriile fotosintetice, apoi a fost
analizat comportamentul biochimic al clorofilei
bacteriene.
 În plante şi în aceste bacterii, un foton excită un
electron dintr-o moleculă de clorofilă, cu apariţia unui
exciton. Acesta va fi transferat altei molecule de clorofilă
şi tot aşa, până când excitonul întâlneşte un complex
proteic, numit centru de reacţie (corespunzând
situsului activ din moleculele noastre enzimatice).
Fig. 14 - Saltul excitonilor într-o moleculă de clorofilă
(Jun, S. (2021). Quantum mechanics causes genetic
mutations? Scientists have some evidence, HKT,
https://inf.news/en/science/3d692cf8c777fe0208f05f8f
7e1e6f5f.html)

Potrivit înţelegerii tradiţionale a fenomenelor

enzimatice, ruta aleasă de exciton pentru a ajunge la
centrul de reacţie este mai mult sau mai puţin
întâmplătoare. De asemenea, mai există şi riscul ca
energia excitonului, preluată de la foton, să se piardă pe
parcurs, prin alte tipuri de interacţiuni întâmplătoare.
Rezultatul experimentului i-a uluit însă pe fizicieni:
toate bacteriile au început, după un timp, să funcţioneze

biochimic simultan şi foarte rapid. Excitonii ajungeau în

acelaşi timp în centrul de reacţie din fiecare moleculă de
clorofilă a unei bacterii. Şi nu numai atât. Acest lucru se
întâmpla simultan, la toate bacteriile folosite în
experiment. Adică se manifesta un fenomen de
entanglare, de intricare, de coerenţă cuantică între
bacterii şi fotonii din fasciculul de lumină utilizat.
Entanglarea (intricarea) cuantică este starea a
două sau mai multe particule care se comportă la fel,
devin interdependente, indiferent de distanţa dintre
ele şi de tipul de acţiune la care sunt supuse. Cu o
condiţie: să provină din aceeaşi sursă.
La momentul anului 2017, cercetătorii deja
obţinuseră intricare cuantică pentru o pereche de fotoni
aflaţi la 1200 km distanţă unul de altul.

Mai mult, toate experimentele de fizică cuantică

realizate până atunci erau posibile doar la temperaturi
foarte scăzute, apropiate de 00K (zero absolut). La
temperaturi obişnuite, în organisme vii, „bruiate”
permanent de agitaţie termică, nici nu se punea
problema de fenomene cuantice posibile.
În experimentul prezentat, bacteriile se comportau
coerent, ca şi cum excitonul traversa clorofila ca o undă,
nu ca o particulă, ca şi cum putea să exploreze simultan
toate rutele posibile până la centrul de reacţie şi să o
aleagă pe cea mai eficientă.
Fig. 15 - Tunelarea cuantică a excitonilor (Offord, C.
(2019). Quantum Biology May Help Solve Some of Life’s
Greatest Mysteries. https://www.the-
scientist.com/features/ quantum-biology-may-help-
solve-some-of-lifes-greatest-mysteries-65873)

Acest fenomen poartă numele de tunelare

cuantică (quantum tunneling) şi înseamnă
posibilitatea ca o particulă să traverseze anumite
bariere energetice, comportându-se ca o undă. Deci
tunelarea cuantică nu poate fi posibilă decât dacă
admitem valabilitatea dualismului particulă-undă.
Din capitolul trecut, aţi aflat că această capacitate
de tunelare cuantică (adică de comportament dual undă-
particulă) a fost descoperită încă din 2012, pentru toţi
atomii şi moleculele de până la 7 kDa, pentru ca, în
2019, să se dovedească valabilă pentru molecule de
până la 126 kDa.
Acum, ca o recapitulare, este bine să urmăriţi video-
ul de mai jos.

https://www.youtube.com/watch?v=RF7dDt3tV
mI

Dacă încercăm să stabilim o corespondenţă între

„particulele” unui mediu laser activ (despre care am
vorbit în capitolul trecut) şi bacteriile din experimentul
acesta, putem afirma că bacteriile se comportă
asemenea amplificatorilor şi rezonatorilor din mediul
laser.
 Să ne întoarcem la diade şi să ne reamintim
organizarea lor de principiu: sunt spaţii constituite între
două membrane ale celulei miocardice: membrana
externă, a tubilor T, şi membrana reticulului
sarcoplasmic. Ca două oglinzi, faţă în faţă. Pe o „oglindă”
se află nişte proteine, numite canale de calciu voltaj-
dependente. De obicei, aşezate câte două. Pe cealaltă
„oglindă” se găsesc canalele de calciu ale RS, numite
RyR2. De obicei, tot câte două. Numai că Ryr2 nu se
deschid spre diadă, ci spre citosol. Lărgimea unei diade
este de aproximativ 10 nm (după alte surse, între 12-25
nm).
Canalele de calciu şi RyR2 stau tot faţă în faţă. De
ce nu, tot ca nişte oglinzi.
În spaţiul dintre aceste „oglinzi” nu mai sunt bacterii
fotosintetice şi nici particulele clasice ale unui mediu
laser activ, ci ionii de calciu. Greutatea lor moleculară
este 40 Da, mult sub 7 kDa. Sigur prezintă
comportament dual particulă-undă.
În locul fasciculului de lumină albă sau al
fasciculului laser, este acum potenţialul de acţiune, tot o
stimulare electromagnetică.
Această structură celulară este identică unei
diode laser, un extraordinar amplificator de energie şi
transmiţător rapid de informaţie la mare distanţă.
Diadă-diodă. Ceea ce tehnologia a descoperit cu răsunet
în ultimii ani, celula foloseşte dintotdeauna.
Dacă aţi înţeles aceste analogii, trebuie să vă gândiţi
şi la răspunsurile pentru următoarele întrebări:
Se creează oare un fenomen de tip „tunneling” al
calciului, la nivelul membranei RS, unde sunt
poziţionaţi RyR2?
Oare clasicul rol de trigger al calciului pătruns în
diadă corespunde, pe o altă treaptă de cunoaştere,
fenomenului de tunneling? Adică prin RyR2
pătrunde unda de calciu şi ea este cea care
„transmite informaţia” spre calciul din RS?
Se creează oare un fenomen de intricare cuantică
între ionii de calciu extracelular, cei din diadă şi cei
din reticulul sarcoplasmic?
Lucrurile nu se opresc aici. Descoperirile ultimilor
doi-trei ani vin cu rezultate uluitoare.
Toată celula este „împânzită” de structuri
asemănătoare diadelor. Unde?
La nivel mitocondrial, în microtubuli, în
caveolele RS, la nivelul localizării receptorilor pentru
IP3 (inozitol trifosfat), în membrana nucleară.
Mitocondria ocupă aproximativ 30% din volumul
fibrei miocardice. Este un organit esenţial, care trebuie
să funcţioneze cuplat cu mecanismul excitaţie-
contracţie.
Studiile imagistice recente au identificat o
poziţionare extrem de interesantă a mitocondriilor în
celula miocardică adultă. Tubii T, RS şi mitocondriile
se află juxtapuse, formând o structură funcţională
înalt repetitivă, în întreaga celulă. Oare un fractal?
Membrana RS devine oarecum contiguă cu
membrana externă a mitocondriei şi se creează nişte
microdomenii cu concentraţie crescută de calciu,
nişte cisterne de calciu, similare diadelor. În stricta
vecinătate a acestor domenii se află porul de absorbţie
a calciului în mitocondrie, numit uniporter.
Iată din nou două structuri paralele, membrana RS
şi membrana externă mitocondrială, două „oglinzi”
ancorate prin proteine, aşa cum junctofilina şi BIN1
ancorau cei doi versanţi ai diadelor. Calciul din reticul,
care este strâns dependent de fenomenele excitaţie-
contracţie, ajunge şi în mitocondrie, prin uniporterul
care „se alimentează” din microdomeniile
membranei mitocondriale. Fără calciu nu se poate
desfăşura ciclul Krebs. Dar, dacă e prea mult, se
declanşează apoptoza, prin mecanism mitocondrial.
Pentru a se evita dezechilibrele, se realizează un
reglaj foarte fin al concentraţiei de calciu din
mitocondrii, executat de SRO produse permanent în
mitocondrii, în cantităţi mici.
Pentru a vedea că niciun fenomen nu este singular,
la ora actuală se vorbeşte despre mecanismul „SRO
cheamă SRO”, la fel cum „calciul cheamă calciul”.
Există autori care susţin experimental că
„pulsaţiile” concentraţiilor de calciu din mitocondrii
sunt sincrone cu cele ale concentraţiilor de calciu
citosolic.

Fig. 16. Semnalizarea prin calciu, în miocardocitul

normal şi în insuficienţa cardiacă (Marks, R.A. (2013).
Calcium cycling proteins and heart failure: mechanisms
 and therapeutics. J Clin Invest, 123(1), 46-52.
https://doi.org/10.1172/JCI62834)

Alte microdomenii de calciu care acţionează similar

diadelor şi spaţiilor RS-mitocondrie sunt spaţiile dintre
microtubuli şi membrana RS, unde se află receptorii
pentru inozitol trifosfat.
Şi sunt multe alte microdomenii de calciu care
funcţionează similar sau asemănător diadelor.
Imaginaţi-vă că în toate aceste microdomenii,
localizate foarte diferit în celulă, ionii de calciu
funcţionează coerent, în intricare cuantică.
Funcţionează simultan dual, particulă-undă,
supunându-se necesităţilor celulare. Numai că acum nu
mai vorbim despre unde luminoase, ci despre „unde de
calciu”. Din aceste diode laser naturale se amplifică
energia şi transmiterea informaţiei biologice. Aceasta se
întâmplă în condiţii de funcţionare normală a celulei
cardiace.
Perturbarea la un singur nivel declanşează,
automat, modificări patologice în toate situsurile conexe
intracelulare.
Şi sunt o mulţime de conexiuni...
Recent, s-au descoperit legături materiale de tip
nanotunele între mitocondrii. Nu este nevoie să se
deplaseze una spre alta, aşa cum s-a considerat până
acum. Schimbă informaţie prin aceste nanotunele, pe
care unii autori le consideră sisteme de ghidaj de undă.
Schimbă şi materie, pentru că toată celula are nevoie de
ATP.
Aceste nanotunele unesc mitocondriile şi cu
microtubulii şi, prin ei, cu tot restul celulei. De
asemenea, se discută şi despre o comunicare directă
între mitocondrie şi nucleu, tot prin aceste
nanostructuri.
Iată deci că tot ceea ce se întrezărea la sfârşitul
capitolului anterior ca o ipoteză frumoasă de funcţionare
coerentă a celulei miocardice, asigurată prin câmpuri de
unde care interferează, se concretizează prin dovedirea
existenţei materiale a unor nanostructuri specializate în
schimb informaţional. Probabil că insuficienţa cardiacă
debutează prin perturbări instalate la acest nivel...
Trăim vremea în care nu se mai poate înţelege
realitatea doar separat, prin medicină, fizică, chimie,
biologie, matematică sau filosofie. Cunoştinţele sunt
permanent interconectate şi foarte dinamice. Abordarea
ştiinţifică este, obligatoriu, multidisciplinară. Într-o
perioadă în care descoperirile din fizică şi biologie au
ajuns atât de departe, înţelegerea corectă a fenomenelor
fiziologice sau fiziopatologice, fără integrarea acestor
descoperiri, este imposibilă.
Toată această lucrare este o încercare de a deschide
un nou orizont acelora care au vocaţia intelectuală a
unui Alt Fel de Cunoaştere... Motivaţia mea ascunsă
este că veţi fi, de fapt, toţi.
 BIBLIOGRAFIE

1. Arsenescu, G., Sabau, M., Rosca, G., Rosca, S., &

Avrigeanu, V. (1978). The role of increased Ca2+ influx
as a possible additional adaptive mechanism in
experimental left ventricular hypertrophy. Physiologie,
15, 157-160. PMID:152441.
2. Baddeley, D., Jayasinghe, I.D., Lam, L.,
Rossberger, S., Cannell, M.B., & Soeller, C. (2009).
Optical single-channel resolution imaging of the
ryanodine receptor distribution in rat cardiac myocytes.
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 106, 22275-22280.
https://doi.org/10.1073/ pnas.0908971106
3. Cabra, V., Murayama, T., & Samso, M. (2016).
Ultrastructural analysis of self-associated RyR2s.
Biophys. J., 110, 2651-2662.
https://doi.org/10.1016/j.bpj.2016.05.013
4. Crossman, D.J., Shen, X., Jullig, M., Munro, M.,
Hou, Y., Middleditch, M., et al. (2017). Increased
collagen within the transverse tubules in human heart
failure. Cardiovasc. Res., 113, 879-
891.https://doi.org/10.1093/cvr/cvx055
5. De la Fuente, S., & Sheu, S. (2019). SR-
mitochondria communication in adult cardiomyocytes: a
close relationship where the Ca2+ has a lot to say. Arch
Biochem Biophys, 663, 259-268.
https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.01.026
6. Dixon, R.E., Yuan, C., Cheng, E.P., Navedo, M.F.,
& Santana, L.F. (2012). Ca2+ signaling amplification by
oligomerization of L-type Cav1.2 channels. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 109(5), 1749-1754.
https://doi.org/10.1073/pnas.1116731109
 7. Fill, M., & Copello, J.A. (2002). Ryanodine
receptor calcium release channels. Physiol. Rev., 82(4),
893-922. https://doi.org/10.1152/physrev.00013.2002
8. Hayashi, T., Martone, M.E., Yu, Z., Thor, A., Doi,
M., Holst, M.J., et al. (2009). Threedimensional electron
microscopy reveals new details of membrane systems for
Ca2+ signaling in the heart. J. Cell Sci., 122, 1005-1013.
https://doi.org/10.1242/jcs.028175
9. Jayasinghe, I., Clowsley, A.H., Lin, R., Lutz, T.,
Harrison, C., Green, E., et al. (2018). True molecular
scale visualization of variable clustering properties of
ryanodine receptors. Cell Rep., 22, 557-567.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.045
10. Jones, P.P., MacQuaide, N., & Louch, W.E.
(2018). Dyadic Plasticity in Cardiomyocytes. Front.
Physiol., 9, 1773.
https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01773
11. Jun, S., Quantum mechanics causes genetic
mutations? Scientists have some evidence, 2021-08-30,
HKT,
https://inf.news/en/science/3d692cf8c777fe0208f05f8f
7e1e6f5f.html
12. Ke, H.Y., Yang, H.S., Francis, A.J., Collins, T.P.,
Surendran, H., Alvarez-Laviada, A., et al. (2019).
Changes in cellular Ca2+ and Na+ regulation during the
progression towards heart failure in the guinea pig. J.
Physiol. [Online ahead of print.]
https://doi.org/10.1113/JP277038
13. Kolstad, T.R., van den Brink, J., MacQuaide, N.,
Lunde, P.K., Frisk, M., Aronsen, J.M., et al. (2018).
Ryanodine receptor dispersion disrupts Ca2+ release in
failing cardiac myocytes. eLife 7: e39427.
https://doi.org/10.7554/eLife.39427
 14. Lavorato, M., et al. (2017). Increased
mitochondrial nanotunneling activity, induced by
calcium imbalance, affects intermitochondrial matrix
exchanges. Proceedings of the National Academy of
Sciences, 114(5), E849-E858.
https://doi.org/10.1073/pnas.1617788113
15. Lyon, C.L., Zanella, F., Omens, J.H., & Sheikh,
F. (2015). Mechanotransduction in cardiac hypertrophy
and failure. Circ. Res., 116(8), 1462-1476.
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.304937
16. Marks, R.A. (2013). Calcium cycling proteins and
heart failure: mechanisms and therapeutics. J Clin
Invest, 123(1), 46-52.
https://doi.org/10.1172/JCI62834.
17. Meissner, G. (2004). Molecular regulation of
cardiac ryanodine receptor ion channel. Cell. Calcium,
35(6), 621-628.
https://doi.org/10.1016/j.ceca.2004.01.015
18. Nagai, T., & Di Lisa, F. (2001). Beat-to-beat
oscillations of mithocondrial [Ca2+] in cardiac cells. The
EMBO Journal, 20, 4998-5007.
https://doi.org/10.1093/emboj/20.17.4998
19. Offord, C. (2019). Quantum Biology May Help
Solve Some of Life’s Greatest Mysteries. The Scientist.
https://www.the-scientist.com/features/quantum-
biology-may-help-solve-some-of-lifes-greatest- mysteries-
65873
20. Oldfield, C.J., Duhamel, T.A., & Dhalla, N.S.
(2020). Mechanisms for the transition from physiological
to pathological cardiac hypertrophy. Can. J. Physiol.
Pharmacol., 98, 74-84. https://doi.org/10.1139/cjpp-
2019-0566
21. Reynolds, J.O., Quick, A.P., Wang, Q., Beavers,
D.L., Philippen, L.E., Showell, J., et al. (2016).
Junctophilin-2 gene therapy rescues heart failure by
normalizing RyR2-mediated Ca2+ release. Int. J. Cardiol.,
225, 371-380.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.10.021
22. Robert, V., et al. (2001). Beat-to-beat oscillations
of mitochondrial [Ca2+] in cardiac cells. The EMBO
Journal, 20(17), 4998-5007.
https://doi.org/10.1093/emboj/20.17.4998
23. Roderick, H.L., Berridge, M.J., & Bootman, M.D.
(2003). Calcium-induced calcium release. Curr. Biol.,
13(11), R425. https://doi.org/10.1016/s0960-
9822(03)00358-0
24. Samak, M. (2016). Cardiac Hypertrophy: An
Introduction to Molecular and Cellular Basis. Med Sci
Monit Basic Res., 22, 75-79.
https://doi.org/10.12659/MSMBR.900437
Sobie, E.A., Guatimosim, S., Gomez-Viquez, L.,
Song, L.S., Hartmann, H., Saleet, J.M., et al. (2006).
The Ca2+ leak paradox and rogue ryanodine
receptors: SR Ca2+ efflux theory and practice. Prog.
Biophys. Mol. Biol., 90(1-3), 172-185.
https://doi.org/10.1016/j. pbiomolbio.2005.06.010
 FICATUL ÎNTRE PUTEREA LUI PROMETEU ŞI
CIOCUL DE VULTUR AL FIBROZEI

Capitolul 7 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI

HEPATICE (I)

Insuficienţa hepatică presupune scăderea globală

a funcţiei hepatice, secundară unor tipuri variate de
afecţiuni hepatice, cel mai frecvent cronice, şi care este
urmarea alterării severe a principalelor tipuri de celule
hepatice: hepatocite, celule conjunctive şi celule
endoteliale.
În insuficienţa hepatică (IH), se individualizează
două mari sindroame fiziopatologice:
I. Sindromul de insuficienţă hepato-celulară
(decompensarea parenchimatoasă), care caracterizează
atât IH acută, cât şi IH cronică.
II. Sindromul de hipertensiune portală (HTP -
decompensarea vasculară), care apare cel mai frecvent
în IH cronică. Doar foarte rar se întâlneşte în condiţii
acute, atunci când nu este obligatoriu să fie însoţită de
decompensare parenchimatoasă.

SINDROMUL DE INSUFICIENŢĂ HEPATO-CELULARĂ

(I)

Include totalitatea consecinţelor clinice şi

fiziopatologice ale scăderii importante a masei
hepatocitare. După instalare şi evoluţie, are o formă
acută şi una cronică.
Etiologie:
1. Insuficienţa hepato-celulară acută:
 - formele fulminante de hepatită acută virală (virus
hepatitic A, B, E, Citomegalovirus, virus Epstein-Barr,
virus herpetic etc.) sau bacteriană (sepsis);
- formele grave de intoxicaţii care generează necroză
toxică hepatică (medicamente, etanol, tetraclorură de
carbon, pesticide, toxine din ciuperci etc.);
- formele severe de hipoxie/anoxie hepatică din
cadrul stărilor de şoc, eventual însoţite şi de coagulare
intravasculară diseminată (CID);
- sindromul Budd-Chiari acut (obstrucţia trombotică
sau de alte cauze a cel puţin două vene hepatice mari);
- hepatite acute autoimune;
- infiltrarea ficatului cu celule maligne (limfomul
hepatic, metastaze voluminoase).
În toate aceste situaţii, numărul de hepatocite scade
brutal, în timp scurt.

2. Insuficienţa hepato-celulară cronică:

- ciroza hepatică;
- tumori maligne hepatice primitive sau secundare;
- limfoame maligne cu prindere hepatică;
- ciroza cardiacă.

CIROZA HEPATICĂ
Este prototipul afecţiunilor generatoare de
insuficienţă hepato-celulară cronică.
Ciroza hepatică (CH) presupune dezorganizarea
ţesutului hepatic, cu distrugerea hepatocitelor prin
necroză parcelară sau difuză, secundară unui proces
inflamator cronic imposibil de controlat şi care
determină formarea de septuri conjunctive
intrahepatice, apariţia unor focare de regenerare cu
aspect nodular şi tulburări de circulaţie
intrahepatică.
 Etiologie:
- hepatite cu virusuri hepatitice nonA,
Citomegalovirus, virus Epstein-Barr etc.;
- agresiunea etanolică cronică;
- agresiunea chimică (medicamente, toxice hepatice);
- inflamaţia cronică autoimună din ciroza biliară
primitivă (colangita cronică obstructivă);
- staza venoasă cronică din insuficienţa cardiacă
dreaptă (ciroza cardiacă);
- steatoza hepatică gravă din sindroamele de
malnutriţie (ciroza nutriţională);
- tezaurismozele hepatice (tulburări metabolice,
frecvent cu caracter genetic, în care diferiţi compuşi
metabolici se depun aberant în ţesutul hepatic şi
generează inflamaţie cronică).

Fiziopatologia cirozei hepatice (mecanismul

general)

Ficatul este format din celule parenchimatoase

(hepatocitele, care constituie aprox. 70% din
celularitatea ficatului) şi non-parenchimatoase.
Trei dintre tipurile de celule non-parenchimatoase
sunt dispuse în peretele sinusoidelor hepatice: celulele
endoteliale sinusoidale, celulele Kupffer (macrofagele
rezidente hepatice) şi celulele hepatice stelate.
În afara lor, mai există colangiocitele intrahepatice,
celulele stem progenitoare (numite şi celule ovale),
fibroblaştii şi o populaţie limfocitară locală.
Înainte de prezentarea mecanismelor propriu-zise,
este esenţială înţelegerea funcţională a structurii
lobulului hepatic. Ramurile venoase portale se unesc la
periferia lobulului cu ramuri ale arterei hepatice, luând
naştere o reţea arterio-venoasă perilobulară. Din această
reţea se desprind capilarele sinusoide, cu dispoziţie
radiară, înspre vena centrolobulară. Circulaţia sângelui
se face dinspre periferia lobulului spre vena
centrolobulară. Hepatocitele sunt aşezate în cordoane, în
jurul capilarelor sinusoide. Acestea din urmă fac deci
legătura între reţeaua arterio-venoasă perilobulară şi
vena centrolobulară, care se varsă într-o venă hepatică.
Hepatocitele au un pol vascular, orientat spre capilarele
sinusoide şi pereţi laterali. Între pereţii laterali ai
hepatocitelor se constituie spaţii înguste, în care se
varsă bila şi care, la început, nu au pereţi proprii
(hemispaţiul de la un hepatocit se uneşte cu hemispaţiul
hepatocitului vecin, creându-se o structură canaliculară
fără pereţi proprii). Ele converg spre periferia lobulului,
vărsându-se în canalicule intralobulare cu pereţi proprii
(colangiola). Colangiolele mai multor lobuli învecinaţi
converg într-un canalicul biliar perilobular. Acesta
formează triada hepatică din spaţiul port, alături de
ramura venei porte şi ramura arterială. Deci circulaţia
bilei se face invers circulaţiei sângelui.
 Fig. 1. Secţiune prin lobului hepatic, cu diagrama
funcţională a fluxurilor biliar şi sanguin (Moore, K.L.,
Agur, A.M.R., & Dalley, A.F. (2013). Clinically Oriented
Anatomy (7th ed.).Wolters Kluwer)

Factorul etiologic declanşează o reacţie inflamatorie

cronică, elaborată pe modelul clasic şi care implică toate
tipurile celulare hepatice parenchimatoase şi non-
parenchimatoase. Acestor celule li se adaugă leucocitele
sanguine (neutrofile, monocite, limfocite), atrase în
ţesutul hepatic inflamat de diverse molecule semnal cu
rol chemotactic.
Fenomenul inflamator declanşat de acţiunea
repetitivă a agentului cauzal se autoîntreţine, prin
descărcarea cronică de mediatori inflamatori, citokine şi
factori de creştere (TGFβ, FGF). Factorii de creştere şi
transformare fibroblastică stimulează activitatea
fibroblaştilor şi celulelor hepatice stelate  creşte
producţia de colagen  fibroză interstiţială hepatică şi
apariţia unor septuri conjunctive.
 Pe de altă parte, din hepatocitele distruse prin
apoptoză sau necroză se eliberează HGF (factorul de
creştere hepatocitar), care stimulează regenerarea
hepatocitară, cu apariţia unor focare nodulare de
regenerare.
Procesele paralele de proliferare fibroblastică şi de
regenerare hepatocitară anarhică determină
dezorganizarea arhitectonicii hepatice şi scăderea
progresivă a numărului de hepatocite.

Mecanismele fiziopatologice detaliate ale cirozei

hepatice:

1. Transmiterea intercelulară a informaţiei, în

condiţii normale şi în CH
Fibroza (lipsită de manifestări clinice) precede ciroza
şi este procesul patologic esenţial comun tuturor bolilor
cronice hepatice care evoluează spre ciroză. De aceea,
mecanismul fibrozei trebuie înţeles în toată
complexitatea schimbului intercelular de informaţie care
îl generează. La acest schimb participă celulele hepatice
stelate, celulele endoteliale sinusoidale, celulele Kupffer
şi hepatocitele.
Celulele hepatice stelate (CHS)
Sunt cunoscute şi sub numele de lipocite (depozitele
de grăsimi ale ficatului), celule Ito sau celule bogate în
vitamina A.
Sunt localizate în spaţiile Disse (spaţii
perisinusoidale), care se constituie între peretele unei
venule sinusoidale şi peretele cordoanelor de hepatocite.
Funcţia lor principală este stocarea retinoizilor, în
principal a vitaminei A.
CHS stimulate prin PDGF, TGFβ, TNFα, IL-10
rezultate din inflamaţia hepatică tranziţionează din
forma latentă în forma activată, care le permite multiple
posibilităţi de evoluţie:
- devin precursori ai noilor hepatocite;
- proliferează şi apoi migrează, ca şi CHS;
- se transformă în miofibroblaşti care secretă
colagen şi alte componente ale matricei extracelulare, cu
generarea fibrozei. Această transformare în
miofibroblaşti este indusă şi de deficitul prelungit de
vitamina A.

Celulele endoteliale sinusoidale (CES)

Au particularitatea de a fi fenestrate, adică prezintă
spaţii cu dimensiuni de 150-175 nm care acţionează ca
un filtru pentru apă, electroliţi şi particule. Au o
capacitate crescută de endocitare.
Fenestraţiile se pierd în alcoolismul cronic şi în CH
(defenestrare) şi apare o membrană bazală continuă,
care face foarte dificilă intrarea nutrienţilor în
hepatocite. Membrana bazală nou apărută este
rezultatul sintezei de colagen din celulele hepatice
stelate care s-au transformat în miofibroblaşti.
Celulele endoteliale sinusoidale au un
comportament dual foarte interesant:
- când sunt activate în procesul inflamator cronic,
secretă IL-33 care activează CHS, cu stimularea fibrozei;
- când sunt stimulate doar de VEGF, încep să
secrete NO, care induce reversia miofibroblaştilor în
CHS.

Celulele Kupffer (CKf)

Sunt macrofage care aparţin SRE şi sunt localizate
printre celulele endoteliale sinusoidale.
Sunt activate frecvent prin virusuri, alcool,
lipopolizaharide bacteriene, dieta grasă, depuneri de fier
etc. Rezultatul activării este producţia de mediatori
inflamatori care distrug atât agentul etiologic, cât şi
hepatocitele. În infecţii, au rol de APC. Lor li se adaugă
monocitele şi neutrofilele sanguine care sunt atrase în
ficat, unde se activează.
CKf sintetizează citokine, în primul rând TGFβ (cel
mai puternic inductor al fibrozei), care activează CHS, cu
apariţia fibrozei. IL-6 şi IL-10 induc proliferarea
colangiocitelor, cu apariţia unei reacţii ductulare.
Fagocitează corpii apoptotici şi produc liganzi ai
morţii celulare, de tipul Fas L şi TNFα, care se fixează pe
receptorii tanatogeni Fas şi TNFR şi induc apoptoza în
celulele care prezintă aceşti receptori.
Pot sintetiza şi tromboxan A2, care stimulează
apariţia microtrombilor şi generează creşterea tensiunii
portale.
Hepatocitele
Sunt ţintele principale ale virusurilor, metaboliţilor
etanolului, acizilor biliari şi mediatorilor descărcaţi în
inflamaţia care precede şi/sau se asociază cu CH.
În CH, evoluează fie spre necroză/apoptoză, fie spre
regenerare.
Când sunt puternic „avariate” şi hipoxice, secretă
SRO şi TGFβ, care stimulează CHS să se transforme în
miofibroblaşti şi să secrete colagen.
Controlează producţia matricei extracelulare, prin
secreţia unui conţinut mare de metalloproteinaze, dar şi
de inhibitori ai acestora.

Dacă această comunicare intercelulară hepatică s-a

considerat mult timp a se realiza doar prin molecule
izolate de peptide, hormoni şi citokine, în ultimii ani s-a
dovedit şi comunicarea prin veziculele extracelulare
(VE), care sunt particule iniţial ataşate membranei
externe şi apoi eliberate în mediu. Marea noutate a
mecanismului este transferarea conţinutului
vezicular de proteine şi fragmente de ADN şi ARN.
Se cunosc trei tipuri de VE: exozomii,
microveziculele (microparticulele) şi corpii apoptotici.
Exozomii sunt VE de cele mai mici dimensiuni (în
jur de 100 nm) şi se formează în reţeaua reticulului
endoplasmic, fuzionând apoi cu membrana externă şi
rămânând ataşaţi feţei externe a acesteia, de unde se
desprind, în anumite condiţii.
Microveziculele (0,1-1μ) se formează prin fenomenele
de „înmugurire” şi fisiune ale membranei externe. La fel
ca şi exozomii, conţin proteine, ADN şi ARN şi sunt
eliberate de către o celulă „donor” şi preluate de o celulă
„acceptor”.
Corpii apoptotici (1-4μ) sunt descărcaţi de celulele
apoptotice pe membrana externă, prin participarea
citoscheletului, care orientează diferite fragmente
structurale în acest tip de microvezicule. Corpii
apoptotici sunt preluaţi de macrofage şi endocitaţi,
împreună cu întreaga celulă apoptotică.
Comunicarea intercelulară prin VE se face, de fapt,
prin exozomi şi microvezicule, fenomenul având o
importanţă deosebită în dezvoltarea şi extinderea unei
boli. Fenomenul se realizează şi în condiţii fiziologice,
asigurând şi conexiunile funcţionale dintre organe, la
distanţă.
 Fig. 2. Comunicarea intercelulară prin veziculele
extracelulare (Sato, K., et al. (2019). Intercellular
Communication between Hepatic Cells in Liver Diseases.
Int J Mol Sci., 20(9), 2180.
https://doi.org/10.3390/ijms20092180)

Exemple:
- În ficat, numărul cel mai mare de VE este secretat
de hepatocite şi, prin această modalitate, transmit
informaţie către CHS, celulele endoteliale şi macrofagele
Kupffer. În cazul CH, fenomenul asigură perpetuarea
procesului inflamator, fibrozei şi angiogenezei.
- Injectarea experimentală de VE în vena codală a
şoarecilor a fost urmată de distribuirea VE în ficat,
splină, intestin, plămâni, pancreas şi rinichi.
- Ficatul şi intestinul se coordonează reciproc în
procesele de circulaţie enterohepatică şi metabolizare a
acizilor biliari, prin secreţia şi absorbţia pe receptorii
celulari a VE conţinătoare de acizi biliari.
- Microbiota intestinală influenţează funcţia ficatului
prin secreţia de VE cu compuşi bacterieni care se fixează
pe receptorii celulelor parenchimatoase şi non-
parenchimatoase hepatice.
 Fig. 3. Comunicarea dintre diferitele tipuri de celulele
hepatice prin vezicule extracelulare, HPC - celule stem
hepatice; EV - vezicule extracelulare; LSEC - celule
endoteliale sinusoidale hepatice (Sato, K., et al. (2019).
Intercellular Communication between Hepatic Cells in
Liver Diseases. Int J Mol Sci., 20(9), 2180.
https://doi.org/10.3390/ijms20092180)

Noutatea fundamentală a acestui mecanism de

transfer informaţional între celule şi organe este
faptul că se pot transfera paracrin sau la distanţă
(chiar între organe) fragmente de ADN şi ARN. Dacă,
în condiţii normale, acest transfer „coerentizează”
celulele şi organele, în cazul unui proces patologic,
boala se extinde rapid de la un donor afectat la o
celulă primitoare sănătoasă.
În consecinţă, VE au devenit ţinte terapeutice
foarte importante.
 2. Transmiterea intracelulară a informaţiei, în
condiţii normale şi în CH
Toţi hormonii şi neurotransmiţătorii folosesc
receptori cuplaţi cu proteinele G (GPCR).
V-aţi pus vreodată întrebarea: cum „ştie” o celulă
care este ligandul fixat pe membrana ei, dacă o mulţime
de liganzi diferiţi folosesc acelaşi tip de receptori celulari?
CUM FACE HEPATOCITUL DISTINCŢIE ÎNTRE
ACESTE SEMNALE?
Răspuns: prin oscilaţii şi unde de calciu.
Diferenţa dintre oscilaţie şi undă o puteţi înţelege
foarte uşor urmărind video-urile indicate mai jos. De
asemenea, puteţi vizualiza ceea ce denumeam în
capitolul anterior „scânteierea” calciului, fenomenul fiind
valabil pentru orice tip de celulă care semnalizează
intracelular prin ioni de calciu.

https://www.youtube.com/watch?v=yVkdfJ9PkRQ
https://www.youtube.com/watch?v=JsIgubUjTck
https://www.youtube.com/watch?v=7LyZkNeyw9s
https://www.youtube.com/watch?v=W6jUhUNlrFc

Făcând apel la informaţia clasică, ne reamintim că

foarte multe dintre funcţiile ficatului sunt controlate
de Ca2+, ca şi în celula miocardică:
- producţia de glucoză şi glicogen;
- secreţia biliară (deplasarea veziculelor, exocitoza
canaliculară, permeabilitatea joncţiunilor dintre
colangiocite, contracţia canaliculară);
- reglarea creşterii celulare;
- diviziunea celulară;
- apoptoza;
- necroza.
 Deci calciul are un rol fundamental în controlul
funcţiilor celulare.
Ce „strategii” utilizează hepatocitul normal
pentru a exercita controlul prin calciu?
Cum „controlează” acest mecanism de control?
Concentraţiile de calciu sunt menţinute scăzute în
citosol (100-200 nM), în condiţiile în care în celelalte
două compartimente cu care calciul citosolic comunică,
mediul extracelular şi reticulul endoplasmic,
concentraţiile sunt mult mai ridicate (1-2 mM, respectiv
0,5 mM).
Aflându-se între aceste două compartimente foarte
bogate în calciu, citosolul înregistrează permanent
variaţii rapide ale concentraţiei calciului prin transferul
unor mici cantităţi din mediul extracelular sau din RE.
Aceste variaţii sunt induse de hormoni şi de
neurotransmiţători, prin stimularea GPCR, şi sunt
descrise drept semnale de calciu.
Semnalele de calciu sunt înregistrate în întregul
organism, de la componentele subcelulare până la
organe şi sisteme, şi sunt foarte bine organizate spaţio-
temporal.
În hepatocitele stimulate prin clase variate de liganzi
fixaţi pe GPCR, la fel ca în cazul tuturor celorlalte celule
neexcitabile din organism, calea predominantă de
creştere a calciului citosolic este activarea sistemului
inozitol trifosfatului (IP3).
IP3 constituit pe calea GPCR  proteine G  PLC 
PIP2 este fixat pe receptori (IP3R) de pe membrana RE
care sunt, de fapt, canale prin care calciul este eliberat
în citosol.
S-a demonstrat experimental că stimularea
hormonală a hepatocitelor generează semnale de
calciu sub forma unor oscilaţii, cu o perioadă de la
câteva secunde la câteva minute. Fiecare oscilaţie a
calciului este organizată spaţial: mai întâi creşte local,
apoi se propagă în întreaga celulă, ca o undă, cu o viteză
de 10-20μ/sec.
În subcapitolul anterior, am văzut cum diferitele
tipuri de celule hepatice comunică indirect, prin
mediatorii şi VE descărcate, care se fixează pe receptori
şi declanşează semnale de transducţie intracelulară.
Toate aceste semnale sunt „traduse” în celulă prin
unde de calciu, care se propagă nu numai
intracelular, ci şi intercelular, prin joncţiunile gap.

Fig. 4. Semnalele de calciu transmise intrahepatocitar

(Dupont, G., et al. (2000). Hierarchical organization of
calcium signals in hepatocytes: from experiments to
models. Biochimica et Biophysica Acta, 1498, 134-152.
https://doi.org/10.1016/S0167-4889(00)00090-2)

Trebuie deci înţeles că, după fixarea unui ligand

pe un receptor celular hepatic, „mesajul” acelui
ligand este tradus în celulă într-un limbaj universal:
oscilaţii şi unde de calciu.
 Oscilaţiile şi undele de calciu intra- şi intercelulare
depind strâns de proprietăţile receptorilor pentru inozitol
trifosfat, IP3R, consideraţi canalele eliberatoare de
calciu. Prin tehnici speciale de înregistrare, au fost
detectate variaţii foarte discrete ale calciului citosolic.
Astfel, semnalele date de creşterile concentraţiei
citosolice determinate de un singur canal IP3R au fost
numite „Ca2+ blip”, iar cele provenite de la un mic grup
de canale au fost numite „Ca2+ puff”.
IP3R este un heterotetramer, deci conţine patru
unităţi receptoare pentru calciu.
Funcţionarea canalelor IP3R este esenţială, deci este
supusă unor mecanisme stricte de reglaj prin:
- concentraţia de Ca2+ citosolic. Starea deschis-
închis a unităţilor IP3R depinde de această concentraţie.
IP3R se deschid atunci când scade concentraţia
calciului, prin activarea SERCA şi reintroducerea sa în
RE şi se închid în situaţii opuse.
- particularităţile de difuziune a calciului în citosol;
- sinteza, metabolizarea şi deplasarea intracelulară a
IP3R;
- activitatea multor kinaze intracelulare care
fosforilează şi, secundar, deschid IP3R.
Care sunt particularităţile oscilaţiilor şi undelor
de calciu în hepatocite?
• Oscilaţiile
Sunt generate prin funcţionarea IP3 şi SERCA.
Aceste oscilaţii sunt de două tipuri: vârfuri ascuţite
şi oscilaţii sinusoidale.
a. În majoritatea cazurilor, oscilaţiile calciului iau
forma unor vârfuri ascuţite, repetitive, precedate de
o uşoară creştere a calciului citosolic, de tip „pace-
maker-like”. Aceste creşteri periodice ale concentraţiei
calciului de la 0,1μmol la 1μmol au fost observate ca
răspuns la stimulările hepatocitelor cu hormoni (NA, A,
ADH etc.) şi corespund unor concentraţii citosolice
mici de IP3 (varianta A din grafic).
În funcţie de tipul şi de concentraţia liganzilor
membranari, perioada oscilaţiilor variază de la câteva
zeci de secunde la câteva minute.
Proprietatea generală a acestor oscilaţii este că
frecvenţa lor creşte proporţional cu nivelul de
stimulare exercitat de liganzi pe membrana externă,
fenomenul numindu-se „frequency-encoding” (nivelul
stimulului extern este „codificat” în frecvenţa
oscilaţiilor calciului).
b. În anumite situaţii, stimularea prin liganzi
generează oscilaţiile concentraţiei calciului citosolic sub
forma unor fluctuaţii mici şi simetrice, apărute pe fondul
unui nivel bazal crescut de calciu. Poartă numele de
oscilaţii sinusoidale şi au la bază concentraţii
moderate de IP3 (varianta B din grafic).
Sistematizând observaţiile experimentale, trebuie
reţinut că particularităţile oscilaţiilor calciului citosolic
în hepatocite depind de:
- nivelul de stimulare externă (prin liganzi);
- concentraţiile citosolice de IP3;
 Fig. 5. Oscilaţiile calciului într-un hepatocit izolat
(Dupont, G., et al. (2000). Hierarchical organization of
calcium signals in hepatocytes: from experiments to
models. Biochimica et Biophysica Acta, 1498, 134-152.
https://doi.org/10.1016/S0167-4889(00)00090-2)

- tipul ligandului - generează un anumit tipar al

pantei descendente;
- nivelul de calciu extracelular (adică rata influxului
calciului în celulă influenţează direct proporţional
frecvenţa oscilaţiilor);
- nivelul calciului din depozite controlează intrarea
calciului din afara hepatocitului. Un nivel scăzut în
depozite stimulează intrarea calciului extracelular,
fenomen numit intrare capacitivă;
- mitocondria modulează atât oscilaţiile, cât şi
undele de calciu. Membrana externă mitocondrială este
foarte strâns ataşată, este contiguă cu reticulul
endoplasmic. Preluarea calciului în mitocondrie se face
printr-un por (uniporter), iar eliminarea, prin Na+/Ca2+
exchanger (NCX) şi prin porul de tranziţie mitocondrial,
care este un canal de mare conductanţă pentru calciu.
Acest schimb se face în funcţie de necesităţile biochimice
mitocondriale (fără calciu, nu poate funcţiona ciclul
Krebs, dar cu prea mult calciu se declanşează apoptoza).
Concentraţiile de calciu care intră şi ies din mitocondrie
în condiţii normale sunt însă foarte mici, comparativ cu
calciul furnizat de RE, astfel încât pot exercita doar rol
modulator asupra nivelului citosolic general de calciu;
- AMPc şi GMPc reglează activitatea IP3R prin
activarea protein kinazelor care, la rândul lor,
fosforilează IP3R.
În timp, IP3R se desensibilizează faţă de acţiunea
unui ligand extern. Aceasta contribuie la mecanismul de
oprire a oscilaţiilor, alături de inhibiţia IP3R prin
concentraţii crescute ale calciului citosolic.
• Undele de calciu
Se propagă intracelular şi intercelular.
Undele intracelulare
Fiecare celulă este un spaţiu neomogen. Deşi RE
este prezent în aproape toate tipurile de celule, canalele
IP3R nu sunt distribuite uniform. În hepatocite, IP3R
sunt mai abundente în regiunile apicale, adică în polul
vascular (spre sinusoide), iar această concentrare este
rezultatul acţiunii plutelor lipidice membranare.
Numărul de IP3R deschişi simultan este mai mic de 100,
cu toate că diametrul mediu al unui hepatocit este în jur
de 20μ.
Comportamentul coerent al celulei în semnalizarea
calciului provine de la faptul că atât IP3, cât şi Ca2+
difuzează în citoplasmă pornind din regiunea apicală,
ceea ce permite fiecărei oscilaţii a calciului să se propage
ca o undă prin celulă, exact ca în video-ul cu pendulele
a căror oscilaţie generează periodic unde.
Acest comportament a fost observat în cazul
stimulării hepatocitelor prin GPCR, dar şi prin receptori
tirozin kinazici (TRK), receptori citokinici (CKR) sau toll
(TLR).
Atunci când lăţimea frontului de undă calcică este
aproximativ egală cu dimensiunile hepatocitului (20μ),
unda are aparenţa unei maree care se deplasează cu
20μ/sec. Această viteză nu depinde de concentraţia
liganzilor.
Am afirmat mai sus că undele de calciu sunt
generate de difuzia intracelulară a IP3 şi a calciului.
Care dintre aceşti doi factori are întâietate pentru
propagarea undelor?
Răspunsul a fost primit experimental: în hepatocite
a fost introdus un analog nemetabolizabil al IP3 şi totuşi
undele de calciu s-au produs  Calciul (şi nu IP3) are
rol principal în propagarea undei.
Undele de calciu inter-hepatocitare
Studiul comunicării dintre hepatocite a confirmat
prezenţa undelor de calciu şi la nivel intercelular. În
ficatul normal, în ansamblu, există aceeaşi coordonare
şi aceeaşi organizare a undelor ca şi în interiorul
hepatocitelor, confirmând integrarea răspunsului
ondulator la nivel de organ.
Din punct de vedere biochimic, explicaţia constă în
difuziunea calciului şi mediatorilor intracelulari (inclusiv
IP3) prin joncţiunile gap. Fiecare joncţiune gap conţine
două hemicanale, numite conexoni, câte unul de la
fiecare celulă. Fiecare conexon este format din câte 6
molecule proteice, numite conexine, dispuse astfel încât
să constituie un lumen prin care pot trece molecule
mici, de 1-1,5 kDa. Comunicarea prin aceste joncţiuni
este modulată de citokine, factori de creştere şi NO, deci
poate fi uşor modificată prin diferite forme de agresiune
sau stres celular.

Fig. 6. Joncţiunile gap dintre hepatocite (Hernandez-

Guerra, M., et al. (2019). Gap junctions in liver disease:
Implications for pathogenesis and therapy. Journal of
Hepatology, 70(4), 759-772.
https://doi.0rg/10.1016/j.jhep.2018.12.023)

Oscilaţiile şi undele de calciu în ciroza hepatică

Celula hepatică este prost alimentată cu oxigen şi
nutrienţi, prin mecanisme multiple:
- defenestrarea endoteliului sinusoidal şi apariţia
membranei bazale;
- În ficatul normal, capilarele fenestrate sinusoidale
controlează CHS, inducându-le senescenţa.
Defenestrarea scade mult capacitatea sinusoidelor de a
inhiba activitatea CHS, deci producţia de colagen. Astfel,
fibroza se insinuează între hepatocite şi sinusoide,
alterând suplimentar schimburile celulare;
- În CH, există un tonus vascular crescut, datorită
scăderii sintezei de NO (principalul vasodilatator) în
celulele endoteliale defenestrate  vasoconstricţia
amplifică hipoxia şi este un mecanism inductor de
inflamaţie.
Celula hepatică reacţionează la hipoxie prin
scăderea activităţii lanţului respirator mitocondrial 
scade furnizarea de ATP în hepatocit  scade activitatea
SERCA  creşte excesiv concentraţia citosolică de
calciu.
Mitocondriile depleţionate în oxigen produc mari
cantităţi de SRO, care stimulează iniţial preluarea
calciului în mitocondrii şi apoi „vărsarea” lui masivă în
citosol.
Toate citokinele inflamatorii şi SRO din mediul
extracelular semnalizează în interiorul hepatocitelor prin
cascade kinazice care fosforilează IP3R, inducând ieşirea
calciului din RE.
Veziculele extracelulare preluate de la hepatocitele
apoptotice sau necrotice, de la CHS sau de la celulele
Kupffer transferă hepatocitelor „primitor” fragmente de
ADN şi ARN modificate, care inhibă suplimentar sinteza
şi funcţionarea enzimelor, inclusiv a ATPazelor care
controlează concentraţiile citosolice de calciu.
Toate aceste mecanisme converg spre acumularea
excesivă a calciului în citosolul hepatocitar, cu
scăderea frecvenţei şi vitezei undelor de calciu.
În CH, joncţiunile gap sunt alterate sau distruse
prin multiple fenomene: fibroză, alternanţa dintre
hepatocitele sănătoase şi hepatocitele necrotice sau
apoptotice. În plus, anumite tipuri de conexine din
joncţiunile gap sunt sintetizate predominant în ciroză
(de exemplu, Cxs 43) şi intră în compoziţia veziculelor
extracelulare, modalitate prin care sunt stimulate CHS
şi fibroza.
Această alterare a joncţiunilor gap induce scăderea
şi perturbarea transmiterii undelor de calciu în
întregul organ.

Concluzii:
1. Indiferent de ligandul extracelular care
transmite informaţie prin fixarea pe un receptor,
această informaţie este tradusă în interiorul
hepatoci- tului într-un nou limbaj: oscilaţii şi unde
de calciu.
2. Frecvenţa, viteza şi forma acestor oscilaţii şi
unde sunt modalităţile prin care hepatocitul codifică
mesajele primite de la fiecare tip de ligand extern.
3. Oscilaţiile şi undele de calciu sunt puternic
influenţate şi de activitatea intracelulară, în primul
rând de SRO produse în mitocondrie (detaliile vor fi
prezentate la sfârşitul capitolului).
4. Undele de calciu se propagă în toată celula
hepatică şi, prin caracteristicile lor, influenţează
întreaga activitate: proteinele calciu-dependente
(calmodulina, calcineurina), factorii de transcripţie,
activitatea nucleară, funcţionarea mitocondriilor,
citoscheletului, lizozomilor etc.
5. Undele de calciu se propagă şi intercelular,
prin joncţiunile gap, solidarizând funcţional întregul
organ.
6. În ciroza hepatică, nivelul citosolic al calciului
creşte excesiv. Consecinţe: alterarea pattern-ului de
undă calcică şi, în cazuri severe, apoptoza sau
necroza hepatocitară.
 7. Modificările structurale ale joncţiunilor
intercelulare şi spaţiului pericelular din ciroză induc
şi alterarea transmiterii intercelulare a undelor de
calciu.
8. Acelaşi principiu de conversie a informaţiei
externe în oscilaţii şi unde calcice a fost identificat
şi în celelalte tipuri de celule din ficat, precum şi în
multe alte tipuri de celule din organism.

Sindroamele de insuficienţă funcţională hepatică

Rezultatul general al acestor perturbări de
semnalizare intra- şi intercelulară este instalarea mai
multor sindroame de insuficienţă funcţională hepatică,
evidenţiate la o altă scară a organizării fractalice o
organismului, cea sistemică:
1. Sindromul nutriţional-metabolic.
2. Sindromul endocrin.
3. Sindromul hemoragic.
4. Sindromul de colestază.
5. Sindromul de deficit al funcţiei antitoxice
hepatice.

1. Sindromul nutriţional-metabolic
a. Sindromul nutriţional se caracterizează prin
scăderea masei musculare şi a ţesutului adipos, prin
următoarele mecanisme:
- scăderea aportului alimentar (inapetenţă, dietă
inadecvată, senzaţie aproape permanentă de disconfort
digestiv);
- deteriorarea proceselor metabolice care stau la
baza digestiei şi absorbţiei intestinale, alături de staza
sanguină intestinală, secundară hipertensiunii portale;
- scăderea capacităţii hepatice de prelucrare,
sinteză, stocare şi eliberare în circulaţie ale principiilor
alimentare, în paralel cu accentuarea catabolismului
protidic şi lipidic.
b. Sindromul metabolic întruneşte alterări ale
tuturor metabolismelor în care este implicată celula
hepatică:
a. Metabolismul proteic
• Scade capacitatea de sinteză proteică a
hepatocitelor, evidenţiată, în primul rând, prin scăderea
albuminemiei.
Consecinţe:
• scade presiunea coloid-osmotică a plasmei 
apariţia edemelor şi ascitei;
• scade capacitatea de transport plasmatic a acizilor
graşi, bilirubinei indirecte, medicamentelor, hormonilor.
• De asemenea, scade sinteza unor enzime, factorilor
coagulării, apoproteinelor care asigură transportul
plasmatic al lipidelor.
• Este dezechilibrată balanţa anabolism/catabolism
proteic, cu amplificarea catabolismului.
Rezultatul global este scăderea cantităţii de proteine
din organism.
b. Metabolismul lipidic
Insuficienţa hepato-celulară se caracterizează prin
scăderea colesterolului esterificat şi creşterea nivelului
plasmatic de acizi graşi şi trigliceride.
Explicaţii:
• Scade capacitatea hepatică de catabolizare a
glucocorticoizilor şi glucagonului  aceşti hormoni se
acumulează şi determină intensificarea lipolizei în
ţesutul adipos  creşte eliberarea acizilor graşi (AG) şi a
trigliceridelor (TG) în plasmă.
• În paralel, scăderea sintezei de apoproteine face
dificilă încorporarea AG şi a TG în lipoproteine, la nivelul
celulei hepatice  se încearcă încărcarea întregii
cantităţi de AG şi TG în VLDL, care pot fi totuşi
sintetizate  acestea părăsesc hepatocitele excesiv de
încărcate cu material lipidic (în special, TG).
• De asemenea, TG care nu pot fi încorporate în
structura lipoproteinelor stagnează în ficat şi induc
steatoza, care agravează insuficienţa hepato-celulară.
• Pe de altă parte, deficitul de sinteză proteică
afectează şi cantitatea de enzime implicate în
esterificarea colesterolului (colesterol-acil-transferază) 
scade forma esterificată a colesterolului.
Colesterolul total se află, până în fazele tardive, în
cantitate normală sau chiar crescută, datorită stazei
biliare indusă de fibroza hepatică  componentele bilei,
inclusiv colesterolul, se elimină extrahepatic dificil şi se
acumulează în ductele biliare intrahepatice  când
presiunea în arborele biliar devine prea mare, bila se
descarcă în sânge, pe la polul vascular al hepatocitelor.
c. Metabolismul glucidic
La debutul insuficienţei hepato-celulare, se poate
instala hiperglicemia, prin următoarele mecanisme:
- excesul de hormoni hiperglicemianţi
(glucocorticoizi şi glucagon) determină diminuarea
efectelor insulinei;
- deficitul de încorporare a aminoacizilor în sinteza
proteică face ca aceştia să fie mai mult utilizaţi în
gluconeogeneză;
- hepatocitoliza determină descărcarea glucozei din
rezervele de glicogen;
- chiar şi în absenţa hepatocitolizei, excesul de
glucagon stimulează glicogenoliza;
- distrucţia progresivă a hepatocitelor presupune şi
scăderea capacităţii de depozitare a glucozei;
 - În condiţiile dezvoltării hipertensiunii portale, o
cantitate mult mai mare decât normal din glucoza
absorbită postprandial trece prin shunt-uri în circulaţia
sistemică;
- În eventualitatea unor tratamente cu corticoizi
antiinflamatori sau cu diuretice tiazidice, aceste
medicamente scad toleranţa la glucoză.
În stadiile avansate ale insuficienţei hepato-celulare,
când numărul de hepatocite funcţionale a scăzut foarte
mult, se instalează hipoglicemia, prin epuizarea
rezervelor hepatice de glicogen şi compromiterea
capacităţii de gluconeogeneză hepatică.
d. Metabolismul vitaminic
În insuficienţa hepato-celulară, există atât un deficit
de vitamine hidrosolubile (B1, B2, B6, B12), cât şi
liposolubile (A, D, E şi K).
Mecanisme:
- alterarea digestiei lipidelor, secundară stazei biliare
din fibroza hepatică (deficit de săruri biliare în intestin);
- scăderea absorbţiei intestinale, secundară stazei
sanguine intestinale din hipertensiunea portală;
- scăderea numărului de hepatocite determină şi
micşorarea capacităţii de depozitare a vitaminelor B2,
B6, B12 şi a acidului folic;
- scăderea aportului vitaminic alimentar;
- scade capacitatea ficatului de a activa vitaminele
K, D, B12 şi acidul folic.
Aceste deficite vitaminice explică, cel puţin în parte,
anumite manifestări clinice ale insuficienţei hepatice:
sindroamele hemoragice (deficit de vitamină K), anemia
macrocitară/megaloblastică (deficitul de vitamină B12 şi
acid folic), leziunile cutaneo-mucoase (deficit de vitamină
A), osteoporoza sau osteopenia (deficitul de vitamină D).
e. Metabolismul hidro-electrolitic
 Apa şi Sodiul (Na+) în insuficienţa hepato-celulară, se
instalează şi un deficit de catabolizare a aldosteronului
şi ADH - aceşti hormoni se acumulează şi determină
retenţie hidro-salină care, alături de scăderea
albuminemiei, favorizează apariţia edemelor şi ascitei.
Deşi cantitatea totală de apă din organism este
crescută, volumul sanguin circulant este mic, datorită
ieşirii apei din vase în interstiţiu, secundară
hipoalbuminemiei.
În plus, consecutiv fibrozei hepatice care induce
hipertensiunea portală, un volum important de sânge
este sechestrat în teritoriul portal.
Scăderea volemiei stimulează activitatea centrilor
nervoşi simpatici - descărcarea de catecolamine -
stimularea aparatului juxtaglomerular - secreţie de
renină -angiotensină II - creştere suplimentară a
nivelului plasmatic de aldosteron - autoîntreţinerea şi
agravarea edemelor şi ascitei.
Potasiul (K+) excesul de aldosteron determină iniţial
hipokaliemie, agravată prin scăderea aportului alimentar
şi prin deficitul de absorbţie intestinală a potasiului,
secundar stazei portale.
În timp, hipovolemia determină şi o scădere a
fluxului sanguin renal care induce o insuficienţă renală
funcţională (sindromul hepato-renal) - scăderea
eliminărilor urinare de potasiu - hiperpotasemie.
Catabolismul proteic intens este un alt mecanism
care furnizează potasiu în plasmă.
În plus, insuficienţa renală din stadiile avansate nu
mai permite eliminarea completă a acizilor nevolatili din
sânge - acidoză metabolică - ieşirea potasiului din
celule, la schimb cu protonii care intră pentru
tamponare - hiperpotasemie.
f. Metabolismul acido-bazic
 În fazele iniţiale ale insuficienţei hepatice, apare o
alcaloză metabolică, secundară hiperaldosteronismului
(stimularea eliminărilor urinare de H+). Atunci când
există lichid de ascită în cantităţi mari, ascensionarea
secundară a diafragmului limitează mişcările respiratorii
ale teritoriilor bazale pulmonare - hipoventilaţie a
acestor teritorii - hipoxemie - stimularea centrilor
respiratori - hiperventilaţie - alcaloză respiratorie.
În fazele avansate ale IH, se poate instala acidoza
metabolică prin următoarele mecanisme:
- hipoxia hepatică secundară modificărilor vasculare
intrahepatice determină creşterea masivă a producţiei
hepatice de acid lactic;
- blocarea treptată a gluconeogenezei duce la
acumularea moleculelor cu rol de substrat enzimatic
care ar trebui să intre în această cale biochimică,
inclusiv a acidului lactic  contribuie la apariţia
acidozei;
- intensificarea lipolizei furnizează acizi graşi pentru
beta-oxidare, crescând producţia secundară de acetil
CoA şi, implicit, cea de corpi cetonici  acidoză;
- insuficienţa renală din sindromul hepato-renal 
scăderea reabsorbţiei tubulare a bicarbonatului şi a
eliminărilor de protoni  acidoză;
- În stadiile finale, când se acumulează cantităţi
mari de compuşi toxici pe care ficatul nu îi mai poate
neutraliza (encefalopatia hepatică), se instalează efecte
puternic deprimante asupra sistemului nervos central,
inclusiv asupra centrilor respiratori  hipoventilaţie 
hipercapnie  acidoză respiratorie.

2. Sindromul endocrin
În condiţii normale, hepatocitele metabolizează, prin
reacţii de conjugare şi oxidare, majoritatea hormonilor.
În IH, toate aceste procese sunt alterate, acu- mulându-
se cantităţi crescute de hormoni, atât în circulaţie, cât şi
în ţesuturi.
- aldosteron: scade catabolismul său hepatic 
acumulare, la care contribuie şi activarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron;
- glucocorticoizi: scade catabolismul  acumulare
care determină accentuarea lipolizei, gluconeogenezei şi
catabolismului hepatic;
- hormonii sexuali: se produce doar o acumulare a
estrogenilor, deoarece testosteronul poate fi metabolizat
în estradiol şi în afara ficatului (rinichi şi ţesut adipos).
Consecutiv, apar ginecomastie, atrofie testiculară şi
impotenţă sexuală, la bărbaţi, şi tulburări menstruale, la
femei. La ambele sexe, se instalează eritemul palmar şi
plantar, steluţele vasculare şi predispoziţia spre
hipotensiune arterială.
- hormonii pancreatici: acumulare de glucagon, care
nu mai poate fi metabolizat hepatic. În timp,
hiperglicemia secundară determină epuizarea
funcţională a celulelor beta pancreatice şi scăderea
numărului de receptori periferici pentru insulină (down-
regulation)  diabet zaharat secundar.

3. Sindromul hemoragic
În IH, se instalează manifestări hemoragice cutanate
şi/sau mucoase, care se explică atât prin deficitele de
hemostază, cât şi prin amplificarea fibrinolizei.
Mecanisme:
• scăderea sintezei hepatice de factori ai coagulării,
independenţi de vitamina K (I, XIII) şi dependenţi de
vitamina K (II, VII, IX, X);
• deficitul de vitamină K prin:
- scăderea aportului alimentar;
 - scăderea digestiei şi absorbţiei (vitamina K este
liposolubilă şi are nevoie de săruri biliare pentru a fi
absorbită intestinal);
- scăderea sintezei vitaminei K de către flora
bacteriană intestinală (tratament excesiv cu antibiotice
locale şi sistemice);
- scăderea activării hepatice a vitaminei K. Shunt-
urile dezvoltate în hipertensiunea portală preiau o mare
parte din vitamina K absorbită intestinal, cu
scurtcircuitarea ficatului  imposibilitatea activării
hepatice a vitaminei K  aceasta ajunge în periferie în
formă inactivă.
• trombocitopenia este secundară hipertensiunii
portale  stază venoasă splenică, cu splenomegalie 
sechestrarea trombocitelor în splină  distrugerea unui
număr variabil de trombocite prin activarea hipoxică a
macrofagelor splenice (hipersplenism hematologic).
• hiperfibrinoliză primară, datorită incapacităţii
ficatului de a inactiva activatorii plasminogenului şi
scăderii sintezei proteinelor cu efect antiplasminic (a1-
antitripsină, a2-macroglobulină, a2-antiplasmină etc.) 
hiperplasminemie.
• intrarea masivă în circulaţia sistemică a
endotoxinelor germenilor G(-) intestinali. În condiţii
normale, aceste endotoxine ajung la ficat, unde sunt
înlăturate de macrofagele Kupffer. În hipertensiunea
portală, shunt-urile permit endotoxinelor intrarea
directă în circulaţia sistemică  produc direct leziuni
endoteliale extinse  declanşarea coagulării
intravasculare diseminate (CID), pe fondul
dezechilibrelor preexistente între coagulare şi fibrinoliză.
• este posibilă şi ruptura varicelor esofagiene 
hemoragie gravă  şoc hipovolemic  moarte.
 4. Sindromul de colestază
Include tulburările de eliminare a bilei, de la nivel
hepatocitar până în duoden (prin deficit de eliminare din
hepatocite şi prin fibroza care obstruează căile biliare
intrahepatice)  staza bilei în căile biliare intra- şi
extrahepatice  trecerea în sens invers, la polul vascular
al hepatocitelor, în sânge, pe baza inversării gradientului
de presiune. De asemenea, creşterea presiunii în căile
biliare intrahepatice, consecutivă colestazei, face posibilă
şi dezvoltarea unor anastomoze între canaliculele biliare
şi sinusoidele hepatice  deversarea conţinutului biliar
în sânge.
Consecinţele colestazei:
- hepatocitele „sunt forţate” să funcţioneze în
condiţiile în care conţin o cantitate excesivă de deşeuri,
unele din ele cu efect toxic  amplificarea deficitului
funcţional hepatic;
- reducerea digestiei şi absorbţiei lipidelor;
- apariţia mult mai frecventă a infecţiilor căilor
biliare (scurgerea bilei are efect de „igienizare” a căilor
biliare, nepermiţând germenilor să ascensioneze din
intestin şi să se multiplice);
- apariţia icterului;
- apariţia pruritului cutanat;
- decolorarea scaunelor şi hiperpigmentarea urinei
(urina brună), deoarece nu se mai constituie
urobilinogenul în intestin, iar bilirubina directă ajunge
să se elimine urinar.

5. Sindromul de deficit al funcţiei antitoxice

hepatice
Ficatul elimină compuşii toxici primiţi atât pe cale
arterială, cât şi pe cale portală.
 Pe cale sanguină arterială, ajung molecule mici,
reprezentate de produşi toxici de metabolism sau
medicamente. Acestea vor fi neutralizate de hepatocite
prin reacţiile de oxidare şi conjugare, fiind apoi eliminate
pe cale biliară (mecanismul de clearance hepatocitar).
Pe cale portală, ajung din intestin particule mai mari
(germeni şi endotoxine ale acestora), precum şi alţi
compuşi toxici intestinali. Aceste structuri vor fi
fagocitate şi distruse în celulele Kupffer (clearance
kupfferian).
În IH, toate aceste funcţii sunt compromise
progresiv, prin scăderea numărului de hepatocite, dar şi
prin scurtcircuitarea ficatului la nivelul shunt-urilor
porto-sistemice (compuşii toxici şi infecţioşi ajung în
circulaţia sistemică).

CALCIUL... ULTIMA FRONTIERĂ?

Dacă, până în anii ’70 - ’80, mecanismele

fiziopatologice ale cirozei hepatice au fost înţelese şi
explicate la nivel sistemic, umoral, prin detalierea
sindroamelor enumerate mai sus, următoarea decadă a
adus marea victorie a descoperirii şi descrierii
receptorilor membranari şi a mecanismelor de
semnalizare intracelulară. Se intra într-o lume nouă,
nebănuită. Microscopia optică şi microscopia electronică
aduseseră deja informaţii despre organite şi funcţionarea
ţesuturilor, dar detaliile funcţionale intracelulare nu
erau încă întrezărite.
Aţi întâlnit până acum o mulţime de mecanisme de
semnalizare intracelulară care, în principiu, sună cam
aşa: ligand  receptor  membrană celulară  proteine
adaptor  enzime iniţiatoare  multe cascade de
enzime, în principiu, kinaze şi mediatori intracitosolici
care amplifică răspunsul  factori de transcripţie 
nucleu  răspuns genomic prin ARNm...  răspuns
celular definitiv prin sinteză de proteine.
Iată însă că aţi început să înţelegeţi că transmiterea
de informaţie într-un organism înseamnă mult mai mult
decât reacţie biochimică. Înseamnă oscilaţie, undă,
coerenţă, intricare cuantică, tunneling cuantic... Nu
suntem într-un scenariu SF, ci amintim, în treacăt,
principii esenţiale de funcţionare, descoperite şi
confirmate experimental după anii ’90. Explozia
informaţională a culminat însă în ultimii 4-5 ani, după
achiziţia unor tehnologii de cercetare de neimaginat cu
un deceniu în urmă.
Despre oscilaţii şi unde de calciu se vorbeşte de cel
puţin 20 de ani. Rolul lor este covârşitor, pentru că au
„împins” înţelegerea din biochimic în vibraţie şi undă.
Atât în miocard, creier, ficat, cât şi în rinichi, celule
imune şi, de fapt, în toate structurile organismului.
În capitolele anterioare, am încercat să ne
familiarizăm cu principiul funcţionării fractalice în
biologie şi, mai ales, cu natura fractalică a mecanismelor
de reglaj. Nu pentru a ne încărca inutil cu detalii, ci
pentru a înţelege că întotdeauna apare o nouă frontieră
în cunoaştere.
Oscilaţiile şi undele de calciu reprezintă doar o
treaptă mai profundă, nicidecum ultima.
Ele sunt controlate de la un nivel şi mai subtil.
În timpul semnalelor de calciu, la interfaţa dintre
reticulul endoplasmic şi mitocondrie se formează
microdomenii cu concentraţie crescută de calciu. Aţi
aflat despre ele şi în celula cardiacă, există şi în
hepatocit. Numai că în aceste microdomenii de calciu
există nanodomenii cu H2O2 (SRO). Deci „se adună”
surse de calciu şi de SRO, pentru a coopera
funcţional. Doar că SRO sunt în concentraţii mult mai
mici decât calciul, la o altă scară fractalică.
Iată un model de cooperare demonstrat
experimental.
Mitocondria are nevoie de aceste microdomenii
calcice juxtapuse membranei sale pentru preluarea Ca2+
prin uniporter. Fără acest calciu, nu funcţionează ciclul
Krebs.
În timpul producţiei de ATP, lanţul electronic
mitocondrial „scapă” electroni din complexele I/III,
formându-se anion superoxid -
O2 în spaţiul
intermembranar mitocondrial. Acest fenomen nu este
întâmplător şi nici nu semnifică vreo avarie. Este nevoie
de aceşti electroni pentru a induce foldingul proteinelor
sintetizate la nivel mitocondrial (electronii oxidează
aceste proteine, proces esenţial pentru împachetarea
lor). Anionul superoxid este dismutat în H202, care, la
rândul său, creşte permeabilitatea uniporterului pentru
calciu.
Deci: calciul din microdomenii trece în mitocondrii şi
stimulează ciclul Krebs  din lanţul respirator al
citocromilor trec electroni în spaţiul intermembranar
mitocondrial  se definitivează structura unor proteine
şi se formează superoxid  superoxidul dismută în
H2O2, care se localizează în aceleaşi zone cu calciul şi
stimulează intrarea calciului prin uniporter.
Mecanismul are şi o interpretare mecanică: Ca2+
intră prin uniporter în mitocondrie  această intrare a
calciului atrage local K+  şi calciul şi potasiul cresc
rapid osmolaritatea la locul de intrare şi atrag H2O2
format în cristele mitocondriale  volumul local creşte
rapid şi împinge conţinutul de H2O2 în nanodomeniile
de la interfaţa RE-mitocondrie.
 Fig. 7. Mecanismul de eliminare a peroxidului de
hidrogen la nivelul membranei mitocondriale (Booth, D.,
et al. (2016). Redox nanodomains are induced by and
control calcium signaling at the ER-Mitochondrial
interface. Molecular Cell, 63(2), 240-248.
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.05.040)

Când se opresc variaţiile H2O2, se opresc şi

oscilaţiile calciului, în întregul hepatocit.
Cum se întâmplă oare?
Nu trebuie să uitaţi ceea ce aţi aflat în capitolul
anterior: mitocondriile comunică atât între ele, cât şi cu
alte organite prin nanotunele, prin care circulă atomi şi
molecule de mici dimensiuni, inclusiv ATP, Ca2+ şi alţi
ioni, SRO, apă etc. Dimensiunile acestor molecule şi ale
lumenului nanotunelelor sunt atât de mici, încât
fenomenele se pot produce delocalizat, cuantic.
 Calciul şi H2O2 au mult sub 126 kDa, greutatea
moleculară maximă pentru care, în 2019, a fost dovedit
comportamentul dual undă-particulă. H202 se poate
propaga prin aceste nanotunele prin tunneling cuantic,
solidarizând practic instantaneu activitatea tuturor
mitocondriilor, dar şi a tuturor celorlalte sectoare
celulare cu care ele sunt conectate fizic.
Nu uitaţi de dimensiunile joncţiunilor gap, care
permit trecerea extrem de rapidă a atomilor şi
moleculelor de până la 1-1,5 kDa. Oare nu este posibilă
sincronizarea funcţională foarte rapidă, prin tunelare şi
intricare cuantică şi la acest nivel?
Să revenim la calciu şi la peroxidul de hidrogen.
Deci „cineva”, o moleculă cu energie mult mai înaltă,
o specie reactivă de oxigen formată în mitocondrie,
„orchestrează” comportamentul ondulator al calciului.
Chiar dacă are o concentraţie mult mai mică. Este ca şi
cum, indiferent de natura şi semnificaţia mesajului
ligandului membranar, unda de calciu trebuie să
poarte obligatoriu şi amprenta „citadelei energetice”.
Această amprentă este tot ondulatorie: creşteri şi
descreşteri ale concentraţiei de H2O2. Dacă
încercăm să decriptăm şi mai profund mesajul
moleculei de peroxid de hidrogen, de fapt, prin
oxigenul din compoziţie, el conţine informaţia
iniţială, provenită de la oxigenul din aerul inspirat,
transportat tot prin mecanism cuantic la nivelul
membranei alveolo-capilare, precum şi informaţia
hranei.
Putem acum reconfigura concluzia: este ca şi
cum, indiferent de natura şi semnificaţia mesajului
ligandului membranar, unda de calciu trebuie să
poarte, obligatoriu, atât amprenta „citadelei
energetice”, cât şi amprentele „cerului şi
pământului”.
Pe de altă parte, speciile reactive de oxigen
„dezvăluie” valenţe funcţionale neaşteptate. Nişte
molecule despre care noi ştiam că generează numai
distrugeri tisulare şi că ne apără de patogeni
controlează procesele fundamentale ale celulei???
Cunoştinţele actuale diferenţiază net SRO libere,
distructive, de formele de SRO molecular-ionice, cu
rol de semnalizare (concentraţiile mici de anion
superoxid şi H2O2).
SRO sunt distructive doar în concentraţii mari
şi/sau în forme radicalice libere.
De zeci de ani, se consideră că singura sursă de
energie din celulă este ATP, iar producţia de ATP în
mitocondrie se bazează strict pe transformarea energiei
chimice.
Înţelegerea clasică unanim acceptată este că SRO
sunt produse în mitocondrii, ca manifestări ale unor
disfuncţii în conjugarea normală a electronilor, şi că
trebuie neutralizate de antioxidanţi, de tipul catalazelor,
SOD, peroxidazelor etc.
Ultimele cercetări năruie această dogmă, dovedind
că variaţiile concentraţiei de SRO, prin oscilaţiile şi
undele create în celulă, sunt vitale pentru
funcţionarea metabolismului, iar creşterea
concentraţiei lor citosolice precede procese
fundamentale: maturaţia, diviziunea celulară,
îmbătrânirea, apoptoza.
Veţi întreba: Cum pot nişte oscilaţii, nişte unde
de H2O2, să controleze diviziunea celulară, de
exemplu?
 Iată un video excepţional care ne familiarizează cu
cimatica şi care trebuie obligatoriu vizionat, pentru că
sugerează răspunsul:

https://www.youtube.com/watch?v=wtuQRCT8I
gc

Singura diferenţă este că în acest video acţionează

unde sonore, experimentul fiind mult mai simplu de
realizat astfel decât cu unde electromagnetice.
Similaritatea este însă perfectă.
Oare astfel de fenomene se produc în timpul
regenerării hepatice normale?
Cum ar fi modificate tiparele de undă în ciroza
hepatică?
Dacă descoperirea undelor şi oscilaţiilor de calciu
lasă în urmă exclusivitatea explicării materiale,
biochimice, pentru înţelegerea Viului, descoperirea
rolului fundamental al SRO în toate mecanismele de
reglaj celular lasă în urmă o altă frontieră:
Cea a identificării mecanismului trigger pentru
desfăşurarea metabolismului.
Acest mecanism nu este constituit de speciile
reactive de oxigen, în sine. Ele sunt doar receptori
pentru electroni, structuri în care se regăsesc
electronii din mediu, pe care organismul nostru îi
preia din anionii de oxigen din aer, din apă, din
hrană. Lor li se adaugă electronii din radiaţia
electromagnetică terestră.
Biologia modernă susţine că respiraţia, digestia,
prelucrarea hepatică nu sunt decât forme de
conversie repetitivă a electronilor din mediu în
electronii rezultaţi în ciclul Krebs şi în lanţul
respirator şi că, de fapt, elementul trigger pentru
declanşarea metabolismului celular este intrarea în
organism a acestor electroni, a acestor particule-
unde.
Este ca şi cum oxigenul extern creează o „oglindire”,
o „semnătură” în interiorul organismului, printr-o altă
formă de oxigen, speciile reactive de oxigen. Sau, mai
bine spus, trăim convertind permanent electroni cu
înaltă energie. Adică structuri particulă-undă.
Dar despre asta, deja am vorbit...
 BIBLIOGRAFIE

1. Amaya, M.J., & Nathanson M. (2013). Calcium

Signaling in the Liver. Compr Physiol., 3(1), 515-539.
https://doi.org/10.1002/cphy.c120013
2. Booth, D., et al. (2016). Redox nanodomains are
induced by and control calcium signaling at the ER-
Mitochondrial interface. Molecular Cell, 63(2), 240-248.
https://doi.org/10.1016/j. molcel.2016.05.040
3. Dupont, G., et al. (2000). Hierarchical
organization of calcium signals in hepatocytes: from
experiments to models. Biochimica et Biophysica Acta,
1498(2-3), 134-152. https://doi. org/10.1016/S0167-
4889(00)00090-2
4. Hernandez-Guerra, M., et al. (2019). Gap
junctions in liver disease: Implications for pathogenesis
and therapy. Journal of Hepatology, 70(4), 759-772.
https://doi.org/10.1016/j. jhep.2018.12.023
5. Moore, K.L., Agur, A.M.R., & Dalley, A.F. (2013).
Clinically Oriented Anatomy (7th ed.). Wolters Kluwer.
6. Sato, K., et al. (2019). Intercellular
Communication between Hepatic Cells in Liver Diseases.
Int J Mol Sci., 20(9), 2180.
https://doi.org/10.3390/ijms20092180
7. Stekhin, A., et al. (2018). Regulatory function of
macroscopic quantum states of electrons in cell
metabolism. Clin. Pract., 15(3), 707-715.
Zhou, W.C., Zhang, Q.B., & Qiao, L. (2014).
Pathogenesis of liver cirrhosis. World J Gastroenterol,
20(23), 7312-7324. ISSN 1007-9327 (print) ISSN
2219-2840 (online).
https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i23.7312
 Capitolul 8 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
HEPATICE (II)

I. SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTALĂ -

DECOMPENSAREA VASCULARĂ

Hipertensiunea portală (HTP) presupune creşterea

permanentă a presiunii în sistemul venos port peste 10
mmHg sau prezenţa unui gradient presional porto-cav
de peste 5 mmHg.
Cel mai frecvent, HTP apare în CH, dar poate fi
prezentă şi în afara acestei entităţi patologice.
Mecanisme:
1. creşterea rezistenţei vasculare în sistemul port
(cel mai frecvent);
2. creşterea debitului sanguin în sistemul port.

Creşterea rezistenţei vasculare în sistemul port

presupune instalarea unor fenomene obstructive, care,
după localizarea anatomică, determină:
A. HTP prin blocaj prehepatic;
B. HTP prin blocaj hepatic;
C. HTP prin blocaj suprahepatic sau posthepatic.

A. HTP prin blocaj prehepatic:

- Îngustarea sau blocarea lumenului portei prin
tromboză, hiperplazia peretelui vascular sau stenoze
congenitale;
- compresia extrinsecă a trunchiului portei sau a
ramurilor sale (tumori voluminoase, adenopatii,
aderenţe).
B. HTP prin blocaj hepatic se clasifică în funcţie de
localizarea faţă de capilarele sinusoide hepatice:
 a. HTP hepatică prin blocaj presinusoidal (la nivelul
venulelor presinusoidale rezultate din ramificarea
intrahepatică a venei porte):
- parazitoze (Schistosomiaza determinată de
Schistosoma Mansoni/ Japonicum; parazitul formează
embolii sinusoidale şi granuloame inflamatorii care
comprimă venulele);
- anastomoze congenitale între arteriolele hepatice şi
venulele presinusoidale;
- granulomatoze hepatice cu efect compresiv
(sarcoidoză, tezaurismoze, periarterita nodoasă,
limforeticulopatii).
b. HTP hepatică prin blocaj hepatic
sinusoidal/juxtasinusoidal (este cea mai frecventă formă
de blocaj şi apare în ciroza hepatică):
- obliterarea fibroasă;
- comprimarea sinusoidelor prin noduli de
regenerare;
- necroze hepatocitare care înglobează şi sinusoidele.
Toate procesele de remaniere din ciroză afectează
însă şi vasele pre- şi post-sinusoidale.
c. HTP hepatică prin blocaj postsinusoidal:
- flebitele intrahepatice care apar în policitemia vera
sau în abuzul cronic de anticoncepţionale orale. Blocajul
apare prin fenomenul de tromboză secundar flebitei;
- infiltrarea hepatică din limfo/hemopatii maligne.

C. HTP prin blocaj suprahepatic

- tromboza pe venele suprahepatice (policitemia
vera, anticoncepţionale orale, şoc toxico-septic,
rectocolită ulcero-hemoragică);
- compresiuni extrinseci (tumori hepatice, renale,
colon ascendent).
 FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII PORTALE
DIN CIROZA HEPATICĂ
Ficatul are o vascularizaţie unică, în care
interacţionează două surse venoase sistemice (vena
porta şi vena cavă inferioară) cu o sursă arterială, artera
hepatică.
Ciroza hepatică este rezultatul unui îndelungat
fenomen inflamator în care participă şi schimbă
informaţie toate tipurile de celule din ficat. Modelul
reacţiei inflamatorii este cel clasic, la finalul fiecărui
„val” inflamator având loc şi proliferarea fibroblaştilor,
cu apariţia fibrozei.

A. Despre regenerarea ficatului

Caracteristica unică a ficatului, care îl

diferenţiază de toate celelalte viscere, este
capacitatea de a se autoregenera. Această regenerare
se realizează simultan cu fibroza, atât timp cât se
manifestă agresiunea asupra ficatului. Mai mult, în
ultimul timp, s-a dovedit că fibroza este un proces
reversibil (fibroza este reversibilă, şi nu ciroza, care se
diferenţiază de fibroză prin apariţia manifestărilor clinice
de decompensare parenchimatoasă şi/sau vasculară).
Cine controlează balanţa dintre regenerare şi
fibroză?
Cum se realizează regenerarea? Cine o controlează?
Ce diferenţă este între regenerarea după o agresiune
acută şi regenerarea din agresiunea cronică asupra
ficatului?
Ce diferenţă este între regenerarea normală şi cea
patologică?
Sunt întrebări la care, chiar şi acum, avem
răspunsuri parţiale. Numai că trebuie cunoscute.
 Sistematizând datele foarte recente din literatura de
specialitate, se pot prezenta următoarele răspunsuri:

1. Rolul-cheie în balanţa regenerare - fibroză

aparţine celulelor endoteliale sinusoidale

Celulele endoteliale sinusoidale (CES) reprezintă un

tip celular înalt specializat, având un rol esenţial în
reglarea mediului intrahepatic. Sunt celule endoteliale
cărora le lipseşte membrana bazală şi care conţin pori
mici, numiţi fenestre.
Fenestrele permit crearea unor canale deschise care
asigură fluxul bidirecţional dintre sângele sinusoidal şi
hepatocite.

Funcţiile cunoscute ale CES:

- transportul oxigenului şi compuşilor metabolici;
- reprezintă prima linie de apărare în faţa
agresiunilor venite prin circulaţia sanguină;
- rol în hemostază (antitrombotic);
- rol antiinflamator şi antifibrotic prin inactivarea
celulelor hepatice stelate;
- rol esenţial în angiogeneză;
- reglarea tonusului vascular prin secreţia
semnalelor angiocrine.

În condiţiile unei agresiuni (etanol, trigliceride şi

acizi graşi liberi în concentraţii crescute, virusuri
hepatitice, bacterii, compuşi toxici), parenchimul hepatic
generează o reacţie inflamatorie, însoţită întotdeauna de
prezenţa SRO libere. Este considerat că SRO libere, în
concentraţii crescute, sunt principalul „trigger”
pentru instalarea disfuncţiei endoteliale.
Dovezi experimentale:
 - SRO libere au fost identificate în concentraţii
crescute în toate tipurile de agresiuni la care este supus
ficatul;
- Dintre toate tipurile de celule din ficat, SRO libere
alterează selectiv CES;
- CES sunt predispuse stresului oxidativ, pentru că
au o capacitate enzimatică scăzută de neutralizare a
H2O2. În paralel, există şi un mecanism care
compensează inactivarea enzimatică a H2O2 prin
autofagie, numai că, în agresiuni prelungite, autofagia
este deficitară.
SRO libere activează producţia de citokine
proinflamatorii şi chemokine în celulele Kupffer şi în
populaţia limfocitară hepatică  aceste molecule semnal
stimulează CES să expună molecule de adeziune (ICAM-
1, VCAM-1, selectine), favorizând adeziunea şi diapedeza
monocitelor, neutrofilelor şi limfocitelor sanguine. De
asemenea, CES activate în procesul inflamator secretă şi
ele CK, chemokine, factori de creştere şi eicosanoizi
(produşi de degradare a acidului arahidonic).
Pe de altă parte, CES sunt activate suplimentar prin
receptori de tip toll (TLR4), pe care se fixează fragmentele
PAMP - pathogen-associated molecular pattern (din
agresiunea infecţioasă locală, intestinală sau sistemică)
şi DAMP - damage-associated molecular pattern (din
hepatocitele necrotice).
Rezultatul acestor acţiuni concertate este instalarea
disfuncţiei endoteliale, care are următoarele
consecinţe:
a. Pierderea fenestrelor (capilarizarea)
Este evenimentul declanşator al fibrozei şi
presupune activarea celulelor hepatice stelate (CHS) care
secretă colagen şi componente ale MEC în spaţiile Disse.
Fibroza este însă reversibilă.
 Fenestrele sunt create şi menţinute de citoschelet,
în primul rând de actină şi miozină. Numărul şi
dimensiunile lor sunt modulate prin presiunea sângelui,
hormoni, medicamente, modificările matricei
extracelulare (MEC), dar mecanismul nu este pe deplin
cunoscut.
Factorii care stimulează prezenţa fenestrelor:
- cel mai cunoscut este oxidul nitric, NO;
- VEGF (factorul de creştere vascular endotelial) este
secretat atât de celulele hepatice stelate, cât şi de
hepatocite. Semnalizează către citoscheletul CES pentru
constituirea fenestrelor, atât pe o cale NO-dependentă,
cât şi pe una NO-independentă;
- autofagia SRO libere.
Factorii care scad dimensiunile fenestrelor şi
stimulează capilarizarea:
- agoniştii a adrenergici;
- serotonina;
- SRO libere;
- consumul cronic de etanol;
- FGF, TGFβ.

Defenestrarea capilarelor sinusoidale şi apariţia

membranei bazale au consecinţe dramatice asupra
funcţionării hepatice:
- scade clearance-ul hepatocitar al compuşilor toxici
sanguini;
- scade comunicarea dintre hepatocite şi celulele
Kupffer;
- scade oxigenarea hepatocitelor  hipoxie
hepatocitară  deficit energetic, metabolic şi creşterea
producţiei de SRO şi protoni (acidoză metabolică);
- În capilarele sinusoidale apar depuneri de grăsimi,
predominant trigliceride, prin imposibilitatea mecanică a
preluării lor în hepatocite, pentru metabolizare 
încărcare grasă a ficatului, care agravează agresiunea
iniţială.
Un studiu recent a arătat că, după o agresiune
hepatică însoţită de distrucţia CES, din măduva
hematogenă pornesc spre ficat celule progenitoare care
urmează să se transforme local în CES. Numai că aceste
celule, fiind imature, nu pot să dezvolte în timp util
fenestre şi nici să menţină inactive CHS.
b. Pierderea proprietăţilor vasodilatatoare
În condiţii de disfuncţie endotelială, scade
capacitatea CES de a produce şi de a răspunde la
vasodilatatori, mai ales la NO, ciclooxigenază şi PG I2
(prostaciclină). Mai mult, CES se transformă fenotipic şi
încep să sintetizeze vasoconstrictori: ET-1, AG II, TxA2.
Acest fenotip stimulează şi CHS, care iniţiază fibroza.
c. Pierderea proprietăţilor antiinflamatorii
CES aparţin sistemului reticulo-endotelial.
Odată cu instalarea disfuncţiei endoteliale, CES
devine proinflamatorie: secretă TNFα, IL-6, IL-1β, diverse
chemokine, prin care stimulează celulele Kupffer. Acelaşi
comportament este prezent şi la hepatocite.
În condiţii normale, ficatul modulează răspunsul
imun (RI) şi induce toleranţa imunologică, fenomen
care se explică prin contactul permanent cu produşii
bacterieni intestinali în concentraţii mici, faţă de care nu
este cazul să se declanşeze reacţie imună. Acest
comportament se bazează pe capacitatea CES de a
funcţiona ca APC (celule prezentatoare de antigen)
profesionale: expun pe membrane moleculele de
histocompatibilitate MHC I, MHC II, moleculele de
adeziune ICAM-1, VCAM-1 şi, după activare, pot expune
şi molecule de co-stimulare a LT: B7/CD80, CD40 etc.
 Când prezintă epitopi pe moleculele MHC II către
LThCD4+, induc transformarea LThCD4+ în fenotip de
LT reglator (supresor). De asemenea, prezentarea
epitopilor pe molecule MHC I, spre LTcCD8+ naive,
induce şi la acestea toleranţa imunologică.
În condiţii de agresiune, LTcCD8+ naive devin însă
limfocite citotoxice efectorii.
d. Pierderea proprietăţilor antitrombotice
CES disfuncţionale expun pe membrane factor von
Willebrand, integrine şi alţi receptori pentru trombocite.
În plus, scade secreţia endotelială de factori
antitrombotici (NO, PG I2, trombomodulină). Rezultatul
este apariţia microtrombozelor care induc necroza
hepatocitelor adiacente.
e. Pierderea proprietăţilor anti-angiogenice
Defenestrarea determină hipoxie  hipoxia din
mitocondrii generează hiperproducţie de SRO 
stimularea factorului de transcripţie indus de hipoxie,
HIF  activarea genică pentru sinteza de factori de
creştere angiogeni VEGF, FGF, PDGF, angiopoietină.
f. Pierderea proprietăţilor antifibrotice
Orice agresiune determină un răspuns inflamator
hepatic, cu disfuncţie endotelială  CES disfuncţionale
descarcă vezicule extracelulare (exozomi) care conţin
sfingozin kinază  exozomii sunt captaţi pe membranele
celulelor adiacente  sfingozin kinaza activează în
macrofagele Kupffer sinteza şi eliberarea TGFβ, care
stimulează CHS  transformare în miofibroblaşti care
sintetizează laminină pentru matricea extracelulară
(MEC) şi colagen.

2. Regenerarea ficatului necesită sincronizarea

în schimbul de informaţie dintre celulele
parenchimatoase şi non-parenchimatoase.
 Urmărirea microscopică a regenerării hepatocitare
după diferite tipuri de agresiuni a condus la o concluzie
surprinzătoare: mecanismele de regenerare diferă în
funcţie de tipul agresiunii.
a. Într-o agresiune acută (rezecţie chirurgicală
parţială), ficatul integru restant regenerează foarte
repede (7-10 zile), prin înmulţirea şi hipertrofia
hepatocitelor preexistente, lipsind inflamaţia şi
apoptoza. Condiţia este remanenţa a minimum 25% din
volumul iniţial al ficatului. Rol fundamental în
regenerarea hepatocitelor au CES, prin descărcarea de
HGF (factor de creştere hepatocitar). De fapt, este un
schimb informaţional între hepatocite şi CES:
hepatocitele restante descarcă VEGF şi angiopoietină 
stimularea regenerării CES  CES restante şi CES nou
apărute descarcă HGF, care stimulează hepatocitele să
intre în mitoză.
b. În agresiuni prelungite, se realizează o activare
exagerată şi aberantă a CES, care orientează răspunsul
hepatic spre fibroză. Mai mult, s-a dovedit o creştere
substanţială a celulelor stem hepatice, numite şi
celule ovale. Originea acestor celule este încă mult
discutată. Iniţial, s-a crezut că provin din măduva
hematogenă, lucru care a fost infirmat. Actual, se
consideră că, în condiţii de agresiune, hepatocitele se
pot „întoarce” în forma blastică, stem, sub influenţele
exercitate de CES şi de macrofagele Kupffer.
Cum se transformă hepatocitele adulte în celule
stem (ovale/progenitor)?
Se pare că rolul major revine macrofagelor. Influenţa
lor în regenerare este cunoscută de la amfibieni.
Amputarea unei lăbuţe la salamandră este urmată de
regenerarea ei, fenomen care este imposibil în absenţa
macrofagelor.
Şi la om s-a dovedit că, în timpul fagocitării
resturilor de hepatocite necrotice, macrofagele secretă
proteina Wnt, care stimulează transformarea
hepatocitelor adulte din jur în celule ovale care intră
repede în mitoză.
Celulele ovale se pot diferenţia atât în
hepatocite, cât şi în colangiocite!

Fig. 8. Interdiferenţierea celulară hepatică (Weiping, L.,

Lu, L., & Lijian, H. (2020). Cell plasticity in liver
regeneration. Trends in Cell Biology, 30(4), 329-338.
https://doi.Org/10.1016/j.tcb.2020.01.007)

Hepatocitele se pot regenera şi din colangiocitele

stimulate prin anumite proteine de suprafaţă, motiv
pentru care este util a fi vizualizat şi acest video:

https://www.youtube.com/watch?v=WNOCAG8D
EY4

Fenomenele celulare din timpul regenerării hepatice

sunt extrem de complexe şi insuficient cunoscute. S-a
dovedit cu certitudine o mare heterogenitate a
hepatocitelor.
Astfel, hepatocitele din zona adiacentă
sinusoidelor se pot reprograma genetic mult mai
rapid decât cele din zona adiacentă venei centrale.
Mai mult decât atât, s-a dovedit că există o
„compartimentare” a hepatocitelor şi în funcţie de
procesele biochimice care se derulează preferenţial
în interiorul lor. Astfel, hepatocitele periportale, care
sunt mai apropiate de sursa de oxigen, sunt
„specializate” în glicogenoliză şi gluconeogeneză şi
detoxifică amoniacul prin sinteza ureei. La polul opus,
hepatocitele centrolobulare sunt active în glicoliză şi
glicogenosinteză, în timp ce detoxifierea amoniacului se
realizează prin sinteza glutaminei. Acest comportament
biochimic este justificat prin existenţa unui gradient
important al presiunii parţiale a oxigenului, pO2.
Hepatocitele centrolobulare au aproximativ jumătate din
pO2 a hepatocitelor periportale.

Concluzii:
• Într-o agresiune acută, ficatul restant integru
regenerează respectând modelul arhitectonic normal,
doar pe seama hepatocitelor restante, fără inflamaţie
sau apoptoză. În toată perioada de regenerare, ţesutul
existent funcţionează normal.
• Într-o agresiune prelungită, regenerarea alternează
într-o balanţă foarte delicată cu fibroza şi se realizează
pe seama celulelor stem (progenitor) hepatice/ovale, dar
şi din colangiocite.
• Controlul echilibrului regenerare-fibroză este foarte
complex şi are ca executant principal celulele endoteliale
sinusoidale. Interpretarea funcţională este simplă:
posibilitatea de regenerare a unui ţesut este dependentă,
în principal, de calitatea alimentării cu oxigen a
acestuia, deci de funcţia endotelială.

Fig. 9. Participarea celulelor ovale în regenerarea

ficatului (Rehman, K., et al. (2013). Liver Stem Cells:
From Preface to Advancements. Current Stem Cell
Research & Therapy, 9(1)
https://doi.org/10.2174/1574888X113086660066)

3. Fibroza hepatică este un proces reversibil,

până la un anumit punct

Fibroza este considerată acum a fi reversibilă, chiar

şi în stadii avansate. Reversibilitatea fibrozei
presupune apoptoza celulelor stelate şi degradarea
MEC, prin activarea unor metalloproteinaze
matriceale. Fiind enzime litice, ele funcţionează
întotdeauna cuplat cu nişte inhibitori, pe care îi secretă
acelaşi ţesut.
 Dacă CHS secretă colagen şi proteine matriceale,
CES sunt principalii inhibitori ai acestui proces, prin:
- secreţia VEGF, mediator-cheie în reversia fibrozei,
pentru că menţine secreţia de NO, puternic vasodilatator
şi antifibrotic;
- secreţia metalloproteinazelor matriceale;
- recrutarea monocitelor sanguine, care secretă şi ele
metalloproteinaze;
- posibilitatea de a endocita fragmentele de colagen
rezultate din acţiunea metalloproteinazelor.
Aceste funcţii antifibrotice importante ale CES
normale au făcut din ele o ţintă terapeutică importantă
în tratarea bolilor cronice hepatice.
În octombrie 2019, o echipă de cercetători englezi a
demonstrat că nu toate celulele hepatice stelate au
aceeaşi capacitate de a genera fibroza. Astfel, cele
care pot să sintetizeze normal factorul de transcripţie
WT1 produc colagen în cantităţi medii, iar cicatricele
rezultate nu sunt foarte voluminoase şi pot fi ulterior
resorbite, prin activitatea metalloproteinazelor. În
schimb, CHS care au concentraţii mici de WT1 sau nu
pot să sintetizeze deloc această proteină induc fibroză
extinsă şi anarhică, tipică cirozei.
Trebuie reţinut că WT1 se sintetizează numai în
condiţii de agresiune hepatică.
Nu se cunoaşte însă din ce motive scade sau dispare
producţia WT1 în ciroză.
 Fig. 10. Participarea factorului de transcripţie WT1 în
generarea fibrozei şi cirozei hepatice (Kalsotra, A., et al.
(2018). Damaged liver cells undergo reprogramming to
regenerate. https://phys.org/news/2018-09-liver-cells-
reprogramming-regenerate.html)

În ultimii ani, se pune chiar problema unei

reversibilităţi parţiale a cirozei, prin metode terapeutice.
Sunt date care susţin posibilitatea unei resorbţii parţiale
a fibrozei şi a conversiei pattern-ului cirotic spre un
aspect hiperregenerativ, macronodular. Dacă fibroza
poate fi parţial corectată în timp relativ scurt, corectarea
shunt-urilor şi septurilor fibroase groase şi extinse ar
necesita însă un timp mult mai lung decât durata de
supravieţuire a pacientului, asigurată de funcţia
hepatică restantă precară.
Au rămas multe întrebări la care încă nu avem un
răspuns:
Cum se explică modul de regenerare diferit, în
micro sau macronoduli, din agresiunile cronice faţă
de regenerarea arhitecturii normale dintr-o agresiune
acută? Este dovedit că nu fibroza obligă la această
formă de regenerare, pentru că nodulii apar şi în condiţii
de absenţă a fibrozei. Nodulii sunt doar distorsionaţi de
fibroză, dar nu sunt obligatoriu secundari acesteia.
De ce şi cum hepatocitele adulte impun o
regenerare quasi ad integrum, în timp ce hepatocitele
reprogramate genetic în celule ovale sunt capabile
doar de regenerarea nodulară?
Care este momentul sau perioada de virare de la
fibroză reversibilă la ciroza hepatică şi cum se
realizează?

Fig. 11. Tipuri celulare implicate în menţinerea

homeostaziei ficatului (Haussinger, D., & Kordes, C.
(2020). Space of Disse: a stem cell niche in the liver.
Biological Chemistry, 401(1), 81-95.
https://doi.org/10.1515/hsz-2019-0283)

B. Consecinţele funcţionale ale modificărilor

histologice ale lobului hepatic
 Datorită remanierii arhitectonice a ficatului prin
necroză, fibroză şi noduli de regenerare, apar modificări
patologice atât în circulaţia hepatică, cât şi în cea
sistemică, dar şi multiple alte consecinţe.

1. Modificările circulaţiei hepatice

Fibroza necontrolată produce un blocaj predominant
sinusoidal, la care contribuie şi anastomozele patologice
dintre arteriolele hepatice şi venulele presinusoidale.
De asemenea, apar şi shunt-uri patologice între
venulele pre- şi postsinusoidale, cu scurtcircuitarea
capilarelor, deci şi a hepatocitelor.
Compensarea acestor fenomene poate fi realizată
prin anastomozele arteriole-venule presinusoidale, care
amplifică însă hipertensiunea în sistemul port.

2. Modificările circulaţiei sistemice

Se instalează un sindrom hiperkinetic, caracterizat
prin tahicardie, creşterea debitului cardiac şi a vitezei de
circulaţie a sângelui.
Cauze:
• Scăderea volumului sanguin circulant datorită
sechestrării sanguine din teritoriul port  activarea
centrilor vegetativi simpatici  stimulare adrenergică a
cordului  tahicardie şi creşterea debitului cardiac.
• Deschiderea anastomozelor porto-sistemice 
creşterea vitezei întoarcerii venoase la inimă  creşterea
debitului cardiac.
• Insuficienţă hepatică  scăderea inactivării
hepatice a mediatorilor vasoactivi (histamină, kinine,
VIP)  deschiderea anastomozelor arterio-venoase
preexistente  creşterea întoarcerii venoase. La acest
fenomen contribuie şi estrogenii aflaţi în exces.
 În stadiile avansate, debitul cardiac se reduce
semnificativ prin:
- apariţia edemelor generalizate şi a ascitei;
- abuzul de diuretice;
- apariţia sindromului hemoragic, cu posibile
sângerări importante care duc la şoc hipovolemic.
Aceste mecanisme converg spre scăderea debitului
cardiac  hipoperfuzie renală  apariţia insuficienţei
renale funcţionale  sindromul hepato-renal.

3. Alte consecinţe
- creşterea presiunii hidrostatice în capilarele
peritoneale  creşterea presiunii în capilarele peretelui
intestinal  edem intestinal şi ascită.
- legăturile vasculare anormale şi capilarizarea
sinusoidelor privează hepatocitele restante de
substanţele care permit o structură normală a
organitelor (lipide, fosfolipide, vitamine)  distrofie
hepatocitară  agravarea IH.
- HTP  încercare de deviere a circulaţiei pe cale
limfatică  creşterea formării de limfă în ficat  drenajul
său este îngreunat de fibroză  limfa transudează în
capsula hepatică şi apoi în cavitatea peritoneală 
ascită.
- HTP  stază venoasă splenică  splenomegalie 
hipoxie splenică  hipersplenism hematologic,
manifestat în primul rând prin trombocitopenie.
- HTP  dezvoltarea unor anastomoze porto-
sistemice  hepatocitele restante nu mai primesc
aportul optim de nutrienţi, concomitent cu intrarea în
circulaţia sistemică a unei cantităţi de compuşi toxici
mult mai mare decât normal.
 - HTP  anastomoze porto-cave (porto-sistemice) 
dilatarea varicoasă a venelor esofagiene (şi hemoroidale),
cu şanse mari de ruptură şi sângerare masivă.
- Tulburări respiratorii (acidoză/alcaloză) - discutate
deja. Se adaugă supraîncărcarea circulaţiei pulmonare
secundară formării unor anastomoze porto-cave
parietale între venele paraesofagiene şi mediastinale.
- Tulburări hematologice de tip pancitopenie prin
hipersplenism hematologic, pierderi sanguine şi
intoxicaţia măduvei hematogene cu toxice pe care ficatul
nu le mai poate neutraliza.
- Modificări ale mucoaselor digestive:
- mucoasa bucală: paloare (anemie), uscăciune şi
depapilare (deficit de vitamina A), culoare zmeurie
(vasodilataţie excesivă);
- stomac: scade secreţia de mucus protector (stază
sanguină prelungită)  scade capacitatea de apărare 
leziuni ulcerative.
- intestin: scad digestia şi absorbţia, mai ales pentru
lipide (prin deficit de săruri biliare)  creşte cantitatea
de reziduu intestinal, care devine substrat pentru
acţiunea florei bacteriene intestinale  formare de
compuşi toxici şi meteorism abdominal  disconfort şi
inapetenţă.

C. Complicaţiile HTP
1. Ruptura varicelor esofagiene  şoc hemoragic

2. Apariţia ascitei
Ascita este o acumulare de transudat în cavitatea
peritoneală, nefiind o manifestare specifică doar în HTP.
Mecanisme:
- creşterea presiunii hidrostatice în capilarele
peritoneale;
 - retenţia hidrosalină din IH, care amplifică HTP;
- scăderea presiunii coloid-osmotice, secundară
hipoalbuminemiei;
- acumulările de ADH şi aldosteron din IH (vezi
Sindromul endocrin). Se adaugă excesul de
glucocorticoizi şi estrogeni, cu potenţial de retenţie
hidro-salină;
- creşterea formării de limfă la nivel hepatic, asociată
cu scăderea drenajului limfatic.

3. Sindromul de encefalopatie hepatică

Encefalopatia hepatică este o dezordine metabolică
cerebrală complexă, survenită în cadrul insuficienţei
hepatice acute sau cronice, ca o consecinţă a acestora şi
fără a avea cauze directe de natură neurologică.
Anomaliile neuropsihice din encefalopatia hepatică
au potenţial de reversibilitate perfectă, dar există
manifestări clinice net distincte în cele două forme de
insuficienţă hepatică.
În insuficienţa hepatică acută, se instalează o
deteriorare rapidă a stării de conştienţă şi creşterea
presiunii intracraniene prin edem cerebral masiv, care
poate conduce la herniere cerebrală prin marea gaură
occipitală şi moarte.
În insuficienţa hepatică cronică apar treptat:
disfuncţia psihomotorie, alterarea memoriei, creşterea
timpului de reacţie, anomalii senzoriale, scăderea puterii
de concentrare şi, în forme severe, comă.
90% din cazurile de EH survin la cirotici, iar în
evoluţia cirozei, EH apare la 70% din pacienţi.
Din punct de vedere neurofiziologic, EH este
caracterizată printr-o scădere a frecvenţei de cuplare
electrică cortico-subcorticală (care explică deficitele
cognitive) şi prin scăderea frecvenţei de cuplare cortico-
musculară (care explică deficitele motorii).
Gradele variabile de edem din EH justifică alterarea
consecutivă a comunicării glio-neuronale.
Deşi mecanismele moleculare care stau la baza
modificărilor fiziopatologice din encefalopatia
hepatică nu sunt cunoscute suficient, se încearcă
explicarea acestor modificări prin următoarele
concepte:

10. Conceptul shunt-ului porto-cav

Este cel mai vechi şi admite că EH se instalează prin
următoarele mecanisme:
- intoxicaţia creierului cu sângele portal, plin de
compuşi toxici intestinali, care ocoleşte ficatul şi ajunge
la creier nedetoxifiat;
- incapacitatea ficatului de a metaboliza substanţele
toxice.
Conceptul este foarte controversat, pentru că o
anastomoză portal-sistemică efectuată la indivizi cu ficat
indemn nu determină EH.

20. Conceptul intoxicaţiei amoniacale

Amoniacul este un compus toxic rezultat din
reacţiile de dezaminare de la nivel intestinal, care este
rapid absorbit în circulaţia portală. Va fi preluat de
hepatocite şi introdus fie în ciclul ureogenetic, din care
rezultă uree, compus netoxic, fie în sinteza de
glutamină. În afară de ficat, clearance-ul amoniacului se
realizează fiziologic şi la nivel muscular, prin sinteza de
glutamină.
De peste 100 de ani, amoniacul este considerat
elementul patogenic major din EH. Afirmaţia este
susţinută de concentraţiile crescute de amoniac din
sângele arterial, la 90% dintre bolnavii cu EH. Corelaţia
dintre amoniacul arterial total şi severitatea EH este însă
variabilă. Datorită capacităţii amoniacului gazos de a
intra rapid în creier (este liposolubil), este mai sensibilă
corelaţia dintre presiunea parţială dependentă de pH a
acestuia şi severitatea EH decât cea dintre gradul EH şi
nivelul total de amoniac din sângele arterial.
Ficatul normal extrage din sânge, la o singură
trecere, 80% din amoniac.
În condiţiile unei concentraţii excesive, amoniacul se
poate detoxifia şi la nivel cerebral, în astrocite, precum
şi în vezica urinară, prin transformarea glutamatului în
glutamină.
Astrocitele sunt componente ale ţesutului glial,
care participă intens la transferul electroliţilor, apei şi
substanţelor nutritive între neuroni şi mediul
extracelular şi, în acelaşi timp, reglează structura
matricei extracelulare, ca răspuns la activitatea
neuronală. În plus, intervin şi în scăderea vitezei de
transmitere sinaptică şi în fagocitoză.
Amoniacul îşi exercită efectele neurotoxice
implicând, în primul rând, astrocitele.
Mecanisme:
- amoniacul care traversează bariera hemato-
encefalică se combină cu glutamatul în neuroni şi
astrocite, cu formarea glutaminei. Prin folosirea
glutamatului în această reacţie, scade sinteza de
aspartat şi a cetoglutarat, derivate ale glutamatului şi
molecule substrat esenţiale ale ciclului Krebs. Deci
amoniacul scade activitatea cerebrală a ciclului
Krebs, fenomen corelat cu creşterea amoniacului şi
glutaminei din LCR;
 - excesul de amoniac deprimă fluxul sanguin
cerebral şi consumul cerebral de glucoză în ciclul
Krebs;
- hiperamoniemia determină alterarea
permeabilităţii mitocondriale a astrocitelor, în urma
căreia mitocondria descarcă în citosol Ca2+ şi citocrom c.
Consecinţele constau în apariţia colapsului gradientului
ionic dintre mitocondrii şi citosol şi, în final, în
instalarea deficitului energetic şi declanşarea apoptozei.
Mulţi dintre factorii care favorizează alterarea
permeabilităţii mitocondriale sunt implicaţi în
producerea EH: SRO, Ca , oxidul nitric, pH-ul alcalin,
2+

glutamina;
- creşterea concentraţiei de amoniac determină şi
creşterea numărului de receptori benzodiazepinici de
tip periferic la nivelul membranei externe mitocondriale
a astrocitelor, fenomen urmat de creşterea sintezei şi a
descărcării de neurosteroizi din mitocondriile
acestor celule.
Anumiţi neurosteroizi, tetrahidroprogesteronul
(THP) şi tetrahidrodeoxicorticosteronul (THDOC),
sunt agonişti puternici ai complexului receptorial GABA,
unde există situsuri specifice de legare pentru
neurosteroizi, diferite de situsurile pentru
benzodiazepine şi barbiturice.
Fiecare din aceste efecte directe sau indirecte
asupra sistemului de neurotransmisie GABA-ergic are
efect inhibitor asupra sinapselor şi explică, în parte,
manifestările clinice ale EH.
Concluzii: hiperamoniemia îşi exercită efectele
neurotoxice în primul rând la nivelul astrocitelor. Prin
detoxifierea amoniacului, astrocitele se încarcă cu
glutamină, compus osmotic activ, explicându-se astfel,
parţial, instalarea edemului cerebral din EH. Efect
convergent în acest sens au şi:
- agresiunile primare asupra astrocitelor, exercitate
de toxinele acumulate prin imposibilitatea de
neutralizare la nivel hepatic;
- alterarea permeabilităţii barierei hematoencefalice;
- inhibarea ATPazei Na+/K+ prin deficit de ATP şi
acumularea unor toxice cu acţiune digoxin-like.
Există însă şi păreri potrivit cărora volumul
ţesutului glial creşte datorită hiperplaziei astrocitelor
care încearcă să menţină homeostazia neuronală, în
condiţii de agresiune.

30. Conceptul sinergie (ZIEVE)

Se consideră că, la acţiunea toxică a amoniacului,
se adaugă şi acţiunea toxică a acizilor graşi cu lanţuri
scurte, mercaptanilor, fenolilor şi aminelor neurotoxice.
- acizii graşi cu lanţuri scurte sunt sintetizaţi de
microbiota colonului, se absorb în circulaţia portală şi
sunt metabolizaţi ulterior în ficat, în condiţii normale. S-
a demonstrat creşterea concentraţiei lor în serul
bolnavilor cu ciroză hepatică, fără a se fi putut stabili o
corelaţie semnificativă între severitatea EH şi
concentraţia lor plasmatică. Toxicitatea cerebrală a fost
dovedită după injectarea lor intravenoasă sau
intraperitoneală.
- mercaptanii (metanetiolul şi dimetildisulfida)
sunt tiol-alcooli cu acţiune toxică, rezultaţi prin
catabolizarea în colon a aminoacizilor sulfuraţi. Acţiuni
patologice: blocarea enzimelor din ciclul ureogenetic, cu
acumulare secundară de amoniac şi/sau interferarea
activităţii ATPazei Na+/K+.
- fenolii rezultă din catabolismul tirozinei şi
fenilalaninei, alături de aminele neurotoxice (tiramina,
octopamina şi feniletanolamina), şi vor acţiona ca
neurotransmiţători falşi.

40. Conceptul falşilor neurotransmiţători (FISCHER-

BALDESSARINI)
Alături de conceptul intoxicaţiei amoniacale,
reprezintă o teorie dominantă în explicarea producerii
EH.
În EH, se instalează iniţial un dezechilibru între
neurotransmiţătorii adevăraţi: scade foarte mult
concentraţia de dopamină şi cresc concentraţiile de
noradrenalină, substanţă P şi GABA. Ulterior, se
sintetizează neurotransmiţători falşi.
a. Insuficienţa dopaminergică poate fi explicată
pornind de la dezechilibrul dintre aminoacizii cu catenă
laterală şi cei aromatici, observat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică cronică. Se acumulează
aminoacizii aromatici (fenilalanină, triptofan, tirozină),
prin creşterea catabolismului proteic hepatic, indus de
glucagon. În paralel, scade concentraţia aminoacizilor cu
lanţuri laterale (leucină, izoleucină, valină), prin
metabolizarea lor periferică, indusă de insulină. Prin
dezechilibrul dintre cele două tipuri de aminoacizi, se
ajunge la o creştere a concentraţiei cerebrale de
fenilalanină, care inhibă tirozin 3 hidroxilaza, enzimă-
cheie din lanţul de sinteză a catecolaminelor  scade
concentraţia de dopamină  cresc eliberările de
prolactină (normal, dopamina inhibă descărcarea de
prolactină).
Tot din tirozină, prin căi biochimice anormale, se
sintetizează tiramină, octopamină, feniletanolamină şi alţi
compuşi, care intră în competiţie cu catecolaminele, la
nivelul receptorilor.
 b. Noradrenalina (NA) se găseşte în concentraţii
crescute la bolnavii cu insuficienţă hepatică. Totuşi,
creşterile concentraţiilor de NA nu sunt concordante cu
scăderea rezistenţei vasculare periferice, observată la
cirotici, fapt care a ridicat ipoteza acumulării unor
substanţe endogene vasodilatatoare. Ipoteza a fost
confirmată prin descoperirea substanţei P, vasodilatator
secretat la nivelul tractului gastro-intestinal şi care
„scapă” din degradarea hepatică, datorită shunt-urilor
porto-sistemice din hipertensiunea portală.
c. GABA (acid gamma aminobutiric) este
principalul inhibitor al neuro- transmisiei cerebrale.
Fiziologic, GABA este sintetizat de flora intestinală şi
detoxificat la nivel hepatic: amoniacul în exces se
combină cu alfa cetoglutaratul, pe care „îl fură” din
ciclul Krebs, cu formare de glutamat. O parte din
glutamat se transformă în GABA, la nivel mitocondrial.
Restul glutamatului este convertit în glutamină, în
prezenţa glutamat dehidrogenazei. Separat, GABA poate
reintra în ciclul Krebs, prin intermediul unui shunt
mitocondrial. Aceste procese au loc la nivel hepatic şi
neuronal. Sinteza excesivă hepatică, indusă de
surplusul de amoniac, face ca GABA excedentar să
traverseze bariera hemato-meningeală şi să se fixeze pe
receptorii postsinaptici.

50. Conceptul benzodiazepinelor

Este studiat întotdeauna în conexiune cu acţiunea
GABA, pentru că pe receptorii GABA există un situs
pentru benzodiazepine. La cirotici, a fost observată o
mare sensibilitate faţă de acţiunea centrală a
benzodiazepinelor, dar tratamentul cu antagonişti ai
benzodiazepinelor nu a determinat o ameliorare a
dezordinilor neurologice din EH. Aceasta s-ar putea
explica şi prin existenţa unui ligand benzodiazepine-like,
prezent numai în EH, care poate să deplaseze de pe
situsul receptorial benzodiazepinele administrate.

60. Conceptul alterării metabolismului energetic

cerebral
Cel mai important combustibil cerebral este glucoza,
dar pot fi utilizaţi şi corpii cetonici. În stadiile avansate
de insuficienţă hepatică, gluconeogeneza este mult
deprimată, ceea ce determină hipoglicemie, uneori
cauzatoare de comă.
Se adaugă hiperamoniemia care, în moduri multiple,
inhibă funcţionarea ciclului Krebs (vezi Conceptul
intoxicaţiei amoniacale).
Rezultatul este scăderea cantităţii de ATP furnizată
în sistemul nervos central.

70. Conceptul stresului oxidativ şi nitrosativ

Speciile reactive de oxigen (SRO) acţionează şi ca
modulatori ai activităţii neuronale, inclusiv la nivelul
transmiterii sinaptice, atunci când se află în formă
legată, molecular-ionică. Când formele libere ale SRO se
acumulează în cantităţi mari (consum cronic de etanol,
metabolizări îndelungate ale xenobioticelor hepatotoxice,
procese inflamatorii cronice), se declanşează stresul
oxidativ, care determină perturbări ale transmisiei
sinaptice.
În acest sens, s-a demonstrat că inhibarea
transmiterii sinaptice prin H2O2, la nivelul
hipocampului, este urmată de hiperexcitabilitate
electrică, atunci când H2O2 este îndepărtat.
Explicaţie: expunerea neuronilor la H2O2 determină
activarea receptorului NMDA, normal „silenţios”, posibil
prin inhibarea redox-senzitivă a captării glutamatului.
 Când se restabileşte transmiterea sinaptică, prin
îndepărtarea H2O2, activarea deja declanşată a
receptorului NMDA conduce, în continuare, la generarea
SRO şi la agresiuni oxidative consecutive.
Activarea subtipului NMDA de glutamat-receptori
determină creşterea concentraţiei intracelulare de Ca2+,
care iniţiază mai multe procese dependente de calciu,
inclusiv formarea oxidului nitric (NO).
Oxidul nitric este o moleculă gazoasă foarte reactivă,
foarte rapid difuzibilă şi cu o durată de viaţă foarte
scăzută. Studii recente demonstrează creşterea expresiei
sintazei oxidului nitric (NOS) în neuroni şi captarea
crescută a L-argininei (precursorul obligatoriu al NO),
atât în EH acută, cât şi în EH cronică. Hiperamoniemia
asociată disfuncţiei hepatice severe determină şi
creşterea concentraţiei de NO, cu alterări consecutive ale
memoriei şi edem cerebral acut, evidenţiabile mai ales în
EH acută.
Iată cum factori diferiţi, cum ar fi amoniacul,
benzodiazepinele, alterările neurotransmiţătorilor, SRO,
NO, pot să genereze sau să agraveze edemul astrocitelor,
fapt care să conducă la activarea unei cascade de
semnalizare osmotică, modificări proteice, alterări ale
expresiei genice şi ale neurotransmisiei.

TRANZIŢII... ARMONIE... UNDĂ

Ce ne surprinde în tentativa de a înţelege

modificările structurii hepatice din agresiunile cronice?
Veţi spune că răspunsul este dat de Morfopatologie şi că
nu este cazul să ne ocupăm aici de el. Morfopatologia
descrie modificările histologice, dar mecanismele prin
care se produc aceste modificări sunt în „jurisdicţia”
Fiziopatologiei şi sunt doar parţial cunoscute. Ştim bine
consecinţele funcţionale loco-regionale şi sistemice ale
modificărilor anatomo-patologice din ficat, dar, de la un
anumit nivel, există un hiatus în cunoaştere.
Nu ştim de ce şi cum, în anumite condiţii, ficatul se
regenerează normal şi în altele parcă „a uitat partitura”.
Sau „cântă fals”, din instrumente cu coarde dezacordate.
Sau „nu mai vede bine partitura”.
În primul rând, ne surprinde că, în 2021, sunt încă
foarte multe necunoscute, chiar şi în abordarea
mecanismelor la nivel biochimic, molecular. Deşi ficatul
este cel mai mare organ al corpului uman, după piele.
În al doilea rând, surprinde complexitatea
comunicărilor intercelulare. Ficatul este ca o orchestră
uriaşă de instrumente cu coarde, în care, la fiecare
instrument, se cântă simultan pe cinci coarde: celulele
endoteliale sinusoidale, hepatocitele, colangiocitele,
macrofagele Kupffer, celulele hepatice stelate. Intră în
acord, din când în când, celulele stem din măduva
hematogenă, limfocitele locale, celulele figurate.
În condiţii de agresiune, tot acordul se schimbă sau,
uneori, chiar dispare.
Vorbeam în capitolele anterioare despre tranziţiile
permanente ale moleculelor, în principal proteine,
între două stări energetice. Aceste tranziţii permit
funcţionarea bistratului lipidic membranar, canalelor
ionice şi pompelor membranare externe sau ale
organitelor, receptorilor membranari, enzimelor,
moleculelor energetice, proteinelor contractile etc. Aceste
tranziţii sunt obligatorii, atât timp cât celula este vie.
La ficat, lucrurile sunt şi mai complexe. În condiţii
de agresiune, toate cele cinci tipuri de celule execută
tranziţii, în ansamblu:
- celulele sinusoidale, cele care „imprimă ritmul şi
tonalitatea interpretării”, intră în disfuncţie endotelială,
iar această tranziţie înseamnă o modificare cu 1800 a
tuturor funcţiilor normale. Nu poate să apară decât o
perturbare profundă a tuturor celorlalte tipuri de celule.
Fiecare cântă o nouă melodie, cu alte note şi în alt ritm,
mult mai „obosit”, pentru că scade oxigenul.
Defenestrarea endotelială este momentul în care
„melodia iniţială începe să fie uitată”;
- celulele hepatice stelate tranziţionează din forma
latentă în miofibroblaşti, care schimbă caracteristicile
„cutiei de rezonanţă”. Cele cinci coarde trebuie să
interpreteze melodia într-un mediu mult mai puţin
vibrant, mai rigid. Colagenul, excesul de proteine
matriceale constrâng mai ales hepatocitele să „greşească
melodia”;
- macrofagele Kupffer tranziţionează de la „statutul”
de celulă proinflamatorie la cel de celulă antiinflamatorie
şi proregenerativă. Numai că fragmentul de partitură
proregenerativă devine neclar: regenerare spre ţesut
normal sau tranziţie spre fibroză? La amfibieni era mult
mai simplu: doar regenerare.
- hepatocitele, „coarda principală”, sunt constrânse
de disonanţa creată de celelalte „coarde” să tranziţioneze
în altă armonică. Se transformă în blaşti, în celule stem,
numite şi celule ovale. Şi de aici, „saltă” înapoi, în
armonica de bază: se multiplică în hepatocite noi. De la
acest moment, nu mai ştim exact ce se întâmplă. Noile
hepatocite modifică forma coardei iniţiale. Se dispun în
noduli. De ce? Li se „dictează” o altă melodie? Nu mai au
aceleaşi „capacităţi interpretative”? Nu ştim, dar ele
cântă în continuare. Blaştii pot să se transforme şi în
colangiocite;
- hepatocitul şi colangiocitul pot executa şi o altă
tranziţie spectaculoasă: să se transforme unul în
celălalt. În funcţie de necesităţi, fiecare poate cânta
partitura celuilalt.
Fiecare dintre noi a avut un moment minunat, în
copilărie, când asculta sau citea basme cu Făt-Frumos.
În toate, eroul universal trebuia să treacă prin nişte
încercări foarte grele, prin nişte iniţieri, în care condiţia
umană de moment nu-i mai era folositoare. Trebuia, ca
şi celulele şi moleculele noastre, să execute o tranziţie.
Şi se dădea o dată - sau de două ori, sau de trei ori -
peste cap şi se transforma. Într-un copac, sau într-o
„stană de piatră”, sau „se făcea nevăzut”. Cei mai tineri
ştiţi mai bine, pentru că aţi citit mai recent basmele.
Să fi primit oare Memoria Colectivă, prin aceste
basme, informaţii universale, coduri valabile la orice
scară a realităţii?
Ştim doar că, de fiecare dată, Făt-Frumos revenea în
starea iniţială.
În ciroză, ţesutul hepatic nu mai poate face acest
lucru. Sunt voci care susţin că ireversibilitatea se
instalează din momentul în care apar shunt-urile intra-
şi extrahepatice.
Revenind la analogia cu instrumentele cu coarde,
putem spune că notele partiturii sunt compuşii nutritivi,
oxigenul, hormonii, medicamentele, citokinele,
chemokinele, factorii de creştere, iar melodia redată,
după citirea acestor note, înseamnă unde de calciu, cu
diferite amplitudini şi frecvenţe, unde de specii reactive
de oxigen, unde electronice.
Unde care se propagă intra- şi intercelular, prin
joncţiuni.
Dacă în capitolul precedent am discutat detaliat
despre generarea oscilaţiilor şi undelor de calciu în
microdomeniile dintre membrana reticulului
endoplasmic şi membrana mitocondrială externă, despre
controlul acestor unde, a sosit momentul să mai aflăm
că nucleul îşi poate genera unde proprii de calciu,
deşi recepţionează şi undele generate în citoplasmă.
Aceste unde nucleare sunt considerate a „dicta melodia”
către ADN, pe baza căreia se face transcripţia genică.
Cum se generează undele de calciu în nucleu?
Ştim că, în afară de reticulul endoplasmic, există şi
un reticul nuclear (nucleoplasmic, RN), a cărui
membrană este continuă cu membrana reticulului
endoplasmic şi cu membrana nucleară. Se cunosc două
forme: RN tip 1, care constă în invaginări ale membranei
interne nucleare, şi RN tip 2, care conţine atât
membrana externă, cât şi membrana internă nucleară.
Cele două tipuri coexistă în acelaşi nucleu şi se
remodelează permanent.
 Fig. 12. Reticulul nucleoplasmic şi contiguitatea sa cu
reticulul endoplasmic (Resende, R., et al. (2013).
Nucleoplasmic calcium signaling and cell proliferation.
Cell Communication and Signaling, 11, 14,
http://www.biosignaling.com/content/11/1/14)

Această structură permite calciului să regleze

simultan procese multiple şi independente din nucleu.
Acţiunile biologice ale calciului nuclear sunt
cunoscute, dar nu este foarte clar mecanismul prin care
Ca2+ este menţinut în concentraţii permanent crescute
în nucleoplasmă. Iniţial, s-a crezut că este o difuzie
pasivă a calciului citosolic de-a lungul membranei
nucleare.
Membrana nucleară conţine pori permeabili la
molecule de până la 60 kDa. Or, ionul de calciu are 40
Da!!! Asemenea dimensiuni ale porilor nucleari ar
permite o echilibrare rapidă a concentraţiei calciului,
între nucleu şi citosol.
În anumite condiţii, de exemplu în stimularea
hepatocitelor cu hormon antidiuretic, ADH, această
difuzie are loc, apărând unde rapide de calciu în nucleu.
Însă, în majoritatea timpului, se menţine un
gradient nucleo-citoplasmatic de concentraţie a
calciului, ceea ce înseamnă că permeabilitatea
porilor este controlată.
În spaţiul dintre cele două membrane nucleare,
există o concentraţie ridicată de calciu. De fapt, calciul
intră în acest spaţiu prin două pompe: SERCA,
localizată în membrana externă, şi Na+/Ca2+ exchanger
(NCX), din membrana internă. Eliminarea calciului din
membrana nucleară se face prin canale sensibile la IP3
(IP3R), prezente în ambele membrane.
Aţi mai citit pe undeva despre această organizare?
 În plus, membrana nucleară conţine tot
echipamentul necesar pentru sinteza IP3 (PIP2 şi PLC).
S-a dovedit că aceste canale eliberează calciu din
membrana nucleară în nucleoplasmă.
În afară de membrana nucleară, şi RN este
implicat în reglarea spaţio-temporală a
evenimentelor dependente de calciu.
Argumente:
- atât IP3R, cât şi RyR sunt prezenţi în RN;
- SERCA este prezentă şi de-a lungul invaginărilor
RN;
- IP3Kinaza, care inactivează IP3 prin fosforilare,
este prezentă în RN şi are rol în oprirea semnalelor de
calciu.
Concluzii:
- organizarea structurală şi funcţională a reticulului
nuclear este foarte asemănătoare cu cea a reticulului
endoplasmic;
- nucleul are o modalitate proprie de a-şi genera
semnale de calciu, independente de cele citosolice.

Nucleul hepatocitar are modalităţi foarte neaşteptate

de a răspunde stimulilor din mediu. Astfel, stimularea
receptorilor tirozin kinazici (RTK) de pe membrana
externă cu factori de creştere (HGF, insulină), fenomen
esenţial în regenerare, este urmată de unele evenimente
cunoscute şi de altele mai greu de anticipat:
• Stimulul generat prin RTK implică activarea
citosolică a cascadei PIP2, urmată de semnalizarea prin
IP3 şi de apariţia undelor citosolice de calciu, care se
propagă în întreaga celulă. În plus, este activat sistemul
calmodulină-factori de transcripţie, cu intrarea
consecutivă a celor din urmă în nucleu. Calea aceasta se
cunoştea.
 • !!! O parte dintre RTK sunt translocaţi rapid de pe
membrana externă în nucleu. Este un fenomen nou-
descoperit, nebănuit până acum. „Să plonjeze” în nucleu
receptori de pe membrana externă? Sunt aceiaşi
receptori pe care s-au fixat factorii de creştere? Sunt
unii „nefolosiţi”? Încă nu ştim.
• !!! Kinazele familiei MAPK sunt relocate rapid din
citosol în nucleu, unde activează PLC, cu producţia de
IP3 şi descărcarea intranucleară de calciu. Se generează
unde de calciu intranucleare, care activează diferiţi
factori de transcripţie de la acest nivel.
• !!! Undele de calciu nucleare sunt foarte
importante pentru intrarea celulei hepatice în ciclul
celular şi pentru regenerare. Fără ele, nu se pot realiza
tranziţiile G1S şi G2M. Aceleaşi unde de calciu
funcţionează, mult mai intens, şi în celulele tumorale.

Ce nu ştim:
Ce „citeşte” genomul? Undele de calciu nucleare
sau interferenţa acestora cu undele de calciu
citosolice?
Cum sunt „decodate” aceste unde de către
genom în condiţii normale şi cum se întâmplă în
patologie?
Aşa cum am accentuat în capitolul anterior, nici
calciul şi undele lui şi nici măcar undele electronice
declanşate prin metabolismul nostru nu sunt ultima
frontieră.
De câţiva ani, trăim deja posibilitatea stimulării
experimentale a celulelor şi componentelor celulare cu
fascicule laser, adică stimularea cu fascicule coerente
electromagnetice.
Se poate realiza atât de precis, încât descărcările
citosolice sau nucleare de calciu induse de aceste unde
se pot face punctual, identic cu descărcările prin IP3R.
Pot fi stimulate cu exactitate anumite regiuni genice.
Aceste posibilităţi tehnologice au generat o nouă
ştiinţă, numită optogenetică.
Nu uitaţi, însă!
Pentru ca două structuri, un emiţător şi un
receptor, să schimbe informaţie, ele trebuie să
folosească acelaşi limbaj.
Dacă o anumită celulă sau regiune intracelulară
răspunde unui fascicul laser, înseamnă că acea celulă
sau regiunea intracelulară respectivă emite ea însăşi
radiaţie electromagnetică. De ce nu laser?
Dacă undele de calciu pot fi stimulate prin
fasciculul laser, electromagnetic, aşa cum s-a realizat
cu uşurinţă, înseamnă că în „spatele undei de calciu”
se ascunde tot un fenomen ondulator
electromagnetic.
Dacă se poate stimula cu laser un fragment din
genom şi acesta răspunde prin transcripţie,
înseamnă că şi în genom „dictează” tot informaţia
electromagnetică.
Adică suntem cumva, în finalul progresiunii
fractalice a evenimentelor biologice din corpul nostru,
structuri subtile?
Vă rămâne sarcina sau plăcerea jocului de a stabili
cine mânuieşte instrumentele din orchestra ficatului. Şi
cine este dirijorul...
Pentru asta va trebui totuşi să vă daţi peste cap. O
dată, de două ori, de trei ori...

https://www.youtube.com/watch?v=MP2_6OLummA
https://www.youtube.com/watch?v=rXiQtiLCyXg
 BIBLIOGRAFIE

1. Choi, T.Y., et al. (2014). Extensive conversion of

hepatic biliary epithelial cells to hepatocytes after near
total loss of hepatocytes in zebrafish. Gastroenterology,
146(3), 776-788. https://
doi.org/10.1053/j.gastro.2013.10.019
2. Deng, X., et al. (2018). Chronic liver injury
induces conversion of biliary epithelial cells into
hepatocytes. Cell Stem Cell, 23(1), 114-122.e3.
https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.05.022
3. Kim, D., Seo, Y., & Kwon, S. (2013). Role of gap
junction communication in hepatocyte/ fibroblast co-
cultures: Implications for hepatic tissue engineering.
Biotechnology and Bioprocess Engineering, 20, 358-365.
4. Haussinger, D., & Kordes, C. (2020). Space of
Disse: a stem cell niche in the liver. Biological Chemistry,
401(1), 81-95. https://doi.org/10.1515/hsz-2019-0283
5. He, J., et al. (2014). Regeneration of liver after
extreme hepatocyte loss occurs mainly via biliary
transdifferentiation in zebrafish. Gastroenterology,
146(3), 789-800.e8. https://doi.
org/10.1053/j.gastro.2013.11.045
6. Kalsotra, A., et al., Damaged liver cells undergo
reprogramming to regenerate (2018, September 26).
https://phys.org/news/2018-09-liver-cells-
reprogramming-regenerate.html
7. Li, W., Li, L., & Hu, L. (2020). Cell plasticity in
liver regeneration. Trends in Cell Biology, 30(4), 329-338.
https://doi.org/10.1016/j.tcb.2020.01.007
8. Manco, R., et al. (2019). Reactive cholangiocytes
differentiate into proliferative hepatocytes with efficient
DNA repair in mice with chronic liver injury. J. Hepatol.,
70(6), 1180-1191.
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.003
9. Planas-Paz, L., et al. (2019). YAP, but not RSPO-
LGR4/5, signaling in biliary epithelial cells promotes a
ductular reaction in response to liver injury. Cell Stem
Cell, 25(1), 39-53. https://
doi.org/10.1016/j.stem.2019.04.005
10. Raven, A., et al. (2017). Cholangiocytes act as
facultative liver stem cells during impaired hepatocyte
regeneration. Nature, 547, 350-354.
https://doi.org/10.1038/nature23015
11. Rehman, K., et al. (2013). Liver Stem Cells: From
Preface to Advancements. Current Stem Cell Research &
Therapy, 9(1).
https://doi.org/10.2174/1574888X113086660066
12. Resende, R., et al. (2013). Nucleoplasmic
calcium signaling and cell proliferation. Cell
Communication and Signaling, 11, 14.
http://www.biosignaling.com/content/11/1/14
13. Russell, J.O., et al. (2019). Hepatocyte-specific
Ş-catenin deletion during severe liver injury provokes
cholangiocytes to differentiate into hepatocytes.
Hepatology, 69(2), 742-759.
https://doi.org/10.1002/hep.30270
14. Sadri, A.-R., Jeschke, M., & Amini-Nik, S.
(2016). Advances in Liver Regeneration: Revisiting
Hepatic Stem/Progenitor Cells and Their Origin. Stem
Cells International, Article ID 7920897,
http://doi.org/10.1155/2016/7920897
15. Schaub, J.R., et al. (2018). De novo formation of
the biliary system by TGFŞ-mediated hepatocyte
transdifferentiation. Nature, 557, 247-251.
https://doi.org/10.1038/s41586-018-0075-5
 16. Yanger, K., et al. (2013). Robust cellular
reprogramming occurs spontaneously during liver
regeneration. Genes Dev., 27(7), 719-24.
https://doi.org/10.1101/gad.207803.112
Zou Y., et al. (2012). Four Waves of Hepatocyte
Proliferation Linked with Three Waves of Hepatic Fat
Accumulation during Partial Hepatectomy-Induced
Liver Regeneration. PLoS One, 7(2), e30675.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030675
 RINICHIUL ÎNTRE SIMFONIA ŞI CUMPĂNA APELOR

Capitolul 9 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI

RENALE (I)

MEMENTO ANATOMO-FIZIOLOGIC
a. Caracteristici importante de anatomie
funcţională
Parenchimul renal este organizat în straturi, fiecare
strat fiind populat de anumite componente ale
nefronului.
Corticala este definită, în principal, prin prezenţa
glomerulilor, dar conţine şi porţiuni din tubi,
vascularizaţie şi ţesut interstiţial fibros, care
solidarizează celelalte structuri. Reprezintă locul în care
au loc ultrafiltrarea glomerulară (UFG) şi ajustarea
iniţială a ultrafiltratului (în tubul contort proximal, TCP).
Conţine şi tubi contorţi distali (TCD).
Medulara este subdivizată în stratul extern,
juxtacortical, în care se află segmentul gros al anselor
Henle provenite de la fiecare nefron, şi stratul intern, în
care predomină segmentele subţiri ale acestor anse.
Grupuri de nefroni adiacenţi, provenind de la un
singur lob, se adună în piramidele renale: piramidele
mari (Malpighi) şi piramidele mici (Ferrein). Piramidele
Malpighi conţin ansele Henle şi tubii colectori, în timp ce
piramidele Ferrein conţin tubi contorţi distali care se
varsă în tubi colectori (fig. 1). Este de remarcat faptul că
piramidele Malpighi (câte 8-14 pentru fiecare rinichi) au
vârful orientat spre medulară, în timp ce micile piramide
Ferrein au vârful orientat spre corticală. Astfel,
piramidele Malpighi sunt aşezate „bază în bază” cu
piramidele Ferrein, fiecărei piramide Malpighi
corespunzându-i câte 300-400 de piramide Ferrein (fig.
1). Această „construcţie” de tip bază de piramidă
plasată pe alte 300-400 de baze de piramide nu este
deloc întâmplătoare. Este un aspect anatomic
important, care trebuie reţinut.
Vârful unei piramide Malpighi corespunde papilei,
care se deschide într-o cavitate asociată, numită calice.
Fiecare calice creează un continuum cu pelvisul
(bazinetul), cavitatea centrală a rinichiului. Între
piramidele Malpighi se află coloanele renale Bertin,
fiecare conţinând o arteră şi o venă.
Imaginaţi-vă acum sensurile de circulaţie: pe „o
bandă”, sângele circulă dinspre hil spre corticală
(arterele); pe alte „două benzi”, circulaţia se face în sens
invers (urina şi circulaţia venoasă). Fluidele (urina şi
sângele) intră şi ies din rinichi prin hil.
Fiecare arteră renală se desprinde din aortă şi are
un traseu scurt, de câţiva centimetri (preia integral
presiunea sanguină, fără pierderi), până la intrarea în
rinichi. Vena renală este, de asemenea, scurtă şi se
varsă în vena cavă inferioară.
Limfaticele sunt numeroase, ies prin hil şi se varsă
în ganglionii retroperitoneali.
Rinichiul este inervat de fibre din sistemul nervos
vegetativ simpatic, care pătrund în rinichi pe suprafaţa
arterei renale. Existenţa unei inervaţii parasimpatice
renale este încă o controversă.
 Fig. 1. Secţiune prin rinichiul drept, de la marginea
externă până la cea internă. Legendă: 1, corticala; 2,
medulara; 2’, piramida Malpighi; 2’’, piramida Ferrein; 5,
ramuri mici ale arterei renale intrând între piramide; A,
ramură a arterei renale; D, pelvisul renal; U, ureterul; C,
calice renal (Martin, H.N. (1900). The Human Body: A
 Text-book of Anatomy, Physiology and Hygiene (p. 218).
Henry Holt and Company)

b. Particularităţi de vascularizaţie
Pe o distanţă mai mică de 10 cm, artera renală se
împarte în aproximativ un milion de arteriole, în timp ce
diametrul vascular scade cu un ordin de mărime. Acest
comportament anatomic asigură o rezistenţă scăzută la
fluxul sanguin (aşa cum un fluviu se împarte, la vărsare,
în mai multe ramuri ale unei delte; debitul din fiecare
ramură şi, consecutiv, presiunea sanguină scad mult,
comparativ cu cele din albia principală).
Un studiu efectuat pe şoareci a demonstrat că
presiunea din artera centrală (aproximativ 110 mmHg)
se menţine până în arterele interlobulare. Apoi,
presiunea sanguină scade cu 60 % în arteriola aferentă
şi în glomeruli, dar, oricum, este menţinută la o valoare
foarte mare pentru nişte capilare (în jur de 50 mmHg,
faţă de 10-20 mmHg în celelalte tipuri de capilare). În
capilarele peritubulare, presiunea sanguină scade sub
10 mmHg. Datorită particularităţilor de capilarizare
glomerulară (multe sinuozităţi, curburi multiple, foarte
strânse), rezistenţa cea mai mare la fluxul sanguin este
prezentă între arteriola aferentă şi cea eferentă.

c. Câteva aspecte utile de arhitectonică a

nefronului
Sângele intră prin arteriola aferentă în capilarele
glomerulare, care sunt foarte permeabile la apă şi
compuşi solubili de mici dimensiuni, astfel încât
aproximativ 20% din conţinutul sanguin care intră în
glomerul se regăseşte în ultrafiltrat. Acesta se
acumulează în spaţiul Bowman, care este delimitat de o
structură asemănătoare pereţilor unei ceşti, care se
mulează foarte bine pe ghemul de capilare glomerulare
şi care este capsula Bowman. Spaţiul Bowman este
continuu cu lumenul TCP.
TCP face „meandre” în jurul glomerulului şi
tranziţionează într-un tub cu pereţi subţiri şi epiteliu
plat, care intră în medulară şi care este braţul
descendent al ansei Henle. Coboară pe distanţe variabile
în medulară, face o buclă şi revine într-un traiect spre
corticală, unde capătă un epiteliu îngroşat, cuboidal
(porţiunea groasă a braţului ascendent al ansei Henle).
Ajunsă în corticală, reia un traseu sinuos în jurul
glomerulului, devenind TCD. Mai mulţi TCD se unesc şi
formează un tub colector (TC), care coboară radiar, din
corticală în medulară.
Aproximativ 85% dintre nefroni au glomerulii
localizaţi în corticală, în timp ce restul de 15% au
glomerulii juxtamedulari. Ramurile arteriale care ajung
în glomerulii juxtamedulari parcurg un drum mai scurt
din hilul renal, astfel încât presiunea lor de filtrare este
mai mare decât în corticală. Aşa se explică şi de ce
glomerulii juxtamedulari sunt mai mari decât cei din
corticală, iar ansele lor Henle şi tubii colectori
penetrează adânc în medulară.
La acest moment, trebuie înţeles şi reţinut un aspect
fundamental: deşi anumite părţi ale nefronului se
numesc tub contort proximal sau distal, în secţiune
sunt foarte apropiate una de alta şi de glomerul, ceea ce
permite schimbul de mesageri chimici între diferitele
tipuri de celule de la acest nivel.
 Fig. 2. Anatomia macroscopică şi microscopică a
rinichiului
(https://www.lecturio.com/magazine/kidney/)

Noţiunile discutate până acum pot fi rapid

recapitulate urmărind un video foarte util, la adresa de
mai jos:

https://www.youtube.com/watch?v=MliLlQnSH9w

Glomerulul este asemănător unei mingi cu un

diametru de aproximativ 200μ. Arteriolele aferentă şi
eferentă intră şi ies din glomerul pe la polul vascular,
adiacent una alteia. Capilarele glomerulare sunt
susţinute central de ţesut conjunctiv şi celule care
formează mezangiul, cu rol în epurarea detritusurilor
celulare şi proteinelor filtrate accidental. Fiecare capilar
glomerular are o parte centrală, care se sprijină şi se
continuă cu ţesutul mezangial, şi o parte periferică,
proiectată liber în spaţiul Bowman. Această parte
formează bariera de filtrare.
Dinspre lumenul capilar spre exterior, bariera de
filtrare este formată din: - endoteliu;
- membrana bazală glomerulară;
- epiteliul visceral glomerular (podocitele).
Endoteliul este un strat subţire de celule plate, cu
grosime de aproximativ 100 nm, care prezintă fenestre,
canale continue, poziţionate dinspre partea apicală spre
cea bazală. Suprafaţa luminală a celulelor endoteliale şi
lumenul fenestraţiilor sunt acoperite de glicocalix,
format din carbohidraţi legaţi la proteinele membranare.
Glicocalixul este bogat în sarcini electrice negative şi,
potrivit accepţiunii clasice, are un rol important în
respingerea proteinelor plasmatice, care sunt
împiedicate astfel să treacă bariera endotelială. Să nu
uităm însă că atât glicocalixul, cât şi proteinele
plasmatice sunt structuri polare, care ataşează câte un
strat de apă interfacială, caracterizată de prezenţa
domeniilor de coerenţă şi a zonelor de excludere, cu
toate proprietăţile lor (vezi Fiziopatologia insuficienţei
respiratorii pulmonare).
Membrana bazală prezintă o caracteristică prin care
se diferenţiază de celelalte structuri similare din
organism: este, de fapt, fuziunea dintre membrana
bazală endotelială propriu-zisă şi podocite. Acest
comportament îi conferă o grosime neobişnuit de mare
(aprox. 350 nm), de 7-10 ori mai mare decât a
membranelor bazale din restul organismului. Pe lângă
alte proteine, conţine colagen tip IV, laminină şi
carbohidraţi cu structură complexă. Toate aceste
structuri sunt bogate în sarcini electrice negative, care
se adaugă, ca efect, celor din glicocalix.
 Fig. 3. Corpusculul renal (Kumar, V., Abbas, A., &
Fausto, N. (2004). Robbins & Cotran Pathologic Basis of
Disease (7th ed., fig. 20-1). WB Saunders)

Podocitele sunt poziţionate de-a lungul suprafeţei

externe a capilarelor glomerulare. Corpul lor se
proiectează în spaţiul Bowman. Emit prelungiri
(picioruşe) care se încolăcesc în jurul capilarelor şi
acoperă faţa externă a membranei bazale. Picioruşele au
aprox. 300 nm grosime şi câţiva microni lungime şi se
ataşează de picioruşele vecine prin nişte joncţiuni
speciale, slit diaphragm (diafragma cu fante), formate din
proteine specifice podocitelor: nefrina şi podocina. Aceste
conexiuni menţin un spaţiu de aprox. 40 nm între două
picioruşe vecine, iar văzute din faţă au aspect de
fermoar. Porii/fantele diafragmei sunt foarte permeabili
la apă. Citoscheletul podocitelor este dens, cu multe
benzi de actină dispuse longitudinal, continuate şi în
picioruşe (pedicele).
Gradientul de presiune dintre lumenul capilar şi
spaţiul Bowman este în jur de 45 mmHg, favorizând
filtrarea sângelui. De partea cealaltă, peretele capilar, cu
toate barierele histologice şi electrostatice, se opune
filtrării. Se mai adaugă aici şi celulele mezangiale, care
au proprietăţi contractile şi proiectează fibre spre
membrana bazală, rigidizând-o suplimentar. Aceste fibre
se pot contracta, pentru a rezista tensiunii din peretele
glomerular. În unele cazuri însă, pot altera filtrarea.
Proprietăţile mecanice ale peretelui capilar
glomerular sunt anizotropice (neuniforme). Orientarea
variabilă a podocitelor de-a lungul capilarelor şi
geometria capilarelor explică neuniformitatea spaţială a
proprietăţilor mecanice ale capilarelor glomerulare şi
alterarea focală, „pestriţă”, descrisă în multe boli.
 Fig. 4. Organizarea spaţiului de filtrare glomerular
(https://basicmedicalkey.com/wp-
content/uploads/2016/09/F000267f26-08-
9781455726509.jpg)

d. Particularităţi funcţionale ale componentelor

nefronului
Arteriola eferentă se continuă cu capilarele
peritubulare. Pentru nefronii corticali, majoritari,
capilarele peritubulare înconjoară sinuos TCP şi TCD.
Pentru nefronii juxtamedulari, capilarele formează o
reţea fără sinuozităţi în jurul ansei Henle, motiv pentru
care se numesc vasa recta. Mai exact, din arteriolele
eferente ale nefronilor juxtamedulari se desprind
arteriolele drepte, care coboară paralel cu ansa Henle în
medulară, capilarizându-se în jurul ansei. Formează o
buclă, întorcându-se în corticală, ca venule. Pentru că
circulaţia renală este de tip terminal, adică nu sunt
conexiuni anatomice între arterele interlobare, arcuate şi
interlobulare, obliterarea la orice nivel determină
necroza parenchimului adiacent.
În glomerul, se filtrează componentele sanguine,
trecând o importantă cantitate de apă, ioni şi molecule
de dimensiuni mici, foarte importante pentru
funcţionarea organismului.
De aceea, în TCP, o mare parte dintre ionii şi
moleculele mici filtrate, precum şi din apă se reabsorb în
interstiţiul renal. De asemenea, se transportă activ
toxine şi medicamente, în sens invers. Amoniacul (NH3)
se secretă selectiv şi se combină cu protonii, pentru a
genera amoniu (NH4+).
În partea descendentă a ansei Henle, există
numeroase molecule proteice, numite aquaporine, care
permit apei să treacă din filtrat în interstiţiu. Aceste
aquaporine constituie obiectul unor descoperiri
extraordinare, amintite parţial în capitolele anterioare şi
pe care le vom trece în revistă la momentul potrivit.
În buclă şi în partea subţire a braţului ascendent
al ansei Henle, care se află în medulară, Na+ şi Cl-
difuzează din tub în interstiţiu. În porţiunea groasă, Na+
şi Cl- sunt transportaţi activ în interstiţiu. Pe măsură
ce pierde sare, lichidul tubular devine din ce în ce mai
diluat, în timp ce ascensionează spre TCD.
În TCD, Na+, Cl- şi HCO3- sunt reabsorbiţi activ în
interstiţiu, în timp ce K+ şi H+ sunt secretaţi în lumenul
tubular, sub controlul aldosteronului.
Tubii colectori reabsorb suplimentar apă (sub
controlul ADH) şi electroliţi.

e. Particularităţi ale reabsorbţiei apei de-a lungul

componentelor tubulare
În TCP, apa este reabsorbită prin două mecanisme:
 • Na+ se reabsoarbe activ şi este urmat osmotic de
apă (transport pasiv al apei);
• apa este absorbită şi independent de sodiu, prin
aquaporine. Fenomenul este uşor de înţeles, deoarece
ultrafiltratul primar prezent în TCP este foarte diluat, în
timp ce presiunea sângelui din capilarele care înconjoară
TCP este mică, iar osmolaritatea este crescută  apa se
deplasează de la osmolaritate scăzută la osmolaritate
crescută.
În ansa Henle, există câteva particularităţi
funcţionale esenţiale:
- braţul descendent conţine multe aquaporine, deci
este permeabil la apă, dar este impermeabil la ioni;
- braţul ascendent este impermeabil la apă, dar
permeabil la ioni, fiind foarte bogat în molecule de co-
transportor Na+-K+-2Cl-. Deci, la acest nivel, apa nu
poate urma ionii de sodiu, potasiu şi clor, care sunt
pompaţi din lumenul ansei în interstiţiu;
 Fig. 5. Tubul contort proximal. În prima parte a lui, se
reabsoarbe aproape tot bicarbonatul filtrat, în timp ce în
partea terminală se absoarbe mult clor. În paralel, se
reabsorb aminoacizi, glucoză, apă şi multe tipuri de
electroliţi (https://basicmedicalkey.com/wp-
content/uploads/2016/09/F000267f26-12-
9781455726509.jpg)

- porţiunea distală a braţului descendent, bucla şi

porţiunea iniţială a braţului ascendent sunt plasate
profund în medulară, care este natural bogată în sare
(are o osmolaritate crescută). De fapt, toată ansa Henle
este în medulară, într-o structură de formă piramidală
(piramida Malpighi), doar că structurile amintite anterior
sunt localizate în medulara profundă, care este foarte
hiperosmolară;
- tubii colectori străbat şi ei parenchimul, venind
dinspre corticală spre medulară, pe tot acest parcurs
osmolaritatea din jurul lor crescând progresiv;
- vasele recta din jurul ansei Henle creează şi ele o
buclă în medulară (fig. 6). Pentru că, în medulară,
osmolaritatea e mult mai mare (între 400 şi 1200
mosm/l) decât în sânge (în jur de 300 mosm/l), vasa
recta preiau sarea în medulară, pentru ca, pe măsura ce
se deplasează spre corticală, să o cedeze înapoi
interstiţiului.
Cu toate mecanismele de reabsorbţie tubulară
proximală a apei din corticală, filtratul care intră în
braţul descendent al ansei Henle conţine încă multă
apă, de care organismul are nevoie.
Apa este absorbită de aquaporine în braţul
descendent al ansei Henle, traversând toată distanţa de
la lumenul tubular până în interstiţiu. Fenomenul este
perfect posibil pentru că, de vizavi, braţul ascendent
pompează prin co-transportor o cantitate mare de sodiu,
potasiu şi clor, crescând osmolaritatea în medulară.
În plus, pe măsură ce filtratul coboară prin ansa
Henle din ce în ce mai adânc în medulară, osmolaritatea
interstiţiului creşte şi mai mult, deci apa iese
suplimentar, până când începe ramura ascendentă. Deja
acum, în lumen, urina s-a concentrat foarte mult, motiv
pentru care braţul ascendent nu mai permite trecerea
apei, ci echilibrează osmolaritatea prin eliminarea
sodiului, potasiului şi clorului. Care atrag apa din
partea descendentă de vizavi...
În tot acest interval, vasele recta preiau toată apa de
care au nevoie şi predau sarea în exces.
 Pentru că partea descendentă şi cea ascendentă ale
ansei Henle au funcţii opuse, ele acţionează ca un
multiplicator în contracurent. Vasele recta din jurul
ansei Henle acţionează ca un schimbător în
contracurent. Rezultatul acestei acţiuni concertate este
reabsorbţia apei.
Şi nu uitaţi: totul se petrece într-o piramidă mare,
numită Malpighi.

Fig. 6. Fenomenele de ultrafiltrare şi multiplicare în

contracurent (https://basicmedicalkey.com/wp-
content/uploads/2016/09/F000267f26-14-
9781455726509.jpg)

În TCD, apa se întoarce în corticală, iar

osmolaritatea din lumen este din nou scăzută, în urma
cedării în interstiţiul ansei Henle a sodiului, clorului şi
potasiului. Totuşi, o parte din potasiu se reîntoarce din
interstiţiu în nefrocitul ansei Henle, prin ATPaza Na/K.
Acestea sunt motivele pentru care aldosteronul intervine
în TCD şi recuperează din urină şi interstiţiu sodiul şi,
pasiv, apa, eliminând potasiu şi protoni.

Fig. 7. Transportul apei şi electroliţilor la nivelul

porţiunii terminale a ansei Henle
(https://basicmedicalkey.com/wp-
content/uploads/2016/09/F000267f26-13-
9781455726509.jpg)

Tubii colectori au porţiunea iniţială în corticală,

unde osmolaritatea interstiţiului este mai mare decât
cea din tub. Se creează condiţii necesare pentru
reabsorbţia suplimentară a apei în interstiţiu, sub
acţiunea ADH. Apa este reabsorbită în vasele
peritubulare, în funcţie de necesităţi. Consecinţa este
instalarea unei osmolarităţi crescute în tubii colectori.
Pe măsură ce coboară spre medulară, tubii colectori îşi
echilibrează osmolaritatea, eliminând uree în interstiţiu.
Aceasta contribuie la menţinerea crescută a
osmolarităţii din medulară, mai ales în stratul intern al
acesteia.
Observăm cum apa şi electroliţii oscilează între tubi
şi interstiţiu, pe de o parte, şi între interstiţiu şi sânge,
pe de altă parte, toate aceste fenomene derulându-se pe
parcursul deplasărilor sinusoide corticală  medulară 
corticală  medulară....

f. Aparatul juxtaglomerular
Partea ascendentă a ansei Henle din imediata
vecinătate a TCD prezintă nişte grupuri de celule care
constituie macula densa. Spaţial, macula densa se află
în contact cu celule localizate în peretele arteriolei
aferente din vecinătatea glomerulului, numite celulele
juxtaglo merulare. Împreună formează aparatul
juxtaglomerular (fig. 8), care secretă renina.

Fig. 8. Aparatul juxtaglomerular (Nathan Hellman, Renal

pathophysiology - renin- angiotensin-aldosterone axis,
https://www.renalfellow.org/2008/10/25/review-
juxtaglomerular-apparatus/)
 Celulele juxtaglomerulare au, pe de-o parte,
interfaţă cu celulele endoteliale şi, indirect, cu lumenul
vascular, în care secretă renina. Pe partea cealaltă, se
află spaţiul interstiţial care separă celulele
juxtaglomerulare de macula densa, plasată la capătul
distal al braţului ascendent al ansei Henle. Renina este
descărcată şi în acest interstiţiu. Celulele
juxtaglomerulare comunică prin joncţiuni gap cu
celulele endoteliale. Aceste joncţiuni nu sunt însă
prezente la contactul cu macula densa.
În zona distală a aparatului juxtaglomerular,
celulele juxtaglomerulare contactează celulele
mezangiale extraglomerulare (în hilul glomerular).
La capătul proximal, celulele juxtaglomerulare
creează o interfaţă şi cu celulele musculare netede ale
arteriolei aferente. Celulele juxtaglomerulare şi celulele
musculare netede au origine în aceleaşi celule
progenitor.
Rolul de glandă endocrină a rinichiului include,
alături de secreţia de renină, şi secreţia de eritropoietină
din celulele mezangiale şi celulele tubulare renale.
Eritropoietina mai este sintetizată şi de ficat.

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI RENALE

După modul de instalare şi evoluţie, distingem două

categorii mari de disfuncţie renală: acută şi cronică.
Injuria/disfuncţia renală acută este termenul
preferat actual celui de insuficienţă renală acută, pentru
că se referă la întreaga paletă de stadii care sunt
subincluse. Pentru a intra în acord cu literatura clasică
de specialitate, vom utiliza însă în continuare termenul
de insuficienţă renală acută. Presupune o evoluţie
rapidă, de ordinul orelor, şi este, în general, reversibilă.
 Disfuncţia/boala renală cronică evoluează luni sau
ani spre stadiul final.
În general, termenul de insuficienţă renală (IR)
presupune scăderea funcţiei renale la aproximativ 25%
din normal, ceea ce corespunde unui filtrat glomerular
de 25-30 ml/min (normal, în jur de 120 ml/min).

INSUFICIENŢA RENALĂ ACUTĂ (IRA)

IRA presupune scăderea bruscă a filtrării
glomerulare, însoţită de retenţie azotată (creşterea
concentraţiilor sanguine de creatinină şi uree).
Stadializare:
1. Risc de IRA:
- creşterea concentraţiei de creatinină de 1,5 ori sau
- scăderea UFG cu mai mult de 25% din normal;
- debit urinar sub 0,5 ml/kg/oră, minimum 6 ore
consecutiv.
2. Injuria renală acută:
- creşterea concentraţiei de creatinină de 2 ori sau
- scăderea UFG cu mai mult de 50% din normal;
- debit urinar sub 0,5 ml/kg/min, minimum 12 ore.
3. Insuficienţă renală acută:
- creşterea concentraţiei de creatinină de 3 ori sau
- scăderea UFG cu mai mult de 75% din normal;
- debit urinar sub 0,5 ml/kg/min, minimum 24 de
ore.
4. Pierderea funcţiei renale:
- Pierderea completă a funcţiei renale (anurie)
minimum 4 săptămâni.
5. Boala renală terminală:
- Pierderea completă a funcţiei renale minimum 3
luni.
 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI RENALE
ACUTE (IRA)
Mecanismele etiopatogenice
Există trei mari mecanisme etiopatogenice
generatoare de IRA.

1. Hipoperfuzia renală (generează IRA de cauză

prerenală şi este cea mai frecventă)
Cauze:
- hipovolemia prin deficit de aport hidric;
- pierderi volemice prin hemoragii (traumatisme,
hemoragii gastro-intestinale, complicaţii obstetricale
etc.);
- pierderi de plasmă (arsuri întinse, peritonite);
- pierderi de apă şi electroliţi (vărsături, diaree,
ocluzie intestinală, diabet zaharat necontrolat
terapeutic, abuz de diuretice etc.);
- hipotensiune arterială severă;
- şoc septic;
- insuficienţă cardiacă decompensată, şoc cardiogen;
- embolia pulmonară masivă;
- stenoze de artere renale mari.

2. Agresiuni asupra parenchimului sau

interstiţiului renal (generează IRA de cauză renală)
Cauze:
- necroza tubulară acută (postischemică sau
nefrotoxică). Necroza acută postischemică este cauzată
chirurgical în 40-50% din cazuri, dar poate să mai apară
în sepsisul sever, complicaţii obstetricale, traumatisme
sau arsuri. Necroza acută nefrotoxică este cauzată cel
mai frecvent de antibiotice care au tendinţa de a se
acumula predominant în corticală (neomicina,
gentamicina, tobramicina), substanţă de contrast,
cisplatin, tetraclorură de carbon, metale grele (Hg, As),
metoxifluran, toxine bacteriene, hemoglobină şi
mioglobină etc.;
- glomerulopatii;
- necroza interstiţială acută (tumori sau toxine);
- injurii ale vaselor mici renale;
- HTA malignă, vasculită;
- tulburări de coagulare;
- obstrucţia arterelor/venelor renale;
- pielonefrită acută bilaterală.

3. Obstrucţii acute ale căilor urinare (generează

IRA de cauză postrenală)
- uropatii obstructive (de obicei, bilaterale);
- distrucţii ureterale (edeme, tumori, litiază,
cheaguri);
- obstrucţia evacuării vezicii urinare (de obicei, prin
mărirea prostatei);
- vezica neurogenă (spasmul sfincterelor vezicale).

Mecanismele fiziopatologice generale

1. IRA de cauză prerenală

Hipoperfuzia renală indusă de hipovolemie
declanşează mecanisme autoreglatorii în tot
parenchimul renal:
• Dilataţia arteriolelor aferente.
• Vasoconstricţie pe arteriolele eferente, prin
angiotensină II (AG II) şi endotelină-1 (ET-1).
• Mecanismul de feedback tubulo-glomerular.
Tubul contort proximal şi tubul contort distal sunt
structuri adiacente spaţial, foarte apropiate şi de
glomerul. Schimbul de informaţie între celulele de la
acest nivel este foarte rapid, complex şi multidirecţional.
 Se cunoaşte, de asemenea, că aparatul
juxtaglomerular este o structură care are atât rol
mecano-(preso)receptor şi chemoreceptor, cât şi rol
endocrin (secretă renină). Renina va fi eliberată atât în
lumenul arteriolei aferente, cât şi în interstiţiul maculei
densa.
Hormonii care acţionează asupra tubului contort
distal acţionează obligatoriu şi asupra maculei densa,
care, la rândul său, comunică imediat informaţia spre
capilarele glomerulare, arteriola aferentă şi arteriola
eferentă.
Astfel, macula densa „sesizează” scăderea fluxului
urinar şi a concentraţiei de sodiu  activarea secreţiei
de renină din aparatul juxtaglomerular  sinteza de AG
II şi aldosteron  vasoconstricţie şi creşterea
reabsorbţiei de sodiu şi apă  redresare volemică
relativă iniţială.
• Creşterea secreţiei de ADH  reabsorbţie
facultativă de apă în tubii colectori şi vasoconstricţie.
Toate aceste mecanisme contractă volumul urinar şi
generează oligurie. În plus, ele reuşesc să redreseze
puţin filtrarea glomerulară, care însă scade rapid, în
absenţa corectării hipovolemiei.
Pe de altă parte, hipoxia indusă de hipovolemie
afectează şi producţia de ATP în celulele tubulare, cu
scăderea consecutivă a funcţiei ATPazelor şi, în final,
chiar cu necroza sau apoptoza acestora.
Concluzii:
• În IRA prerenală, este afectată iniţial
componenta glomerulară a nefronilor, prin scăderea
fluxului în arteriola aferentă. Afectarea nefrocitelor
tubulare este ulterioară.
• Afectarea parenchimului renal este relativ
uniformă.
 2. IRA de cauză renală
Agresiunile de cauze multiple sunt exercitate asupra
componentelor nefronului, interstiţiului sau vaselor, fără
o ordine precisă. Dacă este o necroză tubulară acută,
este evident că va fi afectat iniţial şi predominant
segmentul tubular al nefronilor, iar dacă este o
glomerulopatie, atacul va fi resimţit iniţial la acest nivel.
Indiferent de natura agresiunii, se declanşează o reacţie
inflamatorie după modelul clasic, cu descărcări
importante de enzime litice, SRO şi citokine
proinflamatorii.
Dacă agresiunea se manifestă iniţial asupra
glomerulului, se instalează o glomerulonefrită acută, cu
scăderea importantă a calităţii componentelor filtrului
glomerular, scăderea filtrării glomerulare, proteinurie,
hematurie şi hipertensiune arterială (prin activarea
secreţiei de renină, AG II şi aldosteron).
În cazul unei agresiuni tubulare iniţiale, o parte din
nefrocitele tubulare afectate sunt distruse prin necroză,
altele intră în apoptoză. Rezultatul va fi desprinderea lor
din joncţiuni şi de pe membrana bazală şi căderea în
lumenul tubular (fenomenul de tubulorrhexis) 
obstrucţie tubulară variabilă  creşterea presiunii
intratubulare  oligurie.
În plus, dispariţia unui număr variabil de nefrocite
tubulare determină scăderea reabsorbţiei în tubi, cu
alterarea profundă a transportului Na+ şi altor molecule.

Concluzii:
• În IRA renală, afectarea iniţială este dictată de
etiologie.
• Afectarea parenchimului renal este neuniformă,
„pestriţă”.
 3. IRA de cauză postrenală
Este o formă mai rară, care apare doar în obstrucţii
care afectează bilateral rinichiul.
Urina stagnează în căile urinare, cu declanşarea
unei „unde” de evenimente care se transmit retrograd, în
„amonte”: creşte presiunea intraluminală din căile
urinare  creşte retrograd şi presiunea din lumenul
tubilor renali  stres presional exercitat asupra
nefrocitelor tubulare  compresiunea indirectă a
interstiţiului renal, inclusiv a capilarelor peritubulare,
printr-o forţă generată intraluminal  hipoxie
persistentă, manifestată predominant în medulară (în
zona căilor urinare)  acidoză  declanşarea reacţiei
inflamatorii prin mecanism hipoxic  descărcarea
mediatorilor inflamatori  disfuncţia nefrocitelor şi
celulelor endoteliale, cu edem interstiţial extins 
scăderea filtrării glomerulare  oligurie.
Concluzii:
• În IRA postrenală, sunt agresate iniţial şi
predominant nefrocitele tubulare.
• Sunt afectate preponderent medulara şi
regiunea juxta-medulară a corticalei renale.

Descrierea detaliată a mecanismelor

fiziopatologice

Indiferent de tipul cauzei care declanşează IRA,

înţelegerea modificărilor care apar în IRA şi, ulterior, în
IRC presupune asimilarea unor fenomene complexe,
care pot fi grupate astfel:
1. Modificările hemodinamicii intrarenale.
Fenomenele de sincronizare funcţională.
2. Declanşarea reacţiei inflamatorii.
 3. Rolul veziculelor extracelulare în propagarea
informaţiei intrarenale.
4. Rolul undelor de calciu.

1. Modificările hemodinamicii intrarenale.

Fenomenele de sincronizare funcţională

a. Modificări hemodinamice prin mecanisme

intrinseci renale
Pentru a elucida mecanismele de autoreglare
funcţională a nefronului, adică pentru clarificarea
modului în care nefronul reglează fluxul sanguin
aferent, ca răspuns la variaţiile presiunii arteriale, au
fost efectuate numeroase studii. S-a demonstrat că
această autoreglare implică două mecanisme diferite.
Mecanismul miogenic depinde de proprietatea
intrinsecă a celulelor musculare netede arteriolare de a
se contracta, ca răspuns la creşterea gradientului de
presiune de-a lungul peretelui vascular  această
contracţie creşte rezistenţa la flux  sângele intră mai
puţin şi mai anevoios în vas  scade presiunea în vasele
glomerulare  scade filtrarea glomerulară.
Mecanismul de feedback tubulo-glomerular (FTG)
Modificările concentraţiei de sodiu în lichidul
tubular generează un răspuns din macula densa. Astfel,
când creşte rata filtrării glomerulare, creşte şi viteza
sângelui prin ansa Henle, ceea ce determină o
reabsorbţie incompletă a sodiului  rămâne mai mult
sodiu în lumen şi va fi detectat în macula densa 
semnal pentru contracţia celulelor musculare netede
arteriolare  scade rata filtrării glomerulare.
Se poate deduce că FTG este un mecanism de
feedback negativ.
 În condiţii de agresiune asupra celulelor tubulare
proximale, scade reabsorbţia sodiului  activarea
mecanismului FTG  creşte rezistenţa în vasele aferente
şi scade filtrarea glomerulară.
- Acestui mecanism i se adaugă şi intervenţia
adenozinei, moleculă rezultată din scindarea
permanentă a ATP, care activează receptorii specifici
arteriolari, cu vasoconstricţie.
În afara acestor mecanisme intrinseci, care
acţionează direct asupra funcţiei contractile vasculare,
în condiţii de agresiune, tot din interiorul rinichiului, se
mai adaugă:
- Tumefierea celulară şi edemele. Datorită
hipoxiei, se instalează un deficit important de ATP în
nefrocite  scade activitatea ATPazei Na/K  Na+
rămâne în celule şi atrage osmotic apa  tumefierea
nefrocitului, care comprimă din exterior capilarele
peritubulare  scade fluxul sanguin.
Deficitul de ATP alterează şi funcţia citoscheletului
în celulele endoteliale arteriolare  ruperea cadherinei
din joncţiunile strânse, cu desfacerea acestora şi ieşirea
apei şi electroliţilor în interstiţiu  edem.
În forme extreme, deficitul de ATP induce moartea
nefrocitului.
- Agresiunea directă asupra celulelor endoteliale
şi tromboza. Sunt prezente în IRA de cauză prerenală şi
renală. Celulele endoteliale prezintă leziuni mecanice,
infecţioase, ischemice sau toxice, care permit expunerea
factorului tisular III al coagulării, în paralel cu scăderea
numerică a moleculelor de trombomodulină  activarea
coagulării, cu tromboza vaselor intrarenale şi chiar cu
necroză  afectarea circulaţiei intrarenale.
 b. Modificări hemodinamice prin mecanisme
extrinseci rinichiului
În afara mecanismului de autoreglare funcţională a
nefronului prin care, în condiţii de agresiune, se
instalează vasoconstricţia arteriolelor aferente, în IRA se
manifestă şi mecanisme din afara rinichiului care,
generic, presupun accentuarea vasoconstricţiei şi
diminuarea posibilităţilor de vasodilataţie intrarenală.
• Accentuarea vasoconstricţiei declanşate deja,
prin mecanism intrinsec, este realizată de:
- Activarea SNVS, prin scăderea volumului sanguin
circulant şi micşorarea secundară a stimulării
presoreceptorilor din zonele reflexogene ale vaselor mari
 creşte concentraţia de catecolamine  stimularea
directă şi indirectă a secreţiei de renină şi hipertrofia
celulelor aparatului juxtaglomerular  vasoconstricţie
renală.
- Activarea secreţiei de endotelină-1 (ET-1) din
celulele endoteliale ale capilarelor peritubulare.
Acţionează pe două tipuri de receptori renali: ETR-A
(prin care induc vasoconstricţie pe arteriola aferentă) şi
ETR-B (prin care induc constricţie atât pe aferentă, cât
şi pe eferentă).
- Activarea sintezei şi eliberării de prostaglandine
(predominant PG I2, D2, E2, F2) şi de TXA2, din celulele
vasculare. Ciclooxigenaza este activată de hipoxie şi de
reacţia inflamatorie, asociată hipoxiei sau independentă
de aceasta. PG E2 şi PG D2 sunt secretate mai ales în
medulară şi au rol vasoconstrictor puternic, greu de
contracarat de PG I2 (prostaciclină).
- Activarea secreţiei de PAF (factor activator
plachetar), prin scăderea fluxului sanguin renal şi,
consecutiv, a UFG. Este considerat a fi un factor
important în patogenia IRA, prin vasoconstricţia
arteriolelelor aferente, activarea celulelor mezangiale şi
stimularea formării microtrombilor în capilarele
glomerulare şi peritubulare.
- Activarea secreţiei de SRO libere: stimulează direct
şi indirect vasoconstricţia. Cel mai activ este anionul
superoxid, .O-2, care stimulează direct celulele
musculare netede vasculare, dar stimulează şi
descărcările de AG II şi adenozină, doi vasoconstrictori
importanţi (mecanism indirect). În plus, superoxidul
atrage NO, pentru formarea peroxinitritului, .ONOO-,
specie radicalică agresivă, cu scăderea disponibilului de
NO pentru vasodilataţie.
• Diminuarea vasodilataţiei intrarenale
Cel mai important compus vasodilatator al
rinichiului este oxidul nitric, NO. În condiţii normale,
NOS3 (sintaza endotelială, fiziologică) este activă mai
ales în celulele endoteliale ale medularei, iar NO produs
este un factor esenţial care contrabalansează acţiunile
vasoconstrictorilor, mai ales ale AG II. De asemenea,
mediază şi funcţia vasodilatatoare a acetilcolinei şi
bradikininei.
În condiţii de agresiune, scade activitatea NOS3,
amplificându-se cea a NOS2 inducibile, asociată
inflamaţiei.
În plus, mecanismul reglator intrinsec al nefronului
acţionează paradoxal: în loc să răspundă prin
vasodilataţie la scăderea presiunii de perfuzie renală,
răspunde prin vasoconstricţie.

c. Fenomenele de sincronizare funcţională

intrarenală
V-aţi obişnuit deja, de la descrierea funcţională a
plămânului, cordului şi ficatului, cu existenţa unor
mecanisme ciclice, oscilatorii şi ondulatorii, prin care
sunt reglate funcţiile celulare şi tisulare, reglare
imposibilă fără existenţa coerenţei între aceste ciclicităţi.
Sincronizarea oscilatorilor cuplaţi a fost observată într-
un număr foarte mare de structuri biologice: celulele
pacemaker cardiace, celulele pacemaker circadian din
nucleul suprachiasmatic, stolurile de păsări, grupuri de
licurici, sincronizarea metabolică din celulele unei
culturi de drojdie de bere etc.
Nici rinichiul nu se abate de la aceste principii, în
ultimii ani dovedindu-se diverse tipuri de sincronizare
între multiple mecanisme funcţionale ciclice intrarenale.
Argumente experimentale
Un mecanism fundamental pentru care s-a dovedit
funcţionarea oscilatorie este feedback-ul
tubuloglomerular, FTG. Urmărindu-se valorile presiunii
lichidului intratubular, s-a constatat că prezintă oscilaţii
autoîntreţinute de mare amplitudine, cu perioada de 30-
40 de secunde. De asemenea, s-a constatat că variaţiile
periodice ale FTG sunt strâns legate de timpul de 12-15
secunde, necesar filtratului pentru a traversa ansa
Henle, existând o sincronizare între acestea.
Mecanismul intrinsec miogenic produce, de
asemenea, oscilaţii ale rezistenţei arteriolei aferente, pe
măsură ce creşte activitatea celulelor musculare netede.
La un moment dat, aceste oscilaţii devin autoîntreţinute,
fenomen care se realizează prin sincronizarea undelor de
calciu din toate celulele musculare netede arteriolare. S-
a observat, de asemenea, o perioadă de 6-8 secunde a
mecanismului miogenic, adică o sincronizare pe un ritm
de 1:5 faţă de oscilaţia mecanismului FTG.
Nefronii sunt organizaţi asemenea unui copac, ale
cărui ramificaţii se realizează în jurul unei surse
vasculare comune, astfel încât doi sau trei nefroni
împart aceeaşi arteriolă interlobulară. Aceasta le permite
nefronilor să se sincronizeze unul cu altul. Astfel, o
simplă deplasare de sânge de la un nefron la altul face
ca primul să-şi reducă fluxul atunci când cel de-al doilea
primeşte sânge (cuplare hemodinamică). De asemenea,
prin semnalele de activare musculară arteriolară, care
„călătoresc” de la un nefron la altul, de-a lungul vaselor
de sânge, se obţine o cuplare propagată vascular.
Aceste două mecanisme tind să sincronizeze oscilaţiile
de presiune ale nefronilor, fie în fază, fie în antifază.
Sincronizarea se realizează deci atât între
mecanisme identice, din nefroni alăturaţi, precum şi
între mecanisme diferite, dar conectate funcţional, din
acelaşi nefron. Nefronii funcţionează ca un sistem de
oscilatori cuplaţi, ale căror performanţe funcţionale se
amplifică prin sincronizare. Pentru a vizualiza modul de
sincronizare, puteţi urmări un video foarte interesant la
adresa de mai jos:

https://www.youtube.com/watch?v=-A7Y0GgK848,
sau, dacă doriţi să ştiţi mai multe,
https://phys.org/news/2019-01-scientists-reveal-
exact-chaotic-synchronize.html.

În orice agresiune, acută sau cronică, deteriorarea

funcţională reversibilă sau definitivă a unor nefroni
măreşte gradul de anizotropie din parenchimul renal,
prin dezasamblarea joncţiunilor strânse dintre nefrocite,
apoptoza, necroza şi detaşarea celulelor tubulare, dar şi
prin fibroză. Devine astfel imposibilă sincronizarea
funcţională, în anumite segmente sau în tot organul.

2. Declanşarea reacţiei inflamatorii

 Se realizează prin acţiunea directă sau indirectă a
factorului etiologic asupra tuturor tipurilor de celule
renale, prin mecanismul clasic. Implică modificări
vasculare (vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii
vasculare) şi celulare (apariţia unui infiltrat renal cu
monocite, limfocite T şi, secundar, cu neutrofile). Toate
aceste tipuri leucocitare se activează prin receptori Toll
(TLR), de către PAMP sau DAMP, şi încep să secrete
citokine inflamatorii (IL-10, IL-8, MCP, TNFα etc.), SRO,
eicosanoizi, enzime litice. Şi celulele epiteliale tubulare
secretă TNFα, IL-10, IL-6, IL-8, TGFβ, MCP-1, RANTES.
Aceste molecule semnal acţionează autocrin, paracrin şi
endocrin. De asemenea, pot să se deplaseze, ca molecule
izolate sau împachetate în vezicule extracelulare.
Consecutiv mecanismelor inflamaţiei, apar disfuncţii
endoteliale şi ale nefrocitelor, urmate de modificări
structurale: apoptoză, necroză, fibroză.
Funcţia nefronului este afectată general,
predominând afectarea glomerulului, tubului sau
interstiţiului, în funcţie de localizarea iniţială a
factorului etiologic.
Rezultatul clinic global constă în oligurie/anurie şi
retenţie azotată, de obicei reversibile.

3. Rolul veziculelor extracelulare (VE) în

propagarea informaţiei intrarenale

VE (exozomi şi microvezicule) sunt descărcate de

aproape toate tipurile de celule ale nefronului şi căilor
urinare, precum şi de celulele inflamatorii care
infiltrează parenchimul renal. Ele conţin proteine şi
transportori specifici tipului de celulă care le eliberează
şi care vor fi transferate unei celule primitor. Spre
deosebire de transportul prin molecule izolate,
transportul sub formă de VE asigură o protecţie mult
mai mare a conţinutului în faţa atacului litic aleator.
Exemple de compuşi transportaţi în VE:
- VE din podocitele glomerulare conţin podocină şi
podocalixină;
- VE din TCP conţin megalină, cubilină,
aminopeptidază şi aquaporină-1;
- VE din porţiunea groasă a braţului ascendent al
ansei Henle conţin cotransportorul Na+-K+-2Cl- şi
proteina Tamm-Horsfall;
- VE din tubii colectori conţin aquaporină-2 şi
mucină.
În aceste VE, celulele pot elimina, ca deşeuri, şi
proteine senescente acesta fiind un mod mai eficient de
eliminare decât degradarea în proteazomi sau lizozomi.
Semnalele transmise prin VE:
- VE din podocite se deplasează prin tubii renali,
transmiţând informaţie la TCD sau TC;
- proteina Tamm-Horsfall limitează fuziunea rapidă
a VE cu celulele epiteliale, astfel încât pot fi transportate
la distanţă aquaporine şi glutaminază, cu ajutorul căreia
epiteliul „în perie” al nefrocitelor sintetizează amoniac;
- VE mediază comunicarea dintre TCP, TCD şi TC,
pentru reglarea transportului sodiului. În acest sens, VE
din TCP transportă G3PDH (gliceraldehid 3 fosfat
dehidrogenaza), enzimă care scade activitatea unui tip
de canal de Na, în TCD şi TC;
- VE reglează reabsorbţia apei în segmentele
tubulare, prin transportul de aquaporine;
- VE transportă ACE (enzima de conversie a
angiotensinei);
- transportă proteine ale imunităţii înnăscute care
inhibă creşterea E. Coli;
 - transportă F III tisular la locul intrării patogenilor,
care declanşează localizat coagularea extrinsecă,
formându-se microtrombi care blochează patogenii în
vase, la poarta de intrare;
- au rol în dezvoltare şi regenerare. Celulele epiteliale
tubulare trimit VE care conţin ARN mitocondrial către
celulele mezangiale, care se transformă, ulterior, în
celule epiteliale;
- celulele endoteliale integre secretă VE care inhibă
activitatea monocitelor şi macrofagelor şi au rol
angiogenic fiziologic (prin IL-3). Dacă sunt activate într-
un şoc septic, celulele endoteliale descarcă VE cu TXA2,
care induce vasoconstricţia şi angiogeneza patologică;
- VE secretate de celulele renale transformate malign
pot transporta la distanţă fragmente de ADN şi/sau
ARN, prin care tumora diseminează regional sau la
distanţă.

4. Rolul undelor de calciu

a. Aparatul juxtaglomerular
Între celulele aparatului juxtaglomerular şi mediul
extracelular există un gradient uriaş de concentraţie a
calciului. Dacă extracelular concentraţia este 1-1,5 mM,
în interiorul celulelor, calciul este menţinut sub 100 nM,
fenomen care conferă stabilitate funcţională.
Celulele juxtaglomerulare menţin o concentraţie
scăzută a calciului prin următoarele mecanisme:
- permeabilitate scăzută pentru Ca2+;
- mecanisme eficiente pentru eliminarea calciului
din celulă;
- sisteme intracelulare eficiente de sechestrare a
excesului de calciu în anumite sectoare celulare
(reticulul endoplasmic şi mitocondriile).
 Sinteza şi eliberarea de renină sunt stimulate printr-
un mecanism dependent de AMPc. S-a dovedit că factorii
care cresc concentraţia calciului în celulele juxta-
glomerulare întârzie eliberarea de renină, prin
interferarea acestui mecanism. Pe de altă parte, AMPc
stimulează secreţia de renină şi independent de
modificările calciului intracelular. Aceasta dovedeşte că
intervenţia calciului în reglarea secreţiei de renină este
indirectă, având doar rol modulator. De fapt, calciul
acţionează asupra adenilat ciclazei, inhibându-i
activitatea, deci modulând secreţia de AMPc.
Nu s-a dovedit însă reglarea directă a secreţiei de
renină prin unde de calciu.
Şi totuşi, undele de calciu se formează în rinichi.
Unde?
Unde clasice intercelulare de calciu se propagă acolo
unde există joncţiuni gap, adică între celulele
juxtaglomerulare şi celulele endoteliale. Nu şi între
celulele juxtaglomerulare şi macula densa. Aceasta
înseamnă că sincronizarea funcţională prin unde de
calciu se poate face doar între celulele juxtaglomerulare
şi cele endoteliale.

b. Celulele vasculare renale

Aproape toţi vasoconstrictorii şi vasodilatatorii
acţionează pe receptori specifici din peretele vaselor
renale, care aparţin superfamiliei de receptori cuplaţi cu
proteinele G (GPCR). În capitolele dedicate insuficienţei
cardiace, am văzut modul în care celulele codifică
semnalele primite de la aceşti receptori prin unde de
calciu. Fenomenul este valabil şi în cazul vaselor renale
(celule endoteliale şi celule musculare netede vasculare).
Mecanismele sunt extrem de sensibile şi de riguros
cuplate.
 Astfel, într-o cultură de celule endoteliale
monostrat, aşa cum sunt şi în capilarele renale, a
fost indusă o distorsiune mecanică a unei singure
celule endoteliale. Simpla modificare a geometriei
din joncţiunile unei celule a generat propagarea unei
unde de calciu de-a lungul întregului strat de celule.
Şi... atenţie! Între celulele endoteliale nu sunt
joncţiuni gap, care să permită o propagare materială
a calciului sau mediatorilor. Sunt joncţiuni strânse şi
adherens, mult mai puţin permisive. Aceasta
înseamnă că există o propagare non-materială,
electromagnetică, a modificărilor geometrice ale
unui singur oscilator din monostrat, deja
argumentată ştiinţific în capitolele precedente. Sigur
însă că, iniţial, a existat o oscilaţie materială
intracelulară a concentraţiei de calciu.

c. Celulele epiteliale tubulare (nefrocitele)

În interiorul nefrocitelor, undele de calciu
conectează compartimentele celulare. Mai mult, aceste
unde de calciu au şi propagare ritmică. Astfel, după
tratarea nefrocitelor dintr-o cultură cu E. Coli, undele de
calciu încep să fluctueze sincron, în cicluri de 12
minute. Dacă aceleaşi celule sunt tratate cu digoxin,
apare un alt model de undă, cu dublarea frecvenţei.
În sindromul de ischemie-reperfuzie, care apare de
fiecare dată în IRA de cauză prerenală, au fost dovedite
creşteri importante ale concentraţiei intracelulare de
calciu, evidenţiate prin unde de calciu de amplitudine
mare, manifestate mai ales în perioada de reluare a
perfuziei nefronului (fig. 9). Explicaţia se bazează pe
deficitul sever de ATP, care face imposibilă funcţionarea
corectă a ATPazelor sarcolemale, mitocondriale şi ale
membranei externe, deci se bazează pe imposibilitatea
menţinerii unei concentraţii optime de calciu în celulele
tubulare. Cele mai afectate sunt cele din TCP, care intră
uşor în apoptoză sau chiar în necroză.

Evoluţia IRA

1. Faza de iniţiere este scurtă (maximum 24 de

ore) şi se caracterizează prin scăderea fluxului sanguin
renal  scădere severă a ATP  disfuncţie şi injurie
acută celulară.
Cu toate că primele structuri care recepţionează
scăderea fluxului sanguin şi hipoxia sunt componentele
glomerulare, protagonista acestei etape este celula
epitelială tubulară, o mult mai mare consumatoare de
oxigen. Cele mai rapide modificări apar în TCP, prin
alterarea structurală şi funcţională a citoscheletului de
actină. Chiar dacă agresiunea nu determină moartea
celulei, sunt alterate structuri şi funcţii esenţiale ale
nefrocitelor, celulelor endoteliale şi celulelor musculare
netede din întregul rinichi.
Rezultatul va fi declanşarea destul de rapidă a unei
reacţii inflamatorii (leucocitele sanguine încep să
infiltreze rinichiul din primele două ore de la agresiune).
 Fig. 9. Modificările în dinamică ale concentraţiei de
calciu în nefrocitul proximal (Szebenyi, K., et al. (2015).
Visualization of Calcium Dynamics in Kidney Proximal
Tubules. J Am Soc Nephrol, 26(11), 2731-2740.
https://doi.org/10.1681/ASN.2014070705)

2. Faza de extensie are două evenimente majore

suprapuse: continuarea stării hipoxice şi a reacţiei
inflamatorii. Ambele fenomene sunt mai pronunţate la
joncţiunea cortico-medulară şi în medulara externă.
Dimpotrivă, celulele tubulare proximale din subcorticală,
unde fluxul sanguin îşi revine mai repede la normal,
sunt primele care intră în faza reparatorie.
Oliguria şi retenţia azotată încep după 24 de ore de
la evenimentul declanşator şi se menţin în medie 1-3
săptămâni, în funcţie de durata ischemiei sau agresiunii
toxice asupra parenchimului renal. Există chiar şi forme
non-oligurice (10-20% din cazuri), în care este necesară
analiza atentă a sedimentului urinar, pentru a stabili
care dintre componentele nefronului (glomerulul sau
tubii) a fost afectată predominant.
Anuria (sub 50 ml/24 ore) este foarte rar întâlnită în
necroza tubulară acută. Pentru a se instala, trebuie o
afectare concomitentă a ambilor rinichi, fie prin uropatie
obstructivă, fie prin necroză corticală.
Continuă masiv descărcările de citokine, chemokine
şi alţi mediatori inflamatori.
Faza de extensie este cea mai promiţătoare pentru
terapie.
3. Faza de stare durează (împreună cu faza de
extensie) săptămâni sau luni şi se caracterizează prin
menţinerea debitului urinar scăzut şi a concentraţiilor
serice crescute de creatinină şi uree, uşor îmbunătăţite
faţă de etapa precedentă. Din punct de vedere histologic,
se manifestă printr-o combinaţie de inflamaţie,
reparaţie, apoptoză, necroză şi migrare celulară.
4. Faza de recuperare presupune o revenire
funcţională treptată, în luni de zile (6-12 luni), începând
cu funcţia glomerulară, care este realizată doar prin
gradient presional, fără consum energetic, deci este mai
uşor de recuperat. De aceea, în faza de reluare a
diurezei, se instalează poliuria şi scăderea densităţii
urinare (funcţia tubulară, prin care se concentrează
urina, încă nu s-a reinstalat). Funcţia tubulară,
dependentă de consumul de ATP al pompelor, se
recuperează mult mai greu. Histologic, asistăm la
diferenţiere celulară şi la restabilirea polarităţii celulelor
epiteliale.
 ÎNTREBĂRILE UNUI ISCODITOR

Este foarte greu de explicat în profunzime, dar şi cu

claritate, funcţionarea mecanismelor renale, în întreaga
lor complexitate. Este un demers cu atât mai dificil, cu
cât există o multitudine de structuri anatomice şi
histologice care sunt evidenţiate, dar sunt încă
incomplet înţelese funcţional.
Or, în condiţiile în care anatomia funcţională şi
fiziologia renală au multe unghere necunoscute, cum
poţi să explici şi să înţelegi fiziopatologia rinichiului?

Şi totuşi...
Uneori, este important să pui nişte întrebări corecte.
Asta înseamnă că un fenomen ţi-a stârnit curiozitatea.
Nu ai fi putut să fii curios dacă nu ai fi sesizat acel
fenomen. Poate ai întrezărit un răspuns, dar nu te ajută
datele experimentale, tehnologia. Riscul de a cădea în
capcana pseudoştiinţei este mare.
Vom discuta câteva aspecte esenţiale despre rinichi
şi despre apă. Dar mai întâi vom pune nişte întrebări.
Cum de sunt glomerulii renali nişte structuri
atât de „imperfecte”?
 Adică de ce „scapă” atât de multă apă la
ultrafiltrare, încât, de la tubul contort proximal şi
până în colectori, toate nefrocitele „muncesc”
pentru a o reabsorbi?
Nu era mai simplu să „ajustezi” filtrul
glomerular, decât să inventezi mecanisme fabuloase
prin ingeniozitatea lor, cum este ultrafiltrarea în
contracurent?
Nu era mai simplu să „strângi” puţin filtrul
glomerular, decât să creezi pompe care ajustează
permanent concentraţia electroliţilor şi, automat,
induc reabsorbţia apei, prin consum energetic?
Decât să creezi structuri complexe şi fascinante
precum sunt aquaporinele, cu care să populezi
membranele nefrocitelor?
Cu siguranţă, punând întrebări în această cheie,
răspunsul este unul singur: ar fi fost mult mai simplu să
fim înzestraţi cu un alt model de glomeruli.
Cheia în care se pun însă întrebările de mai sus este
una falsă. Sau nepotrivită. Pentru că ne induce o
imagine nereală, grosieră, despre apă şi proprietăţile sale
minunate. Pentru că ne obligă să acceptăm apa ca fiind
o masă amorfă, „oarbă”, care nu face altceva decât să
urmeze pasiv jocurile de osmolaritate, create cu atâta
fineţe şi sacrificiu energetic.
Cu siguranţă, realitatea este alta. În capitolele
acordate Respiraţiei, am văzut ce roluri informaţionale
complexe îndeplineşte apa structurată, interfacială,
coerentă, prezentă în toate structurile organismului
nostru, indiferent la ce nivel abordăm acest fractal
miraculos.
A sosit momentul să completăm informaţiile.
Apa nu părăseşte rinichiul având aceleaşi
proprietăţi cu care a intrat. În rinichi nu are loc doar
curăţarea sângelui, ci şi o îmbunătăţire a calităţii apei
din sânge.
Cum se întâmplă acest fenomen?
Vom răspunde prin rezultate experimentale şi, acolo
unde acestea nu există, prin deducţia unor manifestări,
impusă de legile fizicii.
Să ne ocupăm mai întâi de aquaporine, canalele de
apă, care populează atât de bogat tubii uriniferi şi, mai
ales, braţul descendent al ansei Henle.
Moleculele de apă se deplasează în ţesuturile
noastre în două moduri: paracelular (prin spaţiile
intercelulare) şi transcelular. Ambele tipuri de deplasare
sunt guvernate de variaţiile de osmolaritate şi de
presiune.
Transportul transcelular presupune deplasarea apei
de la membrana apicală spre cea bazală sau invers. La
acest nivel, se mai ridică o întrebare fundamentală: cum
poate molecula de apă, polară şi hidrofilă, să traverseze
miezul membranar fosfolipidic, extrem de hidrofob?
Transportul transcelular al apei se poate face în trei
moduri: prin difuziune simplă sau osmoză, prin
mecanism de co-transport activ, alături de un ion (sodiu)
sau de o moleculă (glucoza), şi prin aquaporine.
Difuziunea simplă presupune traversarea
membranei de către fiecare moleculă de apă, dar este un
proces lent, neregulat, dependent de temperatură şi
controlat de o barieră energetică, apărută atunci când a
intrat un număr mai mare de molecule.
Co-transportul este întotdeauna dependent de ATP.
Aquaporinele asigură însă un transport rapid,
regulat şi selectiv şi nu obligatoriu dependent de
variaţiile osmolarităţii. Ele sunt foarte bine reprezentate
în celulele în care este nevoie de un transport rapid al
apei (rinichi, glande salivare şi plămâni, în mod special).
 Din punct de vedere funcţional, există două mari
categorii de aquaporine: cele permeabile doar la apă (Aqp
sau AQP) şi cele permeabile la apă, glicerol, uree şi
solviţi de mici dimensiuni (GLP). Diferenţa de
selectivitate pentru apă a celor două tipuri de
aquaporine este dată de existenţa a trei aminoacizi
(asparagina-prolina-alanina), plasaţi la intrarea în porul
AQP, care nu permit decât trecerea apei şi care
constituie microdomeniile NPA.
Aspectul cristalografic particular al diferitelor tipuri
de aquaporine le aseamănă cu nişte clepsidre, care
prezintă zone multiple de îngustare (situsuri de
constricţie).
Măsurarea diametrului canalului pentru apă în
aceste situsuri de constricţie a creat o mare
bulversare în rândul oamenilor de ştiinţă. În AQP1,
acest diametru este de maximum 2,8 A, cel mult egal
cu diametrul unei molecule de apă, care poate depăşi
2,8 A. Adică molecula de apă „se cam chinuieşte” să
traverseze această zonă de constricţie. Măsurătorile
efectuate au dovedit însă că printr-o aquaporină trec
109-1010 molecule de apă/secundă!!!
Cum reuşesc să treacă atât de multe molecule,
fără să întârzie considerabil în zonele de
constricţie???
Aşa cum am discutat şi la Respiraţie, explicaţia este
dată de comportamentul cuantic al apei, care este o
moleculă mică, cu greutate moleculară în jur de 18 Da,
mult sub limita de 25 kDa pentru care, în 2019, s-a
confirmat comportamentul dual undă-articulă, atunci
când molecula trebuie să traverseze o barieră energetică.

Deci moleculele de apă traversează aquaporinele

din corpul nostru prin tunneling cuantic.
 Vă ajută să „vizualizați” fenomenul video-ul următor:

https://www.youtube.com/watch?v=fKOTzoZ7MjY,

dar revederea acestuia pune mai bine lucrurile la

punct:

https://www.youtube.com/watch?v=RF7dDt3tVml
Fig. 10. Structura de principiu a unei aquaporine
(Stillwell, W. (2013). An Introduction to Biological
Membranes)

Trebuie să ne mai imaginăm că grosimea medie a

membranei celulare este de ordinul câtorva nanometri,
deci aceasta este distanţa pe care trebuie să o parcurgă
molecula de apă când traversează clepsidra numită
aquaporină, pentru a ajunge în interstiţiul renal. Astfel
de structuri nanodimensionale au efect structurant,
ordonator, asupra moleculelor de apă, care
polimerizează în forme geometrice regulate şi capătă
proprietăţi informaţionale speciale, doar prin simpla
traversare a nanotubului numit aquaporină. Actual,
sunt fabricate, la scară industrială largă, nanostructuri
de carbon care ordonează şi coerentizează atomi,
molecule şi unde electromagnetice şi constituie
dispozitive din ce în ce mai folosite în medicină şi
biologie.
Iată însă că Viul este înzestrat de milioane de ani cu
astfel de structuri ordonatoare. Exemplul dat de
aquaporine este doar unul dintre fenomenele profunde şi
greu de anticipat care se petrec în rinichi şi care conferă
alte proprietăţi apei care îi părăseşte.
O altă manifestare neexplicată funcţional până
acum este prezenţa unor structuri piramidale multiple,
despre care am vorbit în prima parte a capitolului:
piramidele mari Malpighi şi piramidele mici Ferrein.
În toate aceste piramide, se găsesc şi funcţionează
tubi contorţi, anse Henle şi tubi colectori, în care urcă şi
coboară lichid, adică apă şi electroliţi. În care
funcţionează aquaporine şi ATPaze. În jurul cărora urcă
şi coboară sânge... În interiorul cărora se sincronizează
şi se desincronizează celule şi unde...
Despre efectul de piramidă, amplificator de energie,
se vorbeşte de mult timp, dar nu a putut fi găsită o
explicaţie ştiinţifică pentru el. Motiv pentru care „a fost
aruncat” în domeniul pseudoştiinţei.
Iată însă că, în 2018, o echipă internaţională de
cercetători a investigat răspunsul electromagnetic al
Marii Piramide de la Giza la stimularea cu unde radio,
cu lungimi de undă între 200-600 m. S-a obţinut un
răspuns pe măsură, vizualizat în diagramele de mai jos:
în condiţii de rezonanţă, piramida poate să concentreze
energie electromagnetică în camerele inferioare şi sub
bază (fig. 11).
Fig. 11. Proprietăţile electromagnetice ale Marii Piramide
(Balezin, M., et al. (2018). Electromagnetic properties of
the Great Pyramid: First multipole resonances and
energy concentration. Journal of Applied Physics, 124,
034903. https://doi.org/10.1063/1.5026556)

Această observaţie i-a făcut pe cercetători să-şi

propună să confecţioneze nanoparticule de formă
piramidală, capabile să amplifice energia
electromagnetică şi să funcţioneze în domeniul optic.
Să fie oare întâmplătoare existenţa unor astfel de
structuri piramidale în rinichiul nostru? Sau în
creier (straturile de neuroni piramidali din cortexul
cerebral)?
Cercetătorii se gândesc „să copieze” Marea Piramidă
în scară nano şi să utilizeze proprietăţile ei de
amplificator energetic. Dar în corpul nostru şi în toată
existenţa terestră există o structură nano (subnano)
piramidală, cu baza triunghiulară şi cu formă de
tetraedru regulat, considerată a fi esenţa vieţii. Molecula
de apă.
 Rămâne ca lucrurile să fie legate şi mai complex
între ele de către cititori...
Care, până atunci, vor aborda cu şi mai mult
entuziasm fiziopatologia rinichiului.
 BIBLIOGRAFIE

1. Balezin, M., et al. (2018). Electromagnetic

properties of the Great Pyramid: First multipole
resonances and energy concentration. Journal of Applied
Physics, 124(3), 034903. https://
doi.org/10.1063/1.5026556
2. Banasik, J.L. (2016, September 3). Renal
Function. Basicmedical Key. https://basicmedi-
calkey.com/renal-function/
3. Basile, D.P., Anderson, M.D., & Sutton, T.A.
(2012). Pathophysiology of acute kidney injury. Compr
Physiol., 2(2), 1303-1353.
https://doi.org/10.1002/cphy.c110041
4. Beierwaltes, W.H. (2010). The role of calcium in
the regulation of renin secretion. Am J Physiol Renal
Physiol., 298(1), F1-F11.
https://doi.org/10.1152/ajprenal.00143.2009
5. Grandics, P. (2013). The Pyramid Electric
Generator.
6. Hara, M., et al. (2017). Robust circadian clock
oscillation and osmotic rhythms in inner medulla
reflecting cortico-medullary osmotic gradient rhythm in
rodent kidney. Scientific Reports, 7, Article number:
7306. https://doi.org/10.1038/s41598-017-07767-8
7. Hellman, N. (2008). Renal pathophysiology -
renin-angiotensin-aldosterone axis, https://
www.renalfellow.org/2008/10/25/review-
juxtaglomerular-apparatus/
8. Henry, M. (2016). L'eau et la physique quantique -
Vers une révolution de la médicine. Edition Dangles.
EAN: 978-2-7033-1147-8
 9. Kumar, V., Abbas, A., & Fausto, N. (2004).
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (7th ed., fig.
20-1). WB Saunders.
10. Laugesen, J.L., Mosekilde, E., & Holstein-
Rathlou, N.-H. (2011). Synchronization of
perioddoubling oscillations in vascular coupled
nephrons. Chaos, 21, 033128; https://doi.
org/10.1063/1.3641828
11. Martin, H.N. (1900). The Human Body: A Text-
book of Anatomy, Physiology and Hygiene (p. 218). Henry
Holt and Company.
12. Pomatto, M., et al. (2017). Extracellular vesicles
in Renal Pathophysiology. Frontiers in Molecular
Biosciences, 4, Article 37.
https://doi.org/10.3389/fmolb.2017.00037
13. Stillwell, W. (2013). An Introduction to Biological
Membranes. Elsevier Science.
14. Szebenyi, K., Furedi, A., Kolacsek, O., et al.
(2015). Visualization of Calcium Dynamics in Kidney
Proximal Tubules. J Am Soc Nephrol., 26(11), 2731-2740.
https://doi.org/10.1681/ ASN.2014070705
15. Thomas, R., Mollmann, C., Ziebart, A., et al.
(2017). Cyclic PaO2 oscillations assessed in the renal
microcirculation: correlation with tidal volume in a
porcine model of lung lavage. BMC Anesthesiol, 17,
Article number: 92 .
https://doi.org/10.1186/s12871-017-0382-7
 Capitolul 10 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
RENALE (II)

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI RENALE CRONICE

(IRC)
Insuficienţa renală cronică presupune scăderea
lentă, progresivă şi ireversibilă a funcţiei renale, prin
scăderea numărului de nefroni funcţionali sub 50% din
normal, secundară unei afecţiuni renale sau sistemice
preexistente.
Termenul utilizat actual este cel de boală renală
cronică (BRC), pentru a include în această categorie şi
manifestările patologice preexistente instalării IRC.
BRC afectează 10-15% din populaţia adultă
occidentală şi este o cauză importantă de patologie
cardio-vasculară şi deces.
Criterii de definiţie a BRC:
• Alterarea funcţiei renale pentru minimum 3 luni,
prin anomalii structurale şi funcţionale ale rinichiului,
cu/fără scăderea UFG, dar care poate conduce la
scăderea UFG şi care se manifestă prin:
• anormalităţi anatomo-patologice sau
• prezenţa markerilor sanguini sau urinari de
alterare renală, cu/fără anomalii imagistice.
• UFG sub 60 ml/min/1.73 m2 pentru minimum 3
luni, cu/fără alte modificări patologice ale rinichiului.

I. Etiologia IRC
Cauzele majore sunt: diabetul zaharat (30% din
cazurile de IRC), hipertensiunea arterială (24%),
glomerulonefritele (17%), boala polichistică renală (4%),
pielonefritele cronice (5%), cauze necunoscute (20%).

II. Stadializarea clinică a BRC:

 1. disfuncţie renală cu UFG normal sau crescut
- UFG > 90 ml/min/1.73m2
- prezenţa albuminuriei, proteinuriei, hematuriei

2. disfuncţie renală cu scădere moderată a UFG

- UFG = 60-89 ml/min/1.73m2
- prezenţa albuminuriei, proteinuriei, hematuriei

3. IRC incipientă
- scădere moderată a UFG: 30-59 ml/min/1.73 m2.

4. IRC tardivă sau pre-ESRD (end-stage renal

disease)
- scădere severă a UFG: 15-29 ml/min/1.73 m2.

5. IRC terminală, ESRD

- scăderea UFG < 15 ml/min/1.73 m2;
- faza uremică, dializă cronică.

III. Mecanismele fiziopatologice ale IRC

Pentru a înţelege mecanismele fiziopatologice
generatoare de IRC, trebuie să ţinem seama obligatoriu
de unele caracteristici funcţionale ale nefronilor, deja
amintite:
- Fluxul sanguin renal este de aproximativ 460
ml/min/115 g (greutatea medie a unui rinichi), mult mai
mare decât în alte organe bine perfuzate: creierul (750
ml/min/1200-1500 g), cordul (435 ml/min/290 g) şi
ficatul (800-1.200 ml/min/1.300-1.500 g). Un asemenea
flux sanguin implică şi riscuri mai mari ale rinichiului
de a fi expus oricărei agresiuni chimice din sânge.
- Filtrarea glomerulară necesită o presiune mare în
capilarele glomerulare, mult mai mare decât în celelalte
capilare din organism. Acest lucru le face mult mai
vulnerabile la modificările hemodinamice. De aceea, în
progresia IRC, un rol major îl au hipertensiunea
glomerulară şi hiperfiltrarea.
- Membrana externă a endoteliului glomerular este
încărcată electric negativ, constituind o barieră care se
opune difuziei macromoleculelor anionice proteice din
sânge. Alterarea structurală şi funcţională a acestei
bariere conduce automat la ieşirea proteinelor din sânge
în spaţiul glomerular.
- Organizarea microvascularizaţiei nefronului şi
continuitatea anatomică perfectă a segmentelor sale
(glomerulul, TCP, TCD şi aparatul juxtaglomerular sunt
practic adiacente în corticală) fac ca orice patologie să
disemineze rapid şi uşor în toate componentele
nefronului şi în interstiţiu. De aceea, trebuie să
acceptăm că nefronul reprezintă nu numai unitatea
morfofuncţională, ci şi unitatea fiziopatologică a
rinichiului.
- Extinzând tiparul fractalic al întregii realităţi,
remarcăm că în unitatea morfofuncţională numită
nefron, se mai află o altă unitate morfofuncţională,
numită glomerul, care include celulele endoteliale,
membrana bazală, mezangiul, podocitele parietale şi
viscerale, matricea extracelulară, joncţiunile dintre
aceste celule. Agresarea şi alterarea oricăreia dintre
aceste componente va afecta întregul ansamblu şi va
induce perturbarea funcţiei glomerulare.

Luând în considerare acest model de funcţionare,

vom urmări secvenţial mecanismele fiziopatologice, la
nivel glomerular, tubular şi interstiţial, făcând însă
permanent conexiunile informaţionale între cele trei
componente.
 Cauzele principale care duc la dispariţia treptată a
nefronilor şi instalarea IRC sunt: ischemia şi hipoxia
renală, mecanismul imunologic care presupune
agresiuni renale prin complexe imune şi/sau prin
imunitate celulară, agresiuni chimice exogene
(medicamente, toxice renale) sau endogene (glucoză,
paraproteine, compuşi toxici de metabolism) şi defectele
genetice.
Oricare ar fi cauzele, modificările anatomopatologice
care favorizează instalarea IRC sunt glomeruloscleroza
şi fibroza tubulointerstiţială.

III.A. Alterarea funcţiei glomerulare în IRC

Este de cauză genetică sau dobândită.
III.A.1. Glomerulopatii de cauză genetică
a. Sindromul Alport (nefrita ereditară) se transmite pe
cromozomul X, deşi există şi forme transmise autozomal
dominant sau recesiv. Presupune o mutaţie pe gena
COL4A5, care codifică lanţul a5 al colagenului de tip IV
şi care este localizată pe cromozomul X. Consecinţa este
sinteza unei membrane bazale glomerulare neregulate,
în care alternează striaţii longitudinale, despicături şi
îngroşări. Rezultatul este apariţia unei glomeruloscleroze
progresive şi instalarea IRC.
b. Sindromul membranei bazale subţiri se transmite
AD şi implică mutaţii pe genele COL4A3 şi COL4A4, care
codifică lanţurile polipeptidice ale colagenului. Se
manifestă prin proteinurie, hematurie şi, în timp, IRC.
c. Sindromul Nail-Patella este transmis AD şi
afectează gena LMX1B. Se manifestă, printre altele, prin
lipsa sau anomaliile structurale ale unghiilor de la mâini
şi picioare, alterarea capsulelor articulare predominant
de la genunchi şi coate, displazii ale oaselor şoldului,
glaucom şi alterarea structurală a membranei bazale
glomerulare, cu proteinurie.
d. Deficitul genetic de LCAT (lecitin colesterol acil
transferază) se transmite AR şi se manifestă prin
concentraţii foarte mici ale HDL în sânge (fracţiuni
lipoproteice esenţiale pentru stabilizarea colesterolului
prin esterificare, deoarece conţin LCAT). Afectarea renală
se explică prin acumularea în rinichi a lipoproteinei X,
proteină cu aspect vezicular, care conţine cantităţi mari
de fosfolipide şi colesterol neesterificat.

III.A.2. Glomerulopatii dobândite

Sunt generate prin mecanism imunologic, metabolic
sau prin stres mecanic. În funcţie de mecanismul
fiziopatologic implicat, sunt distinse trei forme:
glomerulopatia non-proliferativă, glomerulopatia
proliferativă, glomerulopatia din bolile sistemice.
10. Glomerulopatia non-proliferativă este întâlnită
în două variante:
• Forma fără inflamaţie glomerulară şi fără
depunerea imunoglobulinelor. Sunt prezente doar
modificări minime, prin glomeruloscleroză idiopatică
focală sau segmentară.
• Forma fără inflamaţie glomerulară, dar cu depuneri
de imunoglobuline (nefropatia membranoasă).
Principalul tip celular efector în această formă este
podocitul. Orice tip de agresiune la care este supus
glomerulul poate afecta arhitectura şi funcţionarea
podocitelor, care „dublează” practic celulele endoteliale,
interpunându-se între acestea şi membrana bazală.
Podocitele se vor desprinde din joncţiuni şi se vor pierde
în urină, cu apariţia podocitopeniei. Rezultatul va fi
creşterea permeabilităţii glomerulare. Se adaugă şi
participarea LT activate local, care secretă citokine şi alţi
factori solubili, fără ca mecanismul să fie clar stabilit.
20. Glomerulopatia proliferativă are şi ea două
variante:
• Forma cu depuneri de Ig (complexe imune circulante
sau formate local) şi hipercelularitate. Este întâlnită în
glomerulonefrita proliferativă, nefrita lupică, nefropatia
cu IgA, glomerulonefrita autoimună postinfecţioasă.
• Forma cu inflamaţie severă glomerulară, dar fără
depuneri de Ig (glomerulonefrite pauci-imune).
În ambele situaţii este caracteristică inflamaţia
puternică, de multe ori fără o cauză cunoscută. Atunci
când se cunoaşte etiologia, este cel mai frecvent
infecţioasă (streptococ β hemolitic grup A, virus hepatitic
C).
Antigenele glomerulare implicate sunt fie
componente self ale membranei bazale glomerulare,
faţă de care se declanşează o reacţie autoimună
încrucişată (sindromul Goodpasture), fie sunt antigene
circulante captate pe structurile glomerulare
(glomerulonefrita acută difuză post-streptococică).
Atunci când nu sunt implicate antigene glomerulare,
complexele imune vin din circulaţie şi, datorită
caracteristicilor speciale pe care le au (complexe imune
de talie mică, cu exces de antigene), sunt filtrate în
spaţiul glomerular, generând o reacţie de
hipersensibilitate de tip III (glomerulonefrita
crioglobulinemică).
Este important de diferenţiat locul în care se
depun complexele imune în glomerul: în mezangiu,
subendotelial, subepitelial sau de-a lungul
membranei bazale, pentru că dictează tipul de
răspuns inflamator al rinichiului.
 a. Astfel, o reacţie inflamatorie puternică poate să
apară numai dacă leucocitele circulante pot intra în
contact direct cu complexele imune sau cu moleculele
semnal solubile eliberate de celulele renale. Acest
contact are loc pe membranele endoteliale, în
mezangiu sau în aria subendotelială. Celulele
endoteliale şi/sau mezangiale activate eliberează
chemokine care atrag rapid leucocitele circulante.
Indiferent de situaţie, se declanşează o reacţie
inflamatorie intensă, cu activarea mastocitelor şi
macrofagelor locale şi cu recrutarea altor leucocite
sanguine, care descarcă enzime litice, fracţiuni ale
complementului, SRO, SRN, citokine, chemokine şi
metaboliţi ai acidului arahidonic.
Concluzie: atunci când leucocitele sanguine pot
stabili un contact direct cu complexele imune
dispuse în structurile glomerulare sau cu compuşi
solubili descărcaţi local, se declanşează o reacţie
inflamatorie intensă, numită răspuns nefritic.
b. Atunci când complexele imune sunt dispuse
subepitelial, reacţia inflamatorie este declanşată doar
de macrofagele locale, pentru că membrana bazală
glomerulară blochează accesul leucocitelor sanguine.
Mediatorii inflamatori formaţi local generează creşterea
permeabilităţii glomerulare, cu filtrarea proteinelor
sanguine. La acest comportament contribuie şi fluxul
normal al filtratului glomerular, cu sens de circulaţie
dinspre sânge spre capsula Bowman, care nu permite
mediatorilor inflamatori descărcaţi sub membrana
bazală să circule în sens invers (dinspre epitelial spre
endotelial) şi să intre în contact cu sângele.
Concluzie: atunci când complexele imune nu pot
stabili un contact direct cu sângele, se declanşează
un răspuns nefrotic (proteinurie cu minimum 3,5 g
proteine/24 ore).
Note:
❖ Indiferent dacă inflamaţia determină răspuns
nefritic sau nefrotic, un rol foarte important în generarea
ei îl are activarea cascadei complementului pe cale
clasică (prin complexe imune formate local sau ajunse
din circulaţie). Se descarcă mari cantităţi de
anafilatoxine (C3a, C5a) şi MAC.
❖ Pe lângă leucocitele imunităţii înnăscute, în
glomerulopatia proliferativă participă şi LT, aspect
dovedit mai ales în glomerulonefritele pauci-imune.
Celulele endoteliale, mezangiale şi epiteliale activate
puternic în focarul inflamator încep să sintetizeze
molecule MHC II şi devin APC (celule prezentatoare de
antigen) ocazionale. Ele vor expune epitopi self pe MHC
II, cu activarea locală a LT, care eliberează citokine şi
chemokine cu rol proinflamator, profibrogenic şi chiar
cu posibilitatea declanşării unui RIC autoreactiv.
În reacţia inflamatorie de tip nefritic sau nefrotic, se
descarcă mari cantităţi de citokine şi factori de creştere,
printre care TGFβ, FGF, CTGF (connective tissue growth
factor). Aceştia stimulează celulele glomerulare să se
transforme în miofibroblaşti şi să producă matrice
extracelulară, concomitent cu inhibarea
metalloproteinazelor care degradează proteinele
matriceale.
Dintre celulele glomerulare, cele mai active în
conversia spre miofibroblaşti sunt celulele mezangiale.
Au şi cel mai mare potenţial de a secreta MEC.
Podocitele şi celulele epiteliale parietale care
tapetează capsula Bowman pot, de asemenea, să se
transforme în miofibroblaşti. Podocitele se pot
transforma şi în pericite.
 Indiferent de origine, miofibroblaştii secretă
componentele MEC, care îngroaşă membrana bazală
glomerulară şi obliterează capilarele de la acest nivel.
Acesta este un eveniment-cheie în evoluţia spre
glomeruloscleroză.
Fenomenele inflamatorii glomerulare nu sunt din
start ireversibile. Ele pot să dispară, cu restabilirea
completă a structurii glomerulare sau cu instalarea unui
grad de fibroză, care nu exclude funcţionarea.
Dacă factorul cauzal continuă, glomeruloscleroza
este varianta certă de evoluţie, urmată de anularea
funcţională a funcţiei glomerulare şi, automat, şi de
încetarea funcţiei tubulare, strict dependentă de filtratul
glomerular.
30. Glomerulopatia din bolile sistemice (HTA
severă necontrolată terapeutic, diabet zaharat,
paraproteinemie, amiloidoză)
Presupune agresiuni hemodinamice, metabolice
sau toxice asupra structurilor glomerulare, însoţite
sau nu de mecanisme imunologice.
Agresiunea hemodinamică cea mai frecventă este
hipertensiunea arterială sistemică (HTA).
La aceasta se adaugă în timp şi hipertensiunea
glomerulară, instalată ca urmare a HTA sistemice
prelungite, prin alterarea mecanismelor de autoreglare
(reglarea intrinsecă şi feedback-ul tubuloglomerular) 
hipertensiunea glomerulară cronică presupune
vasoconstricţia arteriolelor glomerulare  hipertrofia
celulelor musculare netede arteriolare, însoţită de
fibroza lor parietală (fenomenele sunt stimulate de
factori de creştere de tipul AG II, EGF, PDGF, CSGF,
TGFβ)  schimburile de oxigen devin mai dificile 
hipoxie cronică  atrofie glomerulară şi
tubulointerstiţială.
 În plus, stresul mecanic generat de HTA şi
hipertensiunea glomerulară induc desprinderea
podocitelor glomerulare şi deteriorarea funcţiei de
barieră selectivă a membranei bazale glomerulare.
HTA şi hipertensiunea glomerulară nu trebuie să fie
asociate obligatoriu în această ordine. Atunci când este
deja instalată o patologie glomerulară, se poate ca
hipertensiunea glomerulară să preceadă HTA.
Alterările funcţiei renale din diabetul zaharat sau
din alte boli metabolice fac obiectul unei discuţii
separate.

Fig. 12. Afectarea glomerulară în boala renală cronică

(Romagnani, P., Remuzzi, G., Glassock, R., et al. (2017).
Chronic kidney disease. Nat Rev Dis Primers, 3, 17088.
https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.88)

III.B. Alterarea funcţiei tubulointerstiţiale în IRC

Este caracterizată prin fibroză tubulointerstiţială
şi atrofie tubulară şi are un răsunet mai important
asupra funcţiei renale decât glomeruloscleroza. De
asemenea, alterarea pe termen lung a funcţiei renale se
corelează mai bine cu severitatea afectării
tubulointerstiţiale decât cu agresiunea glomerulară.
Fenomenul este uşor de înţeles, dacă ţinem cont că tubii
şi interstiţiul ocupă aproximativ 90% din volumul renal.

Mecanismele fiziopatologice:
1. Fibroza este declanşată prin reacţia inflamatorie
din parenchimul renal, în care se activează atât celulele
locale (macrofagele rezidente, nefrocitele tubulare,
celulele endoteliale din capilarele peritubulare), cât şi
leucocitele sanguine atrase local. Mecanismul derulării
reacţiei inflamatorii este cel obişnuit şi se asociază cu
eliberarea de citokine inflamatorii şi factori de creştere
care stimulează toate tipurile de celule locale, inclusiv
fibroblaştii din interstiţiu. În urma stimulării prin
factori de creştere (FGF, PDGF, TGFβ, CSGF), fibroblaştii
se transformă în miofibroblaşti şi încep să sintetizeze şi
să depună componentele MEC în spaţiul interstiţial
dintre tubulii renali şi capilarele peritubulare. Această
MEC are o compoziţie modificată, cu abundenţa
colagenului fibrilar de tip I şi III, pe lângă componentele
normale (colagen IV şi V, fibronectină, laminină,
perlecan şi heparan).
Apariţia unei astfel de matrice dense în spaţiul
interstiţial alterează transportul bidirecţional dintre
capilare şi tubi  nefrocitele tubulare nu mai primesc
suficient oxigen şi nutrienţi, iar tubii nu mai pot elimina
toxinele sanguine şi nu mai pot contribui la menţinerea
echilibrelor hidro-electrolitic şi acido-bazic ale
organismului.
2. Descoperirile ultimilor ani atestă că şi pericitele
din jurul capilarelor peritubulare se diferenţiază în
miofibroblaşti, explicând de ce fibrogeneza determină
şi obliterarea capilarelor în BRC. Spre deosebire de
rinichiul normal, în care pericitele sunt ataşate
capilarelor peritubulare, în inflamaţia cronică
tubulointerstiţială, pericitele se activează, unele se
îndepărtează de capilare şi se transformă în
miofibroblaşti.
Comparându-se funcţional miofibroblaştii din
rinichiul normal cu cei din BRC, s-a constatat că, în
BRC, miofibroblaştii au o capacitate mult mai mare de a
sintetiza MEC. În plus, dezvoltă şi proprietăţi
proinflamatorii (sintetizează citokine care atrag local
leucocitele) şi citolitice (descarcă SRO). Prin capacitatea
contractilă, distorsionează profund arhitectura
rinichiului.
S-a descoperit chiar că pot secreta FGF23, o
varietate de factor de creştere fibroblastic implicat în
patogenia bolilor cardio-vasculare.
3. În afară de TGFβ, care este considerat inductorul
„specializat” al fibro- genezei, toţi ceilalţi factori de
creştere amintiţi, împreună cu AG II şi ET-1, induc şi
hipertrofia nefrocitelor tubulare restante, un
mecanism compensator fundamental în IRC. în plus,
AG II stimulează sinteza de TGFβ în nefrocitele tubulare
şi în fibroblaşti.
 Fig. 13. Mecanismele fibrozei renale (Smith, S., Chand,
S., & Savage, C. (2012). Biology of the renal pericyte.
Nephrology, dialysis, transplantation - European Renal
Association, 27, 2149-2155.
https://doi.org/10.1093/ndt/gfs134)

4. Toate mecanismele de stimulare a fibrogenezei

determină tranziţia epitelial-mezenchimală
tubulointerstiţială. La nivel molecular intracelular,
această tranziţie este stimulată de factorul de
transcripţie HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1), care
controlează expresia a sute de gene. Este şi explicaţia
pentru care hipoxia induce fibrogeneza. La rândul său,
hipoxia este rezultatul distrugerii capilarelor
peritubulare în reacţia inflamatorie.
De reţinut că zona cea mai sensibilă la hipoxie o
reprezintă TCP şi capilarele de la acest nivel. S-a
dovedit că expunerea prelungită a nefrocitelor
proximale la hipoxie le induce tranziţia într-un
fenotip miofibroblastic, iar dacă hipoxia continuă,
intră în apoptoză, prin disfuncţie mitocondrială.
Deci chiar şi nefrocitele se pot transforma în
miofibroblaşti!
5. Proteinuria nefrotică exercită efect toxic
tubulointerstiţial, prin următoarele mecanisme:
- acţiune toxică directă asupra nefrocitelor tubulare.
Acestea încearcă să reabsoarbă maximal proteinele
filtrate, fenomen care determină ruperea membranelor
lizozomale. Simpla apariţie a albuminei, în cantitate
moderată, nu are însă efect toxic;
- modificări metabolice ale nefrocitelor tubulare;
- stimulează sinteza de citokine şi chemokine (MCP-
1, RANTES);
- stimulează sinteza moleculelor de adeziune
intercelulară (ICAM-1, VECAM-1).

Indiferent de etiologie sau de componenta nefronului

afectată iniţial, rezultatul general al acestor mecanisme
fiziopatologice este înlocuirea treptată a ţesutului renal
cu ţesut scleros, afuncţional, întâlnit în ultimele stadii
ale IRC (ESRD). Modul de funcţionare a rinichiului în
toată perioada de evoluţie, de la BRC incipientă până la
IRC terminală (ESRD), este descris clasic prin două
teorii, fiecare dintre ele surprinzând anumite
caracteristici funcţionale:
1. Teoria nefronului intact.
2. Teoria nefronului patologic.

1. Teoria nefronului intact: o parte dintre nefroni

sunt complet distruşi, iar nefronii restanţi sunt
suprasolicitaţi funcţional, sarcina lor fiind din ce în ce
mai mare  hipertrofie importantă a acestora (volumul
lor creşte de 10-20 de ori).
 Pentru că aceşti nefroni nu mai au „perioade de
odihnă”, ca în rinichiul normal, se instalează treptat o
scădere progresivă a numărului lor, iar cei funcţionali îşi
depăşesc posibilităţile de hipertrofie, hiperplazie şi
funcţionare maximală  scade filtrarea glomerulară 
scade funcţia tubulară  retenţie azotată.
Când numărul de nefroni funcţionali scade sub 20-
25%, mecanismele compensatorii sunt depăşite şi apare
uremia.
Acest concept nu exclude însă contribuţia
funcţională a nefronilor lezaţi.
2. Teoria nefronului patologic: în BRC, există o
foarte mare variabilitate funcţională a nefronilor: unii
dintre ei au glomerulii normali şi tubii lezaţi, iar alţii,
invers. De asemenea, sunt prezente grade diferite de
lezare glomerulară şi/sau tubulară. În plus, nefronii
hipertrofiaţi alternează cu nefronii atrofiaţi. Funcţia
rinichiului respectiv este, de fapt, o medie funcţională a
acestor nefroni.

IV. Stadializarea fiziopatologică a IRC

1. Stadiul de deplină compensare (suficienţă

funcţională cu randament limitat)
Rinichii nu mai funcţionează prin toţi nefronii,
pentru că există deja nefroni lezaţi şi nefroni distruşi.
Primul mecanism compensator care intră în activitate
este utilizarea rezervelor anatomo-funcţionale (scade
perioada de repaus funcţional a nefronilor restanţi, până
la dispariţie)  în condiţii obişnuite, funcţia renală este
normală.
Clinic:
- predomină manifestările bolii de fond;
- homeostazia sanguină este normală;
 - la efort, poate să apară o poliurie tranzitorie.
Paraclinic:
- numărul de nefroni funcţionali (NNF) > 50%;
- ureea şi creatinina sanguină sunt normale;
- densitate urinară maximă > 1025;
- Cl creatinină (Clearance) = 120-150 ml/min (N:
135-150 ml/min);
- nr. eritrocite > 4 mil/mm3.

2. Stadiul de IRC compensată:

2.a. Faza poliurică.
2.b. Faza de retenţie azotată fixă.

2.a. Faza poliurică

Clinic:
Se caracterizează prin poliurie, cu nicturie. Poliuria
este rezultatul alterării capacităţii tubulare de a
concentra urina, astfel încât compuşii toxici pot fi
eliminaţi total din organism, dar cu mai multă apă.
Nicturia presupune creşterea nocturnă a natriurezei,
secundară unor alterări ale bioritmurilor circadiene ale
diurezei şi natriurezei.
Paraclinic:
- NNF: 50-35%;
- ureea sanguină normală (20-50 mg%);
- creatinina sanguină: 1,2-1,5 mg% (N: 0,8-1,2
mg%);
- densitate urinară maximă: 1022;
- Cl creatinină = 60-40 ml/min (50-35% din normal);
- nr. eritrocite: 3,5-4 mil/mm3.
Mecanisme compensatorii:
1. Hipertrofia nefronilor restanţi, în urma
suprasolicitării funcţionale, stimulării cu citokine şi
factori de creştere, stimulării nefrocitelor restante cu
vezicule extracelulare care conţin proteine din nefronii
distruşi.
2. HTA, prin activarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron în nefronii afectaţi  stimulează
filtrarea glomerulară.
3. Poliuria compensatorie (> 2000 ml/24 ore). Se
explică prin creşterea UFG (acelaşi flux sanguin se
distribuie la un număr mai mic de nefroni)  creşte
viteza filtratului prin tubi, deci scade timpul pentru
concentrarea urinei în tubii distali şi colectori. Se
adaugă şi alterările structurale şi funcţionale ale
nefrocitelor de la acest nivel.
2.b. Faza de retenţie azotată fixă
Paraclinic:
- NNF: 35-25%;
- ureea sanguină: 50-100 mg%;
- creatinina sanguină: 1,5-4 mg%;
- densitate urinară maximă: 1017;
- Cl creatinină = 40-30 ml/min (35-25% din normal);
- nr. eritrocite: 3-3,5 mil/mm3.
Mecanisme compensatorii:
- Poliuria (mai puţin importantă cantitativ decât în
faza precedentă) şi HTA, cu aceleaşi mecanisme şi
semnificaţii ca şi în faza poliurică.
- Retenţia azotată fixă este nepericuloasă pentru
organism. Rămâne nemodificată un timp variabil (uneori
ani, alteori evoluează foarte rapid spre IRC
decompensată).

3. Stadiul de IRC decompensată:

3.a. Faza preuremică.
3.b. Faza uremică.

3.a. Faza preuremică

 - NNF: 25-10%;
- ureea sanguină: 100-300 mg%;
- creatinina sanguină: 4-6 mg%;
- densitate urinară maximă: 1010-1011;
- Cl creatinină = 30-12 ml/min (25-10% din normal);
- nr. eritrocite: 2,5-3 mil/mm3.
Dispare poliuria, ca mecanism compensator 
diureza este normală, dar se instalează izostenuria
(densitatea urinară este cea a filtratului glomerular, ceea
ce înseamnă anularea funcţională a tubilor).
Clinic: rămân, ca şi în etapele precedente,
manifestările bolii de fond, la care încep să se adauge
efectele uremiei.
3.b. Faza uremică
- NNF < 10%;
- ureea sanguină: 300-600 mg% (chiar mai mult);
- creatinina sanguină > 6 mg%;
- densitate urinară maximă: 1010;
- Cl creatinină sub 12 ml/min (50-35% din normal);
- nr. eritrocite: 2-2,5 mil/mm3.
Clinic şi paraclinic, se instalează alterări multiple
ale homeostaziei şi manifestări patologice viscerale
difuze.
Principalii compuşi toxici care se acumulează în
organism sunt: guanidina, metilguanidina, diverşi fenoli,
acidul guanidinsuccinic, tirozina, mioinozitolul,
benzoaţii, creatina, creatinina, triptofanul, diverse amine
alifatice, glucuronoconjugaţii. Supravieţuirea este
posibilă doar prin hemodializă cronică (de obicei, de 3
ori pe săptămână).

V. Răsunetul sistemic al IRC decompensate

1. Sindromul de retenţie azotată
2. Tulburările hidro-electrolitice
 3. Tulburările acido-bazice
4. Tulburările endocrine
5. Tulburările hematologice
6. Sindromul cardio-vascular
7. Tulburările digestive
8. Tulburările respiratorii
9. Tulburările neurologice
10. Alterările bioritmurilor circadiene
11. Manifestările cutanate
12. Tulburările imunologice

1. Sindromul de retenţie azotată

Presupune, în primul rând, creşterea concentraţiilor
serice de uree şi creatinină, produşi de catabolism
proteic, care se elimină aproape exclusiv prin rinichi, în
condiţii normale. Se adaugă creşteri de acid uric şi
compuşi guanidinici.
a. Ureea
Concentraţia sanguină normală: 20-50 mg%;
concentraţia urinară: 20-40 g/24 ore.
Este produsul final al metabolismului proteic
endogen şi exogen. Se sintetizează în ficat şi, mai puţin,
în rinichi şi reprezintă modalitatea principală de
detoxifiere a amoniacului în organism.
Sinteza ureei
• În ficat, în mitocondriile hepatocitelor, ureea se
sintetizează din amoniac, în ciclul ureogenetic (ciclul
ornitină-citrulină, ciclul Krebs-Henseleit). De fapt,
fenomenele presupun un schimb informaţional şi
material continuu între intestin, ficat şi rinichi şi pot fi
descrise în felul următor:
Glutamina este un aminoacid neesenţial care, în
proporţie de aproximativ 30%, provine din digestia
intestinală a proteinelor, restul fiind sintetizat în ficat,
musculatura scheletică, creier, cord, ţesutul adipos şi
plămâni. Este cel mai abundent aminoacid liber din
organism şi este considerat cel mai eficient transportor
de azot din organism. Pe de altă parte, este un
combustibil de mare calitate pentru enterocite şi pentru
celulele imune.
Glutamina intestinală este preluată de sângele
portal şi apoi de cel sistemic şi ajunge la rinichi (ficatul
nu o utilizează, pentru că îşi produce singur glutamina).
Atât în intestin, cât şi în rinichi (la nivelul membranei în
perie a nefrocitelor tubulare) există glutaminază, care
desface grupări -NH2 din glutamină, ce vor fi convertite
în NH3 şi în amoniu (NH4+), servind la eliminarea
protonilor. O parte din amoniacul produs renal este
eliminat în urină, restul se absoarbe în venulele
peritubulare şi, prin vena renală, ajunge în circulaţia
sistemică.
Împreună cu NH3 venit din intestin, NH3 renal
ajunge la ficat şi intră în ciclul ureogenetic, fiind
transformat în uree, în hepatocitele periportale  ureea
trece în vena centrolobulară  venele suprahepatice 
vena cavă inferioară  circulaţia sistemică, de unde este
preluată de rinichi şi este eliminată urinar.
Deci, în rezumat, ciclul azotului ar suna cam aşa:
Azotul din alimente sau produs în organism este
preluat în glutamină  azotul din glutamină devine
amoniac, în intestin şi rinichi  o parte este eliminat
prin urină, ca amoniac şi săruri de amoniu, restul
ajunge la ficat  în ficat, azotul din amoniac este
încorporat în uree  sânge  rinichi  eliminare
urinară.
• Sinteza renală a ureei
Din dezaminarea intestinală a glutaminei, în afară
de amoniac, mai rezultă şi citrulină, aminoacid care nu
este utilizat în sinteza proteică. Ficatul nu preia citrulina
din sânge, pentru că o produce singur. Rinichiul preia
însă citrulina şi poate sintetiza din ea arginină, un
aminoacid semiesenţial, din care nefrocitul produce o

multitudine de compuşi, inclusiv uree.

Fig. 14. Utilizarea argininei în organism (van de Poll,
M.C.G., Soeters, P.B., Deutz, N.E.P., Fearon, K.C.H., &
Dejong, C.H.C. (2004). Renal metabolism of amino acids:
its role in interorgan amino acid exchange. The American
Journal of Clinical Nutrition, 79(2), 185-197.
https://doi.org/10.1093/ajcn/79.2.185)

Eliminarea ureei
90% se elimină prin urină, 10% prin transpiraţie,
lacrimi, salivă, fecale.
Creşterea concentraţiei sanguine de uree
Începe să fie evidentă când mecanismele
glomerulare scad cu aproximativ 60%. Comparativ cu
IRA, în care concentraţia sanguină a ureei creşte
progresiv, de la o zi la alta, în IRC, creşterea este lentă.
În creşterea ureei sanguine sunt implicate
mecanisme renale şi extrarenale. Mecanismele renale:
 - scăderea UFG;
- creşterea reabsorbţiei tubulare (uremie de
retroresorbţie). Reabsorbţia se face şi fiziologic în TCP şi
în TC, pentru a asigura recuperarea apei din urină;
- scăderea secreţiei tubulare.
Mecanismele extrarenale:
- creşterea aportului proteic alimentar;
- creşterea catabolismului proteic;
- tulburări hidroelectrolitice.
Ureea nu este toxică, dar, în concentraţii foarte
mari, determină hiperosmolaritate sanguină. În plus,
este liposolubilă şi poate traversa membranele celulare,
blocând diverse enzime intracelulare.
b. Creatinina (0,8-1,2 mg%)
Este un produs de catabolism proteic endogen
(provine din fosfocreatină) care se elimină exclusiv pe
cale renală, motiv pentru care este un indicator mai fidel
decât ureea în aprecierea funcţiei renale (ureea provine
şi din proteinele exogene şi se mai poate elimina, în
cantităţi mici, şi pe alte căi).
În concentraţii normale, nu are efect toxic, dar la un
nivel seric crescut, acţionează în primul rând asupra
eritrocitelor, cu inhibarea glicolizei şi hemoliză
secundară deficitului energetic. De asemenea, este citat
efectul mutagen şi carcino- genetic al concentraţiilor
serice mari de creatinină asupra colonului şi vezicii
urinare.
c. Acidul uric (1,5-4,5 mg%)
Este produsul de metabolism al purinelor. Două
treimi din eliminări se realizează pe cale renală, în timp
ce o treime se elimină intestinal.
Concentraţia serică de acid uric creşte prin
hiperproducţie şi/sau prin scăderea eliminărilor renale.
 d. Guanidinele (acidul guanidinsuccinic,
metilguanidina)
Au efecte toxice asupra trombocitelor şi eritrocitelor,
prin inhibarea sintezei de ARN şi ADN în precursorii
medulari ai acestor elemente figurate.
Sunt implicate şi în declanşarea encefalopatiei
uremice.

1. Tulburările hidro-electrolitice
a. Sodiul
În IRC, se pot întâlni atât pierderi, cât şi retenţie
renală de sodiu.
Pierderile de sodiu
Rinichiul normal filtrează zilnic 25.000 mmol de
Na , dar se excretă mai puţin de 1% din această
+

cantitate, fiind cunoscute mecanismele de reabsorbţie

tubulară proximală şi distală a sodiului.
În IRC, sunt alterate aceste mecanisme, astfel încât,
în formele compensate, reabsorbţia sodiului scade la 60-
70%. De aceea, în această etapă, nu trebuie restricţionat
sever aportul de sare.
Mecanismele pierderii de sare în IRC:
- regimul de diureză osmotică (exces de plasmă şi
electroliţi) în care funcţionează nefronii restanţi, prin
repartizarea unui flux sanguin crescut;
- utilizarea cronică a diureticelor;
- alterările morfologice ale tubilor distali, care nu
mai răspund adecvat la acţiunea mineralocorticoizilor;
- scăderea timpului de contact al urinei cu celulele
tubulare, prin filtrarea glomerulară excesivă în nefronii
restanţi hipertrofiaţi.
Retenţia renală de sodiu
Apare fie prin exacerbarea secreţiei de aldosteron, fie
prin scăderea severă a UFG din stadiile uremice.
 b. Potasiul (3,5-5,5 mEq/l)
Rinichiul excretă 98% din potasiul eliminat de
organism şi reprezintă principalul organ implicat în
homeostazia acestui cation.
În IRC avansată (ESRD), se instalează
hiperpotasemia severă prin:
- scăderea numărului de nefroni funcţionali;
- acidoza metabolică indusă de scăderea eliminărilor
tubulare de protoni  protonii intră în celule, pentru
tamponare, concomitent cu ieşirea potasiului.
Hiperpotasemia generează tulburări grave de
conducere şi ritm cardiac, motiv pentru care valorile
serice ale potasiului reprezintă unul dintre reperele
esenţiale care impun instituirea dializei.
În IRC, sunt posibile şi manifestări tranzitorii de
hipokaliemie, atunci când se asociază tulburări digestive
(diaree).
c. Calciul
În IRC, se întâlnesc frecvent stări de hipocalcemie,
datorită pierderii capacităţii rinichiului de a hidroxila 25
hidroxi colecalciferolul (vit D2) în poziţia 1, cu obţinerea
vitaminei D3  hipocalcemia severă stimulează
paratiroidele să producă parathormon (PTH) 
demineralizare osoasă, pentru compensarea
hipocalcemiei.
d. Fosfaţii
Prezintă concentraţii sanguine crescute în IRC, prin
scăderea eliminărilor urinare şi prin demineralizările
osoase secundare hipocalcemiei. Se depun frecvent în
tubii renali, agravându-le disfuncţia.
e. Modificările hidrice
Sunt prezente întotdeauna în IRC. Cel mai frecvent,
există un grad moderat de retenţie hidrosalină, cu
hiperhidratare extracelulară izotonă şi cu HTA, datorită
activării aparatului juxtaglomerular al nefronilor cu
presiune de perfuzie glomerulară scăzută sau cu deficit
de sodiu absorbit în macula densa  secreţie de renină
 AG II (vasoconstricţie şi HTA)  aldosteron 
reabsorbţie distală de sodiu şi apă.
Această hiperhidratare izotonă generează creşterea
volumului sanguin eficient cu 10-30%  suprasolicitare
cronică de volum a ventriculului stâng  se impune
utilizarea cronică a diureticelor, pentru a evita
complicaţiile  diureticele agravează disfuncţia
tubulară.
f. Deşi pacienţii cu IRC compensată prezintă retenţie
hidrosalină moderată, ei se pot deshidrata uşor, datorită
alterării mecanismelor funcţionale tubulare, inclusiv a
celui de concentrare a urinei. Din acest motiv, voma,
diareea sau stările febrile trebuie rapid corectate hidric.
În fazele preuremică şi uremică, se agravează
hipervolemia şi se instalează hiperhidratarea hipotonă,
iniţial extracelulară, apoi globală.

3. Tulburările acido-bazice
Scad eliminările tubulare de protoni, cu instalarea
acidozei metabolice cronice. Consecinţele sunt resimţite
atât renal, cât şi extrarenal.
Consecinţe renale
- În formele compensate de IRC, are loc activarea
sintezei intrarenale de AG II, aldosteron şi ET-1, care
activează transportorii de protoni în nefronii funcţionali
din TCP, braţul ascendent al ansei Henle, TCD şi TC 
cresc eliminările urinare de protoni, ca atare sau sub
formă de amoniac şi săruri de amoniu. În paralel, creşte
reabsorbţia sanguină de bicarbonat. Aceste mecanisme
compensatorii sunt limitate de numărul de nefroni
funcţionali.
 • Acidoza favorizează pierderea mai rapidă a funcţiei
nefronilor funcţionali, prin următoarele mecanisme
paralele:
- suprastimularea nefrocitelor nefronilor funcţionali
cu AG II, aldosteron şi ET-1 declanşează apoptoza
acestora;
- acidoza activează enzimele lizozomale şi amplifică
inflamaţia intrarenală, care distruge nefrocitele prin
necroză şi/sau apoptoză;
- eliminarea prelungită a amoniacului activează
cascada complementului la nivelul membranei în perie a
nefrocitelor.
Fenomenele pot fi întârziate prin administrarea de
compuşi alcalini (bicarbonat de sodiu, în principal) şi
prin dietă adecvată.
Consecinţe extrarenale
- Pentru că rinichiul, principala linie de apărare
împotriva dezechilibrelor acido-bazice, devine el însuşi
generator de acidoză, organismul mai are la dispoziţie,
pentru compensare, doar intervenţia sistemelor tampon
şi activitatea respiratorie, ambele cu performanţe
limitate. Excesul de protoni consumă masiv
bicarbonatul seric, care nu mai poate fi regenerat în
rinichi, ca în condiţii normale. În plus, intrarea
protonilor în celule, pentru tamponare, atrage automat
ieşirea potasiului şi instalarea unui nou dezechilibru. De
asemenea, excesul intracelular de protoni inhibă
enzime-cheie din ciclul Krebs şi din glicoliză, cu deficitul
energetic general al celulei.
Hiperventilaţia reduce din excesul de sarcini acide
volatile, dar va fi şi ea limitată de instalarea plămânului
uremic.
- Acidoza metabolică cronică determină mobilizarea
rezervelor de compensare „de mare latenţă”, adică
structura cristalină a oaselor, care eliberează cantităţi
mari de fosfaţi şi carbonaţi, pentru refacerea sistemelor
tampon sanguine.

4. Tulburările endocrine
a. Hiperparatiroidia
Iniţial, îmbracă aspectul de hiperparatiroidie
secundară hipocalcemiei  creşterea secreţiei de PTH 
creşte concentraţia fosfaţilor sanguini (bicarbonatul, deşi
mobilizat din oase, nu evidenţiază creşteri, pentru că
este consumat rapid)  apariţia osteodistrofiei renale
(osteomalacie, osteită fibroasă, osteoporoză,
osteoscleroză).
În IRC avansată (pacienţi dializaţi), se instalează
hiperparatiroidia terţiară, adică apariţia hiperplaziei
adenomatoase paratiroidiene, care impune frecvent
ablaţia parţială a paratiroidelor.
b. Disfuncţii tiroidiene, de tip hipotiroidie.
c. Tulburări gonadice: scăderea testosteronului,
creşterea prolactinei, scăderea libidoului şi sterilitate.
În afară de mecanismul hiperparatiroidiei, celelalte
mecanisme nu sunt elucidate. Nu se ştie dacă sunt
declanşate de uremie, acidoză sau alţi factori şi nici nu
cunoaştem succesiunea de evenimente care le
generează.

5. Tulburările hematologice
Se manifestă, în primul rând, prin anemie
normocromă normocitară, a cărei severitate creşte pe
măsură ce se evoluează spre faza uremică (ESRD).
Cauza principală este deficitul de eritropoietină
(EPO), hormon sintetizat de nefrocitele tubulare, celulele
mezangiale glomerulare şi fibroblaştii din interstiţiul
peritubular.
 În condiţii de hipoxie, în aceste celule se activează
factorul de transcripţie HIF-1, care stimulează
transcripţia genei pentru eritropoietină. Trebuie
remarcat că acest factor de transcripţie este cel care
intervine şi în tranziţia epitelial-mezenchimală a
parenchimului renal.
EPO stimulează celula stem unipotentă eritroidă,
deci anemia secundară deficitului de sinteză a EPO din
IRC este generată prin mecanism central, fiind
normocromă normocitară. La aceşti pacienţi, se
administrează regulat EPO de sinteză (recombinantă)
care compensează parţial deficitul natural. În plus, se
activează alternativ sinteza de EPO din ficat.
Un alt mecanism al anemiei din IRC este hemoliza
indusă de acumularea acidului guanidinsuccinic în
eritrocite. Acesta are efect toxic şi asupra trombocitelor,
deci poate să se asocieze şi trombocitopenia.

6. Sindromul cardio-vascular
Mecanisme:
- suprasolicitarea de volum prin retenţia hidrosalină;
- riscul major de tulburări de ritm şi de conducere
prin hiperpotasemie;
- efectul deprimant al acidozei metabolice cronice
asupra contractilităţii miocardice;
- suprasolicitarea cardiacă prin anemie cronică;
- suprasolicitarea de presiune, prin HTA şi
vasoconstricţia indusă de AG II şi ET-1;
- pericardita uremică, prin extravazarea ureei în
cavitatea pericardică;
- acumularea de FGF23, care induce hipertrofie
ventriculară;
- efectul toxic al metaboliţilor acumulaţi în sânge
asupra celulelor miocardice;
 - hipercolesterolemia care însoţeşte sindromul
nefrotic;
- fluctuaţiile rapide ale volemiei înainte şi după
dializă.

7. Tulburări digestive
- Hemoragii digestive: în fazele preuremică şi
uremică, se ating concentraţii foarte mari de uree, care
„forţează” ieşirea din vasele parietale ale tubului digestiv
spre mucoase şi lumen, în vederea eliminării digestive.
Ureea este un iritant puternic al mucoaselor şi
declanşează o reacţie inflamatorie (gastrita uremică,
enteropatia uremică). În formele severe, apar necroze
întinse şi erodarea vaselor de sânge din submucoase.
- Alterări ale microbiotei intestinale, cu acumulare de
floră patogenă, care amplifică producţia locală de indoli,
fenoli şi amine toxice, care nu mai pot fi eliminate prin
rinichi.
- Distrofia hepatică: ficatul este confruntat cu
avalanşa de compuşi toxici pe care rinichiul nu îi mai
poate elimina. Ureea în exces alterează echilibrul ciclului
ornitină-citrulină din ficat (ureogeneza din amoniac). În
IRC, scade sinteza de arginină din rinichi (sediul major
de producţie) şi este suprasolicitat ficatul în a o produce.
Acidoza metabolică are efect inhibitor asupra enzimelor
hepatocitare.
- Pancreasul uremic: se caracterizează prin
instalarea rezistenţei periferice la insulină. Este un efect
multifactorial, în care sunt implicate inflamaţia,
adipokinele, toxinele uremice şi care presupune apariţia
unor perturbări în calea de semnalizare a receptorului
pentru insulină. Şi alterarea microbiotei intestinale are
un rol important.
 8. Tulburările respiratorii
- Plămânul uremic: este rezultatul extravazării ureei
în interstiţiul pulmonar, datorită gradientului uriaş de
concentraţie dintre sânge şi interstiţiu. Ureea
declanşează în interstiţiu o reacţie inflamatorie de
intensitate variabilă, finalizată prin fibroză. Imagistic,
plămânul uremic se manifestă printr-o accentuarea a
desenului interstiţial pulmonar, prin apariţia benzilor de
fibroză localizate bazal. Funcţional, fibroza determină o
alterare ventilatorie restrictivă.
- Respiraţia Küssmaül, datorită acidozei metabolice.
- Edemul pulmonar, secundar decompensării
cordului stâng, cel mai frecvent prin retenţie hidrosalină
şi/sau aritmii.
- Pleurezia uremică.

9. Tulburările neurologice
În IRC decompensată, se instalează encefalopatia
uremică, o combinaţie în proporţii variabile de stroke,
tulburări cognitive şi demenţă.
Cauze directe (induse prin uremie şi toxinele
uremice): leziuni vasculare şi disfuncţie endotelială,
urmate de hipercoagulabilitate secundară inflamaţiei,
stresului oxidativ, anemiei, hiperhomocisteinemiei,
compuşilor guanidinici, inhibării enzimelor prin
concentraţii crescute de uree.
Cauze indirecte: HTA, dislipidemia, diabetul zaharat,
fibrilaţia atrială, vârsta înaintată, fumatul,
hiperparatiroidia.
Cauze iatrogene: tratamentul cronic cu EPO
recombinantă, fluctuaţiile volemice şi osmotice din
timpul dializei.

10. Alterările bioritmurilor circadiene

 De la funcţionarea întregului organism până la
funcţionarea organelor şi celulelor, fiecare mecanism are
o evoluţie oscilatorie, supusă unui bioritm circadian.
Aceste ritmuri funcţionale sunt controlate de un
„ceasornic” central, identificat prin nucleul
suprachiasmatic. S-a demonstrat însă că, în afara
nucleului suprachiasmatic, există şi „ceasornice”
circadiene periferice, cele mai puternice dintre ele fiind
în ficat şi rinichi. Aceste mecanisme locale trebuie să
funcţioneze cuplat cu oscilatorul central.
Astfel, au fost identificate bioritmuri circadiene
pentru toate activităţile nefronului, reglate prin
funcţionarea ondulatorie a unor gene „ceasornic” (clock
genes). Pentru celulele renale, s-a dovedit o cuplare mai
exactă cu oscilatorul central, decât în cazul
hepatocitelor.
Este evident că, în condiţii de disfuncţie severă a
nefronului, aceste gene sunt puternic perturbate, cu
alterarea consecutivă a bioritmurilor renale.
La pacienţii cu IRC, mai ales la cei dializaţi, au fost
identificate tulburări ale ritmului somn-veghe. Aceleaşi
perturbări au apărut şi după nefrectomia unilaterală.
De asemenea, au fost evidenţiate perturbări ale
funcţionării clock genes Per1 şi Per2, care controlează
sinteza aquaporinelor, ale funcţionării clock genes E-
box, care controlează sinteza canalelor pentru Na+ şi H+
(NH Exchanger), şi ale funcţionării genelor Bmal1, care
controlează fluctuaţiile diurne ale volumului urinar.

11. Manifestările cutanate

- tegumente palide, cenuşii, prin retenţie de
urocromogeni;
- apariţia unor leziuni decolorate sau
hiperpigmentate, numite uremide, generate prin
tentativa excesului de uree de a se elimina prin piele. Ele
populează tegumentele uscate, descuamate,
deshidratate;
- pruritul cutanat moderat sau excesiv, generat tot
de compuşii toxici, dar fără a fi elucidat mecanismul;
- prezenţa calcificărilor subcutanate sau
intraarticulare, secundare demineralizărilor osoase.

12. Tulburările imunologice

a. Imunitatea înnăscută
În IRC, există un fond inflamator permanent, mai
mult sau mai puţin manifest clinic, explicat prin:
- toxicitatea uremică;
- dislipidemie şi adipokinele secretate de ţesutul
adipos;
- acidoza şi deficitul energetic care transformă lanţul
electronic mitocondrial într-o sursă permanentă de SRO
libere. Acestea induc modificări oxidative ale
carbohidraţilor (AGE - advanced glycoxidation end
products), ale proteinelor (ALE - advanced lipoxidation
end products), ale LDL (oxLDL) şi ale ADN. Toţi aceşti
compuşi modificaţi devin DAMP, care se fixează pe
receptorii TLR ai macrofagelor şi neutrofilelor  reacţie
inflamatorie;
- inflamaţia declanşată este agravată de contactul
dintre sânge şi membrana dializorului, de hipoxia
anemică şi de pierderea antioxidanţilor prin dializă;
- de multe ori, corectarea anemiei din IRC necesită şi
administrarea fierului, pe lângă EPO recombinantă.
Fierul exogen exercită şi efecte toxice asupra
mitocondriilor, reacţionând cu H2O2, în reacţia Fenton,
cu generarea radicalilor liberi hidroxil.

b. Imunitatea adaptativă
 Producţia permanentă de DAMP în ţesuturile
pacienţilor cu IRC favorizează activarea funcţiei de APC
a macrofagelor tisulare, cu stimularea antigenică
repetată a unor clone de LT, care pot deveni
autoreactive. Fenomenul este cu atât mai intens, cu cât
însăşi IRC poate fi consecinţa unor boli autoimune
preexistente.
Se adaugă deficitul de vitamină D3, prin
imposibilitatea sau insuficienţa celei de-a doua
hidroxilări, în poziţia 1, a 25 OH colecalciferolului,
dependentă de funcţionarea renală. Se cunoaşte că
vitamina D3 acţionează prin receptorul său leucocitar
VDR şi stimulează imunitatea înnăscută, dar inhibă
imunitatea adaptativă şi favorizează toleranţa faţă de self
(deficitul de vitamină D3 este implicat în patologia
bolilor autoimune).
 BIBLIOGRAFIE

1. Arnold, R., Issar, T., Krishnan, A.V., & Pussell,

B.A. (2016). Neurological complications in chronic
kidney disease. JRSM Cardiovasc Dis.,
5,2048004016677687.https://doi.org/10.1177/204800
4016677687
2. Baragetti, I., El Essawy, B., & Fiorina, P. (2017).
Targeting Immunity in End-Stage Renal Disease. Am J
Nephrol, 45, 310-319.
https://doi.org/10.1159/000458768
3. Duffield, J.S. (2014). Cellular and molecular
mechanisms in kidney fibrosis. J Clin Invest., 124(6),
2299-2306. https://doi.org/10.1172/JCI72267
4. Fujita, Y., Doi, Y., Hamano, T., et al. (2019). Low
erythropoietin levels predict faster renal function decline
in diabetic patients with anemia: a prospective cohort
study. Sci Rep, 9, Article number: 14871.
https://doi.org/10.1038/s41598-019-51207-8
5. Fukuda, M., Motokawa, M., Miyagi, S., Sengo, K.,
Muramatsu, W., Kato, N., Usami, T., Yoshida, A., &
Kimura, G. (2006). Polynocturia in chronic kidney
disease is related to natriuresis rather than to water
diuresis. Nephrology Dialysis Transplantation, 21 (8),
2172-2177. https://doi. org/10.1093/ndt/gfl165
6. Galperin, T.A., Cronin, A.J., & Leslie, K.L. (2014).
Cutaneous Manifestations of ESRD. CJASN, 9(1), 201-
218. https://doi.org/10.2215/CJN.05900513
7. Koppe, L., et al. (2014). Insulin resistance in
chronic kidney disease: new lessons from experimental
models. Nephrology Dialysis Transplantation, 29(9),
1666-1674. https://doi. org/10.1093/ndt/gft435
8. Lim, L., Tsai, N., Lin, M., et al. (2016).
Hyponatremia is Associated with Fluid Imbalance and
Adverse Renal Outcome in Chronic Kidney Disease
Patients Treated with Diuretics. Sci Rep, 6, Article
number: 36817. https://doi.org/10.1038/srep36817
9. Maiuolo, J., Oppedisano, F., Gratteri, S., Muscoli,
C., & Mollace, V. (2015). Regulation of uric acid
metabolism and excretion. International journal of
cardiology, 213, 8-14. https://doi.
org/10.1016/j.ijcard.2015.08.109
10. Matovinovic, M.S. (2009). Pathophysiology and
Classification of Kidney Diseases. EJIFCC, 20(1), 2-11.
PMID: 27683321
11. Nail-Patella syndrome,
https://rarediseases.org/for-patients-and-
families/information-resources/ news-patient-
recruitment/
12. Nguyen, T.T., Szekely, E., et al. (2018).
Comparison of permutationally invariant polynomials,
neural networks, and Gaussian approximation
potentials in representing water interactions through
many-body expansions. The Journal of Chemical Physics,
148(24). https://doi. org/10.1063/1.5024577
13. Nisha, R., Srinivasa Kannan, S.R., Thanga
Mariappan, K., et al. (2017). Biochemical evaluation of
creatinine and urea in patients with renal failure
undergoing hemodialysis. J Clin Path Lab Med., 1(2), 1-5.
14. Rodrigues, P.G., Bringhenti, R.N., do
Nascimento, J.F., et al. (2014). Expression patterns of
podocyte- associated mRNAs in patients with
proliferative or non-proliferative glomerulopathies. Int J
Clin Exp Pathol., 7(5), 2185-2198. PMCID: PMC4069963
15. Romagnani, P., Remuzzi, G., Glassock, R., et al.
(2017). Chronic kidney disease. Nat Rev Dis Primers, 3,
17088. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.88
 16. Shamburek, R.D., Bakker-Arkema, R.,
Auerbach, B.J., et al. (2016). Familial lecithin:
cholesterol acyltransferase deficiency: First-in-human
treatment with enzyme replacement. J Clin Lipidol.,
10(2), 356-367.
https://doi.org/10.1016/j.jacl.2015.12.007
17. Smith, S., Chand, S., & Savage, C. (2012).
Biology of the renal pericyte. Nephrology, dialysis,
transplantation, 27(6), 2149-2155.
https://doi.org/10.1093/ndt/gfs134
18. van de Poll, M.C.G., Soeters, P.B., Deutz, N.E.P.,
Fearon, K.C.H., & Dejong, C.H.C. (2004). Renal
metabolism of amino acids: its role in interorgan amino
acid exchange. The American Journal of Clinical Nutrition,
79(2), 185-197. https://doi.org/10.1093/ajcn/79.2.185
19. Varshney, A., Rehan, M., Subbarao, N., Rabbani,
G., & Khan, R.H. (2011). Elimination of endogenous
toxin, creatinine from blood plasma depends on albumin
conformation: site specific uremic toxicity & impaired
drug binding. PLoS One, 6(2), e17230. https://doi.
org/10.1371/journal.pone.0017230
20. Wesson, D.E., Buysse, J.M., & Bushinsky, D.A.
(2020). Mechanisms of Metabolic Acidosis- Induced
Kidney Injury in Chronic Kidney Disease. JASN, 31(3),
469-482. https://doi. org/10.1681/ASN.2019070677
Williams, S., Malatesta, K., & Norris, K. (2009).
Vitamin D and chronic kidney disease. Ethn Dis., 19(4
Suppl 5), S5-11. PMCID: PMC2878736.
 VIUL DE DINCOLO DE MATERIE

Am ajuns la finalul acestei aventuri. Împreună şi

separaţi. Manifestându-ne aproape cuantic.
Sigur, mai obosiţi. Sigur, mai cunoscători. Sigur,
experimentând o situaţie fără precedent, care ne-a
impus restricţii netrăite de niciunul dintre noi până
acum.
Dacă această situaţie nu ar fi existat, nici lucrarea
de faţă nu ar fi fost abordată în această manieră. Am
considerat că barierele pe orizontală devin neglijabile
atunci când se ridică barierele dintr-o verticală
ascendentă. Veţi stabili dacă este bine sau nu.
De zeci de ani, înţelegerea fenomenelor biologice, fie
ele normale sau patologice, se opreşte la frontiera la care
se termină explicaţia biochimică, moleculară sau genică.
Mii de experimente argumentează că Viul înseamnă mult
mai mult. Înseamnă şi unde, câmpuri, interferenţă,
coerenţă sau pierderea coerenţei, comportament cuantic
valabil de la particule subatomice până la nivel
molecular şi chiar celular.
Toate aceste experimente dovedesc fără drept de
apel că lumea materială este dublată de o lume a
vibraţiilor şi câmpurilor, cele două neavându-şi sensul
una fără cealaltă, în această dimensiune a existenţei
Universului.
Din aceste motive, la fiecare capitol al acestei
lucrări, am abordat, alături de prezentarea clasică a
evenimentelor, cel puţin un principiu de funcţionare
biologică bazat pe aceste fenomene subtile.
A venit momentul să sintetizăm lucrurile deja
discutate, cu dorinţa ca încheierea acestei lucrări să
însemne o fereastră deschisă spre Viul de dincolo de
materie.
 I. Fiecare moleculă biologică emite câmpuri
electrice şi electromagnetice. Rezonanţa acestor
câmpuri. Controlul organismului prin coduri
Moleculele biologice intra- şi extracelulare sunt
polimeri organici care manifestă simultan proprietăţi de
cristale lichide şi de dipoli electrici.
De ce cristale lichide?
Un cristal lichid este o fază intermediară a materiei,
care prezintă atât proprietăţi de lichid (are fluiditate
atunci când sunt îndeplinite anumite caracteristici de
temperatură, presiune, hidratare, Ph, concentraţie a
electroliţilor), cât şi de cristal solid (îşi poate menţine
ordinea şi simetria moleculară).
Exemple: lipidele membranare, oligomerii sau
polimerii proteici, clusterii de apă, moleculele de ADN şi
ARN.
De ce dipoli electrici?
Toţi atomii componenţi ai acestor biomolecule
prezintă o localizare neomogenă a sarcinilor electrice
(sarcinile pozitive în nucleu, cele negative în jurul
nucleului, pe straturi energetice, într-o localizare
probabilă). Aceşti atomi formează molecule care menţin
aceeaşi neomogenitate de dispoziţie a sarcinilor, cu
apariţia polului pozitiv şi a celui negativ, care vor
permite constituirea unor alte legături chimice... Între
cele două zone de plasare a sarcinilor electrice, atomice
sau moleculare, se generează diferenţe de potenţial fixe,
cu apariţia câmpurilor electrostatice.
Atunci când sunt expuşi unor câmpuri electrice,
magnetice sau electromagnetice, aceşti dipoli se
orientează, se aliniază pe direcţia liniilor de câmp
aplicate. În acest mod, dipolii se polarizează şi, la
anumite frecvenţe, pot deveni coerenţi. Mai mult,
sarcinile electrice atomice sau moleculare sunt într-o
continuă fluctuaţie, datorită interferenţelor cu câmpurile
externe sau modificărilor conformaţionale pe care le
suferă structura cărora le aparţin. Deci nu se generează
doar câmpuri electrostatice, ci şi câmpuri
electrodinamice. Prin oscilaţia permanentă a acestora,
apar şi câmpuri electromagnetice asociate.
Majoritatea dipolilor biomoleculari se comportă ca
nişte traductori, putând fi asimilaţi fie unor microfoane,
care transformă undele acustice, mecanice, în unde
electrice, fie unor difuzoare, care transformă undele
electrice în unde acustice. În sprijinul acestor afirmaţii
stau o mulţime de exemple biologice. Vederea, auzul,
simţul tactil utilizează transductori care convertesc
lumina, undele sonore, undele mecanice (altele decât
undele sonore) în semnale electrice, care sunt conduse
la creier, care realizează şi citeşte o modulare în
frecvenţă. După procesarea semnalelor bioelectrice
numite potenţiale de acţiune, creierul generează alte
semnale, care vor fi convertite în mişcare, secreţie
hormonală, modificări metabolice etc.
Prin câmpurile emise, structurile vii, de la molecule
la celule şi ţesuturi, pot funcţiona şi ca nişte rezonatori
electrici, magnetici sau electromagnetici, modalitate prin
care interacţionează cu alte structuri similare. Acesta
este modul prin care structura vie schimbă informaţie
biologică.
Astfel, biomoleculele cu comportament de cristal
lichid prezintă frecvenţe specifice de rezonanţă, la
care pot fi excitate energetic de câmpuri cu
caracteristici strict specifice. Cei doi oscilatori,
biomolecula şi câmpul, sunt acordaţi la aceeaşi
frecvenţă de emisie, astfel încât emisia unuia dintre
ei va determina răspunsul celuilalt, care începe să
oscileze cu aceeaşi frecvenţă. Cei doi oscilatori intră
în rezonanţă.
Rezonanţa cu undele electromagnetice, sonore
sau cu alte unde mecanice, în afara celor sonore,
este o caracteristică prezentă nu numai la
biomolecule, ci şi la celule.
Încă din anii ’80, Fritz-Albert Popp a afirmat că
reacţiile biochimice sunt cuplate prin câmpuri
electromagnetice foarte slabe, create chiar în celulă
(biofotoni), iar în 1993, Ross Adey şi apoi mulţi alţi
cercetători au descoperit că celulele corpului nostru
şi-au construit filtre electromagnetice, astfel încât
răspund numai la anumite frecvenţe şi amplitudini
de undă.
Aceste date, deşi vechi şi confirmate prin mii de
experimente reproductibile, sunt încă foarte puţin
cunoscute de către studenţi şi medici. Toţi ştiu însă că
ADN controlează dezvoltarea celulei şi sinteza
proteinelor, fiind controlat, la rândul său, de informaţiile
furnizate din exteriorul nucleului, prin reglaj epigenetic.
Fiecare moleculă de ADN, ARN, proteină (inclusiv
enzimă sau hormon), aminoacid etc. este caracterizată
printr-un anumit spectru electromagnetic, printr-o
anumită frecvenţă de rezonanţă. Toate celulele animale,
indiferent de specie, utilizează aceleaşi câteva sute de
molecule organice mici, asimilabile unor „coduri
chimice”, care asociază „coduri de frecvenţe”. Celulele
şi biomoleculele organismului intră în rezonanţă doar cu
aceste coduri de frecvenţe.
Mai mult, fiecare tip specializat de celulă are o
frecvenţă de rezonanţă. Din fizica materialelor, se ştie că
fiecare material are o frecvenţă de rezonanţă, astfel încât
două materiale pot transfera energie între ele, cu
condiţia ca frecvenţele lor de rezonanţă să se
„potrivească”. Atunci când moleculele unei celule sunt
expuse unui câmp electric, magnetic sau
electromagnetic extern sau intern, care este compatibil
cu frecvenţa lor de rezonanţă, câmpul aplicat se
cuplează cu emisia moleculară, iar moleculele pot
absorbi energie de la acel câmp.

II. Biomoleculele pot să se comporte ca unde

cuantice
Fenomenul a fost pus în evidenţă în 2019, într-un
experiment care deschide o nouă eră în biologie, cea a
biologiei cuantice.
Unul dintre fenomenele cel mai greu de acceptat
intuitiv este comportamentul dual undă-particulă,
manifestat simultan, şi nu alternativ. Şi totuşi,
numeroase experimente au demonstrat că o singură
particulă, electron sau foton, poate interfera cu ea
însăşi, ca şi cum ar fi o undă. În acest sens, este celebru
experimentul dublei fante, în care o particulă trece
simultan prin două fante.
Prin deducţie teoretică, toate obiectele din natură ar
trebui să aibă un comportament cuantic, de vreme ce
fiecare moleculă componentă prezintă o lungime de
undă asociată. Astfel că, în principiu, obiectele
macroscopice ar trebui să manifeste un aspect dual de
particulă-undă.
Fizicienii nu au pus încă la punct o modalitate de a
cuantifica natura ondulatorie a obiectelor voluminoase,
dar interesul în acest domeniu este din ce în ce mai
mare. Încă din 1999, ei au demonstrat comportamentul
dual undă-particulă al moleculelor de fulerenă, compus
format din 60 de atomi de carbon, organizaţi într-o
structură icosaedrică, după care lucrurile au evoluat,
astfel încât, în 2012, comportamentul cuantic a fost
evidenţiat pentru molecule cu greutate de până la 7 kDa
(Hornberger şi colab.). Anul 2019 a fost un an de
explozie informaţională în acest domeniu, astfel încât, în
prima sa parte, comportamentul cuantic a fost
demonstrat pentru particule de până la 25 kDa.
În noiembrie 2019, un grup de cercetători de la
Universitatea din Viena, condus de Armin Shayeghi, a
comunicat demonstrarea interferenţei cuantice a
moleculelor de gramicidină, un antibiotic natural format
din 15 aminoacizi, care are o greutate moleculară de 126
kDa (!!!). Aceste rezultate deschid studiul proprietăţilor
cuantice ale enzimelor, ADN şi, probabil, ale formelor
simple de viaţă, de tipul virusurilor.
Shayeghi şi colab. şi-au propus să genereze un
fascicul de molecule de gramicidină aflate la temperaturi
foarte joase şi să măsoare apoi modelul de interferenţă
pe care acest fascicul îl generează când interferează cu el
însuşi. Figura de interferenţă este dovada de netăgăduit
a naturii ondulatorii a acestor molecule. Deşi simplu în
principiu, acest experiment s-a izbit de dificultatea
generării unui fascicul de molecule individuale, foarte
fragile şi uşor de lezat. Cercetătorii au creat o roată
mobilă, pe a cărei circumferinţă a fost poziţionat un
strat subţire de molecule de gramicidină. Asupra acestor
molecule au fost focalizate pulsaţii laser de foarte scurtă
durată (de câteva femtosecunde), astfel încât să nu
distrugă moleculele. Utilizarea acestor lasere încadrează
experimentul în categoria spectroscopiei optice.
 Fig. 1. Comportamentul cuantic particulă-undă al
moleculelor de gramicidină (Shayeghi, A., Rieser, P.,
Richter, G., et al. (2020). Matter-wave interference of a
native polypeptide. Nat Commun, 11, 1447.
https://doi.org/10.1038/s41467-020-15280-2)

Moleculele de gramicidină desprinse de pe roată,

după interferenţa cu pulsaţiile laser, au fost apoi
direcţionate spre un fascicul de atomi de argon, emis cu
o viteză de 600 m/s. În acest fascicul, gramicidina a
prezentat o lungime de undă de 350 femtometri (1
femtometru = 10-15 m).
Pasul final a fost măsurarea modelului de
interferenţă a undei de gramicidină cu ea însăşi.
Lungimea de undă a fasciculului a fost de o miime
din lungimea de undă a moleculei de gramicidină în
sine. Pentru a fi posibile astfel de măsurători, echipa a
utilizat o tehnică extraordinar de sensibilă, numită
interferometria Talbot-Lau. Rezultatele au fost
uimitoare: coerenţa moleculară a fost delocalizată pe o
distanţă de peste 20 de ori mai mare decât dimensiunea
unei molecule de gramicidină. Acest comportament ar fi
fost imposibil dacă moleculele de gramicidină ar fi fost
doar particule. El se explică doar prin interferenţa unor
unde.
Deşi alţi cercetători au demonstrat dualitatea undă-
particulă pentru molecule şi mai mari, tehnicile utilizate
au avut efect distructiv asupra biomoleculelor.

III. Consecinţele comportamentului cuantic al

biomoleculelor
a. Tunelarea cuantică.
b. Intricarea/entanglarea/inseparabilitatea
cuantică.
c. Coerenţa cuantică.

a. Tunelarea cuantică
Este capacitatea unui obiect cuantic - în situaţia
noastră, o biomoleculă - de a străbate o barieră
energetică (barieră de potenţial), imposibil de străbătut
dacă obiectul ar fi strict material şi s-ar supune doar
legilor mecanicii clasice. Fenomenul se poate explica
doar prin comportamentul ondulator al acelui obiect,
astfel încât funcţia de undă a acestuia nu se anulează în
zona barierei, ci doar se micşorează exponenţial. Atât
timp cât, la ieşirea din barieră, funcţia de undă nu este
nulă, obiectul prezintă probabilitatea de a traversa
bariera prin manifestarea comportamentului său
ondulator şi datorită existenţei unor stări cuantice pe
care le poate accesa de o parte şi de alta a barierei.
Efectul a fost descoperit în 1928 de Gamov, Condon
şi Gurney, el putând explica emisia la rece a electronilor
din metale, dezintegrarea alfa, reacţiile de fuziune
nucleară în soare, reacţiile catalizate enzimatic din
structurile vii şi multe alte fenomene biologice.
De exemplu, reacţiile de fuziune solare presupun
asocierea atomilor de hidrogen, cu apariţia heliului şi a
altor elemente mai grele, în paralel cu eliberarea unor
cantităţi uriaşe de energie care asigură menţinerea vieţii
pe Pământ. Prin aceste reacţii, soarele îşi converteşte
masa în energie. Cercetătorii au încercat să reproducă
aceste reacţii în laborator, dar a fost imposibil, pentru că
nu puteau fi obţinute temperaturi atât de înalte ca şi
cele din miezul solar, estimate la 15,6 mil. Kelvin.
Singura posibilitate tehnică a fost realizarea unor reacţii
de fuziune de joasă energie. Acestea au demonstrat că
electronii hidrogenului nu „aşteaptă” atingerea
temperaturii pentru depăşirea barierei energetice, ci
tunelează prin aceasta, cu declanşarea reacţiei de
fuziune. Semnificaţia acestui comportament este dublă.
În primul rând, soarele, care este principala sursă de
căldură şi catalizatorul multor reacţii biologice, produce
energia necesară acestor funcţii prin fenomene cuantice.
În al doilea rând, dacă un sistem atât de important şi
care funcţionează relativ simplu, cum este soarele,
utilizează fenomene cuantice, cu atât mai mult sistemele
biologice, organizate extrem de complex, nu pot fi lipsite
de coerenţa funcţională dată de aceste mecanisme.
Un alt exemplu de tunelare cuantică este
desfăşurarea reacţiilor enzimatice. Deşi nu există încă o
măsurătoare exactă a vitezei unei reacţii catalizate
enzimatic, se ştie cu certitudine că, în absenţa
enzimelor, aceste reacţii au o viteză atât de mică, încât
timpul de înjumătăţire a unor molecule substrat se
apropie de vârsta Pământului (!). După fixarea
substratului pe enzimă, timpul de înjumătăţire a
acestuia este de ordinul unor fracţiuni de secundă.
Fig. 2. Tunelarea cuantică în reacţiile enzimatice
(Waring, S. (2018). Quantum Biology: A Scientific
Revolution in our Understanding of Biological Systems.
Biol Syst Open Access, 7, 185.
https://doi.org/10.4172/2329-6577.1000185)

Fig. 3. Timpul de înjumătăţire a moleculelor substrat în

reacţiile necatalizate enzimatic (Waring, S. (2018).
Quantum Biology: A Scientific Revolution in our
Understanding of Biological Systems. Biol Syst Open
Access, 7, 185. https://doi.org/10.4172/2329-
6577.1000185)
 Fenomenul de tunelare cuantică în enzime este
abordat din anii ’60 şi de treizeci de ani suscită un mare
interes. Încă din 2003, un grup de cercetători a
descoperit că enzimele sunt capabile să transfere
electroni şi protoni dintr-o zonă în alta a moleculei, prin
tunelare cuantică. Acest lucru explică modificarea tăriei
unei legături într-o fracţiune de secundă, doar prin
tunelarea protonilor, astfel încât o legătură chimică
puternică devine slabă sau se rupe cu uşurinţă. Astfel,
electronii şi protonii îşi manifestă proprietăţile
ondulatorii, trecând instantaneu de pe o parte a unei
bariere energetice pe partea cealaltă.
În această lucrare, am abordat de mai multe ori
mecanismul de tunelare cuantică şi am văzut că el este
strâns legat de proprietăţile speciale ale apei interfaciale
asociată moleculelor enzimatice.

b. Intricarea/entanglarea/inseparabilitatea/super
poziţia cuantică
Termenul provine de la quantum entanglement, care,
tradus mot a mot din engleză, înseamnă „încurcătură
complicată”. Aceasta presupune că stările unor obiecte
cuantice sunt astfel legate între ele, încât un obiect
entanglat cu unul sau cu mai multe alte obiecte
cuantice nu mai poate fi descris fără a lua în considerare
celelalte obiecte, chiar dacă ele sunt separate spaţial.
Adică stările cuantice ale mai multor obiecte - în situaţia
noastră, biomolecule sau celule - sunt cuplate între ele.
Fenomenul de entanglare cuantică este deja utilizat
practic în crearea computerelor cuantice, în criptarea
cuantică, în teleportarea cuantică experimentală.
În biologie, fenomenul a fost dovedit în migrarea
păsărilor, prin recepţia câmpului magnetic terestru.
Foarte studiat în acest sens a fost prihorul european
(Erithacus rubecula), care se deplasează din Scandinavia
în zonele mediteraneene, în fiecare toamnă. Un fenomen
extrem de interesant, care a atras atenţia specialiştilor,
este migrarea păsărilor exact în aceleaşi zone în care au
ajuns şi predecesorii lor. Cum ştiu păsările să navigheze
cu atâta acurateţe în zone geografice în care nu au mai
fost niciodată? Se ghidează după variaţiile câmpului
magnetic terestru sau după variaţiile lungimilor de undă
ale luminii? Este un comportament transmis genetic, de
la o generaţie la alta? Unul dintre cercetători a avut
ideea să acopere, pe rând, câte un ochi al păsărilor
studiate. Stimulând cu lumină ochiul prihorului, a
constatat că fotonii au excitat o moleculă proteică,
numită criptocrom, care se află în celulele retiniene ale
ochiului drept, astfel încât un electron se deplasează de
la o moleculă de criptocrom la alta. Aceasta înseamnă că
una dintre ele devine încărcată electric negativ, iar
cealaltă se pozitivează. Anomalia observată experimental
a fost că ambele molecule au devenit electropozitive şi
electronegative, în acelaşi timp. Ele capătă o stare de
entanglare cuantică, pierzându-şi individualitatea, chiar
dacă sunt separate spaţial. Particulele entanglate sunt
extrem de sensibile la câmpurile magnetice. Prin
interacţiunea momentului lor magnetic de dipol cu
unghiul de înclinare a câmpul magnetic terestru, sunt
declanşate potenţiale de acţiune, iar reacţiile chimice
secundare sunt, de fapt, nişte senzori chimici care
indică prihorului calea pe care trebuie să o urmeze.
Perechile entanglate de electroni induc diferite reacţii
chimice, în funcţie de stările lor cuantice (orientarea
spinului). Variaţiile foarte mici ale câmpului magnetic
terestru alterează starea electronilor entanglaţi şi
abilitatea prihorului de a se orienta în câmp magnetic.
 Aceste observaţii şi deducţii ale fizicii cuantice l-au
făcut pe Albert Einstein să urască inseparabilitatea
cuantică, numind-o „acţiune înfricoşătoare la distanţă”,
deoarece ea presupune că interacţiunile dintre obiectele
cuantice au loc mai repede decât viteza luminii, fenomen
imposibil potrivit teoriei relativităţii.
Implicaţiile experimentului sunt însă foarte
profunde, pentru că multe organisme, insecte şi plante,
utilizează criptocromul ca fotoreceptor, deci utilizează şi
detecţia cuantică a câmpurilor magnetice. Şi oamenii au
două tipuri de criptocromi în celulele retiniene, CRY1 şi
CRY2, care sunt implicaţi în controlul ceasornicelor
biologice ale organismului.
Această lucrare a făcut referire la multiple
mecanisme de entanglare cuantică în celulele şi organele
noastre şi chiar a avansat, în premieră, un mecanism de
transfer alveolo-capilar al oxigenului, care nu implică
difuziunea simplă, aşa cum este abordat clasic, ci
transportul facilitat prin mecanisme cuantice.

c. Coerenţa cuantică
Este un fenomen caracteristic undelor, care se
manifestă atunci când două sau mai multe unde au
frecvenţă şi forme de undă identice, precum şi o
diferenţă de fază constantă. Fenomenul de coerenţă este
strâns legat de cel de entanglare cuantică. Prin coerenţă,
două sau mai multe unde dezvoltă interferenţa
staţionară, constantă spaţio-temporal. Să nu uităm că,
prin interferenţă, undele fac schimb informaţional. În
anumite condiţii, o singură undă poate interfera cu ea
însăşi. Când două unde interferează, ele pot genera o
nouă undă, de amplitudine mai mare decât a fiecăreia
dintre ele (interferenţă constructivă) sau de amplitudine
mai mică (interferenţă distructivă). Rezultatul este dictat
de diferenţa de fază dintre ele. Coerenţa poate să fie
spaţială şi/sau temporală.
În biologie, fenomenul de coerenţă cuantică este
susţinut la nivelul din ce în ce mai multor fenomene
intra- şi extracelulare ghidate de câmpuri
electromagnetice. Este clasic exemplul coerenţei
cuantice din fotosinteză, care poate fi pus în evidenţă
experimental destul de uşor. Sistemul fotosintetic
utilizează antene moleculare, reprezentate de clorofilă,
localizată în cloroplaste, care captează fotonii din lumina
solară. Preluarea energiei electromagnetice a fotonilor
determină excitarea unui electron din clorofilă, care se
transformă în exciton. Acesta călătoreşte prin moleculele
de clorofilă vecine, până când găseşte situsul enzimatic
activ şi declanşează sinteza de ATP. Toţi electronii
deveniţi excitoni, după captarea energiei fotonilor, au
multiple rute la dispoziţie pentru a ajunge în situsul
activ, care funcţionează ca şi centru de reacţie. Dacă ei
nu ajung la timp în aceste centre, energia captată se va
disipa în sistem.
Rezultatele experimentale multiple au demonstrat
că, prin comportamentul coerent, excitonii, care sunt
particule-unde cuantice, călătoresc simultan pe toate
rutele posibile şi conferă performanţa uriaşă a
sistemului enzimatic. Astfel, prin coerenţa cuantică,
sistemul biologic găseşte rapid calea cea mai
performantă de realizare a unui fenomen, abandonând
simultan căile mai lente, deci ineficiente.
În afară de fotosinteză, coerenţa cuantică a fost
evidenţiată în multiple fenomene biologice, cum ar fi
funcţionarea canalelor ionice, declanşarea şi propagarea
potenţialului de acţiune, transmiterea intra- şi
extracelulară a undelor de calciu, transmiterea undelor
electromagnetice prin microtubuli, structurile matricei
extracelulare (mai ales fibrele de colagen), ale capsulelor,
fasciilor şi ţesutului cutanat, coerentizarea funcţională a
mitocondriilor, transferul oxigenului la nivelul
membranei alveolo-capilare, cedarea spre celule a
oxigenului de pe hemoglobină etc.
În general, coerenţa cuantică este una dintre
calităţile esenţiale ale moleculelor biologice care asigură
sănătatea organismului.

IV. Rolul fundamental al apei în asigurarea

proprietăţilor cuantice ale sistemelor biologice
Ca argumente pentru afirmaţia de mai sus, readuc
în atenţie două proprietăţi fundamentale ale apei:
1. Apa este un convertor şi un amplificator
energetic, fără de care celula nu poate exista.
2. Apa este o structură de stocare a informaţiei
intra- şi extracelulare.
Să încercăm, ca medici, să adâncim înţelegerea
acestor proprietăţi.

1. Apa - convertor şi amplificator energetic

Apa este o structură dipol, aşa cum aţi învăţat de
mult timp. Adică atrage ioni pozitivi sau negativi din
imediata sa vecinătate, fenomen care se numeşte
hidratare. În acelaşi timp, apa este atât donor, cât şi
acceptor de protoni (poate să îşi doneze cei doi protoni,
în timp ce oxigenul poate accepta alţi doi protoni de la o
moleculă donor). Prin proprietatea de dipol, moleculele
de apă se pot lega şi între ele, prin legături de hidrogen,
formând polimeri de forme foarte variate.
Deşi molecula de apă are forma unui tetraedru
regulat, tendinţa ei naturală cea mai frecventă este de a
forma hexameri. Hexamerul este cel mai mic cluster de
apă cu o reţea tridimensională de legături de hidrogen şi
cu un minim energetic (adică stabilitate). Clusterii

reprezintă forme de apă structurată, cu dimensiuni de

la nanometri la milimetri.

Fig. 4. Clusteri de apă (Nguyen, T.T., & Szekely, E.

(2018). Comparison of permutationally invariant
polynomials, neural networks, and Gaussian
approximation potentials in representing water
interactions through many-body expansions. The
Journal of Chemical Physics, 148(24).
https://doi.org/10.1063/1.5024577)

La orice interfaţă cu o altă structură, apa

prezintă o tensiune superficială, adică are tendinţa
de a se aduna, datorită interacţiunilor de dipol dintre
molecule. Aşa se explică şi apariţia picăturilor.
Apa este şi o substanţă paramagnetică, ceea ce
înseamnă că are o încărcare magnetică, adică are un
moment magnetic de dipol. Înseamnă că, în orice clipă
(moment), apa are un câmp magnetic slab care poate
interacţiona cu un câmp magnetic extern.
Aţi învăţat că toate legăturile chimice (covalente, de
hidrogen, ionice sau Van der Waals) domină activitatea
biologică. În spatele fiecărei legături chimice se ascunde
o forţă. Toate aceste forţe acţionează pe distanţe de
ordinul nano- metrilor. Tot în aceeaşi scară de
dimensiuni se formează legăturile moleculelor de apă,
între ele sau cu alte specii moleculare.
În organismele vii, clusterii de apă formează straturi
de hidratare în jurul biomoleculelor.
Din electronică, se cunoaşte că diferitele pattern-
uri care conţin informaţie se formează în interiorul
unui cluster, în funcţie de structura lui. Indiferent
din ce material este constituit clusterul.
Atenţie!!! Conceptul fizic de informaţie înseamnă
măsura coerenţei sau complexităţii structurale
interne a unui sistem. Este o măsură a ordinii
interioare, adică a negentropiei (entropie negativă),
prin care sistemul se opune tendinţei permanente de
dezordine (entropie), care acţionează din exteriorul
său.
Astfel, conceptul fizic de informaţie este total diferit
de conceptele IT sau semantic ale termenului.
Înseamnă deci ordine, organizare, complexitate şi
luptă permanentă cu dezordinea şi dezorganizarea.
În funcţie de structură, fiecare moleculă are un
pattern oscilator (o frecvenţă de rezonanţă), care se
determină prin spectroscopie.
Apa şi alte molecule dipol au capacitatea de a se
lăsa antrenate în alte pattern-uri oscilatorii, prin
rearanjarea clusterilor, care înseamnă intrarea în
rezonanţă, în interferenţă, cu noua frecvenţă. Aceste
modificări înseamnă, de fapt, schimb de informaţie.
Aşa cum am afirmat deja, în fiecare moleculă
distribuţia sarcinilor electrice este variabilă în timp
şi, prin această variabilitate, fiecare moleculă emite
un câmp electromagnetic.
Ultimele trei afirmaţii constituie esenţialul de
tranziţie teoretică între material şi non-material (câmp),
pentru tot ce înseamnă structură biologică.
Una dintre proprietăţile câmpului EM este aceea
de a interacţiona cu alte câmpuri. Nu uitaţi, însă:
orice interacţiune înseamnă schimb de informaţie.
Schimbul de informaţie nu este posibil decât dacă
entităţile care schimbă acea informaţie au un limbaj
comun.
Acum a sosit momentul să urmăriţi un mic video.
Este important să o faceţi!

https://www.youtube.com/watch?v=uENITui5_jU

Ce observăm? Materia (apa) interacţionează cu

câmpul (non-materialul).
Acest lucru este posibil numai dacă materia
foloseşte acelaşi „limbaj” cu câmpul, adică emite
aceeaşi formă de câmp. Adică interacţiunea materiei
cu câmpurile EM este posibilă numai dacă materia
generează câmp EM, prin redistribuirea permanentă
a sarcinilor electrice. Deplasările de sarcină sunt
însă posibile numai prin modificări structurale ale
moleculelor.
Deci: modificările câmpului EM emis de o moleculă
sunt iniţiate prin modificările structurale ale acesteia.
Este posibil ca variaţiile câmpurilor EM să fie, de fapt,
mediatorul real al interacţiunilor dintre molecule.
 În sistemele biologice, apa interacţionează nu numai
cu solviţii de mici dimensiuni, ci şi cu proteine, acizi
nucleici, organite şi membrane celulare.
20-30% din apa totală a organismului este
localizată în spaţiile/interfeţele pe care ea le
formează cu aceste structuri şi care au dimensiuni
de ordinul
1-4 nm. La acest nivel, poartă numele de apă
interfacială şi prezintă caracteristici uluitoare:
- are o vâscozitate de 2-106 ori mai mare decât apa
browniană, „lichidă”;
- este o apă structurată în clusteri, cu un aspect
sticlos, semicristalin, care a sugerat existenţa unei a
patra stări de agregare a apei;
- măreşte conductivitatea electrică la nivelul acestor
interfeţe biologice, facilitând metabolismul şi asigurând
diferenţele de potenţial electric necesare pentru
funcţionarea organitelor;
- asigură absorbţia, depozitarea şi emisia energiei
electromagnetice, facilitând, de fapt, depozitarea şi
transmiterea energiei şi informaţiei prin coerenţă şi
intricare cuantică;
- asigură difuziunea termică;
- induce autoasamblarea moleculară.
Aceste structuri de apă interfacială sunt
menţinute prin câmpuri EM slabe şi prin
heparansulfaţi proteoglicani (HSPG)
transmembranari, care conectează componentele
matricei extracelulare cu citoscheletul.
Stresul exogen exercitat asupra apei interfaciale
are efecte dezastruoase asupra funcţionării
moleculelor şi celulelor, în ansamblu. Se consideră
că procesele patologice intra- şi intercelulare se
iniţiază la acest nivel.
 Astfel, acţiunea unui stresor exogen, de tipul Al3+, se
manifestă atât asupra moleculelor de apă interfacială,
cât şi asupra HSPG. La contactul cu stresorul, apa
interfacială îşi măreşte brusc tensiunea superficială („se
strânge” în ea însăşi), cu apariţia zonelor „uscate”, lipsite
de apă, ale membranei. Al3+ neutralizează electric HSPG
 deconectarea electrică a citoscheletului de membrana
celulară  afectarea conductivităţii electrice a
citoscheletului şi microtubulilor, cu reorientarea
citoscheletului spre nucleu  polarizarea celulei şi
declanşarea mitozelor patologice  cancer.
În afară de stresorii exogeni, a căror prezenţă este
ocazională, apa interfacială este strict dependentă de
funcţionarea mitocondrială.
Cum se explică această dependenţă?
O mare parte din apa citosolică este un produs al
respiraţiei mitocondriale şi al lanţului de transport
electronic. Metabolismul mitocondrial produce, în plus,
căldură şi un flux de electroni care curg de-a lungul
membranei interne mitocondriale şi care asigură
hidrofilia proteinelor. Imaginaţi-vă un râu plin de
electroni care scaldă proteinele, le învăluie. Această
învăluire atrage polul pozitiv al moleculelor de apă
interfacială, adică hidrogenul, şi, astfel, se asigură
hidrofilia proteinelor.
Sensul activităţii respiraţiei celulare este
producerea energiei pentru transportul protonilor
din matricea mitocondrială în spaţiul
intermembranar mitocondrial şi, de-aici, în citosol.
Această deplasare creează un puternic câmp
electrostatic care ordonează apa, dar orientează şi
vibraţiile proteinelor din microtubuli.
Scăderea metabolismului oxidativ, care are loc în
orice stare de hipoxie, determină scăderea
intensităţii câmpului electrostatic mitocondrial şi
modifică structurarea apei. Dacă, mai devreme,
stratul de apă interfacială atrăgea spre el însuşi
electronii mitocondriali, acum, stratul de apă care
înconjoară moleculele se reorganizează, cu
inversarea orientării transportului de electroni, de la
apă spre citosol.
Cum apa ocupă 60-70% din volumul celulei, ea
va fi capabilă să descarce o cantitate uriaşă de
electroni liberi în citosol. Aceşti electroni determină
amortizarea câmpului EM intracelular  amortizarea
oscilaţiilor în microtubuli  dezorganizarea
structurii interne a celulei.

Pentru şi mai multă lumină în înţelegere, să mai

aprofundăm câteva noţiuni...

Toate celulele vii generează permanent un câmp

electromagnetic, rezultat din oscilaţiile moleculelor şi din
reacţiile biochimice. Cum? Moleculele oscilează pentru
că sunt structuri dipol, adică au un moment magnetic
care le permite interacţiunea cu alte câmpuri
electromagnetice, externe sau interne (luaţi doar
exemplul radiaţiei geomagnetice, cu care moleculele
noastre interacţionează permanent). Reacţiile biochimice
produc electroni liberi. Luaţi doar exemplul lanţului
respirator mitocondrial, cu fluxurile însoţitoare de
electroni, adică emisie de câmp electric variabil, deci
câmp electromagnetic.
Câmpul electromagnetic generat în celulele vii le
condiţionează activitatea biologică, fiind esenţial
pentru viaţă.
În celulele eucariote, un câmp electromagnetic
puternic este emis, în primul rând, de microtubuli.
Ei sunt formaţi din heterodimeri de tubulină, care au
un puternic dipol electric.
De unde au tubulinele „forţa” să emită un astfel
de câmp?
Răspuns: din mitocondrii.
Electronii cu înaltă energie sunt transportaţi în
afara lanţului respirator, în membrana internă
mitocondrială. Numai că energia înaltă obligă electronii
să treacă într-o formă excitată, instabilă termodinamic,
deci tendinţa lor este de a ceda rapid această energie 
energia cedată este folosită pentru a pompa protonii din
matricea mitocondrială în spaţiul intermembranar, pe
toată lungimea membranei mitocondriale  din spaţiul
intermembranar, protonii sunt apoi pompaţi în citosol.
Se creează astfel un gradient electrochimic
puternic în jurul mitocondriei.
Să explicăm termenii. Gradient electric, pentru că
diferenţa de potenţial la nivelul membranei interne este
de -140mV. Gradient chimic, pentru că diferenţa
concentraţiei protonilor dintre o parte şi alta a
membranei interne este de o unitate de pH.
Nu toată energia electronilor este folosită însă
pentru pomparea protonilor. O parte din ea se stochează
sub forma de ATP şi GTP.
Acest câmp electromagnetic mitocondrial este
preluat, prin rezonanţă (interferenţă constructivă),
de tubulinele microtubulilor. Cum este posibil?
Printr-o „ciudată întâmplare”, microtubulii sunt
despărţiţi de membrana externă mitocondrială prin
spaţii foarte mici, de ordinul nanometrilor, adică
prin acele microdomenii de calciu şi de H2O2. De
fapt, microtubulii şi mitocondriile sunt despărţiţi de
stratul de apă interfacială din aceste microdomenii,
cu proprietăţile lor deja amintite.
 Deci schimbul de informaţie între oscilaţiile materiei
(tubulinelor) şi câmpul electromagnetic este asigurat de
acea apă de mare vâscozitate, semicristalină.
Astfel, microtubulii generează câmp electromagnetic
într-un domeniu foarte larg, măsurat între 20GHz -
20THz şi în domeniul UV (ultraviolet).
Comparativ cu celulele sănătoase, celulele
bolnave nu au suficienţi electroni şi suficientă
energie radiantă, ceea ce limitează atât posibilităţile
de emisie a câmpului electromagnetic mitocondrial,
cât şi posibilităţile de structurare a apei din stratul
interfacial. Acest lucru se întâmplă în jurul fiecărei
molecule polare, organit, celulă...

2. Apa - structură de stocare a informaţiei intra-

şi extracelulare
Pentru că toate interacţiunile biologice se produc la
scara dimensiunilor nanometrice şi sub-nanometrice,
fizica clasică nu poate asigura o înţelegere corectă a
evenimentelor. Ele pot fi însă descrise cu acurateţe
aplicând principiile fizicii cuantice, o mare necunoscută
pentru studenţi şi medici. Este necesar atunci să ne
reamintim câteva noţiuni elementare, deja utilizate în
această lucrare, pentru că, altfel, fiziologia celulei este
profund trunchiată.
Teoria câmpului cuantic (QFT - quantum field
theory) recunoaşte explicit existenţa unui câmp
electromagnetic universal, aşa-numitul câmp al
vidului fizic (VEMF - vacuum electromagnetic field).
Ce este vidul fizic? Este o structură de câmp
dinamică, „vie”, care este identificată după ce se asigură,
prin cele mai performante tehnici actuale, vidul tehnic.
Adică, după ce se elimină orice formă de materie dintr-
un spaţiu, rămâne ceva, un câmp, care fluctuează cu
oscilaţii foarte mici (cuantice). Acest câmp prezintă
proprietăţile câmpului electromagnetic.
Vă rog să vă imaginaţi că, în permanenţă, în afară
de ceea ce „se vede” cu ochiul liber sau cu cele mai
performante tehnici de ultramicroscopie, chiar şi în
afara particulelor pe care nu le-am identificat niciodată,
ci doar au fost deduse teoretic, matematic, există acest
câmp care fluctuează permanent. VEMF nu este numai
precedent nouă, ci coexistăm, ne influenţează.
Acest VEMF are propria lui energie, inepuizabilă, şi
nu este static, fluctuează permanent, iar fluctuaţiile
foarte delicate (cuantice) pot fi captate de materie sub
formă de fotoni (unitatea fundamentală a câmpului EM).
Acest câmp este foarte bine descris teoretic şi practic.
Suntem deja familiarizaţi cu faptul că toate formele
de organizare a materiei (gaze, lichide, solide) pot
interacţiona cu VEMF sau cu alte câmpuri EM. Pentru
ca o particulă (lichid sau solid) să poată interacţiona cu
VEMF, trebuie să oscileze cu aceeaşi lungime de undă,
Ă, ca şi fluctuaţiile câmpului. Adică să oscileze în fază
cu VEMS sau cu alt câmp EM, să fie coerente.
În momentul atingerii coerenţei, se produce
tranziţia de fază, adică oscilaţiile coerente ale
particulelor nu mai necesită niciun aport energetic
extern, ele se stabilizează şi încep să atragă alte
molecule şi să se atragă între ele, inducând
schimbarea de fază (în astfel de condiţii, un gaz se
poate transforma în lichid, de exemplu). Tranziţia de
fază este un proces spontan.
!!! Pe măsură ce sistemul se coerentizează, el are
nevoie de energie din ce în ce mai puţină pentru
funcţionare, adică poate ceda surplusul său,
devenind un exportator de energie !!!
 Noul status de minim energetic, pe care îl atinge
sistemul, se numeşte domeniu de coerenţă (DC). Şi,
nu uitaţi, pentru ca domeniul să ia fiinţă,
componentele sistemului coerent au interacţionat cu
un câmp electromagnetic.
Câmpul electromagnetic a fost „sechestrat” în
domeniul de coerenţă.
Într-un astfel de domeniu, oscilaţiile moleculelor se
realizează la unison şi în acord cu oscilaţiile câmpului
electromagnetic. În afara DC, intensitatea câmpului
electromagnetic scade exponenţial, generând un câmp
efemer care atrage, ca o capcană, moleculele din jur spre
starea de coerenţă.
Particulele care „au sechestrat” câmpul nu mai sunt
la fel ca înainte, proprietăţile lor se modifică, au
împrumutat „ceva” de la câmp, motiv pentru care au
primit numele de cvasi-particule.
Astfel de domenii de coerenţă sunt realizate cu
mare uşurinţă de moleculele de apă, mai ales de apa
interfacială. Este dovedit că toată apa din corpul nostru
este, de fapt, un ansamblu cu două fluide: apa coerentă
(aproximativ 40 % din apa totală, la temperatura
camerei) şi restul, apa necoerentă, browniană, „bulk”.
De asemenea, s-a dovedit că, în fiecare domeniu de
coerenţă al apei, există o superpoziţie cuantică, o
coexistenţă, de apă coerentă (87%) şi apă excitată
energetic (13%).
Câmpurile electromagnetice care sunt stocate în DC
ale apei controlează faza, perioada de oscilaţie, a tuturor
moleculelor de apă din DC, încât oscilaţia să se producă
sincron.
DC este, de fapt, o cavitate rezonantă produsă de
câmpul electromagnetic sechestrat, a cărei mărime este
chiar lungimea de undă, Ă, a câmpului. DC ale apei din
organismul nostru au un diametru de aprox. 100 nm.
Într-un astfel de DC sunt în jur de 1 milion de electroni
liberi, la rândul lor coerenţi cuantic.
Apa interfacială este, de fapt, apa structurată în
astfel de domenii, iar coerenţa cuantică este cea care
asigură proprietăţile speciale de la acest nivel.
Pentru că a venit vorba de cavităţi rezonante şi
pentru că toată realitatea este fractalică, repetitivă, vă
amintesc de o uriaşă cavitate de rezonanţă, pe care
câmpul magnetic terestru o realizează în jurul
Pământului şi care este ionosfera.
DC pot intra în rezonanţă (intricare cuantică)
între ele, astfel încât pot să fuzioneze, creându-se
nivelul următor: supercoerenţa.
Durata de existenţă a acestor domenii poate fi foarte
lungă: zile, săptămâni, luni, deoarece, datorită coerenţei
interne, frecarea dintre molecule este zero, nu sunt
coliziuni şi nu se pierde energie sub forma de energie
termică.
Fiecare DC al apei conţine vortexuri electronice.
Electronii sunt particule încărcate electric, care dau
naştere unui moment magnetic, care, la rândul său, „se
aliniază” cu câmpurile magnetice din mediu, care, la
rândul lor, „se aliniază” cu câmpul magnetic terestru...
De ce am folosit termenul de vortex? Pentru că liniile
de câmp sunt circulare, iar electronii se deplasează pe
aceste linii de forţă.

https://www.youtube.com/watch?v=snNG481SYJw

Un DC poate fi activat să colecteze din mediu

energie de joasă calitate (entropie mare) şi s-o
transforme în energie de înaltă calitate şi entropie
mică, pentru ca, ulterior, să fie eliberată fără pierderi
termice.
Toată informaţia structurantă a câmpului
electromagnetic este deci stocată într-un DC. Ea se
transmite ca atare sau se transformă în energie.
Să nu uităm şi că apa interfacială creează şi zonele
de excludere (ZE), în jurul suprafeţelor moleculare
hidrofile, la nivelul cărora se generează curenţii
protonici, adică forţa motrice pentru toate fluxurile
lichidiene autodirijate din organism. În acest mod,
apa coerentă cuantic intervine esenţial în asigurarea
superfluidităţii şi superconductibilităţii de la nivelul
interfeţelor biologice.
Aceste ultime pagini se doresc sinteza unui
fundament ştiinţific care, poate, vă va propulsa spre o
cunoaştere mai înaltă, mai apropiată de Adevăr.
Fenomenele pe care le-am trecut în revistă sunt cele
care, din profunzime, dictează funcţionalitatea şi
disfuncţionalitatea celulelor noastre.

https://www.youtube.com/watch?v=Q3oItpVa9fs
https://www.youtube.com/watch?v=wvJAgrUBF4w
 BIBLIOGRAFIE

1. Adey, W.R. (1993). Biological effects of

electromagnetic fields. J Cell Biochem, 51(4), 410-6.
https:// doi.org/10.1002/jcb.2400510405
2. Doll, K.M., & Finke, R.G. (2003). A compelling
experimental test of the hypothesis that enzymes have
evolved to enhance quantum mechanical tunneling in
hydrogen transfer reactions: The Ş-neopentylcobalamin
system combined with prior adocobalamin data. Inorg
Chem, 42(16), 4849-4856.
https://doi.org/10.1021/ic0300722
3. Messori, C. (2019). Deep into the Water: Exploring
the Hydro-Electromagnetic and QuantumElectrodynamic
Properties of Interfacial Water in Living Systems. Open
Access Library Journal, 6(5).
https://doi.org/10.4236/oalib.1105435
4. Shayeghi, A., Rieser, P., Richter, G. et al. (2020).
Matter-Wave Interference Of A Native Polypeptide. Nat
Commun, 11, 1447. https://doi.org/10.1038/s41467-
020-15280-2
5. Waring, S. (2018). Quantum Biology: A Scientific
Revolution in our Understanding of Biological Systems.
Biol Syst Open Access, 7, 185.
https://doi.org/10.4172/2329-6577.1000185
 CUPRINS
PREFAŢĂ ................................................................ 4
CUVÅNT-ÎNAINTE .................................................. 18
RESPIRAŢIA - ÎNTRE DOGMĂ ŞI MISTER ............... 23
Capitolul 1 - RESPIRAŢIA - MECANISM CUANTIC?
............................................................................. 23
Ce ştim că nu ştim? ........................................... 23
Memento de anatomie funcţională şi fiziologie a
plămânului......................................................... 24
Enigmatica moleculă de oxigen ......................... 56
Concluzii: ........................................................... 71
Capitolul 2 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
RESPIRATORII PULMONARE (I) ........................... 164
Insuficienţa respiratorie de origine pulmonară .... 165
Mecanismele fiziopatologice ale IRP ..................... 167
Capitolul 3 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
RESPIRATORII PULMONARE (II) .......................... 214
MECANISMELE COMPENSATORII DIN IRP ......... 214
FIZIOPATOLOGIA AFECŢIUNILOR PROTOTIP
PENTRU IRP: BPOC ŞI ASTMUL BRONŞIC .......... 220
Capitolul 4 UN ALT FEL DE ÎNCEPUT................... 269
INSUFICIENŢA CARDIACĂ (IC)............................ 284
Capitolul 5 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
CARDIACE (I) ...................................................... 302
MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE
INSUFICIENŢEI CARDIACE................................. 302
UN ALT FEL DE ÎNŢELEGERE... ......................... 332
Capitolul 6 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
CARDIACE (II) ..................................................... 346
MECANISMELE COMPENSATORII ALE
INSUFICIENŢEI CARDIACE................................. 346
UN ALT FEL DE FINAL... ..................................... 371
FICATUL ÎNTRE PUTEREA LUI PROMETEU ŞI
CIOCUL DE VULTUR AL FIBROZEI ....................... 385
Capitolul 7 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
HEPATICE (I)....................................................... 385
SINDROMUL DE INSUFICIENŢĂ HEPATO-
CELULARĂ (I)...................................................... 385
CALCIUL... ULTIMA FRONTIERĂ? ....................... 416
Capitolul 8 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
HEPATICE (II) ..................................................... 425
TRANZIŢII... ARMONIE... UNDĂ .......................... 451
RINICHIUL ÎNTRE SIMFONIA ŞI CUMPĂNA APELOR
........................................................................... 463
Capitolul 9 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
RENALE (I) .......................................................... 463
MEMENTO ANATOMO-FIZIOLOGIC .................... 463
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI RENALE ........ 480
ÎNTREBĂRILE UNUI ISCODITOR ........................ 502
Capitolul 10 FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI
RENALE (II) ......................................................... 512
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI RENALE
CRONICE (IRC) ................................................... 512
VIUL DE DINCOLO DE MATERIE .......................... 548