Mononucleoza infecţioasă

• Mononucleoza infecţioasaă denumitaă “boala saă rutului” este

o afecţiune umanaă , contagioasaă , determinata de virusul
Epstein-Barr, cu evoluţie autolimitantaă , care îîmbracaă
diverse manifestări clinice (febraă , anginaă , adenopatie,
hepatosplenomegalie, exantem), caracterizataă hematologic
prin sindrom mononucleozic şi imunologic prin apariţia
anticorpilor specifici şi a celor heterofili.
• VEB infecteazaă aproximativ 90% din populaţie, persistaî nd
pe îîntreaga durataă a vieţii sub forma unei infecţii latente.

2
 Etiopatogenie
• VEB face parte din familia herpesvirusurilor.
• La om, infecţia survine îîn urma contactului cu secreţiile orale.
• Virusul odataă paă truns îîn organism, se multiplicaă direct îîn
limfocitele B sau îîn celulele epiteliului orofaringian.
1. Infecţia primaraă .
– Limfocitele B infectate dezvoltaă fie o infecţie caracterizataă prin multiplicare
activaă cu producere de virus şi liza celulelor, fie o infecţie latentaă (prin
exprimarea unor proteine virale latente)
– IÎn cursul infecţiei primare, celulele NK (natural killer) şi celulele T
citotoxice CD4+ şi CD8+ controleazaă proliferarea limfocitelor B infectate cu
VEB
– Celulele T prolifereazaă (inducaî nd leucocitoza) şi se modificaă morfologic.
Aceste celule reactive “virocite” se gaă sesc îîn circulaţie şi îîn ficat, splinaă ,
ganglioni, meninge.
– Afectarea celulelor imunitare T şi B determinaă o depresie imunitaraă
celularaă , demonstrat prin negativarea tranzitorie a raă spunsului la stimulaă ri
intradermice
3
4
5
 Etiopatogenie

2. Infecţia latentaă
 Dupaă convalescenţaă VEB este prezent îîn saî ngele periferic, in
limfocitele B de memorie care prezintaă proteina membranaraă
LMP-2 şi eventual antigenul nuclear (EBNA 1)
 Infecţia latentaă se caracterizeazaă prin persistenţa celulelor
infectate. Genomul linear al VEB devine circular, formaî nd un
episom, care raă maî ne latent îîn interiorul celulelor B
 Reactivarea VEB se produce caî nd sunt exprimate şi alte proteine
membranare ce permit recunoaşterea şi distrugerea celulelor
infectate de caă tre celulele T citotoxice.
 Din cele 100 de gene exprimate îîn cursul multiplicaă rii virale, doar
10 sunt exprimate îîn limfocitele B cu infecţie latentaă , reducaî nd
astfel numaă rul proteinelor ce permit recunoaşterea celulelor
infectate de caă tre limfocitele T citotoxice

6
2. Infecţia latentaă (continuare)
 Activarea celulelor B de caă tre VEB are ca rezultat producţia de
anticorpi monoclonali, determinaî nd crşterea titrului de anticorpi
heterofili, şi ocazional creşterea aglutininelor la rece,
crioglobulinelor, anticorpilor antinucleari sau a factorului
reumatoid
 Capacitatea VEB de a persista, îîn ciuda raă spunsului imun efector
direcţionat îîmpotriva sa, indicaă faptul caă virusul şi-a dezvoltat
unele strategii de eludare a sistemului imun:
a. Codificarea unor proteine care blocheazaă acţiunea interferonului-
gama şi a interferonului-alfa, citokine cu rol de inhibare a celulelor B
infectate cu VEB
b. Codificarea a douaă proteine membranare latente (LMP-1 şi LMP-2);
LMP-1 acţioneazaă ca oncogenaă , iar LMP-2 previne reactivarea
virusului din celulele cu infecţie latentaă .
c. EBNA 1 blocheazaă degradarea viralaă de caă tre proteozomii
intracelulari îîmpiedicaî nd astfel activarea celulelor T citotoxice

7
 Manifestări clinice
• Incubaţia – variazaă îîntre 3 şi 7 saă pt. paî naă la 2 luni
• Debutul – insidios (4-5 zile) cu manifestaă ri generale: febraă , cefalee, stare
generalaă influenţataă , astenie, mialgii
• Triada clasicaă : febraă , faringitaă , limfadenopatie
• Perioada de stare:
– Febraă 80%, îîn platou, septicaă , remitentaă , intermitentaă , 38-40ºC, durată 7-28
zile.
– Angină 80-95%, eritematoasă, eritemato-pultacee, pseudomembranoasă;
persistă 2 săptămâni.
– Adenopatie 80%, orice grup ggl., mai ales laterocervicali,
submandibulari; consistenţă fermă, nedureroşi, nesupurativi
– Splenomegalie 50%, friabilă; persistă 2-3 săpt.
– Hepatomegalie 20-30%, durează 2-4 săpt, rar cu icter
– Exantem maculo-papulos, rujeoliform, scarlatiniform, generalizat,
nepruriginos, necaracteristic. Rar tip urticarian, 7-10 zile.
– Enantem palatin – pete hemoragice la 20-30%
– Mai rar – manifestări renale, pulmonare, cardiace, orhite 8
 Forme clinice
• Infecţia congenitalaă şi neonatalaă . Se manifestaă prin
– micrognaţie,
– cataractaă ,
– trombocitopenie
• La sugari şi copii < 4 ani –
– infecţia asimptomaticaă sau
– Simptome nespecifice: diaree, dureri abdominale, infecţii ale caă ilor
respiratorii superioare
• Adolescenţii şi adulţii tineri dezvoltaă mononucleozaă infecţioasaă cu
caracterele descrise anterior

9
 Complicaţii
• Hematologice
– Anemie hemoliticaă
– Trombocitopenie
– Anemie aplasticaă
• Respiratorii : infiltrate interstiţiale
• Neurologice :
– S.Guillain-Barre – slaă biciune muscularaă simetricaă şi progresivaă ,
poate evolua cu paralizie completaă , deficite senzitive
– Encefalita – survine la 1-3 saă pt dupaă debut
– Meningita asepticaă , mielita, nevrite de plex brahial, paralizii de
nervi cranieni
• Cardiace :miocarditaă , pericarditaă
• Hepatitaă , rupturaă splenicaă
10
 Examene de laborator
• Manifestaă ri hematologice
 Sindromul mononucleozic:
– Leucocitozaă (10.000-20.000/mmc)
– Limfomonocitozaă
– Celule atipice tip Downey – îîn 10-40%, timp de >7-10 zile
Manifestaă rile hematologice persistaă 4-6 saă pt  6-12 luni
 Trombocitopenia 50% din pacienţi
• Anomalii ale testelor hepatice ↑ TGP, TGO şi bilirubina.
• Biopsia ganglionaraă hiperplazie simplaă , proliferare histiocitaraă şi
celule hiperbazofile
• Puncţia biopsie hepaticaă hepatitaă interstiţialaă cu proliferare
histiocitaraă şi monocite hiperbazofile îîn spaţiile porte cu discrete
leziuni hepatocitare

11
 Teste serologice

A. Evidenţierea anticorpilor nespecifici, heterofili

A. Reacţia Paul Bunnel- Davidson- Haă ngaă nuţiu: evidenţierea Ac
heterofili faţaă de eritrocitele de oaie
B. Testul prezumtiv de MNI – producerea hemaglutinaă rii îîn
amestecul ser bolnav cu hematii de oaie
C. Testul pozitiv pentru MNI – indicat de persistenţa aglutinaă rii dupaă
tratarea cu rinichi de cobai şi de negativarea aglutinaă rii dupaă
absorbţia pe hematii de bou.
Reacţia pozitivaă = 1/40, cu creştere îîn dinamicaă

12
 Teste serologice
B. Evidenţierea anticorpilor specifici anti VEB
Seroconversia (creşterea de 4x a titrului de Ac îîn serul I faţaă de serul II)
este semnificativaă pentru diagnostic.
Izolarea patogenului
– cultura VEB nu este metodaă de rutinaă
– PCR permite evidenţierea şi cuantificarea ADN VEB îîn
limfocitele circulante şi îîn salivaă
Teste de diagnostic utilizate îîn MNI
Anticorpi Apariţie Durataă
Heterofili Anterior apariţiei simptomelor Saă pt-luni
VCA – IgM Anterior/la momentul apariţiei simptomelor 4-8 saă pt
VCA – IgG Anterior/la momentul apariţiei simptomelor Toataă viaţa
EBNA 3-4 saă pt dupaă debut Toataă viaţa
EA Max.la 3-4 saă pt dupaă debut 6-36 luni
13
 Diagnostic diferenţial

• Angina : angine bacteriene, adenovirale, diftericaă , secundare (din

agranulocitoze, postcaustic)
• Adenopatia : adenopatii date de coci patogeni, toxoplasmozaă , tbc.
ggl., limfoame, boala zgaî rieturii de pisicaă
• Sindromul eruptiv : rubeolaă , rujeolaă , scarlatinaă , toxoplasmozaă ,
alergia medicamentoasaă , boala serului, sifilis.
• Febra : febre prelungite din sepsis, tifoidaă , brucelozaă , infecţii de focar.
• Hepatita : hepatite virale, medicamentoasaă , alcoolicaă
• Sindromul mononucleozic : citomegalovirus, HIV, v.herpetice,
v.rubeolic, v.hepatitice A,B,C, Listeria monocytogenes, Mycoplasma,
Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, leucoze acute/cronice

14
 Evoluţie şi prognostic
Mononucleoza infecţioasaă boalaă benignaă , cu evoluţie spontanaă spre
vindecare şi imunitate durabilaă dupaă boalaă . IÎn condiţii de
imunodepresie VEB se poate reactiva  neoplazii şi limfoproliferative
• Alte sindroame clinice asociate infecţiei cu VEB
1. Infecţia cronicaă cu VEB. Entitate raraă , cu 3 caractere
• Formaă severaă de boalaă cu durata de peste 6 luni
• Evidenţe biologice de afectare organicaă : pneumonie, hepatitaă ,
hipoplazie de maă duvaă osoasaă , uveita
• Prezenţa antigenelor VEB / ADN-VEB îîn ţesuturi
Frecvent titruri ff.crescute ale Ac. specifici
Sindromul de obosealaă cronicaă – afecţiune diferitaă , cu titruri uşor
crescute de Ac anti-VEB şi faţaă de alte virusuri.

15
2. Boala limfoproliferativaă legataă de cromozomul – X : pacienţii
sunt incapabili saă controleze infecţia cu VEB
3. Cancere asociate cu VEB
a. Carcinomul nazofaringian VEB precede dezvoltarea tumorilor
invazive maligne
b. Limfomul Burkitt – îîn Africa este asociat infecţiilor cu Plasmodium
falciparum care diminuaă controlul celulelor T asupra proliferaă rii
celulelor B infectate cu VEB, determinaî nd o proliferare
necontrolataă a acestora
c. Boala Hodgkin – ADN-ul VEB detectat îîn ţesutul tumoral la 40-
60% din pacienţi
d. Bolile limfoproliferative – imunodeficienţe congenitale şi
dobaî ndite (transplant, SIDA, imunodeficite severe combinate)
e. Alte cancere – limfom nazal cu celule T/natural killer,
granulomatoza limfoidaă , limfadenopatia angioimunoblasticaă
4. Infecţia cu VEB la pacienţii HIV
a. Leucoplazia paă roasaă a limbii
b. Limfomul non-Hodgkin : 50-60% din tumori conţin ADN-VEB
16
 Tratament

• Nu existaă o terapie specificaă

• Aciclovirul nu are nici un efect asupra simptomelor din MNI, nefiind deci
recomandat (tinta este AND polimeraza, exprimata in timpul inf. litice,
obs. la niv. orofaringelui; maj. simpt. in inf. EBV sunt expresia rasp. imun)
• Corticosteroizii scurteazaă durata febrei şi a simptomelor orofaringiene,
doar îîn formele complicate :
– Obstrucţii ale caă ilor respiratorii superioare
– Anemie hemoliticaă acutaă
– Afectare cardiacaă severaă
– Afectare neurologicaă
– Nu au efect asupra limfadenopatiei, hepato sau splenomegaliei
– Inhiba raspunsul imun al gazdei, creeaza un rezervor de celule infectate latent, cu
risc potential pt. boli maligne asociate EBV
Studii pentru evaluarea eficienţei vaccinului

17
18