Partea I Proprietatile membranei Excitabilitatea

Dr. Gabriela Titu

EXCITABILITATEA reprezinta capacitatea materiei vii de a raspunde prin manifestari specifice(potential de actiune) la actiunea unui stimul care poate fi liminal ( de prag ), sau supraliminal. Exista si stimul subliminal care, insa, nu dezvolta influx nervos. Nervul raspunde la stimulul liminal si la cel supraliminal prin acelasi potential de actiune ( influx nervos ): legea tot sau nimic. Pentru a provoca un raspuns, stimulul trebuie sa aiba o anumita bruschete .

Excitabilitatea se caracterizeaza prin urmatorii parametri:

a)intensitatea prag a stimulilor (reobaza) reprezinta intensitatea minima necesara unui stimul pentru a produce un influx nervos .Stimulii cu intensitatea inferioara pragului se numesc subliminali si nu produc influx nervos.In cazul unei stimulari repetate cu excitanti subliminali apare fenomenul de sumatie(insumarea modificarilor repetate de deploizare) care produce excitatie.Stimulii cu intensitatea superioara pragului(supraliminali) au acelasi efect ca si cei cu intensitate prag(legea "tot sau nimic"). b) timpul util este timpul minim necesar unui stimul cu intensitatea prag pentru a genera un influx nervos;

c)cronaxia este timpul minim necesar unui stimul(curent elecctric), avand o intensitate dubla fata de reobaza, pentru a induce aparitia unui influx nervos.Are valori de 10-30 ori mai mici decat timpul util si este cu atat mai scurta cu cat exciilitatea este mai amre.Are valori apropiate pentru neuronii senzitivi,motori si efectori(secretori).
d)labilitatea este capacitatea neuronului de a raspunde la un anumit numar de stimuli pe unitatea de timp; e) perioada refractara reprezinta proprietatea neuronului de a nu raspunde la un stimul nou in timpul unui raspuns la un stimul anterior; f)bruschetea este rapiditatea cu care actioneaza stimulul.

Curba intensitate-durata

CONDUCTiBILITATEA reprezinta capacitatea de autopropagare a influxului nervos prin axon spre alt neuron sau spre efector.

Exista 3 tipuri de fibre nervoase:

1.Fibre mielinice A care sunt de 2 feluri

-Aferente care apartin:
*sensibilitatii proprioceptive si au diametrul >20m si viteza de conducere>100m/s(fibre anulospirale si fibre proprioceptive constiente) *sensibilitatii tactile si au diametrul 5-15m si viteza de conducere20-90 m/s *sensibilitatii termoalgezice e si au diametrul 5-7m si viteza de conducere 5-20m/s

-Eferente
*fazice(fibre somatice care produc contractii rapide) *tonice(fibre somatice care produc contractii lente)

*fibre colaterale spre fusurile neuromusculare

*1 (asigura inervatia motorie a fusului producind contractii rapide) *2 asigura inervatia motorie a fusului producind contractii lente)

2. Fibre mielinice B
*au diametrul 3m si viteza de conducere 5-15 m/s *sunt fibre vegetative preganglionare

3.Fibre amielinice C

*au diametrul 2 m si viteza de conducere 0,2-3 m/s *conduc sensibilitatea viscerala si termica si apartin SNV (fibre postganglionare)

-Propagarea influxului nervos se realizeaza din aproape in aproape in fibrele amielinice si saltatoriu in fibrele mielinice ( de la o strangulatie Ranvier la alta ). -Mecanismul autopropagari infuxului nervos consta in proprietatea sarcinilor pozitive de a se deplasa spre cele negative. -In segmentul excitat al unui nerv are loc negativarea la exterior si pozitivarea la interior, respectiv, aparitia potentialului de actiune. - Deplasarea sarcinilor pozitive spre cele negative se realizeaza la suprafata nervului din segmentul neexcitat spre zona excitata; in interiorul nervului, de la zona excitata, sarcinile pozitive se deplaseaza in zona aflata inca in repaus. -Se formeaza astfel curenti locali Hermann care vor deplasa influxul nervos ca pe o unda de negativare. -Suportul fizico-chimic al excibilitatii si al conductibilitatii este potentialul electric membranar.
-Infatigabilitatea nervul nu oboseste. -Conducerea excitatiei in nervul izolat si in cadrul sinapselor

Sinapsa

Sinapsa
-Sinapsa este regiunea de comunicare dintre doi neuroni, sau un neuron i un organ efector (muschi, glanda etc.). -Pentru ca majoritatea sinapselor sunt chimice, se descriu mai mult aceste tipuri.

-Astfel, se sustine ca transmiterea impulsului nervos nu se realizeaz printr-un salt electric, deoarece membrana postsinaptic nu este excitabil electric. -Transmiterea se realizeaz printr-un mecanism chimic.
-Afirmatia este corecta doar referitor la sinapsele chimice.

Scurt istoric
Denumirea de "sinaps" a fost dat de Sherrington n 1897, i, iniial, se referea la locul de contact dintre doi neuroni. Santiago Ramon y Cajal a adus la nceputul secolului argumente pentru ntreruperea sistemului nervos la nivelul acestor sinapse.

n 1921, a fost dovedit existena mediatorilor chimici de ctre Otto Loewi.

Anul 1954 a fost marcant pentru istoria sinapsei, deoarece G.E.Palade, romnul care a luat i premiul Nobel, a studiat ultrastructura sinaptic cu microscopul electronic.

Clasificare
Din punct de vedere al modalitii de transmitere: Sinapse chimice Sinapse electrice - ns acestea sunt foarte rare. n general au o fant sinaptic foarte redus (2nm), prin care ionii pot circula foarte uor. Se mai numesc i gap junction.
Din punct de vedere al neurotransmiatorului: sinapse colinergice - acetilcolina sinapse adrenergice - noradrenalina (norepinefrina) sinapse dopaminergice - dopamina sinapse serotoninergice - serotonina sinapse gabaergice - GABA

Din punct de vedere structural: tipul I, sinapse axo-dendritice (ntre un axon i o dendrit), cu o fant mai mare de 30 nm tipul II, sinapse axo-somatice, cu o fant mai ngust, de 20nm tipul III, sinapse cu o fant de 2nm (de exemplu gap junctions) Din punct de vedere al prilor pre- i postsinaptice: axo-dendritice axo-somatice axo-axonice dendro-dendritice somato-somatice dendro-somatice

Structura sinapsei chimice

Sinapsa chimica are 3 compartimente:

Componenta presinaptic Fanta sinaptic Componenta postsinaptic

Zona presinaptica este n principal constituit din butoni axonali, dar poate fi reprezentat i de dendrite sau corpi neuronali. Conine n principal vezicule sau granule, dar se ntlnesc i mitocondrii, reticul endoplasmatic neted i microtubuli. Veziculele pot fi diseminate n citoplasma sau ancorate de membrana presinaptica, acolo unde se afl localizati receptorii presinaptici, modulatori care intervin n mecanismul de feed back pozitiv sau negativ prin care se regleaz eliberarea si recaptarea neuromediatorului. Neuromediatorii chimici sunt clasificai n funcie de structura chimic, i de efectul asupra neuronilor postsinaptici:

Transmisia
Colinergic Adrenergic Dopaminergic Serotoninergic Melatoninergic Histminergic Purinergic GABA-ergic

Mediatorul chimic
Acetilcolina Noradrenalin, Adrenalin Dopamina Serotonina (5 hidroxitriptamina) Melatonina (5metoxi-Nacetiltriptamina) Histamina Adenozina ATP, AMP ciclic GTP GMP ciclic Acid gama aminobutiric

Receptorii
N 1-2 M1-5(muscarinici) Alfa 1 si 2, beta 1, 2, 3, 4 D1-D5 5HT1 (A, B, C, D, E, F) 5HT2 5HT3 5HT4-7 ML1 H 1-3 P1 A1 A2a-b A3 GABAA GABAB

Glutamat-ergic
Glicinergic Opioidergic Tahikin-ergic Eicosanoidergic

Acid glutamic, Acid aspartic

Aminoacizi inhibitori, Taurina Glucina Enkefaline, Endorfine, Dinorfine Substanta P, Neurokinina Derivai de acid arahidonic: Prostaglandine PGE2, PGF 2, PGI2 Leucotriene LT(A-F) Tromboxani TXA2

canale ionice, NMDA familia proteinei G

Familia canalelor ionice NMDA Miu 1-2, delta 1-2, kappa 1-2 NK1, NK2

Neuromediatorii prezentai pot avea diferite efecte asupra celulei postsinaptice putndu-se
astfel deosebi: a)neuromediatori cu efect de excitare a celulei postsinaptice : acidul glutamic, substanta P b)neuromediatori cu efect de inhibare : GABA, glicina.

Proteinele funcionale din spaiule presinaptic sunt

-proteine citoplasmatice si se gsesc sub form de fibrile proteice (n reea unde se afl diseminate veziculele cu neuromediatori, sau ancorate n membrana celular presinaptic) -proteine veziculare care au rol n dinamica veziculelor dar, se pare, ca sunt implicate i n exocitoza -proteine membranare care au rol n transmiterea sinaptic Receptorii membranari presinaptici sunt receptori modulatori ai concentraiei de neuromediatori n fanta sinaptic.

Fanta sinaptic ntre membrana presinaptic i cea postsinaptic exist un spaiu liber cu o grosime de aproximativ 10-30 nm, denumit fant sinaptic. n acest spaiu se gsete lichid extracelular. Regiunea postsinaptica A treia component este cea postsinaptic i este reprezentat de regiunea receptoare a celui de-al doilea neuron (sau muchi, gland, etc.). i aici exist o poriune mai ngroat de membran plasmatic, numit densitate postsinaptic. Pe aceast densitate postsinaptic se aglomeareaz receptorii pentru mediatorii chimici care sunt formai dintr-o component care fixeaz molecula de mediatorul chimic i o component reprezentat de un canal ionic. Canalele ionice, care se deschid numai sub aciunea mediatorului chimic specific, determin depolarizarea celulei postsinaptice.

Transmiterea sinaptic A) Componenta presinaptic B) Componenta postsinaptic 1. Mitocondrie2. Vezicule cu mediator 3. Autoreceptor 4. Fanta sinaptic 5. Receptor 6. Canal ionic Ca++ 7. Vezicula ce elibereaz mediatorul 8. Pompa de reabsorbite a mediatorului

Mecanismul transmiterii sinaptice se desfoar n 6 etape. sinteza mediatorului - mediatorii sunt produi att la nivelul butonului terminal, ct i n corpul celular. stocarea mediatorului - mediatorul se stocheaz n principal n butonul terminal, pentru a fi pregtit n momentul n care trebuie transmis semnalul eliberarea mediatorului - cnd depolarizarea neuronului presinaptic (care a primit la rndul lui un semnal) ajunge la butonul terminal, i determin exoctioza, adic expulzarea coninutului veziculelelor. Apoi, veziculele goale vor fi "reciclate" prin ncorporarea lor n membran, din care se vor forma, la un moment dat, alte vezicule. traversarea spaiului sinaptic aciunea postsinaptic - se face prin cuplarea moleculei de mediator cu receptorul specific, ceea ce determin modificri n structura postsinaptic.

inactivarea mediatorului - este important pentru ca circuitul s se poat relua la apariia unui nou stimul. Aceasta se poate realiza prin inactivarea enzimatic postsinaptic sau transsinaptic (prin enzime care distrug mediatorul), captarea postsinaptic (captarea n citoplasma postsinaptic i inactivarea sa), difuzia extrasinaptic (inactivarea n afara spaiului sinaptic) i recaptarea (captarea mediatorului de zona presinaptic).

Dezvoltarea i plasticitatea sinaptic

Sinapsele nu sunt statice, nu sunt nite pori din fier prin care trec mediatorii. Ele ii pot modifica permanent funcionalitatea, pot fi nlocuite, pot crete sau scadea n numar. Plasticitatea sinaptic const n principal n trei lucruri: calitatea i cantitatea mesagerilor eliberai calitatea i numrul receptorilor postsinaptici modificarea dimensiunii fantei sinaptice Lezarea sau distrugerea sinapsei duce la refacerea acesteia n aprox. 35-40 de zile. Dac, de exemplu, se trece de la un mediu banal la unul complex, crete numrul sinapselor cu peste 10%. Din aceast cauz este recomandat ca stimularea copiilor s fie fcut prin mijloace ct mai diverse, deoarece sinaptogeneza (adic formarea noilor sinapse) este pregnant la copii, fa de neurogeneza, care aproape c dispare dupa natere (majoritatea neuronilor se produc nainte de natere). Evoluia cognitiva (procesele gndirii etc.) este strns legat de dezvoltarea sinapselor. Este important ca stimularea s se menin, mai ales pn la vrsta adult, deoarece sinapsele (create), care nu se mai folosesc, se distrug n timp. Un exemplu interesant legat de dezvoltarea capacitilor psihice i de dezvoltarea neurobiologic este corelaia dintre mielinizarea axonilor din encefal i apariia si progresul rapid al limbajului.

Particularitile transmiterii sinaptice

propagarea impulsului nervos se face ntr-o singur direcie apare o ntrziere sinaptic de circa 0,5 ms oboseala sinaptic, adic dup o stimulare repetitiv a unei sinapse excitatorii, descrcrile scad n frecven facilitarea posttetanic, adic dac se stimuleaz o sinaps repetat i rapid, dup care se face o pauz, neuronul va fi mai sensibil pentru o perioad de timp vulnerabilitatea la hipoxie, adic n lipsa oxigenului nu se mai realizeaz transmiterea sinaptic, deoarece fr oxigen nu se pot sintetiza unele substane ca de exemplu ATP-ul sumarea temporal i spaial, adic o serie de stimuli slabi venii unul dup altul se pot suma i crea o descrcare; respectiv un numr de stimuli se pot suma spaial n cazul n care acioneaz concomitent fenomene de convergen i ocluzie, adic facilitarea unei sinapse se poate realiza dac acioneaz mai muli neuroni pe unul singur; respectiv fenomenul opus fenomenul de postdescrcare, adic dup o stimulare, continu descrcarea pentru o vreme. n cadrul sinapsei chimice transmiterea sinaptic se realizeaz prin intermediul unei substane chimice specifice, denumit neurotransmitator chimic sau neuromediator chimic. n patologia uman majoritatea afeciunilor SNC au ca mecanism fizio-patologic tulburri morfofuncionale ale sinapselor chimice, de exemplu: schizofrenia,depresia, boala Parkinson, miastenia gravis, boala Alzheimer.

Sinapsa electrica
Este reprezentata de o legatura de tip gap junction, stabilita intre 2 neuroni, la nivelul careia citoplasma celor 2 celule comunica.Fanta sinaptica este mult mai redusa ca dimensiune (3,5nm fata de 2040 nm cea de la sinapsa chimica) (Kandel et al. 2000).In organism, acest tip de sinapsa coexista cu sinapsa chimica. Se gasesc in sistemul nervos in ariile implicate in cel mai rapid raspuns de adaptare cum sunt reflexele defensive, in retina si cortexul cerebral al vertebratelor. Fiecare zona de gap junction contine mai multe canale care traverseaza membrana ambelor celule (Gibson et al., 2004). Prin acest tip de sinapsa trec ioni si molecule de dimensiuni medii. Fiind sinapse mai simple decit cele chimice sunt mai rapide, intirzierea sinaptica este 0,2 ms fata de 2 ms la sinapsa chimica.

Sistemul mesagerilor secunzi

In fiziologia celulara, sistemul mesagerilor secunzi este o metoda de semnalizare celulara in cadrul careia o molecula semnal difuzibila este generata rapid si eliberata, pentru a activa proteine efectoare din celula; acestea, la rindul lor, determina un raspuns sau efect celular.Sistemul mesagerilor secunzi sunt parte componenta a cascadei de transductie a semnalului . Activarea sistemului de mesageri secunzi se realizeaza prin: -activarea enzimelor de sinteza a mesagerilor (sistemul adenyl ciclazacAMP) -deschiderea canalelor ionice pentru ioni, de exemplu Ca2+ Mai departe, mesagerii secunzi determina efectul fiziologic prin activarea unor molecule efectoare ca protein kinazele, canalele ionice sau o varietate de alte proteine

Exista 3 tipuri de molecule cu rol de mesageri secunzi: -molecule hidrofobe, insolubile in apa, ca diacylglycerol, inozitol trifosfat si phosphatidil-inositol; sunt proteine membranare care difuzeaza dinspre membrana in spatiul juxtamembranar unde regleaza alte proteine efectoare asociate membranei -molecule hidrofile, solubile in apa cum sunt cAMP, cGMP, si ioni de calciu, localizate in citosol -gaze ca oxidul nitric (NO),monoxidul de carbon (CO) ce difuzeaza atit in citosol cit si prin membrana celulara

Proprietatile mesagerilor secunzi -Prin reactii specifice,sintetizeaza, elibereaza si degradeaza enzime si canale ionice

-Unii (ex.: Ca2+) pot fi stocati in organitele celulare si eliberati rapid la nevoie
-Au actiune localizata la un teritoriu celular

Mecanisme comune ale sistemelor de mesageri secunzi

-neurotransmitatorul se cupleaza cu o proteina-receptor membranara -se modifica conformatia receptorului care are un situs pentru proteina G -complexul proteinelor G , cunoscut ca traductor de semnal,se gaseste pe fata interna a membranei celulare si este format din 3 subunitati alpha, beta si gamma -Dupa cuplarea proteinei G de receptor, aceasta poate schimba o molecula GDP (guanozin difosfat) de pe subunitatea alfa cu GTP(guanozin trifosfat); dupa care, subunitatea alfa se separa de celelalte 2 subunitati, beta si gamma,migreaza de-a lungul fetei interne membranare ,fiind apta de cuplarea cu alta proteina membranara , numita si efector primar -neurotransmitatorul este mesagerulprimar -efectorul primar genereaza un semnal , numit mesager secund si care difuzeaza in celula -mesagerul secund activeaza un efector secundar ale carui efecte depind de sistemul de mesageri secunzi care l-a initiat