BOLILE

MULTIFACTORIALE

Conf. dr. E.V. GORDUZA

 U.M.F IAŞI

1. DEFINIŢIA, FRECVENŢA ŞI
ETIOLOGIA BMF
 BMF = afecţiuni determinate de MC cord
factori multipli, genetici şi Defectele tub
ecologici. neural
 BMF sunt: Despicăturile
 numeroase,
 variate : B. coronariană
 afectează orice vârstă: HTA esenţială
 copil → majoritatea Diabetul zaharat
anomaliilor congenitale labiale/palatine
Astmul bronşic
izolate (frecvenţă individuală Stenoza pilorică
~ 1:1000 nn vii), B. ulceroasă
Piciorul strâmb
 adult → bolile comune B. neuro-
(frecvenţă individuală congenital
degenerative
~1:100 ); +
B. canceroasă
 afectează orice sistem / organ Retardul mental
Psihoze
 3 - 5 % nn Autismul infantil
(schizofrenia,
 ↑ morbiditatea şi mortalitatea p.bipolară)
generală Obezitatea
Alcoolismul
 U.M.F IAŞI

ETIOLOGIA BMF: FACTORII GENETICI + FACTORI DE MEDIU

a. Metode de studiu a factorilor genetici

(1) Agregarea familială:

 incidenţa ↑ a BMF printre rudele de gradul I şi II comparativ cu
populaţia generală;
 NU are distribuţie mendeliană;
 variabilă în familii diferite.
(2) Studiul gemenilor
(gemeni MZ = ereditate identică; gemenii DZ = eredităţi diferite):
 concordanţă ↑ la gemenii MZ comparativ cu gemenii DZ
(3) Studiile de adopţie:
 incidenţa ↑ la părinţii biologici comparativ cu părinţii adoptivi
(4) Asocierea cu anumiţi markeri genetici :
 incidenţa ↑ a anumitor alele la bolnavi comparativ cu
populaţia generală.
 U.M.F IAŞI

FACTORII GENETICI ÎN BMF

c. Rolul factorilor genetici

IPOTEZA CLASICĂ: genele de susceptibilitate (GS) →
predispoziţie genetică la boală (PG):
PG + Mediu = Boală

 GS sunt multiple (poligenie) şi diferite ← nr ???

 au efecte cantitative, mici şi aditive;
 acţionează concomitent.
 Numărul GS – diferă de la o persoană la alta şi
are o distribuţie gaussiană în populaţie;
 când se depăşeşte un anumit PRAG indivizii pot fi bolnavi.
 Factorii de mediu determină „când” şi „cât de grav” vor fi
afectaţi indivizii predispuşi la boală.
 U.M.F IAŞI

3. RISCUL GENETIC ÎN BMF

a) Evaluarea riscului genetic de recurenţă a BMF

este solicitată în practica medicală în special
după naşterea unui copil cu o anomalie
congenitală izolată:
MC cord, defecte tub neural (spina bifida, anencefalie),
despicături labiale /palatine, picior strâmb congenital, luxaţie
congenizală de şold, stenoza pilorică, etc

 Riscul genetic nu poate fi calculat matematic, ca şi

în bolile monogenice.
 Se determină un risc empiric, prin analiza unui
număr mare de familii în care apare boala.
 U.M.F IAŞI

RISCUL GENETIC ÎN BMF

 Riscul empiric de recurenţă (RR) pentru rudele gr I

depinde de frecvenţa bolii în populaţie şi este egal cu
radical din frecvenţa bolii :
 anomalii congenitale izolate f=1:1000 → RR = 1:32 sau 3%
 bolile comune ale adultului f=1:100 → RR = 1:10 sau 10%
 RR scade semnificativ la rudele de gr II iar la cele de
gr. III devine ~ ca în populaţia generală.
 În concluzie, riscul de recurenţă al unei anomalii
congenitale izolate la rudele de gr. I este foarte mic:
3-5% dar totdeauna trebuie să stabilim cu precizie că
anomalia congenitală este cu adevărat izolată
 U.M.F IAŞI

RISCUL GENETIC ÎN BMF

b) RR poate creşte însă peste 5% în patru situaţii:

 În familie sunt mai multe persoane afectate

Ex. în despicăturile labio-maxilo-palatine
– un copil afectat = RR 4%
– doi copii afectaţi = RR 10% (familia are o PG >)
 Bolnavul are o formă mai gravă de boală
Ex. în despicătura labială unilaterală = RR 2,5 %
în despicătura labială bilaterală = RR 6%
(bolnavul are mai multe gene risc)
 U.M.F IAŞI

 Bolnavul aparţine sexului mai rar afectat

(pentru ca să fie bolnav este nevoie de un număr mai
mare gene de risc)

Ex. 1: stenoza pilorică – (femeile fac mai rar boala)

bărbat bolnav → risc 5,5% pt băieţi; 2,4% pt fete
femeie bolnavă → risc 19,4% băieţi; 7,3% fete

Ex. 2: boală coronariană (femeile fac mai rar - datorită

efectului protectiv al estrogenilor);
copii unei femei bolnave au RR mai mare decât cei
ai unui bărbat bolnav.

 Părinţii sunt înrudiţi

(au mai multe gene de risc în comun)
ANOMALIILE
CONGENITALE

Conf. dr. E.V. GORDUZA

 1. Anomaliile congenitale: definiţie, frecvenţă
şi importanţă

a). Definiţia anomaliilor congenitale.

 Anomaliile congenitale (AC):
 modificări (defecte) morfologice (structurale) ale unui
organ sau regiuni anatomice,
 produse de tulburări de dezvoltare prenatală
(erori de morfogeneză),
 prezente la naştere, evidente (depistate) sau nu în
această perioadă.
b). Frecvenţa şi importanţa AC

 frecvenţă mare: 3-5% nou-născuţi,

 consecinţe deseori grave,
 25% AC → handicap fizic, senzorial sau mental major.
 cauză frecventă de morbiditate şi mortalitate
infantilă:
 25% AC → decese în primul an de viaţă;
 20% AC → decese la 1-9 ani
 cheltuieli importante

AC = problemă majoră de sănătate publică.

Implică cu necesitate: prevenţie, diagnostic precoce.
 2. Clasificarea AC

2.1. Clasificarea patogenică a AC – după natura erorii

de morfogeneză (Spanger et al., 1982):
- malformaţii congenitale *,
- disrupţii (“distrugeri” ) congenitale ,
- deformaţii congenitale,

- displazii congenitale.
Importanţa clasificării : evaluarea corectă a
prognosticului şi riscului genetic de recurenţă.
 a. Malformaţiile congenitale (MC)

- MC = AC produse printr-un proces

primar, intrinsec şi precoce
de morfogeneză anormală.

- Primordiul de organ NU se
formează normal
(ţesuturile sunt însă normale)
datorită unei:
diferenţieri incomplete
(ex., sindactilie, DSV );
diferenţieri anormale
(ex., polidactilia).
 Malformaţiile congenitale (MC)

MC pot fi:
 izolate → un singur organ:
 MC se produc precoce: → cauze multifactoriale
→ RR mic (2-3%)
15-60 de zile de dezvoltare
i.u = perioada de organogeneză
(“embriopatii”)
 multiple → ≥ două organe
→ cauze variate: cromozo-
milale, monogenice; teratogene
→ RR ≠ 2-50%.
 b. Disrupţiile congenitale (Dr.C)

 Dr.C = AC produse prin distrugerea

secundară, extrinsecă şi tardivă
(“fetopatii”) a unei structuri fetale
formată normal (!).
 ex., amputaţiile digitale
prin bride amniotice → tulburări
circulatorii → necroză → rezorbţie →
distrugerea structurilor normale.
 Cauze negenetice:
agenţi extrinseci (ischemie, infecţii,
bride amniotice)

 RR ~ nul
 c. Deformaţiile congenitale (Df.C)

 Df. C = AC de formă sau poziţie a

unei părţi / regiuni a corpului
produse tardiv (“fetopatii”) prin
compresia şi deformarea unei
structuri fetale formată normal (!).

 ex., piciorul strâmb congenital;

 c. Deformaţiile congenitale (DfC)

 Cauze multifactoriale:
 extrinseci (frecvente): limitarea spaţiului
uterin (uter mic/ malformat, gemeni,
oligohidramnios) → compresie →
deformaţie;

 intrinseci (rare): inabilitatea de mişcare

(făt mare, anomalii /boli SNC sau
musculare) → compresie → deformaţii +
artrogripoză.

 Prognostic – bun (pot fi reversibile la

încetarea compresiei ± tratm. ortopedic)

 RR – de obicei mic
 d. Displaziile congenitale (Dp. C)

 Dp. C = AC determinate de organizarea anormală a

celulelor în ţesuturi (dishistogeneză).

 Efecte în toate structurile în care se găseşte ţesutul

respectiv.
 displazii ectodermale
 displazii scheletice (ex., acondroplazia)
 Cauze: mutaţii monogenice
 RR →mare (25 – 50%)
2.2. CLASIFICAREA CLINICĂ A AN.CONG.

 Funcţie de numărul şi tipul erorilor de

morfogeneză:
 AC izolate: eroare unică şi localizată;

 AC multiple: erori multiple

 Problemă esenţială pentru medic: AC unică sau

multiplă?
 diagnostic complet şi corect,
 pronostic,
 sfat genetic corect
 a). ANOMALII CONGENITALE IZOLATE:

 unice = o singură anomalie; ex., DSA

 complexe = mai multe anomalii, în acelaşi organ:
ex., DSA+DSV
 secvenţe = o anomalie primară care determină
secundar alte anomalii;
ex., S. PIERRE - ROBIN = hipoplazia mandibulei →
desp.palatină + glosoptoză
 b). ANOMALII CONGENITALE MULTIPLE

 Sindroame pluri-malformative
= combinaţie specifică de ACM corelate etio-patogenic
 sdr. Cromozomiale (sdr. Down)
 sdr. Monogenice (sdr. Marfan)
 sdr. Teratogene (sdr. Alcoolismului fetal)
 Asociaţii pluri-malformative
= asocierea frecventă a unor ACM dar ne-corelate etiopatogenic
 asociaţia VATER reuneşte: anomalii Vertebrale, Anale, Traheo-
Esofagiene, Renale
 Anomalii congenitale multiple
= combinaţii întâmplătoare a unor AC care individual sunt frecvente
 Malformaţie cong. cord + picior strâmb sau testicul necoborât cong.
 Sdr. PM cromozomiale

 Hipotrofie staturo-ponderală,
 Microcefalie severă,
 Hipertelorism, exoftalmie,
 colobom irian,
 Nas mic,
 Micrognatie,
 Malf. cong. cord; despicătură
palatină; agenezie renală dr.

Diagnostic clinic:
Obs. Sdr. WOLF-HIRSCHORN (4p–)
 Sdr. PM monogenice
Sdr. APERT = acrocefalo-poli-sindactilie = sdr. monogenic (AR)
 Sdr. PM teratogene

Sdr. Alcoolismului fetal

 întârziere în creşterea pre şi postnatală (G
si T < -2 DS);
 retard mental mediu;
 epicantus, fante palpebrale scurte (-2 DS)
 hipoplazie malare,
 filtru lung, fără reliefuri (scor 4-5)
 vermillionul buzei superioare subţire,
 urechi displazice ce se aseamănă cu ”şina
de cale ferată”);
 DP, DSV
 3. CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE

 Cauze:
 ne - genetice (teratogeni) ~ 5%
 genetice (mutaţii) ~ 45%
 necunoscute ~ 50%
(factori genetici neidentificaţi încă !!)
 Importante pentru profilaxie şi sfat genetic
 3.1. Cauzele NEGENETICE ale AC

 Agenţi teratogeni din mediu (~ 4%)

[biologici, chimici, fizici] +
 starea fiziologică / patologică a mamei (~ 1%).
 Total ~ 5% !!!
 Orice femeie / gravidă trebuie:
 să-i cunoască şi
 să-i evite.
 Cauzele negenetice ale AC

Efectele unui agent

teratogen depind de:
- perioada gestaţională,
- natura şi doza,
- expuneri concomitente,
- susceptibilitatea genetică
a mamei şi fătului.
 Cauzele negenetice ale AC
a) Agenţii biologici (2%): b) Agenţii chimici (2%):

- Toxoplasmoza (1) ALCOOLUL

- Others: Treponema (2) anticonvulsivantele
- Rubeola
- Citomegalic v.
(tratm. epilepsie)
- Herpes simplex (3) inhibitotii ECA (tratm. HTA)
(4) retinoizi ± antimicotice
Identificarea infecţiilor prin (tratm. dermatologice)
testul TORCH
(5) androgeni/progestine sintetice
(tratm. iminenţe avort)
(6) unele anticoagulante (cumarinice)
(7) litiu (tratm. unor psihoze)
(8) citostaticele
(9) streptomicina, tetracicline
(10) FUMATUL
 Cauzele negenetice ale AC

c) Agenţii fizici: d) Starea mamei (1%):

- Radiaţiile ionizante (1) Fiziologică:

- Hipertemia prelungită - VM > 35 de ani
- Conformaţia uterului - Starea de nutriţie:
- deficitul în folaţi !!!,
- deficitul proteic.
(2) Starea patologică:
- diabetul zaharat (hiperglicemia),
- epilepsia (anticonvulsivantele)
- lupusul eritematos diseminat,
- fenilcetonuria.
 3.2. Cauzele GENETICE ale AC

 ~ 45%
 Anomalii cromozomiale neechilibrate
 Mutaţii monogenice (RR – mare)
 Ereditatea multifactorilaă (RR – mic)

La orice copil cu AC
trebuie să se facă
consult genetic + explorări genetice
+ sfat genetic
 4. PROFILAXIA ANOMALIILOR CONGENITALE

a) Profilaxia primară → se adresează cauzelor

(1). Sfatul genetic: preconcepţional, prenatal, postnatal
(2). Planificarea sarcinii:
- de preferat până la 35 de ani;
- în deplină stare de sănătate,
- suplimentare acid folic (800μg/zi) – o lună pre-concepţional
şi 2 luni post-concepţional.
(3). Cunoaşterea şi evitarea factori teratogeni.
 Profilaxia anomaliilor congenitale

(3). Cunoaşterea şi evitarea factori teratogeni:

- Vaccinarea antirubeolică a tinerelor fete;
- Controlul atent al diabetului zaharat sau epilepsiei;
- Evitarea băutorilor alcoolice;
- Renunţarea la fumat;
- Evitarea administrării neautorizate a oricărui medicament;
- Evitarea iradierii diagnostice.

b) Profilaxia secundară:
- Diagnostic prenatal / depistare postnatală precoce