GENETICA UMANĂ

ŞI
IMPORTANŢA EI
ÎN
MEDICINA MODERNĂ
 A. CONŢINUTUL GENETICII UMANE

• 1. GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

• 2. GENETICA UMANĂ - DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ, CLINICĂ ŞI

MEDICO-SOCIALĂ.
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

EREDITATEA
• proprietatea unui individ de a transmite la urmaşi caracterele personale
precum şi cele ale speciei sale.
• Se transmit informaţiile pentru realizarea caracterelor.
• Ereditatea = proces informaţional care presupune stocarea, expresia şi
transmiterea informaţiei necesare pentru realizarea caracterelor unui individ.
• Ereditatea este o FUNCŢIE.
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

Substratul molecular al eredităţii:

acidul deoxi-ribonucleic (ADN)

3 funcţii majore.

• deţine informaţia ereditară .

• exprimă informaţia ereditară .
• transmite informaţia ereditară .
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

ADN deţine informaţia ereditară

•macropolimer de nucleotide
•codificată - unitate de cod:
CODON (3 nucleotide învecinate) ↔ AMINOACID
•GENOM = totalitatea informaţiei din ADN.
•GENA = unitatea de informaţie ereditară
"o genă  un caracter "
•MUTAŢIE (modificare a structurii genice)  variantă genică normală sau anormală.
•Mutaţiile = cauze majore de boală sau predispoziţie la boală
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

ADN deţine informaţia ereditară

•ADN + proteine → cromosomi (= fibre de cromatină)

•cromosomi – substratul morfologic al eredităţii;
• în celulele somatice → 46 de cromosomi (2n= număr diploid);
• în celulele sexuale → 23 de cromosomi (n= număr haploid).
•cromosom = succesiune caracteristică de gene
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

ADN exprimă informaţia ereditară

Transcripţie + Translaţie

•Transcripţie - copierea informaţiei genetice corespunzătoare unei gene →

moleculă de ARNm (mesager):

•Translaţie – decodificarea informaţiei genetice dintr-o moleculă de ARNm

→ secvenţă peptidică
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

VARIABILITATEA
• fenomenele care produc diferenţele genetice dintre indivizii unei populaţii,
precum şi între populaţii diferite .
• 3 surse de variabilitate:
• Recombinările genetice – fenomene normale în meioză şi fecundare.
• Mutaţiile genetice – fenomene anormale în cursul diviziunilor celulare;
• Migraţiile populaţionale
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

VARIABILITATEA

fiecare individ are o structură

genetică unică şi specifică.
 B. CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMANĂ – DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ, CLINICĂ ŞI MEDICO-SOCIALĂ

DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ
• Genetica umană – disciplină fundamentală → studiul
structurilor, mecanismele şi legile de bază ale eredităţii.
• Ereditatea controlează toate procesele vieţii → genetica
umană baza medicinii moderne.
 B. CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMANĂ – DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ, CLINICĂ ŞI MEDICO-SOCIALĂ

DISCIPLINĂ CLINICĂ
• Genetica umană → genetica medicală
• relaţia ereditate ↔boală - importanţa mutaţiilor în producerea
bolilor sau predispoziţiei la boli.
• Genetica medicală - specialitate distinctă:
• diagnosticul şi îngrijirea pacienţilor cu boli genetice;
• îngrijirea familiilor bolnavilor prin:
• sfat genetic,
• diagnostic prenatal,
• screening neonatal
• diagnostic presimptomatic.
• Importanţă în asistenţa medicală a populaţiei → păstrarea stării
de sănătate a generaţiilor viitoare.
 B. CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMANĂ – DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ, CLINICĂ ŞI MEDICO-SOCIALĂ

DISCIPLINĂ MEDICO-SOCIALĂ

• bolile genetice = problemă majoră de sănătate publică:

• afectează peste 5% din nou-născuţi,
• interesează orice ORGAN si orice VÂRSTA
• boli cronice şi invalidante,
• cheltuieli importante de asistenţă medicală şi socială
• pot fi prevenite → genetica comunitară.
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL

• 1. INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ŞI BIOLOGICĂ.

• 2. DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE .

 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ŞI BIOLOGICĂ

INDIVIDUALITATEA GENETICĂ
• totalitatea informaţiei genetice a unui individ = GENOTIP = 2n cromosomi.
• genotipul se formează în timpul fecundării:
• n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs (zigot) → COMBINAŢIE GENETICĂ
NOUĂ, UNICĂ, CONSTANTĂ ŞI IREPETABILĂ
• genotipul → programul ontogenetic:
• succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact, diferite calitativ şi
precis delimitate temporal
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ŞI BIOLOGICĂ

INDIVIDUALITATEA BIOLOGICĂ
• FENOTIP
• ansamblul unic de caractere specifice, produse prin
interacţiunea permanentă şi în proporţii diferite dintre
genotip şi mediu
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

• Caractere fenotipice:

• ereditare (factori genetici);

• multifactoriale (factori genetici + de mediu);

• ecologice (factori de mediu).

 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE EREDITARE
•Determinate 100% de genotip;
•Pot fi:
• de specie – numai ereditare:
• ex. număr specific de cromosomi → barieră
reproductivă;
• ereditare normale;
• ereditare anormale.
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE EREDITARE NORMALE

• determinate monogenic,
• transmise mendelian;
• >30 sisteme grupale:
• grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.),
• grupe serice (haptoglobine, transferine, ş.a.),
• grupe enzimtice (fosfatază acidă, etc.),
• grupe tisulare (antigenele HLA);
• majoritatea polimorfe → > variante în populaţie:
• pentru sistemul de grup sanguin ABO → grupe A, B, AB şi O;

• fiecare individ posedă

• numai o anumită variantă dintr-un sistem;
• o combinaţie specifică de variante → unicat biologic
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE EREDITARE ANORMALE

• determinate de mutaţii,
• prezente la unii indivizi → BOLI GENETICE:
• boli cromosomice (sindrom Down = trisomia 21 etc.),
• boli monogenice (hemofilia ş.a.),
• boli mitocondriale (atrofia optică Leber),

• NB nu toate bolile genetice sunt ereditare

• unele boli genetice pot fi influenţate de mediu → posibilităţi de

profilaxie şi terapie
• ex. fenilcetonuria (deficit de fenilalanil-hidroxilază) → retard mental
sever;
• eliminarea din alimentaţie a fenilalaninei → dezvoltare intelectuală
normală
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE

• determinate de interacţiunea ereditate mediu

• pot fi:
• normale;
• anormale.
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

• numeroase caractere normale:

• talia;
• greutatea;
• inteligenţa;
• tensiunea arterială;
• contribuţia ereditară este poligenică;
• genotipul determină:
• un procent din caracter = HERITABILITATE;
• limita maximă de dezvoltare a caracterului;
• norme de reacţii la factorii de mediu.
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

• boli multifactoriale (B)

• tipuri:
• anomaliile congenitale izolate – anencefalia, DSV;
• bolile comune ale adultului – HTA, DZ;
• boli prin mutaţii somatice – cancere, boli autoimune;
• contribuţia ereditară este poligenică → au caracter familial, fără
transmitere mendeliană;
• genotipul → PREDISPOZIŢIE LA BOALĂ (PG);
• B = PG + M → măsuri de profilaxie:
• identificare persoanelor cu predispoziţie genetică;
• evitarea factorilor nocivi de mediu
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE ECOLOGICE

•agenţi fizici, chimici sau biologici → agresiuni → boli aparent negenetice.

•efectele agresiunilor exogene influenţate de GENOTIP

• mod specific de răspuns la agresiuni → ECOGENETICA
• studiază variaţiile individuale determinate genetic la acţiunea factorilor externi;
• alergenii, alcoolul, fumatul, infecţiile → efecte diferite la persoane diferite
• manifestarea şi gravitatea îmbolnăvirilor → FARMACOGENETICA
• studiază diferenţele genetice individuale în răspunsul organismelor la acţiunea
medicamentelor;
• medicamente oxidante → la persoane cu deficienţa în G6PD (asimptomatice) → anemie
hemolitică

• factorii de mediu → Fenocopii:

• manifestări de boală similare cu boli genetice
•importante în sfat genetic → riscuri de recurenţă diferite (ex., microcefalia).
 U.M.F IAŞI

DOGMA FUNDAMENTALĂ A GENETICII

GENOTIP FENOTIP

MEDIU

ADN ARNm PROTEINĂ

transmitere transcripţie translaţie
ereditară
ADN

Descifrarea structurii ADN

= singura cale pentru înţelegerea naturii şi funcţiei GENEI: stocarea,
expresia şi transmiterea informaţiei genetice
 U.M.F IAŞI

A). STRUCTURA
ADN

În anul 1953, J.D. WATSON

şi F. CRICK au propus un
model al structurii ADN:
 alcătuit din două catene
polinucleotidice (A, G, T,C),
 legate complementar prin
bazele azotate: A-T; G-C,
 înfăşurate într-o elice dublă,
răsucită spre dreapta.

-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T-
-T-A-G-C-G-C-T-A-A-T-G-C-T-A-
 U.M.F IAŞI

STRUCTURA ADN

• În anul 1962, James Watson şi

Francis Crick au primit premiul
Nobel

• Modelul structurii ADN →

universal valabil în lumea vie.

• ADN devine nu numai

esenţa geneticii ci şi un
veritabil simbol
al vieţii *
şi al medicinii moleculare*
 U.M.F IAŞI

1. STRUCTURA PRIMARĂ ŞI SECUNDARĂ A

ADN

1.1. STRUCTURA PRIMARĂ

• ADN este un macro-polimer de
dezoxiribonucleotide;

[P – 5dR1 - N]n

Grup fosfat
(ac.ortofosforic) Bază azotată:
Pur – A, G
Pentoză
Pir – T, C
D-2-dezoxiriboza
 U.M.F IAŞI 1.1. Structura primară a ADN

• Polimerizarea nucleotidelor: legături

covalente (puternice) 3’- 5’ fosfodiester*

• Se formează o catenă (lanţ):

- continuă,
- lineară (neramificată!)
• o parte "constantă" (ax) → fosfo-glucidică şi
• o parte “variabilă” → bazele azotate *,
• polaritate 5’ →3’

• Această catenă = structura PRIMARĂ a

ADN - ce deţine informaţia ereditară
codificată
 U.M.F IAŞI 1.1. Structura primară a ADN

Informaţia genetică codificată = secvenţa (ordinea) nucleotidelor →

determină ordinea aminoacizilor în proteine.
5'- ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2-aa3- aa4

“alfabet nucleic” = patru "litere": A, T, G, C

"cuvinte" de trei litere = triplet sau codon → aminoacid

ATG → Met
asamblate într-o "frază" = o genă = unitatea de informaţie
genetică; secvenţa nucleotide → secvenţa AA în proteină.

ATG TGT AAA CCA

Met cis lys pro
 U.M.F IAŞI 1.1. Structura primară a ADN

Informaţia NU poate fi citită corect

decât într-un singur sens:
ROMA

• Sensul de "citire" al informaţiei genetice este determinat de

polaritatea 5'  3' a catenei de ADN
5'- ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2 -aa3-aa4
 U.M.F IAŞI 1.1. Structura primară a ADN
Informaţia genetică

• Mutaţia genei → substituţia unui nucleotid →

modificarea unui codon * → înlocuirea unui aminoacid
→ modificarea structurii şi funcţiei proteinei sintetizate.
ATG TGT AAA CCA ATG AGT AAA CCA
Met cis lys pro Met ser lys pro
U.M.F IAŞI

1.2. STRUCTURA SECUNDARĂ a ADN

• două catene • legate între ele prin bazele

polinucleotidice,
azotate,
• în mod complementar :
• b. purin. – b. pirimid.
• A − T şi G − C *
• cele două catene sunt strict
codeterminate.
De exemplu:
5'-ACGTCAG-3‘
3'-TGCAGTC-5‘ *
 U.M.F IAŞI 1.2. Structura secundară a ADN

• Legea complementarităţii
bazelor explică mecanismele
prin care se realizează
funcţiile genetice ale ADN:
• transcripţia,
• replicarea,
• repararea leziunilor,
• recombinarea

Pentru aceste funcţii catenele se

pot desface parţial → “matriţe”
→ pt sinteza unor noi molecule
complementare (ARNm sau
ADN).
 U.M.F IAŞI 1.2. Structura secundară a ADN

• catenele ADN sunt antiparalele

(↓↑)
• catenele ADN se înfăşoară
plectonemic → dublă spirală
elicoidală coaxială - dextrogiră.
• Structura ADN este perfect
regulată ! (Ø 2 nm; pas=3,4nm)
• Două şanţuri laterale: mic
(←histone) şi mare (← proteine
reglatoare)
• În condiţii fiziologice - molecula
ADN are o mare stabilitate
metabolică.
 U.M.F IAŞI

1.3. Denaturarea şi hibridizarea ADN

• În condiţii experimentale
(tratare termică sau chimică) →
ruperea (desfacerea) legăturilor
de hidrogen = denaturare→
monocatene *.

• monocatenele de ADN răcite lent se

pot reasocia pe baza
complementarităţii = renaturare sau
hibridizare.

• răcire bruscă – monocatene

separate
 U.M.F IAŞI

DENATURAREA ŞI HIBRIDIZAREA ADN

• Monocatenele ADN separate se pot uni,

pe bază de complementaritate, cu alte
monocatene de ADN sau ARN – formând
hibrizi moleculari;

• HM folosiţi în diagnostic şi tratament:

• hibridizare între o monocatenă de ADN nativ

şi o "sondă“ de ADN (secvenţă de ADN
obţinută artificial) ce corespunde unei gene,
marcată fluorescent:
- hibridizarea sondei → prezenţa semnalului → prezenţa
genei;
- absenţa semnal = deleţia genei
 U.M.F IAŞI

B. STRUCTURA GENOMULUI UMAN

• Genomul uman (GU) =

– conţinutul ADN celular sau
– ansamblul integrat al celor 25 de molecule diferite de ADN (24 în nucleu:
22 autosomi+X+Y şi 1 în mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb
• GU = un genom nuclear (complex, 99,5% ADN) + un genom
mitocondrial (simplu şi mic, 0,5%).
 U.M.F IAŞI

1. PROIECTUL GENOM UMAN

(1990 – 2005)

• Obiectivele majore ale PGU:

• descifrarea secvenţei nucleotidice şi structurii GU (“harta

genetică” a omului),
• identificarea genelor umane →(„cartea vieţii”).
U.M.F IAŞI
U.M.F IAŞI
U.M.F IAŞI
PROIECTUL GENOM UMAN
(1900 – 2005)

• februarie 2001:
schiţa iniţială a GU,
• octombrie 2004:
versiunea finisată,
de înaltă precizie, a
secvenţei nucleotidice
aproape complete a GU
(2,85 miliarde de pb sau ~ 99%
din eucromatină).

GENOMICA STRUCTURALĂ
 U.M.F IAŞI

GENOMICĂ STRUCTURALĂ
( patru comentarii majore)

1. Numărul genelor umane Cine face diferenţa dintre OM

este surprinzător de mic
(~25.000).
• Reprezintă mai puţin de ...
5 % din GU
• Genele sunt distribuite
inegal între şi în
interiorul cromozomilor
şi alte specii * ?
Poziţia genelor în genom
Structura mai complexă
(modulară) a genelor şi
proteinelor.
Modul în care “lucrează” genele
(mai intens, mai complex);
 U.M.F IAŞI

GENOMICĂ STRUCTURALĂ

Ce deosebeşte atunci un om de
2. Genomul a două altul, făcându-ne pe fiecare
persoane neînrudite, din dintre noi UNIC?
populaţii diferite, are în
comun 99,9% din diferenţa de 0,1% (3 mil pb) =
secvenţele nu-cleotidice POLIMORFISM INDIVIDUAL →
din ADN.

Se spulberă definitiv
ideea raselor umane
 U.M.F IAŞI
POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN
O,1 % din genom = 3 milioane pb.

Această mică parte din genom este alcătuită din diferite

secvenţe polimorfice de ADN:

CNP: “copy number repeats” = secvenţe mari de ADN

MINISATELIŢII HIPERVARIABILI: secvenţe foarte scurte (14-65 pb),
SNPs ( single nucleotid polymorphism) 1 pb la fiecare 1000 pb (în total
1,4 miliarde)

Numărul, secvenţa şi poziţia acestor markeri polimorfici

sunt caracteristice fiecărui individ
U.M.F IAŞI
POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN
O,1 % din genom = 3 milioane pb.

IMPORTANŢĂ:

• Markerii genetici individuali determină

(dar încă nu ştim cum):
răspunsul la agresiuni (boală), predispoziţia /
vulnerabilitatea la boală;
efectele medicamentelor (farmacogenomica)
coordonarea fizică, abilităţile, memoria, creativitatea
 U.M.F IAŞI

GENOMICĂ STRUCTURALĂ (1900-2005)

3. Descifrarea secvenţei GU
şi identificarea genelor
– nu explică:
 cum este structurată şi
funcţionează o fiinţă
umană;
 rolul genelor în starea
de sănătate şi boală.
Ce se va întâmpla în epoca
postgenomică (2006→?) ?
• se va stabili funcţia precisă
a fiecărei gene (“adnotare
funcţională”)
• Se vor descifra relaţiile
funcţionale dintre gene:
 la nivelul trasnscripţiei
(“transcriptom”)
 la nivelul proteinelor
(“proteom”)

GENOMICĂ FUNCŢIONALĂ
 U.M.F IAŞI

4. Care vor fi consecinţele descifrării GU

asupra medicinii clinice ?

MEDICINA GENOMICĂ

“...publicarea schiţei GU va schimba cu siguranţă practica

medicală în următoarele decenii;
medicina genomică va transforma profund medicina clinică”

(“Getting Ready for Gene-based Medecine” –

H. Varmus, N.Engl.J.Med, 2002)
U.M.F IAŞI

Medicina genomică (moleculară)

O nouă TAXONOMIE (clasificare a bolilor)

pe subtipuri genotipice

DIAGNOSTIC MOLECULAR
(presimptomatic; predispoziţie genetică)
Elucidarea
mecanismelor
moleculare ale NOI ŢINTE ŞI METODE TERAPEUTICE
bolilor

TERAPIE INDIVIDUALIZATĂ
(farmacogenomică)

PREDICŢIE ŞI PROFILAXIE PERSONALIZATĂ

(riscul individual)
 U.M.F IAŞI

PRECIZĂRI:
1. Transformările potenţiale ale practicii clinice se vor face
TREPTAT, vor fi lente dar profunde.

2. Vom traversa o perioadă de TRANZIŢIE ce implică două

categorii de acţiuni:
a) îmbunătăţirea “trainingului” medical → să fim pregătiţi să
înţelegem şi aplicăm medicina genomică.

“... În stadiul actual avem nevoie de cunoştinţe, vocabular şi, mai

ales, de un concept larg despre rolul genomicii pentru a evita
RISCUL DE A NU ÎNŢELEGE MEDICINA VIITOARE”
(Dumont-Driscoll - 2002)
 U.M.F IAŞI

PRECIZĂRI:

b) Schimbarea treptată a gândirii clinice şi îngrijirii medicale

(3 concepte fundamentale):

 în medicina clasică pe primul plan este BOALA,

în medicina genomică important este BOLNAVUL
(medicina personalizată)
 Se va trece de la diagnostic şi tratament → la predicţie
şi profilaxie personalizată
– bazate pe susceptibilităţile genetice individuale;
 “...păstrarea sănătăţii va deveni mai importantă decât
tratarea bolii”.

MEDICINA SECOLULUI XXI VA FI:

PERSONALIZATĂ, PREDICTIVĂ, PREVENTIVĂ