ACNEEA VULGARIS - mecanisme patogenice-

CRISTINA TUTUNARU, LILIANA NNU, MANUELA NICULESCU, SIMONA IANOI

Acneea este o afeciune dermatologic a foliculilor sebacei, care, de obicei, debuteaz n perioada pubertii i poate evolua de la o form uoar cu cteva leziuni la nivelul feei, spatelui i toracelui anterior pn la o form sever ce poate deveni stnjenitoare, poate afecta ncrederea n sine i poate determina, n timp, apariia de cicatrici. In majoritatea cazurilor, acneea are tendin la limitare/vindecare spre sfritul adolescenei, dar pot exista forme de acnee ce persist timp ndelungat.

Cauze Acneea vulgar este o boal extrem de complex, determinat de procese multifactoriale implicnd foliculul pilosebaceu i dei mecanismul exact nu este cunoscut, 4 mecanisme biologice sunt considerate a juca un rol critic n formarea leziunilor de acnee: 1. creterea produciei de sebum 2. proliferare i difereniere keratinocitar aberant 3. anomaliile florei microbiene (prezena i activitatea Propionibacterium acnes) 4. iritaia i inflamaia

1. Hipersecreia de sebum (seboreea) este elementul esenial n acnee. Cauza seboreei este necunoscut, dar se consider c sunt incriminai factori genetici, factori hormonali (testosteronul i metaboliii si favorizeaz secreia, estrogenii inhib secreia), climatici, emoionali i stri morbide (de exemplu boala Parkinson crete secreia de sebum). Principala cauz care st la baza acneei este predispoziia genetic. Condiia este motenit ntr-un model autosomal dominant cu penetran incomplet. Hormonii androgeni, n mod special, stimuleaz producerea i eliberarea de sebum. Cu toate acestea, majoritatea brbailor i femeilor cu acnee au niveluri circulatorii de androgeni

relativ normale. Pe baza acestor observaii a fost formulat teoria unui rspuns exagerat al receptorilor. Mecanismul exact al estrogenilor n patogeneza acneei este neclar, dar este cunoscut c suprim producia de sebum n cantiti suficiente. Estrogenul i poate exercita efectele prin mai multe mecanisme: inhibarea secreiei de androgeni sau prin modularea genelor implicate n creterea i funcionarea glandelor sebacee. Numeroi ali ageni, incluznd hormonul de cretere i hormonul insulin-like, regleaz, de asemenea, activitatea glandelor sebacee i pot contribui la dezvoltarea acneei.

2. Keratinizarea accentuat a orificiului pilosebaceu este recunoscut ca fiind primul eveniment n dezvoltarea acneei vulgaris. Studiile imunohistochimice au artat o cretere a ratei de proliferare a keratinocitelor bazale i diferenierea anormal a keratinocitelor foliculare n peretele foliculului de microcomedoane i comedoanelor. Cauza exact a acestei proliferari exagerate nu este cunoscut. n prezent, trei ipoteze principale au fost propuse pentru a explica de ce epiteliul folicular produce celule ntr-un ritm rapid, care sunt reinute la persoanele cu acnee. Prima ipotez sugereaz implicarea hormonilor androgeni ca factor declanator iniial. Comedoanele, leziunile care rezult

prin obstruarea canalelor foliculare, ncep s apar n timpul adrenarhei persoanelor cu acnee. Mai mult de att, gradul acneei comedoniene la fete n perioada prepuberal se coreleaz cu niveluri crescute ale hormonului androgen adrenal, dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS). In plus, receptori ai hormonilor androgeni sunt prezeni n poriunea foliculului n care se formeaz comedonul. Indivizii cu funcionare anormal a receptorilor androgeni nu dezvolt acnee. A doua ipotez susine c n dezvoltarea acestei afeciuni au fost implicate anumite schimbri n structura lipidelor. Hiperproliferarea folicular este, de asemenea, asociat cu incluziuni lipidice

anormale (indic difereniere anormal). Persoanele cu acnee au frecvent producie de sebum n exces. Acest exces de sebum poate dilua lipidele epidermale normale ducnd la schimbri n concentraiile relative ale unora dintre ele. Concentraia scazut de acid linoleic a fost demonstrat la pacienii cu acnee. Aceast scdere a acidului linoleic poate fi evenimentul ce iniiaz formarea comedoanelor. Un defect controlat de androgeni poate contribui, de asemenea, la proliferarea anormal prin intermediul unei enzime, 5-reductaza (tip 1), n infundibulum. Inflamaia este cel de-al treilea factor incriminat n formarea comedoanelor. Citokinele sunt, de asemenea, implicate n comedogenez. Interleukina 1 este o citokin

proinflamatorie ce a fost folosit pentru inducerea hiperproliferarii i a formrii de comedoane pe un esut, n mod experimental. Niveluri ridicate de interleukinei-1 (IL-1) biologic activ au fost detectate n comedoane, considerat a fi exprimate de keratinocitele foliculare i declanate prin schimbri n compoziia sebumului i secreiei. IL-1 poate compromite bariera folicular i induce astfel inflamaia. Dei inflamaia nu se observ microscopic sau clinic n leziunile timpurii ale acneei, poate juca un rol principal n dezvoltarea comedoanelor.

3. Anomaliile florei microbiene n acnee. Acneea nu este o boal infecioas, dar flora microbian rezident (saprofit) este implicat n producerea leziunilor de acnee. Pielea i ductele glandelor sebacee sunt populate cu bacterii i fungi nepatogeni: propionibacterii (mai ales Propionibacterium acnes), stafilococi (Staphilococus epidermitis), levuri (Pityrosporum). Consecinele secreiei crescute de sebum n acnee sunt dezvoltarea n exces a florei saprofite ce determin secreia de enzime implicate n generarea leziunilor inflamatorii. Astfel lipazele bacteriene elibereaz acizi grai liberi din trigliceridele coninute n sebum ce au rol comedogenic i proinflamator.

Propionibacterium acnes este un organism microaerofil (bacterie grampozitiv anaerob) ntlnit la nivelul multor leziuni acneice. Dei nu s-a demonstrat prezena sa n leziunile timpurii (microcomedoane), prezena n leziunile tardive este aproape o certitudine. Acest microorganism determin apariia procesului inflamator printr-o varietate de mecanisme. n acnee, acumularea anormal de corneocite i excesul de sebum n poriunea infrainfundibular a ductului este un mediu ideal pentru ca acesta s prolifereze. Exist o corelaie ntre colonizarea ductului pilosebaceu i debutul microcomedoanelor. Nu exist nici o corelaie ntre numrul de pe suprafaa pielii de P. acnes i severitatea acneei i

totui este, de asemenea, stabilit c P. Acnes crete numeric cu fiecare etap a acneei pe msur ce foliculul avanseaz de la normal la comedon i la o leziune inflamatorie. Exist, totui, corelaia dintre reducerea P. acnes i ameliorarea clinic n acnee. Aceast reducere a P. acnes este asociat cu o reducere a mediatorilor proinflamatori. Studiile recente au demonstrat c Propionibacterium acnes P. acnes este, de asemenea, corelat cu receptorii Toll-like (TLR); stimuleaz rspunsul imun nnscut al gazdei prin activarea lor.

TLR este un omolog al unei proteine ntlnit la Drosophila i este un reglator cheie al rspunsului gazdei la infecii (sunt implicai n rspunsul gazdei mpotriva microorganismelor, inclusiv bacterii, fungi i parazii). TLR este o protein transmembranar cu un domeniu extracelular bogat n leucin i un domeniu intracelular, care este omolog domeniului citoplasmic al receptorului interleukinei-1 (IL-1). Receptorii TLR sunt prezeni pe keratinocite, monocite/macrofage, celulele Langerhans, limfocite T si B, mastocite i celulele endoteliale.

Activarea TLR duce la activarea factorului nuclear B, care, la rndul lui, promoveaz expresia genelor responsabile de producerea de chemokine, citokine i molecule de adeziune. n prezent, TLR 10 a fost identificat la om i fiecare TLR recunoate un PAMP (pathogen-associated molecular patterns) distinct. P. Acnes se leag i activeaz TLR-2, care induce o cascad de molecule de semnalizare care implic monocitele i alte celule inflamatorii i citokine inflamatorii, inclusiv IL-12, IL-8 si factorul de necroza tumorala-[alfa], i IL-1 [beta]. P.acnes produce multe enzime, cum ar fi proteinaze, lipaze, hialuronidaze i factori chemotactici care sunt parte integrant n cascada inflamatoare.

P.acnes direcioneaz reacii imune prin modularea rspunsului Th1/Th2 i inducerea maturrii monocitelor derivate din celule dendritice. Apariia unor astfel de evenimente a fost confirmat pe studiile in vivo pe leziuni inflamatorii n acneea facial. P. acnes produce, de asemenea, porfirine, care au devenit inta noilor terapii bazate pe lumin. A fost demonstrat prezena de TLR-2 pe macrofagele din jurul foliculilor pilosebacei n probele histologice din leziuni de acnee. n plus, numrul de celule TLR-2 pozitiv ncepe s creasc odat cu creterea vrstei leziunilor de acnee, sporind astfel rolul jucat de TLR n patogeneza acneei.

4. Inflamaia i factorii imunologici: Inflamaia este principalul motiv pentru morbiditate i sechele (tulburri pigmentare i cicatrici). Inflamaia, pentru o lung perioad de timp a fost considerat a fi un proces secundar n patogeneza acneei. Noi date indic faptul c evenimentele imunologice conduse de celule T helper perifoliculare la indivizi predispui genetic pot fi de fapt un proces primar, determinnd iniierea comedogenezei prin elaborarea de IL-1. Mai mult, inflamaia poate regla producia de sebum prin producerea de leucotrien B4, mediator inflamator, care se leag de receptorii de pe sebocite.

Producia de sebum este, de asemenea, influenat de neuropeptide - substana P i enzima sa, endopeptidaza - care pot explica agravarea acneei indusa de stres. P. acnes poate contribui direct la inflamaie prin generarea de lipaze proinflamatorii, proteaze, hialuronidaze i factori chemotactici. Lipazele hidrolizeaz trigliceridele pentru a forma acizi grai liberi care sunt comedogeni i iritani. La nivel celular, inflamaia ncepe cu un aflux de limfocite T CD4 +. Mai trziu, sunt prezente macrofage, celule Langerhans, celule care exprim HLA-DR. Exist, de asemenea, angiogenez i celule vasculare care exprim molecule de adeziune.

Progresele recente n patogeneza acneei Actualizarea informatilor despre acnee n 2009 de la Global Alliance to Improve Outcomes in Acne prezint unele descoperiri interesante despre patogeneza acneei: Evenimentele inflamatorii din acnee preced hiperkeratinizarea (ngroarea pereilor foliculari). P. acnes activeaz specific receptori speciali de pe membranele celulelor inflamatorii. Glanda sebacee este un organ neuroendocrin-inflamator, care coordoneaz i execut un rspuns local la o varietate de stimuli neuro-endocrin i indusi de stres.

Glanda sebacee joac un rol important n mbtrnirea pielii indus hormonal . n plus fa de aciunea lor asupra activitii glandelor sebacee, androgenii au o influen asupra celulelor foliculare (corneocite). Lipidele oxidate din sebum (posibil modificate de P.acnes) induc producerea de mediatori ai inflamaiei. Sebumul conine mai multe metaloproteinaze matriciale (MMP), care joac un rol important n cadrul procesului inflamator al acneei. Nivelurile de MMP sunt semnificativ reduse n leziunile de acnee dup tratament. In pofida acestor progrese, patogeneza acneei rmne deocamdat un proces incomplet elucidat.